Neue Strategien zur Darmkrebsvorsorge

– Ergebnisse der Brandenburger Studien MSKK und CRC.SRC -

Wilfried Pommerien und Dieter Nürnberg

für alle beteiligten Kliniken und Ärzte

2. Brandenburger Krebskongress

25. Februar 2011

Ergebnisse der Studien MSKK und CRC.SRC

1. Einführung

2. Die Studie ‘Molekulare Signaturen im kolorektalen Karzinom’ (MSKK)

3. Die Screening-Studien CRC.SCR.1 – CRC.SCR.4

4. Erste klinische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.1

5. Erste molekularbiologische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.2 - Detector C

Robert-Koch-Institut 2004

Darmkrebsvorsorge

Einführung

Etwa 28 Millionen Menschen in Deutschland sind 50-79 Jahre alt und sollten die Früherkennungs-

untersuchungen für das kolorektale Karzinom in Anspruch nehmen.

Etwa 843.000 Menschen (3%) dieser Altersgruppe haben ein unentdecktes kolorektales Karzinom.

Etwa 73.000 aller kolorektaler Karzinome (8,7%) werden derzeit jährlich entdeckt.

Mit Hilfe klassischer Früherkennungsmethoden (Untersuchung auf Blut im Stuhl (FOBT),

Koloskopie) werden nur etwa 5.400 (8,4%) dieser 73.000 kolorektalen Karzinome diagnostiziert.

Etwa 770.000 Menschen mit kolorektalem Karzinom bleiben unentdeckt.

48% aller diagnostizierten kolorektalen Karzinome sind zum Zeitpunkt der Diagnose bereits in

lokale Lymphkoten (UICC Stadium III, 28,9%) oder in andere Organe (UICC Stadium IV, 19%)

metastasiert. Die Überlebensraten dieser Patienten nach 5 Jahren betragen 51% (UICC Stadium III)

und 7.9% (UICC Stadium IV).

Nur akkurate, von Ärzten und Patienten akzeptierte Früherkennungsmethoden können eine

Verbesserung der Darmkrebsvorsorge bringen.

Ergebnisse der Studien MSKK und CRC.SRC

1. Einführung

2. Die Studie ‘Molekulare Signaturen im kolorektalen Karzinom’ (MSKK)

3. Die Screening-Studien CRC.SCR.1 – CRC.SCR.4

4. Erste klinische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.1

5. Erste molekularbiologische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.2 - Detector C

Rationale: Überlebensraten im CRC

Quelle: Sachbericht Onkologie 2006 Tumorzentrum Land Brandenburg.

Studie MSKK (Studienleitung: D. Nürnberg, R. Mantke)

Studienziele

Identifizierung und Validierung von prognostischen und prädiktiven genbasierter Signaturen

1. Stadien-spezifische Stratifizierung von Patienten nach dem individuellen Risiko der

Progression (prognostische Signaturen)

2. Ansprechen/Nichtansprechen auf neoadjuvante Therapie

3. Ansprechen/Nichtansprechen auf adjuvante Therapie im Stadium III

4. Ansprechen/Nichtansprechen auf Erstlinien-Therapie im Stadium IV

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Patiente

n

Patienten 113 366 404 388 284 137

Prozent 6,70% 21,60% 23,90% 22,90% 16,80% 8,10%

0 I II III IV X

Studie MSKK

Geplante Anwendungen Molekularer Signaturen im kolorektalen Karzinom

Signatur IVUICC IV

Prädiktive Signaturen

für Ansprechen auf FOLFOX, FOLFERI

Cetuximab/FOLFOX

Panitumumab/FOLFOX

Bevazicumab/FOLFOX

Signatur III

Niedrigrisiko

FOLFOX oder CAPOX?

UICC III

Hochrisiko

mAB /TKI + FOLFOX?

Signatur II

Niedrigrisiko

Beobachtung?

UICC II

Hochrisiko

mAB /TKI + FOLFOX?

Signatur I

Niedrigrisiko

Beobachtung?

UICC I

Hochrisiko

Alternativtherapie?

10

Studie MSKK

Rekrutierung – Stand 01. Februar 2011

Bestehende Kooperationen

geplante Kooperationen (2011)

Signature Diagnostics AG

(Potsdam, Magdeburg & Mainz)

Schwedt

Frankfurt / O.

PritzwalkNeuruppin

Brandenburg

Bad SaarowLuckenwalde

Dresden

Gera

WeißenfelsMühlhausen

Bad Langensalza

Quedlinburg

MagdeburgPotsdam

Erfurt

Regensburg

Pirmasens

LandshutAugsburg

Karlsruhe

Mainz

Wetzlar

Fulda

CottbusRecklinghausenHerne

Düsseldorf

Bonn

Taunusstein

Nürnberg

Osnabrück

Meiningen

Suhl

AltenburgHalle

KaiserslauternKirchheim Bolanden

Darmstadt

Studie MSKK

Teilnehmende Kliniken

Klinik Chirurgie PathologieRekrutierte

Patienten

Klinikum Ernst von Bergmann Hubertus J.C. Wenisch Hartmut Lobeck 421

Städtisches Klinikum Brandenburg René Mantke Roland Pauli 373

Ruppiner Kliniken Thomas Buthut Veronique Henn 206

Asklepios Klinikum Uckermark Rainer Koll Volkmar Rosenthal 191

HELIOS Klinikum Bad Saarow Holger Engelhardt Stefan Koch 153

KMG Klinikum Pritzwalk Ulrich Hildebrandt FÄ Pathologie Güstrow 121

Klinikum Frankfurt (Oder) Michael Knoop Jan Janda 95

DRK-Krankenhaus Luckenwalde Ullrich Fleck Hans-Georg Flegel 77

St. Josefs-Krankenhaus Potsdam Christiane Laun Hartmut Lobeck 53

Studie MSKK

Die ‚Brandenburger‘

Basischarakteristika

Altersgruppen

Studie MSKK

Tumorzentrum Brandenburg

Basischarakteristika

T-Kategorie

Studie MSKK Tumorzentrum Brandenburg

T-Kategorie N % N %

1 276 7,9 1878 12,6

2 759 21,8 2538 17,1

3 1911 54,9 7974 53,6

4 529 15,2 2475 16,6

Gesamt 3475 100,0 14865 100,0

Gewebsentnahme bei kolorektalem Karzinom

TZTR N

TR – Tumor Rand

TZ - Tumor Zentrum

N - normale Schleimhaut

TZ

TRN

Affymetrix Genchip Technologie

Predictor C - Prognostischer Klassifier

Stadien-spezfischer, prognostischer Klassifier im kolorektalen Karzinom

Gewebetest: RNA-Expression

Erlaubt Vorhersage der Progression der Erkrankung (Metastasierung) von Patienten im

UICC Stadium I/II und im Stadium II/III

Multigen-Expressions-Produkt basierend auf Affymetrix Genchip Technologie;

Kombination von 32 Probesets (30 Gene);

Leistungsbewertungsprüfungen in unabhängigen Patient-Kohorten erfolgreich

durchgeführt

Patienten im Stadium II/III: 70% aller CRC Pts., Deutschland: 46.200, Europa: 154.000

Patienten im Stadium I/II: 50% aller CRC Pts, Deutschland: 33.000, Europa: 110.000

18

Predictor C: Prognostischer Test im Stadium II und III CRC

Prädiktion des progressionsfreien Überlebens (PFS) in UICC Stadium II/III CRC Patienten

Progressor Non-Progressor

Surgery: Resection of

Tumour

Multi-Gene Diagnostics

- Tissue Test

Targeted therapy

plus CAPOX

High Risk Group

High risk of disease

progression 49%

Low Risk Group

Low risk of disease

progression 51%

Population of CRC Patients

Stage II / III

after Surgery

Stage III pts: CAPOX

Stage II pts: Observation

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N

CAPOX

21

Leistungsbewertungsprüfung von Predictor C im Stadium II/III CRC

Predicted Observed Observed Total

No event Event

No event 58 26 84

Event 34 46 80

Total 92 72 164

Sens: 64%

Spec: 63%

CCR: 63%

PPV: 58%

NPV: 69%

Predicted high risk group is 48.8%

Predictoed low risk group is 51.2%

Validierungskohorte:

• 164 Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium II und Stadium III

• 72 Patienten hatten eine Progression der Erkrankung innerhalb der 5-jährigen Beobachtungszeit

• 92 Patienten hatten keine Progression der Erkrankung innerhalb der 5-jährigen Beobachtungszeit

• Prozentualer Anteil der Patienten mit Progressionen in gesamter Kohorte beträgt 43.9%

• Kohorte ist ein repräsentativer Ausschnitt der CRC Patientenpopulation im Stadium II/III

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Ergebnisse der Studien MSKK und CRC.SRC

1. Einführung

2. Die Studie ‘Molekulare Signaturen im kolorektalen Karzinom’ (MSKK)

3. Die Screening-Studien CRC.SCR.1 – CRC.SCR.4

4. Erste klinische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.1

5. Erste molekularbiologische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.2 - Detector C

Methoden zur Früherkennung:

Fingeruntersuchung

Okkultblut-Test (FOBT)

Sigmoidoskopie

Okkultblut-Test + Sigmoidoskopie

Koloskopie

Blut- u. Stuhltest (Gen-)

Virtuelle Koloskopie

www.brandenburg-gegen-

darmkrebs.de

Die Screening-Studien CRC.SCR (Studienleitung: W. Pommerien, D. Nürnberg)

Übersicht

Studie CRC.SCR.1

Früherkennung kolorektaler Karzinome durch den Nachweis von Methylierungs-

Signaturen in freier DNA im Blut – Geplante Patientenzahl 2.200

Studie CRC.SCR.2

Früherkennung kolorektaler Karzinome mit Hilfe von RNA-basierten Expressions-

Signaturen aus Blut – Geplante Patientenzahl 500

Studie CRC.SCR.3

Früherkennung kolorektaler Karzinome durch den Nachweis von Methylierungs-

Signaturen in freier DNA im Blut – Geplante Patientenzahl 5.500

Studie CRC.SCR.4

Früherkennung kolorektaler Karzinome und deren Frühstadien mit Hilfe von RNA-

basierten Expressions-Signaturen aus Blut und EDTA-Plasma – Geplante

Patientenzahl 5.500

Studie CRC.SCR.1

Rekrutierung

Studie CRC.SCR.2

Rekrutierung

Studie CRC.SCR.3

Rekrutierung

Studie CRC.SCR.4

Rekrutierung – Stand: 01. Februar 2011

Ort Prüfarzt

Berlin Michael Mroß

Berlin Liane Schöffel

Berlin Norbert Städtler

Berlin Wilfried Weber

Berlin Monika Zeps

Brandenburg / Havel Johannes Behrendt

Brandenburg / Havel Götz Mollenhauer

Brandenburg / Havel Wilfried Pommerien

Cottbus Uwe Göbel

Cottbus Rainer Musikowski

Cottbus Steffen Schwanitz

Screening-Studien CRC.SCR

Die ‚Brandenburger‘ und die ‚Berliner‘

Ort Prüfarzt

Eberswalde Petra Krüger

Eberswalde Thomas Krüger

Kloster Lehnin Hans-Joachim Jessen

Neuenhagen Hartwig Andree

Neuruppin Hartmut Köppen

Neuruppin Dieter Nürnberg

Potsdam Wolfgang Grosse

Potsdam Harald Grümmer

Potsdam Stephan Menzel

Potsdam Hannelore Wiechmann

Wildau Dagmar Haase

Ergebnisse der Studien MSKK und CRC.SRC

1. Einführung

2. Die Studie ‘Molekulare Signaturen im kolorektalen Karzinom’ (MSKK)

3. Die Screening-Studien CRC.SCR.1 – CRC.SCR.4

4. Erste klinische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.1

5. Erste molekularbiologische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.2 - Detector C

Studie CRC.SCR.1

Risikofaktoren für das kolorektale Karzinom

Einleitung:

Im Rahmen einer prospektiven, multizentrischen Studie analysierten wir, welche anamnestischen,

klinischen Daten Sensitivität (S+), Spezifität (S-), einen positiven prädiktiven Wert (PV+) und

einen negativen prädiktiven Wert (PV-) für das kolorektale Karzinom oder Hochrisiko-Befunde

(definiert als: Kolorektales Karzinom oder hochgradige intraepitheliale Neoplasie (HIEN) oder

Polyp > 10mm oder mehr als 3 Adenome) haben.

Patienten:

Im Zeitraum vom 14.05.2008 bis zum 02.03.2009 wurden insgesamt 2211 Patienten im Alter von

55 - 91 Jahren von 14 Prüfärzten im Land Brandenburg in die Studie rekrutiert. Für diese

Auswertung standen die Patientenfragebögen von 1996 Patienten, 1035 Frauen und 953 Männern

zur Verfügung, die vollständig koloskopiert werden konnten.

Methodik:

Uni- und multivariate logistische Regressionen wurden genutzt, um den Zusammenhang zwischen

den Antworten auf die Fragen des Patientenfragebogens mit den Zielkriterien, kolorektales

Karzinom oder Hochrisikobefund, zu quantifizieren.

Studie CRC.SCR.1

Risikofaktoren für das kolorektale Karzinom – Ergebnisse I

Item des Patientenfragebogens Risikobefund Kolorektales Karzinom

RV1 UGKI2 OGKI3 RV UGKI OGKI

Geschlecht: Weiblich vs. Männlich 1,78 1,46 2,17 1,68 0,91 3,12

Alter 55 - 59 Jahre vs. 60 - 64 Jahre 1,53 1,14 2,05 1,96 0,52 7,35

65 - 70 Jahre 1,74 1,33 2,27 5,47 1,95 15,3

≥ 70 Jahre 1,89 1,46 2,44 6,74 2,51 18,1

BMI < 30 vs. ≥ 30 1,06 0,84 1,32 1,20 0,61 2,36

Ballaststoffreiche Nahrung: Nein vs. Ja 0,90 0,71 1,15 0,69 0,34 1,38

Täglich Obst/Gemüse (5 Portionen): Nein vs. Ja 0,84 0,69 1,03 1,06 0,57 1,95

Häufiger Konsum von „weißem“ Fleisch: Nein vs. Ja 0,98 0,79 1,21 1,84 0,99 3,42

Häufiger Konsum von „rotem“ Fleisch: Nein vs. Ja 1,31 0,92 1,86 1,61 0,62 4,14

Jeden 2. Tag Milch oder Milchprodukte: Nein vs. Ja 0,60 0,47 0,77 0,43 0,22 0,82

Täglicher Alkoholkonsum: Nein vs. Ja 1,43 1,12 1,84 1,12 0,52 2,44

Täglich > 30 Min. mäßige Bewegung: Nein vs. Ja 0,84 0,65 1,09 0,99 0,43 2,24

Rauchen: Nie vs. Seit > 5 Jahren aufgehört 1,17 0,92 1,49 0,75 0,32 1,75

Seit ≤ 5 Jahren aufgehört 1,22 0,75 1,97 2,31 0,79 6,80

Aktiver RaucherIn 1,90 1,42 2,54 1,24 0,50 3,05

1 Risikoverhältnis (risk ratio)

2 Untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls

3 Obere Grenze des 95% Konfidenzintervalls

Studie CRC.SCR.1

Risikofaktoren für das kolorektale Karzinom – Ergebnisse II

Item des Patientenfragebogens Risikobefund Kolorektales Karzinom

RV1 UGKI2 OGKI3 RV UGKI OGKI

Allgemeine Gesundheit: Sehr gut vs. gut 1,16 0,87 1,55

vs. Schlecht / Sehr schlecht 1,29 0,92 1,90

Täglich > 6 Stunden Schlafen: Nein vs. Ja 1,13 0,88 1,45 0,93 0,44 1,96

Einschränkung Arbeit: Nein vs. Ein wenig 1,12 0,90 1,39 1,56 0,75 3,24

vs. Ja, sehr 1,50 1,09 2,06 3,07 1,29 7,33

Einschränkung Gehen (3-6 km): Nein vs. Ein wenig 1,33 1,06 1,68 1,82 0,87 3,80

vs. Ja, sehr 1,41 1,05 1,88 3,64 1,76 7,53

Einschränkung Bewegung: Nein vs. Ein wenig 1,04 0,84 1,29 1,08 0,53 2,17

vs. Ja, sehr 1,33 0,97 1,82 2,98 1,38 6,45

Bauchschmerzen in den letzten Wochen 0,97 0,74 1,28 1,37 0,63 3,01

Wechsel Durchfall/Verstopfung 1,02 0,79 1,31 0,99 0,46 2,16

Blutauflagerungen/Schleim auf Stuhlgang 1,63 1,15 2,30 4,57 2,25 9,30

Veränderungen Darmaktivitäten < 1 Jahr 1,10 0,83 1,46 2,22 1,10 4,47

Ungewollte Gewichtsabnahme < 6 Monate 1,03 0,58 1,82 2,47 0,74 8,23

Appetitlosigkeit/Energielosigkeit/Müdigkeit 1,32 0,97 1,80 2,32 1,10 4,90

Nächtliches starkes Schwitzen 1,15 0,83 1,60 0,99 0,35 2,80

1 Risikoverhältnis (risk ratio)

2 Untere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls

3 Obere Grenze des 95% Konfidenzintervalls

Studie CRC.SCR.1

Risikofaktoren für das kolorektale Karzinom

Ergebnis der multivariaten Analyse:

In einer multivariaten logistischen Regression mit den klinischen Angaben ´Blut oder Schleim auf

dem Stuhl´ (Risiko-Verhältnis 4.211 (95% Konfidenzintervall (KI):2,037 - 8.703)), ´Alter 65-69

Jahre´ (4,009 (95% KI:1.710 - 9.400)), ´Alter >= 70 Jahre´ (4,545 (95% KI: 2.018 - 10,235) und

´Stark eingeschränkter Bewegungsfähig-keit´ (2,219 (95% KI: 1,074 - 4.587)) wird eine Sensitivität

(S+) von 78,5%, eine Spezifität (S-) von 52,0%, ein positiv prädiktiver Wert (PV+) von 3,4% und

ein negativ prädiktiver Wert (PV-) von 99,1% erreicht.

Schlussfolgerung I:

Mit Hilfe klinischer Angaben lassen sich kolorektale Karzinome und Risikobefunde mit ähnlicher

Präzision diagnostizieren wie etwa mit dem gFOBT-Test. Je nach Wahl der Angaben lassen sich

hohe Sensitivitäten und negative prädiktive Wert erreichen, die für die klinische Routine wertvoll

sind.

Schlussfolgerung II:

Selbst in einer Kohorte von 1996 Patienten lassen sich nicht alle Risikofaktoren für das kolorektale

Karzinom, die in den Leitlinien genannt werden, unabhängig verifizieren.

Ergebnisse der Studien MSKK und CRC.SRC

1. Einführung

2. Die Studie ‘Molekulare Signaturen im kolorektalen Karzinom’ (MSKK)

3. Die Screening-Studien CRC.SCR.1 – CRC.SCR.4

4. Erste klinische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.1

5. Erste molekularbiologische Ergebnisse aus der Studie CRC.SCR.2 - Detector C

Screening-Studie CRC.SCR.2

Einwilligung?

Blutabnahme

Ja

Studie MSKK

Koloskopie

Sammlung u. Prüfung

der klinischen Daten

Einwilligung?

Blutabnahme

Ja

Operation

Sammlung u. Prüfung

der klinischen Daten

RNA-Extraktion

Qualitätsprüfung

Chip-Hybridisierung

Qualitätsprüfung

Studien CRC.SCR.2 und MSKK

Entwicklung eines blutbasierten Tests zur Früherkennung – Design - Detector C

Prospective Performance Results by Number of Probesets (Genes) in the Signature

60%

70%

80%

90%

100%

0 50 100 150 200 250

Number of Probesets of the Signature

Prospectively Estimated Sensitivity

Prospectively Estimated Specificity

Studien CRC.SCR.2 und MSKK – Detector C

Signaturfindung anhand von Blutproben von 64 Kontrollen und 55 Fällen

Detector C

UICC Stadium HäufigkeitGesamt-

HäufigkeitErgebnis

Untere 95%

Konfidenz-

intervalgrenze

Obere 95%

Konfidenz-

intervalgrenze

Sensitivität Alle 189 210 0.90 0.851 0.937

Spezifität Alle 117 133 0.88 0.812 0.930

Sensitivität I 48 54 0.89 0.774 0.958

II 52 58 0.90 0.788 0.961

III 63 70 0.90 0.805 0.959

IV 26 28 0.93 0.765 0.991

Studien CRC.SCR.2 und MSKK – Detector C

Prospektive Leistungsbewertungsprüfung an 133 Kontrollen und 210 Fällen

Hersteller Testtyp # Marker Sensitiviät Spezifität # der unnötigen

Koloskopien

Falsch-

Negative

Befunde

Signature Dx, DE mRNA / Blut 202* 90%* 88%* 1 von 8,3 1 von 872

Epigenomics, DEMethylierung /

Plasma1** 50%** 91%** 1 von 11,1 1 von 183

OMS, BelgienMethylierung /

Plasma2 56% 91% 1 von 11,1 1 von 205

GeneNews, Canada mRNA / Blut 7 72% 70% 1 von 3,3 1 von 238

Rosetta, USA miRNA / Plasma k.A. 91% 72% 1 von 3,6 1 von 714

Exiqon, Dänemark miRNA / Plasma k.A. k.A. k.A. k.A. k.A.

gFOBT (Haemocult II) Stuhl 37,1%*** 97,7%*** 1 von 43,5 1 von 154

iFOBT (HemeSelect) Stuhl 68,8%*** 94,4%*** 1 von 17,8 1 von 302

* Rosenthal ASCO 2010 , J. Clin. Oncol. 28: 7s, 2010 (suppl; abstr 3850)

** Gastroenterology 139, No 1 (2010) e18 , ***Allison et al. (1996) N Engl J Med. 334, 155-9

Darmkrebsvorsorge

Ein Vergleich von Früherkennungstests