Nerve Growth Factor

Click here to load reader

  • date post

    14-Oct-2015
  • Category

    Documents

  • view

    188
  • download

    20

Embed Size (px)

description

nerve growth factor

Transcript of Nerve Growth Factor

17

BAB 1PENDAHULUAN1.1 Latar BelakangSejumlah protein yang dibutuhkan untuk kehidupan dan pertumbuhan neuron telah banyak ditemukan dan dipelajari. Beberapa diantaranya merupakan produk yang dihasilkan oleh otot atau struktur lain yang disarafi oleh neuron tersebut, tetapi protein sejenis lainnya dihasilkan oleh sel Schwann dan astrosit. Tidak banyak yang mengetahui tentang jenis-jenis dan fungsi protein, terutama tentang faktor pertumbuhan saraf (Nerve Growth Factor) yang merupakan subunit neurotrofin.Neurotrofin (neurotrophin, neurite outgrowth factor, NT) adalah kelompok protein yang sangat dekat dengan protein yang diidentifikasi sebagai survival factor bagi neuron sensori dan simpatetik, dan berperan dalam pemeliharaan, perkembangan dan fungsi neuron, baik yang terdapat pada organ maupun otak selain itu juga berperan pada apoptosis, perkembangan akson, dendrita, beberapa ekspresi protein dan irisannya, seperti kanalion, enzim transmiter dan transmiter neuropeptida yang penting pada fungsi saraf normal.1 Prosaposin (PSAP), Nerve Growth Factor (NGF), Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), Neurotrophin-3 (NT-3), dan Neurotrophin 4/5 (NT-4/5) merupakan sub tipe neurotrofin. Dalam makalah ini penulis akan membahas faktor pertumbuhan saraf yang merupakan subtipe dari neurotrofin.Faktor pertumbuhan saraf (nerve growth factor, NGF) merupakan sekresi protein yang berperan dalam proses tumbuh kembang, pemeliharaan dan daya tahan neuron, selain berfungsi sebagai molekul transduksi sinyal selular, dan sistem kekebalan neuroendokrin.2 TanpaNGF, neuron akan mengalami apoptosis.Faktor pertumbuhan saraf ( NGF ) ditemukan 50 tahun yang lalu sebagai molekul yang mempromosikan kelangsungan hidup dan diferensiasi neuron sensorik dan simpatik . NGF berperan dalam perkembangan saraf telah ditandai secara luas, namun temuan terbaru menunjukkan keragaman tak terduga dari fungsi NGF dan menunjukkan bahwa efek pembangunan hanya satu aspek biologi.

1.2 TujuanMengetahui definisi, struktur, fungsi, seta aktifitas faktor perumbuhan saraf.

1.3 ManfaatDengan adanya tugas mandiri yang membahas mengenai faktor pertumbuhan saraf (nerve growth factor, NGF) ini diharapkan akan lebih menambah wawasan bagi penulis dan pembaca mengenai faktor pertumbuhan saraf, fungsi, serta aktivitasnya yang semakin berkembang dalam penemuan-penemuan terbaru. Selain untuk pemahaman wawasan yang lebih bagi penulis, manfaat tersebut ditujukan juga untuk masyarakat umum agar mendukung berkembangnya ilmu pengetahuan dan derajat kesehatan.

BAB 2TINJAUAN PUSTAKA2.1 Definisi Faktor Pertumbuhan SarafFaktor pertumbuhan saraf (nerve growth factor-NGF) adalah suatu faktor pertumbuhan protein yang diperlukan untuk pertumbuhan dan memelihara kehidupan saraf simpatis dan beberapa saraf sensorik. Protein terebut terdapat pada sejumlah besar spesies hewan termasuk manusia. Faktor pertumbuhan saraf berbentuk dimer yang terdiri atas 2 subunit , 2 subunit , dan 2 subunit . Subunit , yang masing-masing subunitnya memiliki berat molekul 13.200, memiliki semua aktifitas peningkatan pertumbuhan saraf. Subunit memiliki aktifitas yang menyerupai tripsin, dan subunit merupakan protase-protase serin. Fungsi protase-protase ini belum diketahui. Struktur unit pada NGF menyerupai struktur unit pada insulin.3Gambar 1. Struktur NGF dimer Rita Levi-Monthalcini 4Faktor pertumbuhan saraf mungkin merupakan protototipikal faktor pertumbuhan yang dalam hal ini yang akan pertama kali dijelaskan. Selain faktor pertumbuhan saraf mengacu pada faktor tunggal, faktor pertumbuhan saraf juga mengacu pada kelompok faktor yang dikenal sebagai neurotrofin.4 Subtipe lain dari neurotrofin yang telah diakui antaralain Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF),Neurotrophin-3(NT-3), dan Neurotrophin 4/5(NT-4/5). Masing-masing mempunyai pola neuron yang berbeda, mencegah apoptosis. Di samping itu, sel Schwann dan astrosit menghasilkan faktor neurotrofik siliar (CNTF). Faktor ini membantu penyembuhan saraf medula spinalis embrio dan kemungkinan bermanfaat pada penyakit-penyakit degenerasi saraf motorik manusia. Faktor pertumbuhan fibroblast, IGF-1 dan aktivin serta inhibin juga mempertahankan saraf.Pada tahun 1951 Rita Levi-Montalcini dan Humburger meneliti bahwa implantas sepotong sacroma tikus pada embrio ayam yang berusia 3 hari menyebabkan peningkatan dalam jumlah yang luar biasa pada sel ganglion simpatetik. Hal ini disebabkan penyebaran zat yng disebut NGF. Selanjutnya unsur ini dipisahkan dan dimurnikan. Strutur tersebut sekarang telah dikenali dan dipelajari ekstensif secara in vivo dan in vitro (kultur sel). Jika antiserum untuk NGF diberikan kepada tikus yang baru lahir, maka ganglia simpatik mengalami atrofi. Karena kekurangan NGF menyebabkan kematian neuron dan kelebihan NGF menghasilkan proliferasi, tampak bahwa NGF mengatur jumlah neuron yang bisa bertahan hidup normal hingga dewasa.5 Walaupun demikian, penemuan ini, bersamaan dengan beberapa penemuan subtipe neurotrofin lain, tidak diketahui khalayak luas hingga kedua orang tersebut mendapatkan penghargaan Nobel dibidang Fisiologi atau Medis pada tahun 1986. Gambar 2. NGF menyebabkan penigkatan ganglion pada embrio ayam6Pada tahun 1934,Viktor Hamburgermenjelaskan suatu hipoplasia ganglia dasarpada sisi dorsal, dan kolom motor lateral padaembrioayam. Pada awal tahun 1940, Rita Levi-Montalcini mengulangi percobaan ini diTurindan berpendapat bahwa hipoplasia, bisa jadi, merupakan akibat dari apoptosis yang dialamineuritayang belum menyelesaikan proses diferensiasinya. Setelah lama semenjak penemuan NGF, baru diakui bahwa apoptosis sel saraf dan NGF merupakan hubungan sebab-akibat.7Selama pengembangan, 20-80% neuron di ganglia akar dorsal mati tak lama setelah meng-innerfasi daerah target mereka, menjadi surplus untuk persyaratan perangkat tertentu. Kepadatan persarafan ini diatur oleh jumlah NGF yang hadir dalam mengembangkan kulit, diambil oleh endositosis ke proccess perifer neuron sensorik dan diangkut ke somata.8NGF tidak mempengaruhi pertumbuhan neuron motor terhadap otot. Itu tidak berpengaruh pada regenerasi sensorik menyusul cedera ke saraf dewasa. Investigasi menunjukkan bahwa NGF hanya satu anggota (meskipun yang paling terkenal) dari keluarga faktor pertumbuhan yang mengorganisir pembangunan saraf normal, pematangan dan kelangsungan hidup dalam sistem saraf perifer dan pusat. Diharapkan bahwa penelitian saat ini dan masa depan akan menyebabkan terapi potensial untuk penyakit degeneratif, yang saat ini tidak dapat disembuhkan.Pada tahun 2005,Enzo Emanueledan para rekan dariUniversitas Paviamenemukan bahwa rasio NGF, BDNF, NT-3, NT-4 yang tinggi pada orang yang mengalami jatuh cinta pertama kali, denganwaktu paruhsekitar 1 tahun.92.2 Struktur Faktor Pertumbuhan SarafStruktur dari NGF pertamakali terungkap menggunakan kristalografi sinar X dan dipublikasikan pada tahun 1991 oleh McDonald et al. di alam. Faktor pertumbuhan saraf membentuk simpul sistin yang terdiri dari helai beta yang melilit satu sama lain dan dihubungkan oleh ikatan disulfida. Kebanyakan struktur berbentuk dimer. Sebelumnya belum pernah ada yang melihat struktur ini pada saat dipecahkan. Oleh karena itu NGF adalah bagian dari anggota kelompok faktor pertumbuhan saraf protein struktural yang dikembangkan.10Faktor pertumbuhan saraf berbentuk dimer yang terdiri atas 2 subunit , 2 subunit , dan 2 subunit . Subunit , yang masing-masing subunitnya memiliki berat molekul 13.200, memiliki semua aktifitas peningkatan pertumbuhan saraf. Subunit memiliki aktifitas yang menyerupai tripsin, dan subunit merupakan protase-protase serin. Fungsi protase-protase ini belum diketahui. Struktur unit pada NGF menyerupai struktur unit pada insulin. Reseptor NGF tersusun dari 2 protein yang bila mengalami dimerisasi akan memiliki aktifitas tirosin kinase. Salah satunya, protein 75K yang berafinitas renda, tidak memiliki siaft protein kinase. Protein 140K yang mengalami dimerisasi untuk membentuk reseptor berafinitas tinggi mempunyai domain tirosin kinase sitoplasmik dan dikodekan oleh trk proto-oncogene.3

2.3 Fungsi Faktor Pertumbuhan SarafNGF sangat penting untuk kelangsungan hidup dan pemeliharaan neuron simpatik dan sensorik. Tanpa itu, neuron ini mengalami apoptosis.11 Faktor pertumbuhan saraf menyebabkan pertumbuhan aksonal. Penelitian telah menunjukkan bahwa hal itu menyebabkan aksonal bercabang dan mengalami sedikit perpanjangan.12 NGF berikatan dengan setidaknya dua kelas reseptor yaitu p75 LNGFR (untuk afinitas rendah reseptor faktor pertumbuhan saraf) reseptor neurotrophin (p75 (NTR)) dan TrkA, transmembran tirosin kinase. Keduanya berhubungan dengan gangguan neurodegenerative.Gambar 3. NGF diperlukan neuron untuk bertahan hidup 11NGF berikatan dengan tirosin kinase reseptor TrkA afinitas tinggi. TrkA berdimerisasi dan mengalami autophosphorilasi segmen tirosin kinase, yang menyebabkan aktivasi dari PI 3-kinase, ras, dan sinyal jalur PLC. Atau cara lainnya, reseptor p75NTR dapat membentuk heterodimer dengan TrkA yang memiliki afinitas yang lebih tinggi dan spesifisitas untuk NGF. Ada bukti bahwa NGF beredar ke seluruh tubuh dan penting untuk mempertahankan homeostasis.132.3.1 Jalur Utama Kelangsungan Hidup Neuron Diperantarai oleh Sinyal NGFInteraksi yang mengikat antara NGF dan reseptor TrkA mempermudah dimerisasi reseptor dan residu fosforilasi tirosin ekor sitoplasma oleh reseptor TrkA yang berdekatan.14 Ketika protein adaptor sitoplasma (Shc) difosforilasi oleh reseptor sitoplasma ekor, kelangsungan hidup sel diawali melalui beberapa jalur intraseluler.Salah satu jalur utama mengarah pada aktivasi serin / treonin kinase, Akt. Jalur ini dimulai dengan perekrutan reseptor Trk kompleks dari protein adaptor kedua yang disebut faktor pertumbuhan-ikatan reseptor protein-2 (growth factor-receptor bound protein-2,Grb2) bersama dengan protein docking yang disebut Grb2 terkait Binder-1. Selanjutnya, phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) d