NETs – diagnosi

Metodiche endoscopiche

dott. Enrico Tasini

U.O. Multizonale di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva

Ospedale S. Maria del Carmine – Rovereto

Ospedale S. Chiara - Trento

Convegno Società Triveneta di Chirurgia

Bressanone - 22 marzo 2013

I tumori neuroendocrini (NETs)

• a localizzazione gastrointestinale (GI-NETs)

EGDS

colonscopia

videocapsula (VC)

enteroscopia

• a localizzazione pancreatica (P-NETs)

EUS

GI-NETs (il “carcinoide”) Ruolo delle metodiche endoscopiche

• E’ diverso a seconda della sede del tumore:

• appendice, piccolo intestino

colonscopia, VC, enteroscopia a doppio pallone

identificazione della lesione (+ ev. marcatura)

tipizzazione (biopsia)

la terapia di queste lesioni è chirurgica

• stomaco, retto (e colon)

endoscopia: ruolo diagnostico, ma anche terapeutico

NETs dello stomaco (carcinoidi) - 1

Classificati in tre tipi, in base al contesto in cui si presentano

Tipo 1 in contesto di

gastrite atrofica

autoimmune

Tipo 2 associato

a gastrinoma

o sindrome MEN1

Tipo 3

isolato

- generalmente piccole lesioni (< 1 cm)

- possono essere multipli

- localizzati al corpo-fondo

- no sintomi ormonali

- bassa malignità, basso rischio metastasi

- lesioni singole

- dimensioni maggiori

- spesso elevata malignità (invasività locale e/o metastasi

al momento della diagnosi)

ipergastrinemia

NETs dello stomaco (carcinoidi) - 2

• Aspetto endoscopico spesso caratteristico:

- formazione sottomucosa

- rivestita da mucosa integra

- aspetto di ipervascolarizzazione

- a volte aspetto depresso, sempre ipervascolare

• Ruolo della biopsia: solitamente diagnostica,

qualche falso negativo (lesioni sottomucose)

NETs dello stomaco (carcinoidi) - 3

• EUS definizione morfologica precisa:

- dimensioni

- grado di infiltrazione parietale

resecabilità endoscopica del NET

NETs dello stomaco (carcinoidi) - 4

• carcinoide e gastrite atrofica

mappatura istologica dello stomaco

(> rischio adk gastrico)

da eseguire alla diagnosi e nel follow-up (annuale)

• carcinoidi di tipo 1 e 2

(< 10 mm) e limitati alla sottomucosa (anche quando multipli)

resezione endoscopica (mucosectomia o ESD)

• esame istologico malignità / benignità

radicalità resezione endoscopica

indicazione chirurgia

NETs (carcinoidi) del retto (e colon)

Valutazione morfologica accurata: è essenziale per porre indicazione

al trattamento endoscopico EUS (per parametri T e N)

- lesioni < 10 mm

- localizzate entro

la sottomucosa

probabilità

metastasi

< 2 %

trattamento

endoscopico

(mucosectomia o ESD)

NETs del duodeno e del piccolo intestino

• duodeno ESD = elevato rischio perforazione chirurgia ?

13 mm

piccolo NET c/o papilla di Vater

NET della terza porzione duodenale

valutazione multidisciplinare della strategia terapeutica migliore

NETs del duodeno e del piccolo intestino

• piccolo intestino : manifestazione più comune = sanguinamento

videocapsula + enteroscopia (localizzazione + marcatura)

terapia chirurgica

NET ulcerato

del digiuno prossimale

(25 cm dopo il Treitz)

NETs digiuno-ileali

NETs pancreatici (P-NETs)

P-NETs

funzionanti

P-NETs

non funzionanti

sindromi da

produzione ormonale

riscontro casuale (imaging)

o sintomi

da effetto massa

P-NETs comportamento biologico

1 NET ben differenziati

1.1 Comportamento benigno

confinati al pancreas

diametro < 2 cm

≤ 2 mitosi per 10 HPF

≤ 2 % cellule Ki-67 positive

1.2 Comportamento incerto

confinati al pancreas

diametro ≥ 2 cm

> 2 mitosi per 10 HPF

> 2 % cellule Ki-67 positive

invasione vascolare o perineurale

2 Carcinoma endocrino ben differenziato

basso grado di malignità

invasività locale e/o metastasi

3 Carcinoma endocrino scarsamente differenziato

alto grado di malignità

> 10 mitosi per HPF

Classificazione WHO dei NET pancreatici

la diagnosi di malignità

è sostanzialmente basata

sul riscontro

di invasività locale

o metastasi

(la cito-istologia ha

un ruolo relativo)

P-NETs funzionanti - 1

• INSULINOMA ( ipoglicemia)

- 90% dei casi solitario e benigno

- malignità attesa per lesioni > 2 cm

- 5-10% dei casi associato a MEN 1 (spesso multifocale)

• GASTRINOMA ( sindrome Zollinger-Ellison)

- 2/3 dei casi sporadico

- 1/3 dei casi associato a MEN1

- 80% dei casi nel “triangolo del gastrinoma”

- 50-85% maligni

- > 30% dei casi con metastasi epatiche alla diagnosi

• insulinomi + gastrinomi = 95 % dei P-NETs funzionanti

• il restante 5% tumori rari

(vipoma, glucagonoma, carcinoidi, somatostatinoma, PPoma, ACTHoma, GRFoma)

P-NETs funzionanti - 2

Storicamente i P-NETs funzionanti rappresentavano

la maggioranza dei P-NETs

Miglioramento delle tecniche di imaging addominale

ad alta risoluzione spaziale

e loro sempre più esteso utilizzo

Nelle casistiche più recenti in P-NETs funzionanti

sono solo il 15-20%

(sempre maggior riscontro di P-NETs non funzionanti)

P-NETs funzionanti - 3

• Cerchiamo piccole lesioni del pancreas

• Metodica di imaging di riferimento = TC

• La sede pancreatica del P-NET non influenza la sensibilità della TC

• TC sensibilità ridotta per lesioni < 2 cm

• Diametro medio insulinoma alla diagnosi = 6-10 mm (90% < 2 cm)

• I risultati “peggiori” della TC: insulinoma funzionante

• La EUS può identificare il 90% dei P-NETs TC-negativi

Ricerca insulinoma EUS

metodica di 1^ scelta*

* Khashab MA – Gastrointestinal Endoscopy 2011

P-NETs funzionanti – 4 Ruolo dell’EUS

pianificazione ottimale dell’approccio chirurgico

Localizzazione (+ ev tipizzazione con FNA)

di piccole lesioni pancreatiche (noduli)

non identificati / identificabili da altre metodiche di imaging

lesione non identificata

=

CHIRURGIA open

palpazione diretta

US intraoperatoria

precisa localizzazione EUS

=

CHIRURGIA VLS

no palpazione diretta

no blind resection

P-NETs funzionanti – 5 Imaging EUS

piccole lesioni (noduli) ipo-isoecogene

dimensioni e sede (ev. tatuaggio)

tipizzazione FNA

dd (LN intrapancreatici, lesioni secondarie)

FNA

P-NETs non funzionanti Presentazione clinica

• tecniche di imaging: US, TC, RM identificano senza difficoltà la

lesione

• masse anche di cospicue dimensioni, ben definite

• sede pancreas: 50% testa/uncinato, 50% corpo-coda

• errore diagnostico più comune adk (NETs < 3% tumori pancreas)

MASSA PANCREATICA

di riscontro casuale (imaging)

o sintomatica (ittero, dolore)

P-NETs non funzionanti Perché è importante differenziarli dall’ADK ?

1. Prognosi nettamente diversa

sopravvivenza a 5 anni adk = 5-10%

NF-PNETs = 30-45%

insulinoma = circa 97%

2. Resecabilità alla diagnosi differente

adk = 10%

NF-PNETs = 65%

3. Approccio chirurgico differente

la chirurgia è lo standard di cura

(anche se maligni)

a) ben differenziati giustificata resezione chirurgica aggressiva T e M Hep

- rischio di recidiva elevato (75%)

- bassa aggressività biologica della malattia

b) scarsamente differenziati chirurgia solo se T resecabile e no meta Hep

P-NETs non funzionanti Ruolo dei markers neoplastici

• Ca 19.9, CEA generalmente negativi

• Cromogranina A

utile nei ben differenziati

di solito negativa negli scarsamente differenziati

può essere elevata anche in insufficienza renale

e assunzione PPI

livelli variabili di giorno in giorno

• NSE (enolasi neurono specifica) utile negli scarsamente differenziati

P-NETs non funzionanti Approccio diagnostico

sintomi aspecifici

effetto massa

US

TC

RM

Ca 19.9

lesione pancreas

+

markers negativi

CgA, NSE PET

Octreoscan

(SRS) EUS-FNA

diagnosi di

NF-PNET

P-NETs non funzionanti Ruolo dell’EUS (+ FNA)

localizzazione della lesione

criteri di resecabilità

(invasione vascolare: vena porta, asse mesenterico)

tipizzazione con FNA mirata

(nelle lesioni voluminose si possono evitare le aree necrotiche)

citologia su vetrino

(valutazione adeguatezza del campione in tempo reale)

citologia e immunoistochimica (CgA e sinaptofisina) su cell-block

P-NETs non funzionanti - EUS (+ FNA)

FNA

lesione coda pancreas

diametro 30 mm

colorazione rapida per valutazione on-site

cellule monomorfe in aggregati sinciziali (colorazione di Papanicolau)

P-NETs non funzionanti - citologia e immunoistochimica (FNA cell-block + pezzo operatorio)

Ematossilina-Eosina (cell-block) Cromogranina A (cell-block)

Nodulectomia coda pancreas

Istologico E-E

Cromogranina A

Sinaptofisina

P-NETs non funzionanti - EUS (+ FNA)

lesione istmo pancreas

FNA

criteri di resecabilità

P-NETs non funzionanti - EUS (+ FNA)

lesioni voluminose EUS poco affidabile

per criteri di resecabilità

se zone di necrosi ... ...FNA “mirata”

colorazione rapida per

valutazione on-site

Lesione 10 x 6 cm

P-NETs non funzionanti – EUS-FNA: citologia e immunoistochimica (cell-block)

Ematossilina-Eosina

Sinaptofisina Ki67 elevato

Cromogranina A

P-NETs non funzionanti Presentazione cistica

• Possibile aspetto cistico dei P-NETs (nel 10% dei casi), spesso solido-cistico

• 5-10 % delle lesioni neoplastiche cistiche del pancreas sono NETs

diagnosi differenziale con neoplasie cistiche

come? EUS: criteri morfologici + FNA

FNA su parte solida: se positiva diagnosi

se non dirimente aspirato cisti per citologia e markers

- CEA e Ca 19.9 sono bassi, amilasi e lipasi variabili

- citologia = risultati migliori rispetto ai tumori cistici veri

Take-home messages

• NET (carcinoidi) gastrici e rettali

stadiazione accurata: EUS per valutarne la resecabilità endoscopica

• NET pancreatici funzionanti

studio EUS (di prima scelta in caso di sospetto insulinoma)

localizzazione preoperatoria = possibile chirurgia VLS

• NET pancreatici non-funzionanti

valutazione EUS per tipizzazione (FNA) e criteri di resecabilità

• lesione cistica del pancreas può essere un NET