NEORENAL SR

CuprinsUrolitiaza 1. Introducere ..................................................................................................................... 2 2. Patogeneza urolitiazei ................................................................................................ 3 3. Tratamentul modern al urolitiazei .......................................................................... 4Afecţiuni inflamatorii ale sistemului urogenital A. Infecţii fără complicaţii ale sistemului urogenital ............................................ 4 1. Etiologie şi incidenţă 2. Patogeneză B. Infecţii cu complicaţii ale sistemului urogenital ............................................... 5 1. Etiologie şi incidenţă 2. Patogeneză C. Manifestări clinice ........................................................................................................ 6 1. Cistita 2. Uretrita 3. Pielonefrita D. Tratamentul modern ................................................................................................... 7Compozitia NEORENAL SRCompozitia chimică a NEORENAL SRNEORENAL SR — toxicologie ...............................................................................11NEORENAL SR — farmacocinetică ....................................................................11NEORENAL SR — farmacodinamică .................................................................16NEORENAL SR — mecanisme de acţiune .....................................................17 1. Acţiunea diuretică a NEORENAL SR .....................................................................17 2. Acţiunea antiinflamatorie şi antimicrobiană a NEORENAL SR ...................17 3. Acţiunea astringentă a NEORENAL SR ................................................................19 4. Acţiunea uricozurică şi antigută a NEORENAL SR ...........................................19 5. Acţiunea litolitică a NEORENAL SR .......................................................................19 6. Acţiunea spasmolitică a NEORENAL SR ..............................................................19Toleranţa şi siguranţa NEORENAL SRUtilizarea NEORENAL SR A. Indicaţii de utilizare a Neorenal SR: .....................................................................20 1. NEORENAL SR în urolitiază 2. NEORENAL SR în cistită şi uretrită acută şi cronică 3. NEORENAL SR în pielonefrită acută şi cronică 4. NEORENAL SR în gută В. Beneficiile administrării NEORENAL SR: .............................................................22 С. Comparaţie сu alte produse cu indicaţii de administrare similare ...........23 D. Dozare ............................................................................................................................23 Е. Contraindicaţii .............................................................................................................24 F. Efecte secundare .........................................................................................................24 G. Interacţiuni ...................................................................................................................24Bibliografie .......................................................................................................................28

NEORENAL SR

2

UROLITIAZA

Introducere

Incidenţa anuală a urolitiazei este de 7 până la 21 de cazuri la 10000 de locuitori. Bărbaţii sunt afectaţi de aprox. 3 ori (fig. 1) mai frecvent decât femeile. Frecvenţa litiazei renale la rasa europeană variază de la 10% în Europa de Nord şi ajunge la 25% în Europa de Sud. Cel mai des, boala apare la vârsta din a treia şi a cincea decadă a vieţii.

Manifestarea cel mai des întâlnită a urolitiazei este colica acută renală, care este condiţionată de deplasarea pietrelor. Tabloul tipic este dure-rea acută în zona renală, care iradiază până în zona genitală. Se carac-terizează prin începutul brusc şi durerea deosebit de acută. Deplasarea pietrei deseori este însoţită de hematurie, disurie, vomă şi foarte rar — ileus. Pietrele renale asociate cu nefrocalcinoză (hiperparatiroidism, acidoză renală tubulară) sau cu formaţiuni refluxive (struviţi, cistină) pot provoca insuficienţă renală acută. O mare parte din pietre duc la insuficienţă renală acută, dacă sunt combinate cu obstrucţia urinară bilaterală sau obstrucţia unui singur rinichi.

Majoritatea pietrelor sunt un amestec din oxalat de calciu şi fosfat de calciu şi mai rar, oxalat de calciu pur şi patogeneza lor este idiopatică.

Cea mai frecventă cauză a pietrelor de fosfat de calciu este alcalinita-tea crescută a urinei. Există şi cauze specifice pentru nefrocalcinoză, ca hiperparatiroidismul, acidoza renală tubulară, terapia, care ridică alca-linitatea sau sindromul alcalo–lactic.

Recidivele bolii pietre la rinichi sunt frecvente. După prima piatra de calciu 40% din pacienţii nefrolactaţi ulterior au şi a două piatră într–o perioadă de 5 ani şi suplimentar încă 40%(în total aprox. 80%) în ur-mătorii 25 ani.

Tip Frecvenţă (%) Sex/ cel mai des afectat Cristale Radiografie

Oxalat/fosfat 75% Bărbaţi suprafaţă brăzdată, Dense, compacte,rotunjite, de calciu cu cochilii cilindrice

Urinar–acidice 10–15% Bărbaţi=Femei romboide Ovale sau transparente

refluxive

Struvitice 15–20% Femei alungite, octogonale Refluxive, dense

Cistinice 1% Bărbaţi=Femei hexagonale Refluxive, densitate medie

Urolitiaza este o boală cronică, deseori cu recidive, cu stare de boală gravă. Profilaxia în perioada dintre crize micşorează frec-venţa recidivelor. O mare parte din pietre sunt pietre din calciu şi cel mai des cauza apariţiei lor este idiopatică.

FIGURA 1

Bărbaţi 75% Femei 25%

TABELUL 1 Clasificarea şi caracteristicile pietrelor renale

NEORENAL SR

3

TABELUL 2

Factori de risc pentru

Urolitiaza de calciu

Concentrarea de cristaloizi: HipercalciurieHiperoxalurie

Volum redus al urinei

Promotori: HiperuricozurieрН alcalin al urinei

Deficit inhibitor: HipocitraturieHipomagnezemie

Macromolecule– Nefrocalcin– Uropontin– proteină Tamm–Нorsfall

Patogeneza urolitiazei

Procesul formării de pietre, cel mai des se datorează concentraţiei cres-cute de cristaloizi din urină, nivelurilor joase de inhibitori sau niveluri-lor crescute de substanţe, care ajută la formarea pietrelor (promotori) (tabelul 2).

Formarea pietrelor începe cu nucleaţia–legarea cristaloizilor, care for-mează particule submicroscopice. Nucleaţia se efectuează pe supra-feţe existente (nucleaţie eterogenă) — epiteliul papilar. Concentratia mare de calciu şi/sau oxalat favorizează nucleaţia. Particulele submi-croscopice de obicei se spală cu urina; dar acestea fie sunt fixate la epi-teliu fie agreghează repede în formaţiuni mai mari, şi sunt imposibil de spălat cu urina. Concentratia mare de oxalat de calciu din urină se în-tâlneşte deseori în populaţia comună. De aceea rolul inhibitorilor este esenţial. Citratul şi magneziul formează complexe solubile cu calciul şi oxalatul. Aceste complexe nu participă la nucleaţie.

Nefrocalcinul este o proteină cu aciditate ridicată, care conţine amino-acidul γ–carboxiglutamic. Nefrocalcinul se combină la suprafaţa cris-talului şi inhibă nucleaţia, agregarea şi creşterea cristalului. Proteina Tamm–Horsfall inhibă numai agregarea.

Pietrele din acidul uric se formează în două situaţii: niveluri excesiv de crescute ale acidului uric în urină şi рН acid persistent al urinei.

Pietrele infecţioase reprezintă forma cea mai gravă a urolitiazei: acestea pot conduce în mod progresiv la insuficienţă renală cronică, urosepsis sau abces perinefritic, infecţie cronică a tractului urogeni-tal, durere şi sângerare. Pietrele infecţioase sunt compuse din struvit (fosfat de amoniu şi magneziu) şi apatit (fosfat de calciu). Acestea se formează doar în timpul infecţiei cauzate de bacterii ureazo–pozitive, cel mai frecvent de Proteus sau Providencia spp. şi niciodată de Es-cherichia coli. Aceste bacterii facilitează conexiunea amoniacului cu ureea, cresc nivelul рН–ului din urină, până la 8 sau mai mult şi se pro-voacă depunerile de struvit sau apatit. Еradicarea infecţiei bacteriene este dificilă din cauza faptului că bacteriile nu sunt accesibile în fisurile formaţiunii.

Pietrele infecţioase se compun din struvit (fosfat de magneziu — amo-niu) şi apatit (fosfat de calciu).

Pietrele cistinice sunt rezultatul unei afecţiuni ereditare, la care reab-sorbţia tubulară a cistinei, ornitinei, argininei şi lizinei (COAL) este re-dusă. Cistina este un produs al cisteinei în urma unei reducţii disulfidi-ce. Solubilitatea cistinei este slabă(250 — 300 mg/L).

NEORENAL SR

4

Tratamentul modern al urolitiazei

Tratarea urolitiazei este determinată de mărimea, localizarea şi com-poziţia chimică a formaţiunii, de starea funcţiei renale şi drenajul uri-nei, de prezenţa infecţiei, de starea clinică a pacientului, etc. În funcţie de acestea, abordarea tratamentului poate fi total conservatoare, dar în cele mai multe cazuri se impune administrarea unei litotripsii extra-corporale sau percutanate, îndepartarea uretroscopică a pietrelor sau îndepartarea chirurgicală a acestora.

Tratamentul modern conservator a urolitiazei reprezintă un com-plex de măsuri care, în afara tratării colicii renale, include şi un tra-tament medicamentos în funcţie de factorii cauzali, corectarea regi-mului alimentar şi a regimului de viaţă, tratament balnear, etc. Din acest întreg complex, rolul cel mai important îi revine profilaxiei.

AFECŢIUNI INFLAMATORII ALE SISTEMULUI UROGENITAL Infecţiile sistemului urogenital sunt clasificate în două categorii: fără complicaţii şi cu complicaţii. Având în vedere multiplele cauze etio-logice, patogeneza şi tratamentul diferite, infecţiile fără complicaţii şi cele cu complicaţii ale sistemului urogenital vor fi analizate separat.

A. Infecţii fără complicaţii ale sistemului urogenital Infecţiile fără complicaţii se observă la pacienţii fără anomalii fizi-ologice sau anatomice ale sistemului urogenital şi în absenţa unei intervenţii chirurgicale sau instrumentale recente. Probele de labo-rator pentru infecţie includ de obicei bacteriurie şi piurie, în unele cazuri, hematurie. Infecţiile fără complicaţii ale sistemului urogenital se împart în două subtipuri: cistită acută şi/sau uretrită şi pielonefrită acută.

1. Еtiologie şi incidenţă

Majoritatea cazurilor de infecţie fără complicaţii a sistemului uroge-nital se observa in special la femeile cu varsta intre 18 si 40 de ani. In Europa media frecventei cistitei acute este de aprox. 3% din populaţie, iar a pielonefritei acute este de aprox. 0,1%. Infecţia fără complicaţii a sistemului urogenital se întâlneşte rar la bărbaţi. Studii recente ne arată că un risc crescut prezintă homosexualii sau pacienţii care au fost supuşi circumciziei. În cazul bărbaţilor tineri, infecţia fără complicaţii a sistemului urogenital se poate extinde de la vezica urinară către pros-tată şi poate provoca prostatită acută sau se poate extinde către epidi-dim (epididimită acută), însă aceste cazuri sunt extrem de rare.

Infecţia fără complicaţii a sistemului urogenital este cauzată de un spectru foarte limitat de microbi. În aproximativ 80% din cazuri (fig. 2)

Urmărind patogeneza urolitiazei putem trage concluzia că un tratament şi o profi-laxie eficiente în cazul urolitiazei se pot rea-liza cu mijloace care în acelaşi timp:

•Diminuează concentraţia de substanţe în urină ce favorizează formarea pietrelor •Acţionează diuretic;•Acţionează antimicrobian

FIGURA 2

Escherichia coli 80% Staphylococcuus saprophyticus 15% Proteus, Klebsiella 3-4% Chalamydia, Neisseria, Candida 1-2%

NEORENAL SR

5

motivul este infecţia cu Escherichia coli. Staphylococcus saprophyticus еste cauza pentru 10% până la 15% din infectiile care apar la femeile tinere, în special în lunile de vară şi toamnă. Proteus mirabilis şi Kleibsi-ella sunt cauze extrem de rar izolate(2%–5% din cazuri).

2. Patogeneză

Infecţia fără complicaţii a sistemului urogenital la femei este cauzată de E. coli din fecale, care migrează de pe pielea perineală spre intrarea în vagin şi uretră. Pătrunzând prin uretră se extind către vezica urina-ră, iar în cazurile de pielonefrită fără complicaţii, E. coli pătrunde de la vezica urinară către rinichi prin uretere. Factorii favorizanţi ai recep-torului sunt importanţi în dezvoltarea infecţiei fără complicaţii a sis-temului urogenital. Contactele sexuale favorizează, de asemenea, mi-graţia bacteriei din zona periuretrală către vezica urinară. Utilizarea de diafragme şi/sau spermicide este legată, de asemenea, de un risc cres-cut, probabil din cauza florei vaginale favorizate de spermicid, ceea ce provoacă o supradezvoltare a E. coli. Unele femei sunt predispuse la infecţii cronice ale sistemului urogenital, pentru că celulele uroepi-teliale ale acestora au un număr mare de receptori ai E. coli, probabil condiţionat genetic.

B. Infecţii cu complicaţii ale sistemului urogenital Infecţiile cu complicaţii ale sistemului urogenital se observă la pacienţi cu obstrucţii, cu boli anatomice sau funcţionale ale tractului urinar. Nefrolitiaza şi urolitiaza, cateterizarea sunt de asemenea favorizante pentru infecţia cu complicaţii, precum şi sarcina la femeile gravide, care induce un hidroureter, mărirea vezicii urinare şi stază urinară.

1. Еtiologie şi incidenţă

Infectiile cu complicatii ale sistemului urogenital pot fi observate la orice varsta. La nou–născuţi şi copii cu anomalii Uk7 anatomice indi-cative ale tractului urinar, frecvenţa acestor cazuri este de aproximativ 2%. Restul infecţiilor cu complicaţii ale sistemului urogenital se mani-festă la bărbaţii şi femeile mai în vârstă. La bărbaţi, prezenţa infecţiei la nivelul sistemului urogenital este sub 1% până la vârsta de 50 — 60 de ani, atunci când începe hipertrofia prostatei şi obstrucţia ce impune o intervenţie urologică instrumentală. Spitalizările prilejuite de alte afec-ţiuni care impun cateterizarea urinară pot conduce la infectia a siste-mului urogenital. Peste 10% din pacienţii spitalizaţi au catetere urinare (SUA) şi aproximativ 10% — 15 % din aceştia dezvoltă o bacteriurie ulterioară. Infecţiile legate de cateterizarea sistemului urogenital re-prezintă aproximativ 40% din infecţiile necombinate. Un gram de bac-teremie negativă la pacienţii spitalizaţi este sursa cea mai frecventă de urosepsis în urma bacteriuriei, după cateterizare.

Мult mai multe tipuri de bacterii provoacă infecţii dobândite şi cu complicaţii ale sistemului urogenital, în comparaţie cu cele ce produc

Cateter urinar permanent

Intervenţie instrumentală sau chirurgi cală la sistemul urogenital

Urină reziduală (>100mL)

Reflux vezicoureteral

Obstrucţie urinară

Anomalie anatomică urologică

Аzotemie, disfuncţie renală

Transplant renal

Vezică neurogenă

Sarcină

Sex bărbătesc

Diabet

Urolitiază

TABELUL 3 Factori legaţi de infecţii cu com-plicaţii ale sistemului urogenital.

NEORENAL SR

6

infecţiile urologice fără complicaţii. Е. coli еste organismul cel mai des întâlnit, însă mulţi alţi bacili produc infecţii cu complicaţii ale sistemu-lui urogenital: Proteus mirabilis, Proteus spp. , Providencia spp. , Serra-tia spp. , Kleibsiella spp. şi Pseudomonas. Aceste tipuri sunt mult mai rezistente la tratament, în special Staphylococcus aureus, care de ase-menea produce infecţii cu complicaţii ale sistemului urogenital.

2. Patogeneză

Atât în cazul infecţiilor fără complicaţii ale sistemului urogenital, cât şi în cazul infecţiilor cu complicaţii, extinderea infecţiei se realizează în direcţie ascendentă de–a lungul întregului tract. Sunt rare cazurile în care rinichii sunt afectaţi a doua oară de bacteremie. Reţinerea urinei sau o altă anomalie funcţională deteriorează capacitatea normală şi eficientă a vezicii urinare de a elimina bacteriile. Intervenţia chirurgi-cală sau cateterizarea asigură o poartă de intrare pentru bacterii şi fac dificilă eradicarea acestora cu agenţi antimicrobieni. Refluxul vezico-ureteral facilitează drumul bacteriilor din vezica urinară către rinichi care provoacă pielonefrita.

C. Manifestări clinice Pentru diagnosticarea şi localizarea exactă a infecţiei nu se poate conta doar pe simptomele clinice. Mulţi pacienţi cu bacteriurie pro-nunţată, inclusiv cei cu pielonefrită, nu prezintă niciun fel de simpto-me. Dintre pacienţii cu bacteriurie pronunţată şi simptome de cistită aproximativ jumătate dintre aceştia prezintă şi o infecţie a rinichilor fără simptomele tipice de pielonefrită. Totodată, există şi pacienţi cu simptome ale pielonefritei, care în realitate nu au infecţie renală. De aceea, determinarea valorii cifrei microbiene în urina sterilă, prelevată prin metoda “jetului mediu”, determinarea microbiologică a cauzei, analizele urinei şi simptomatologia clinică împreună cu alte metode paraclinice, pot contribui la stabilirea diagnosticului corect.

1. Cistita — de obicei este insotita de disurie, polachiurie şi durere în zona suprapubiană. Urina este de culoare închisă şi tulbure şi în aproximativ 30% din cazuri conţine sânge. Bacteriuria şi leucocituria se întâlnesc des. În cazul existenţei unei simptomatologii generale ma-nifestate, cel mai probabil este vorba de o infecţie renală acută însoţi-toare. Absenţa simptomaticii generale nu înseamnă, însă, că procesul este limitat doar la vezica urinară şi uretere.

2. Uretrita — infectia este insotita de obicei de disurie acută, polakiu-rie şi piurie, сu creşterea neînsemnată bacteriană a uroculturii din uri-na sterilă. Diagnosticul diferenţial se stabileşte în mod microbiologic şi trebuie făcut mai ales între infecţii care se transmit pe cale sexuală şi infecţii provocate de E. Coli şi Staphylococcus. O hematurie masivă, durere suprapubiană şi început acut, precum şi anamneză pentru in-fecţie anunţă prezenţa E. Coli şi Staphylococcus.

NEORENAL SR

7

3. Pielonefrita

a) Pielonefrita acută — de obicei simptomele se dezvolta foarte re-pede, in interval de cateva ore şi includ temperatură ridicată, deseori de peste 39,4°C, frisoane, stare de vomă, vărsături şi diaree, tahicardie, rigiditate generalizată musculară şi dureri la palpări abdominale pro-funde. Simptomele de cistită pot fi bine exprimate, dar pot fi şi absen-te. La unii pacienţi predomină simptomele de sepsis Gram–negativ. Majoritatea pacienţilor au bacteriurie, piurie şi leucociturie. Hematuria se poate observa în faza acută. Cu excepţia cazurilor de necroză papi-lară o obstrucţie a căilor urinare, manifestările clinice ale pielonefritei acute se sting în câteva zile, chiar şi fără un tratament specific antibac-terian. Bacteriuria şi piuria pot persista timp indelungat după aceea, indiferent de lipsa simptomelor.

b) Pielonefrită cronică — prin această noţiune se intelege nefrita cronică interstiţială ca rezultat al unei infecţii bacteriene a rinichiului. Aceasta se poate observa atât la pacienţii predispuşi la anomalii urolo-gice (obstrucţie, reflux vezicouretral, vezică urinară neurogenă), cât şi la pacienţi cu tract vizibil normal. Spre deosebire de infecţiile acute ale sistemului urogenital, la pielonefrita cronică nu există criterii exacte patognomice, de laborator sau patoanatomice, precum şi date referi-toare la frecvenţa îmbolnăvirilor. Mulţi pacienţi cu leziuni renale, care acoperă criteriile patoanatomice de pielonefrită cronică, la autopsie prezintă uroculturi sterile şi lipsa obstrucţiilor şi date despre infecţia bacteriană clinic manifestată în timpul vieţii. Pe de altă parte, foarte puţini pacienţi cu pielonefrită acută cronicizează sau dezvoltă insufi-cienţă renală cronică. De aceea se admite ca diagnosticul de pielone-frită cronică să fie pus unor pacienţi cu multe episoade de infecţii ale tractului urogenital, funcţia renală disfuncţională, bacteriurie, piurie, deformarea pelvisului şi a cupelor renale, constatate la pielograma in-travenoasă, cicatrice corticale şi schimbări tipice patoanatomice.

D. Tratamentul modern La tratarea infecţiilor sistemului urogenital trebuie să se respecte următoarele principii:

1. Să se determine cauza etiologică şi să se întocmească antibiograma înainte de începerea tratamentului.

2. Pe cat posibil, să se corecteze factorii favorizanţi.

3. Eliminarea simptomelor clinice, nu înseamnă întotdeauna însănă-toşire.

4. După încheierea terapiei, să se facă o evaluare — fără succes (nu este eliminată bacteriuria în timpul terapiei sau urocultura devine po-zitivă imediat după tratament) sau cu succes (dispariţia simptomelor şi eliminarea bacteriuriei)

5. Infecţiile fără complicaţii, localizate în partea inferioară a sistemului

NEORENAL SR

8

TABELUL 4 Substanţe de bază bioactive din componenţa unui comprimat de NEORENAL SR

urogenital, sunt influenţate de doze mici în cursuri terapeutice scurte, pe când în partea superioară necesită doze mai mari şi o durată mai mare. Recidivele timpurii cu aceeaşi tulpină se pot datora unui focar nevindecat în partea superioară a sistemului urogenital, dar cel mai des se datorează colonizării persistente din partea inferioară a tractu-lui urogenital. La recidive, care intervin după 2 săptămâni şi mai mult, aproape întotdeauna este vorbă de reinfectare, chiar şi dacă se dato-rează aceleaşi tulpini.

6. Infecţiile dobândite social aproape întotdeauna sunt provocate de tulpini nerezistente la antibiotice.

7. Pacienţii cu infecţii, care se repetă des, сu cateter sau cu spitalizare recentă sunt afectaţi de tulpini, rezistente la antibiotice.

COMPOZITIA NEORENAL SR Fiecare comprimat conţine 500 mg extract standardizat [7] de frunze de mesteacăn, 100 mg extract standardizat de Herniaria glabra şi o combinaţie patentată de 3, 5, 7, 3‘, 4‘ — penta–hidroxi–flavonă şi 3, 7, 3‘, 4‘ — tetra–hidroxi–flavonă.

COMPOZITIA CHIMICĂ A NEORENAL SR

A. Flavonoide 122 mg în fiecare comprimat: Hiperozid (quercetol–3–galactozid), miricitrozid (galactozil–3 miricetol), quercetin–3 glucoronid, quer-cetin–3 galactozid, quercetin–3 arabinozid, glucoronil–3 quercetol, quercitrin

Substanţa bioactivă Extract standardizat Extract standardizat Cantitatea totală în Fol. Betulae din Hb. Herniarii Neorenal SRFlavonoide 121 mg 1,2 mg 122 mg

Terpeni 30 mg 0 30 mg

Тanini 48 mg 4 mg 52 mg

Saponine Triterpenice 0 9 mg 9 mg

Acizi fenolcarbonici 0 4 mg 4 mg

Cumarine 0,5 mg 0,5 mg

La formele acute de boli inflamatorii ale sistemului urogenital, un efect mai bun are terapia complexă, care include, pe de o parte, tratament cu antibiotice, iar pe de altă parte, agent cu acţiune diuretică, anti-microbiană şi astringentă.

Pentru tratаrea bolilor cronice ale sis-temului urogenital, o mare importanta o are durata tratamentului, şi de aceea in această etapă sunt potriviţi agenţii cu acţiune diuretică, antimicrobiană şi astringentă, care permit o administrare prelungită în absenţă contraindicaţiilor (peste 60 zile).

NEORENAL SR

9

Flavonoidele sunt compuşi polifenolici, ce contin 15 atomi de carbon, din punct de vedere structural aceştia prezentând două inele benzeni-ce legate liniar de un lanţ cu 3 atomi de carbon. Scheletul, asa cum se observa in (fig. 3), se poate prezenta ca sistem C6 — C3 — C6

Flavonoidele reprezintă clasa cea mai caracteristică de compuşi chi-mici, la plantele superioare. Multe flavonoide se identifică ca pigmenţi în majoritatea plantelor florale. În afara de flori, flavonoidele se întâl-nesc şi în alte părţi ale plantelor.

Structura chimică a flavonoidelor, construită pe baza scheletului C15 se poate prezenta şi ca inel CHROMANOV (fig. 4) legat cu un al doilea inel aromat pe poziţia 2, 3 sau 4.

Flavonoidele se împart în 6 subgrupe de bază în funcţie de grupele chimice de înlocuire, precum şi de dispoziţia inelului B faţa de inelul С.

1. Antocyanidine — cyanidin, pelargonidin

2. Flavanoli — epicatechin, gallocatechin)

3. Flavoni — apigenin, luteolin

4. Flavanoli — kaempferol, myricetin, quercetin

5. Flavanoni — hesperidin, naringenin

6. Izoflavoni — genistein, daidzein

Majoritatea flavonoidelor sunt prezente în plante în stare combinată cu rest zaharidic (glucozide), dar se întâlnesc şi în forme necombinate (agliconi). Cel puţin 8 monozaharide diferite sau combinaţiile lor (di– şi trizaharide) se pot combina cu grupare diferită hidroxil din aglico-nul flavonoid (Williams and Harborne 1994). Cel mai des întâlnite re-sturi zaharidice sunt D–glucoza şi L–ramnoza. Glucozidele, de obicei, sunt O–glicozide cu resturi zaharidice combinate cu un grup hidroxil la poziţia C–3 sau C–7. Până acum au fost identificate în plante peste 6000 flavonoide (Harborne and Williams 2000). Diversitatea lor mare se datorează combinaţiilor multiple posibile între agliconii, flavonoide şi zaharidele. În NEORENAL SR s–a constatat prezenţa Hiperozid–ului (cvercetol–3–galactozid), miricitrozid–ului (galactozil–3 miricetol), quercetin–3 glucoronid–ului, quercetin–3 galactozid–ului, querce-tin–3 arabinozid–ului, glucoronil–3 quercetol–ului, quercitrin–ului şi altele.

B. Acid Betalurentic

FIGURA 3

FIGURA 4

324

6

2’3’

4’

5’6’

C C

C

A

B

A C

1 2’ 3’

6’ 5’5

7

64

4’

82

3B

O

NEORENAL SR

10

C. Terpeni Terpenii intră în compoziţia uleiurilor eterice din plante şi au structură izoprenică. Formula lor chimică este C10H16 şi se întâlnesc sub forma de diterpeni, triterpeni şi tetraterpeni (C20, C30, and C40), precum şi hemiterpeni (C5) şi sesquiterpeni (C5). Atunci când aceste com-ponente chimice conţin elemente suplimentare, cel mai des oxigen, acestea se numesc terpenoizi. În frunzele de mesteacăn sunt identi-ficate, în mod chimic şi spectroscopic triterpene damaran (fig. 5), este-rificate сu malanat la C–3 şi acetat la C–12 (Rickling, Glombitza, 1993).

La NEORENAL SR s–a constatat prezenţa în principal a triterpenilor te-traciclici damaran — 30 mg în fiecare comprimat. Astfel de triterpeni tetraciclici sunt betulafolientriolit şi betulafolientriolat (Asenov, Niko-lov, 1988).

D. Nitratul de potasiu

E. Taninuri (fig. 6) este denumirea generală descriptivă pentru grupul de com-puşi fenolici polimerici, care au capacitatea de a vopsi (tanning) pielea naturală, precum şi de a precipita gelatina. Greutatea lor mole-culară variază între 500 şi 3000[35]. Taninurile se întâlnesc aproape în fiecare parte a plantelor [36]. Conţinutul cantitativ al taninurilor din NEORENAL SR, este cu valori determinate exacte — 52 mg în fiecare comprimat.

F. Saponine triterpenice 9 mg în fiecare comprimat: Glabrozid А, Glabrozid В, Glabrozid С, acid medicagenic şi derivaţi, acid 16–hidroximedicage-nic, acid gipsogenic).

G. Acizi fenolcarbonici 4 mg în fiecare comprimat: Salicilic, р–hidroxibenzen, acid protocate-hic, acid vanilic, acid cumaric, acid cafeinic, acid ferulic).

H. Cumarine 40,5 mg în fiecare comprimat: Herniarin, umbeliferon, scopoletină.

FIGURA 5

HOH

H

H

1712

1

3

FIGURA 6

TANNISpentagalloyglucose hudrolyza-ble tannis

HO

HO

HOHO

HO

HO

HO

HO

HO

CO

CO

OCOO

OO

OO

O

C

C

OH

OH

OHOH

OH

OH

COH2

NEORENAL SR

11

I. Acid betulinic.

J. Uleiuri eterice.

NEORENAL SR — TOXICOLOGIEInteresul crescut faţa de proprietăţile crescute ale flavonoidelor în ulti-mii ani a contribuit la acumularea multor date despre activitatea lor bi-ologică în organismul uman. Studierea rolului lor în alimentaţia omu-lui şi a altor mamifere superioare, au stabilit că gradul de absorbţie şi biodisponibilitatea diferitelor flavonoide este mult mai mare decât ne–am fi aşteptat. [45]. Aceste rezultate au dus la desfăşurarea multor studii referitoare la toxicitatea acută, subacută şi cronică a flavonoide-lor [46,47,48]. Chiar şi la doze zilnice foarte mari (140 grame pe zi) nu apar contraindicaţii. Chiar şi dacă se majorează administrarea zilnică de flavonoide până la 10% din volumul caloric recepţionat, nu apare intoxicaţia. [49]. Studiile efectuate asupra femeilor gravide, de aseme-nea nu furnizează date despre o acţiune toxică.

În baza unui studiu din 1985 realizat de Ishikawa M, Oikawa T, Hosoka-wa M, şi alţii, până nu de mult se considera că doze mari de quercetin pot provoca apariţia cancerului. Mai multe studii moderne au constatat că quercetinul este inofensiv, iar altele chiar au stabilit că are activitate anticancerigenă [50, 51, 52]. În alte studii se dovedeşte că mutageneza nu este legată de oncogeneză [54] Până acum nu există date despre toxicitatea reproductivă a quercetinei si a celorlaltor flavonoide.

NEORENAL SR — FARMACOCINETICĂ

FORMA FARMACEUTICĂ A NEORENAL SR.

Neorenal SR reprezintă un comprimat hidrofil matricial cu eliberare pre-lungită. Comprimatul este alcătuit din polimerul solubil în apă hidroxi-propil metilceluloză (HPMC). Matricea polimerică şi gradul de solubili-tate a componentelor active determină timpul de eliberare şi resorbţia.

FIGURA 7

1. Matrice hidrofilă polimerică2. Componentele active sunt încorporate în porii matricei

1

2

NEORENAL SR

12

Imaginea unui comprimat cu matrice hidrofilă polime-rică şi timpul de eliberare

1. Matricea hidrofilă polimerică este un suport solubil în apă pentru componente active, care determină şi cinetica lor de eliberare.

2. În contact cu lichidele biologice, apa difuzează (intră în matrice), ceea ce duce la slăbirea lanţului polimeric şi la creşterea volumului.

3. Componentele active se dizolvă în apa care intră şi părăsesc treptat matricea.

FIGURA 8

NEORENAL SR

13

Imagini ale comprimatului matricial cu eliberare pre-lungită realizate la microscopul electronic

4. În paralel cu dizolvarea componentelor active, decurge şi procesul dizolvării matricei polimerice, ceea ce duce la creşterea dimensiunilor porilor şi accelerează eliberarea componentelor active.

5. La Neorenal SR timpul de dizolvare completă a matricei polimerice еste de 4 ore

6. Matricea polimerică se dizolvă până la componente biologic ineactive.

Forma farmaceutică a Neorenal SR permite:

Administrarea de 2 ori pe zi

Optimizarea indicatorilor farmacologici — timp de atingere a unor ni-veluri plasmatice constante

AUC — Area Under Curve (suprafaţa sub curba de timp/concentraţia plasmei)

Indicatorii farmacologici sunt legaţi direct de eficienţa terapeutică şi apariţia efectelor secundare

În farmacologie, parametrii farmacocinetici descriu cinetica absorb-ţiei medicamentului, distribuţia şi eliminarea. Din cauza faptului că NEORENAL SR conţine componente multiple şi diverse din punct de vedere al componenţei chimice, în acest capitol se analizează farma-cocinetica grupului cel mai important din punct de vedere biologic, cel al flavonoidelor.

FIGURA 9

NEORENAL SR

14

Metabolizarea NEORENAL SR:

Flavonoidele se metabolizează într–o zonă a tractului gastro–intes-tinal, celulele peretelui intestinal şi în ficat. Formele agliconice ale flavonoidelor se absorb direct, pe când formele glicozidice sunt des-compuse de anumite enzime din lumenul intestinal şi din peretele en-terocitelor în resturi agliconice şi glicozidice, după care se absorb. În plasmă flavonoidele sunt conjugate sub formă de glucuronate şi sul-faţi, iar sulfatarea se face prin metabolizare. În concentraţii foarte mici, în plasmă se găsesc şi metaboliţi metilaţi ai flavonoidelor. Conjugarea şi metilarea flavonoidelor se efectuează în celulele intestinale şi în he-patocite, fiind util să remarcăm, că o mare parte din flavonoidele, care se conjugă în celulele intestinale, nu se conjugă în hepatocit şi invers.

Absorbţia NEORENAL SR:

Conform absorbţiei, ca agliconi sau glicozide, flavonoidele se de-osebesc în mod evident după viteza de absorbţie, dar nu şi după grad. Formele agliconice se absorb, în principal, în duoden şi intes-tinul subţire şi o mică parte în stomac (Crespy et al. 2002), pe când glucozidele se absorb, în principal, în intestinul gros, unde înaintea absorbţiei se descompun în agliconi şi glucozide de către enzimele enterobacteriene. O asemenea descompunere se efectuează şi de că-tre enzimele din pereţii enterocitelor din intestinul gros şi cel subţire (Day et al 1998), dar participarea lor este simţitor mai mică. O mică parte din formele glucozidice se transportă intacte prin enterocite cu ajutorul Na–Gl proteina de transport (SGLT1) (Hollman et al. 1999).

Biodisponibilitatea NEORENAL SR:

Biodisponibilitatea flavonoidelor se constată atât la agliconi, cât şi la formele glicozide Hollman et al. (1995, 1996, 1997, 1999, 2001), dar perioada de creştere a nivelurilor lor plasmatice se deosebeşte în mod simţitor. După administrarea orală a unui aglicon creşterea nivelului în plasmă se constată după 15 min. , iar valorile Tmax variază între 1,9 şi 4,9h. După administrarea orală a formei plasmatice glicozidice con-centraţia nu s–a modificat la 3–6 ore după administrare, şi Tmax a vari-at între 6,5 şi 7,5h. Schimbarea concentraţiilor individuale plasmatice, după administrarea orală a formei agliconice şi glucozidice este indi-cată în fig. 6. Valorile medii ale Cmax şi AUC (0–32) cresc liniar pentru ambele forme (fig. 7) iar valorile lor nu se deosebesc simţitor pentru dozele respective. Valorile Cmax şi AUC (0–32) cresc şi la cele două for-me cu creşterea dozelor, iar la formele glucozidice variaţiile individuale devin tot mai mari cu creşterea dozei. Biodisponibilitatea formelor glu-cozidice este mai mare la femei, decât la bărbaţi. (fig. 8) Concentraţii-le cele mai mari de flavonoide glicozidice se constată la femeile, care folosesc contraceptive. Sexul şi administrarea de contraceptive nu

NEORENAL SR

15

influenţează Tmax şi T1/2. T1/2 pentru flavonoidele agliconice (quer-cetin) еste între 15 şi 18 ore. Т1/2 pentru glucozide nu a fost măsurat din cauza absorbţiei lor întârziate şi suprapunerea cu faza de elimina-re. Judecând după gradul de absorbţie, însă, se poate admite că T1/2 pentru glucozidele este apropiat de formele agliconice. Concentraţia plasmatică după administrarea de flavonoide naturale (quercetin din plante) este mai mare cu 30–50%, în comparaţie cu concentraţia plas-matică după administrarea celor sintetice (quercetin). La o concentra-ţie constantă (steady state) se ajunge la o administrare zilnică pe o pe-rioadă egală cu de 4–5 ori timpul de înjumătăţire al preparatului(T1/2).

Distribuţia NEORENAL SR

Mai mulţi factori influenţează timpul de distribuţie şi gradul de asimilare a flavonoidelor de către ţesuturi şi celule, cum ar fi: permeabilitatea mem-branelor, lipofilia, ionizarea, greutatea moleculară, prezenţa sistemelor de transport, legarea de proteine plasmatice, celulele sanguine, etc.

Glucozidele flavonoidice, în general sunt hidrofile după natura lor şi nu pot trece prin membrana celulară prin difuzie. Gradul de absorbţie a flavo-noidelor glucozidice depinde în mare măsură de restul zaharidic fixat de agliconul [55], ceea ce determină gradul de hidroliză a glucozidului şi de absorbţia agliconilor acestora. Formele conjugate cu cea mai mare con-centraţie sunt în ser, pe când agliconii sunt în cantitate mai mică. Metaboli-ţii conjugaţi ai flavonoidelor in vivo prezintă de asemenea activitate biolo-gică. Comparând transformările biologice ale flavonoidelor glucozinate şi formele lor agliconice, se poate face analogia, că glucozidele joacă un rol de depozit natural cu acţiune prelungită şi un precursor natural al agliconilor.

Eliminarea NEORENAL SR:

Formele sulfatate şi glucoronate ale flavonoidelor sunt ionizate la un pH fiziologic şi sunt puternic solubile în apă, din care cauză se elimină în spli-nă şi urină. După eliminarea în splină, metaboliţii conjugaţi trec în duo-den şi intestinul subţire, unde se hidrolizează de enzimele enterobacte-riilor până la sulfaţi şi glucoronaţi, iar agliconii, până la acizi aromatici. Metaboliţii astfel obţinuţi se reabsorb şi intră în circuitul sanguin ente-rohepatic, unde dau un al doilea vârf al profilului de ser. Structura con-jugatelor flavonoidice determină gradul de eliminare biliară şi circulaţie enterohepatică. Timpul de înjumătăţire TЕ1/2 poate fi prelungit până la 24h pentru unele flavonoide (quercetin), ceea ce presupune sintetizarea secundară a metaboliţilor flavonoidici din plasmă, după o administrare orală repetată. Eliminarea prin urină a flavonoidelor variază, atât in func-tie de natura flavonoidului, cât şi după particularităţile individuale [56, 57, 58]. Fracţiunea excreţiei urinare a flavonoidelor conjugate poate să ajungă până la 24,6% [56], iar a formei glicozide la 1,4%. Rata excreţiei urinare este dependentă de doză şi creşte odată cu creşterea acesteia.

NEORENAL SR

16

NEORENAL SR — FARMACODINAMICĂ

1. Modularea enzimelor citocromice (CYP)

Flavonoidele exercită un pronunţat efect specific asupra mai multor enzime regulatoare de mare importanţă şi asupra receptorilor din organism. Între aceştia un loc principal îl ocupă citocromele C450. [60]. Flavonoidele acţionează asupra acestor enzime, atât prin influ-enţarea expresiei lor genice, cât şi prin modularea directă (activare sau inhibare) a activităţii lor metabolice. Activarea expresiei genice se realizează prin intermediul legării cu un receptor specific sau prin stabilizarea mRNA. Inhibarea expresiei genice se realizează prin in-hibarea provocată receptorilor a transcripţiei mRNA. Datele actuale despre interacţiunea flavonoidelor–CYP ne dau motive să facem o generalizare că flavonoidele, care posedă grup hidroxil, inhibă activi-tatea CYP, pe când cele care nu au grup hidroxil stimulează activitatea CYP. Există flavonoide care cresc activitatea unor enzime de citocrom clasa P450 şi totodată scad activitatea altora din aceeaşi clasă [61]

2. Modularea P–glucoproteinei.

Rezistenţa celulelor canceroase la chimioterapie este deseori favoriza-tă de secreţia P–glucoproteinei (Pgp), o glucoproteină plasmatică, care favorizează transportul medicamentelor citotoxice prin membrana ce-lulară cu ajutorul ABC (ATP–bindig–cassette) proteinei cu transmem-brană. Ca rezultat al multor studii s-a constatat ca activitatea Pgp este crescuta de concentratiile mari de quercetin, pe când concentraţiile mici inhibă Pgp. [fd3]. Multe flavonoide în concentraţie suficient de mare, inhibă acumularea de adriamicină şi ciclosporină prin acţiunea asupra P glucoproteinei. [63, 64, 65] În doze terapeutice NEORENAL SR nu ajunge la concentraţii plasmatice care să inhibe absorbţia de adri-amicină şi ciclosporină. Pgp indeplineste si functia de pompă–reflux în enterocitele duodenale, ceea ce explică oscilaţiile mari în biodispo-nibilitatea mijloacelor administrate oral, care se pot datora gradului diferit de inhibare a Pgp în duoden de către flavonoide. [66]

3. Modularea proteinei MRP (Multi drug resistant)

Proteinele cu membrană, care mediază transportul ATF–dependent al substanţelor lipofile, conjugate cu glutation, glucoronat sau sulfat sunt membrii aşa numitei familii MRP de proteine. Unele flavonoide (izoflavonii) inhibă acumularea de citostatice prin inducerea de exces de proteine MRP pe suprafeţa celulară.

NEORENAL SR

17

NEORENAL SR — MECANISME DE ACŢIUNE

1. Acţiunea diuretică a NEORENAL SR

În trecut, [11] efectul diuretic al frunzelor de mesteacăn era asociat cu conţinutul de betulină, care este un alcool terpenic, iar recent [9, 19], acest efect este rezultat prin conţinutului de flavonoide, din care cel mai important este prezenţa hiperacidului (sau quercetol–3–galacto-zid). Acţiunea diuretică şi coleretică a frunzelor de Betula alba se de-scriu de Paris et Moyse (1981) în Matiere Medicale, editura Masson din Paris, precum şi în British Herbal Compendium (Bradley 1992). Nitratul de potasiu în conţinutul extractului accentuează acţiunea diuretică a flavonoidelor [1, 2]. Efectul diuretic al extractului de mesteacăn este blând şi permite administrarea prelungită a preparatului fără a pertur-ba echilibrul hidro–electrolitic.

Acţiunea diuretică a preparatului este combinată şi se realizează după următoarele mecanisme:

A. Flavonoidele agliconice accelerează fluxul sanguin renal şi astfel măresc filtrarea glomerulară. Acest lucru se realizează prin intermediul vasorelaxării dependente endotelic, ca urmare a producţiei crescute a oxidului de azot (NO), fără să se modifice producţia de oxigen О2. Acest lucru duce la o biodisponibilitate crescută a NO şi activarea NO–cGMP pe cale metabolică.

B. Radicalii zaharuri ai flavonoidelor glucozidice acţionează în porţiu-nea proximală subţire al buclei lui Henle, canalele proximale, distale, şi colectoare ridicând presiunea osmotică în lumenul lor.

C. Unele flavonoide blochează canalele de Cl¯ din celulele epiteliale ale tubulelor distale şi de colectare, ceea ce duce la creşterea încăr-căturii intraluminale negative şi la inhibarea resorbţiei Na. [31, 32]

2. Acţiunea antiinflamatorie şi antimicrobiană a NEORENAL SR este evidentă în sistemul excretor şi în căile biliare, unde inhibă anumiţi factori inflamatori şi dezvoltarea florei patogene(uroantiseptic şi coleantiseptic).

Efectul antiinflamator al extractului de Betula alnoides este dovedit la modelele experimentale de inflamaţii acute şi subacute [17]. De-oarece flavonoidele sunt sintetizate de către plante ca un răspuns la infecţia microbiană nu este o surpriză activitatea antimicrobiană in vitro constatată impotriva unui spectru larg de microorganisme [33] Chiar dacă mecanismul de acţiune nu este înţeles în totalitate, se pre-supune că flavonoidele (hiperozid, miricitrozid şi quercetin) inhibă ti-rozin–chinaza surselor de infecţie[3, 5, 10]. Flavonoidele, asemănător

NEORENAL SR

18

cu chinolonele, interacţionează cu aminoacizii, proteinele nucleofile din membrana celulară a unor bacterii şi fungi. Cel mai adesea aces-tea sunt adezine, dispuse superficial, polipeptide din peretele celular şi enzime legate prin membrană. [34] Hiperozidul şi quercetina inhibă degranularea mastocitelor, probabil prin creşterea intracelulară a АТР şi acţiunea directă membrano–stabilizatoare şi de asemenea în acest mod inhibă eliberarea histaminei [6, 12]. Quercetina inhibă eliberarea de leucotriene şi alţi precursori ai prostaglandinelor [16]. Efectul anti-bacterian probabil se datorează şi inhibării expresiei genice la unele microorganisme patogene (Kobuchi 1999).

Acţiunea fiziologică a taninurilor se manifestă prin stimularea fagoci-tozei şi imunitatea celular mediată, precum şi prin activitatea antibac-teriană, care se datorează capacităţii lor de a forma hidrogen hidrofob şi legături covalente cu proteinele din peretele celular şi membrana celulară a microorganismelor [35, 37] Taninurile formează complexe şi cu polizaharidele peretelui celular [38] Proprietăţile antimicrobiene ale taninurilor au fost generalizate de Scalbert în 1991 El se referă la 33 de studii, care documentează activitatea inhibitoare a taninurilor. Conform acestor studii taninurile sunt toxice pentru anumite fungi filamentoase, drojdii şi bacterii. Până acum sunt cunoscute două studii, care stabilesc şi acţiunea lor antivirală [39, 40] Multiple studii dovedesc activitatea an-tibacteriană a triterpenilor, cu toate că mecanismul lor de acţiune nu este studiat în totalitate [41, 42, 43, 44]. Se presupune că acţiunea lor se datorează descompunerii membranei celulare, provocate de proprietă-ţile lipofile ale moleculelor triterpenilor. Herniarina manifestă proprietăţi bactericide şi fungicide faţă de unele surse, accentuând acţiunea anti-bacteriană a celorlalte componente active.

FIGURA 10

1. Proximal tubule2. Osmotic diuretics3. distal tubute4. Osmotic diuretics5. Cortical collecting duct6. Inter medullary collecting duct7. Thick ascending limb

Acţiunea antimicrobiană, antiseptică şi an-tiinflamatorie a Neorenal SR accentuează efectul antibioticelor administrate împotri-va mai multor surse de infecţie ale sistemul excretor. Administrarea independentă a Neorenal SR este justificată după oprirea tratamentului cu antibiotice, ca o continu-are a terapiei.

CI

1

2

3

4

5

67

H2O/Na+

H2O/Na+

NEORENAL SR

19

3. Acţiunea astringentă a NEORENAL SR —taninurile şi triterpenii tetraciclinici, care intră în componenţa Neorenal SR comprimă ţesuturile pe tractul urogenital. Această acţiune a extractului de mesteacăn este descrisă în multe surse [4, 14, 18, 20, 21] şi se datorează în prin-cipal, taninurilor.

Acţiunea astringentă a Neorenal SR uşurează simptomele disuriei şi po-lakiuriei.

4. Acţiunea uricozurică şi antigută a NEORENAL SR— stimulează eliminarea de acid uric. Quercetina reduce activitatea enzimelor xantin oxidaza şi quercetin de-hidrogenaza [16].

5. Acţiunea litolitică a NEORENAL SR — reducerea formaţiunilor se realizează prin câteva mecanisme

• accelerarea eliminarii substanţelor generatoare de pietre,

• normalizarea pH–ului urinei, prin corectarea patogenezei formării de pietre

• inhibarea precipitării unor săruri.

Neorenal nu acidifică şi nu alcalinizează în mod direct urina, ci elimină cauzele, care modifică pH–ul său fiziologic.

6. Acţiunea spasmolitică a NEORENAL SR.

Cumarine umbeliferon interacţionează cu receptorii М–colinici ai mus-culaturii striate şi provoacă relaxare. Celelalte două cumarine în concentraţie mare în Neorenal SR– herniarina şi scopoletina, inhibă influxul ionilor de Ca2+.

TABELUL 5Мecanismele de acţiune aNEORENAL SR:

Mecanism de acţiune Componentul activ ce provoacă acţiunea

1. Acţiune diuretică Flavonoidele — cresc filtrarea glomerulară, cresc diureza osmotică, cresc secreţia de CI. KCI — potenţează efectul flavonoidelor 2. Acţiune antimicrobiană Flavonoidele — inhibă tirozin kinaza, suprimă expresia genică. Triterpenele tetraciclice — interacţionează cu peretele molecular al microorganismelor. Cumarina herniarina are calităţi antibiotice şi antimicotice care potenţează acţiunile flavonoidelor şi ale triterpenelor tetraciclice. 3. Acţiune astringentă Taninuri — comprimarea locală a ţesuturilor

4. Acţiune antigută Creşte eliminarea acidului uric Inhibă enzimele xantin oxidază şi xantin dehidrogenază Saponinele triterpenice reduc concentraţia acidului uric

5. Acţiune litolitică Rezultat al acţiunilor diuretică, antimicrobiană şi antigută

6. Acţiune antiinflamatorie Inhibă eliberarea histaminei în granulele din mastocite (acţiune de stabilizare a membranei)

7. Acţiune spasmolitică Cumarina umbeliferon interacţionează cu receptorii M-cholini ai muscula turii netede şi determină relaxarea acestora. Celelalte 2 cumarine în concentraţie ridicată din Neorenal SR — herniari nă şi scopoletină inhibă influxul de Ca2+

NEORENAL SR

20

TOLERANŢA ŞI SIGURANŢA NEORENAL SRDatorita originii sale naturale, NEORENAL SR are o toleranţă excelentă şi practic este inofensiv. Acest lucru permite administrarea prelungită a preparatului — până la 90 zile, fără a se perturba echilibrul acido–alcalin sau indicatorii clinici şi de laborator ai celorlalte organe şi sisteme. Nu există restricţii să fie administrat şi în timpul sarcinii şi alăptării la femei, dar trebuie avut în vedere că flavonoidele trec prin bariera placentară şi intră în laptele de matern. Toleranţa la preparat este bună şi în cazurile de insuficienţă renală acută şi cronică. Totuşi, trebuie avut în vedere că la insuficienţă renală cronică de gradul III şi IV (la clearance de creatină <10 ml/min, nivelurile de uree din ser > 29. 9 mmol/l şi creatinină > 707,2 μmol/l) în parenchimul rinichiului intervin schimbări, care împreună cu fondul metabolic schimbat micşoreaza acţiunea lui diuretică.

Până acum nu sunt înregistrate cazuri de intoleranţă şi reacţii alergice la una din componentele lui NEORENAL SR comprimate, dar acest lucru, în cazuri foarte rare, este posibil.

UTILIZAREA NEORENAL SR

A. Indicaţii de utilizare (tabelul 6)

1. NEORENAL SR IN UROLITIAZĂ

a) Pietrele de calciu — creşte diureza şi accelerează eliminarea sub-stanţelor formatoare de pietre în urină — ioni de calciu şi ioni de oxa-lat. Sărurile glucuronate ale flavonoidelor inhibă precipitarea oxalatu-lui de calciu legând ionii de calciu. [77]

b) Acidul uric

• micşoreaza concentraţia acidului uric din urină prin inhibarea enzi-melor xantin oxidază şi xantin dehidrogenază.

• creşte diureza şi accelerează eliminarea acidului uric.

• reduce staza urinara şi riscul formării pietrelor în stări de deshidratare şi oligurie.

c) Struviţi (fosfat de amoniu şi magneziu)

• Elimină factorii care cauzează infecţiile sistemului urogenital, datorită acţiunii sale diuretice şi antiseptice.

• Normalizează pH–ul urinei de la alcalin la neutru.

TABELUL 6Indicaţii de utilizare:

Urolitiază

Colică renală

Perioadă între crize

După litotriţie

Boli inflamatorii

Pielonefrită acută şi cronică

Cistită şi uretrită acută şi cronică

În profilaxie

Nefro şi urolitiază

Gută

Boli inflamatorii cronice ale sistemului urogenital

NEORENAL SR

21

Acţiunea antiseptică, diuretică şi astringentă a preparatului, influen-ţează deosebit de favorabil procesul de refacere la pacienţi după lito-triţie şi în profilaxia litogenezei.

2. NEORENAL SR IN CISTITĂ ŞI URETRITA ACUTĂ ŞI CRONICĂ

Acţiunea antimicrobiană a extractului este bine exprimată la majo-ritatea factorilor cauzatori de infecţii ale sistemului excretor. Efectul astringent al NEORENAL SR îl face foarte eficient în etapele acute ale procesului inflamator (etapa exudativă) şi ajută la calmarea mai rapidă a simptomelor în disurie şi polachiurie. Efectul diuretic contribuie la în-lăturarea mai rapidă a factorilor cauzatori de infecţii şi a produselor re-ziduale ale inflamaţiei, ceea ce contribuie la însănătoşirea simţitor mai rapidă şi dispariţia simptomelor. NEORENAL SRare o eficienta deosebita in cistite si uretrite cronice datorita posibilitatii administrarii prelungite.

3. NEORENAL SR în PIELONEFRITA ACUTĂ ŞI CRONICĂ

În cazurile de pielonefrită acută se recomandă administrarea NEORE-NAL SR în combinaţie cu tratamentul de bază cu antibiotice. Acţiunea locală antimicrobiană accentuează efectul antibioticului administrat şi reduce riscul de cronicizare a infecţiei. Efectul astringent al preparatu-lui favorizează scăderea edemului mucoaselor pelviene în etapa exu-dativă a inflamaţiei şi controlul simptomelor care decurg din aceasta. Diureza crescută la o hidratare adecvată a pacientului accelerează eli-

TABELUL 7Indicaţii pentru administrarea Neorenal SR în tratamentulurolitiazei:

Tipuri de pietre şi cauze de formare Tratament convenţional NEORENAL SR

De calciu 1. Hipercalciurie idiopatică Diuretice tiazidice +++ 2. Hiperuricozurie Allopurinol, dietă ++ 3. Hiperparatiroidism Operativ – 4. Acidoza tubulară Alcalinizare + 5. Hiperoxalurie intestinală Cholestyramine sau Calciu р. о. – 6. Hiperoxalurie ereditară Piridoxină, lichide +++ 7. Boală idiopatică de piatră la rinichi Fosfaţi р. о. , lichide +++

De acid uricGută Alcalinizare +++ Idiopatice Allopurinol +++ Deshidratare Alcalinizare, hidratare + De cistină Lichide, Alcalinizare, D-penicillamine + De struviţi Antimicrobian +++

+++ efect excelent ++ efect bun + efect moderat – fără efect

NEORENAL SR

22

minarea bacteriilor şi metaboliţilor reziduali ai inflamaţiei, fără să agra-veze deshidratarea şi să perturbe bilanţul electrolitic. La pacienţii cu o stare generală gravă, cu deshidratare vizibilă, NEORENAL SR trebuie să fie administrat după rehidratare şi restabilirea diurezei la peste 0,5 ml/min.

În pielonefrita cronică NEORENAL SR se administrează un timp mai îndelungat (până la 3 luni) pentru un efect maxim în terapia antimi-crobiană, mai ales în cazurile de infecţie provocată de tulpini rezisten-te. O parte din cazurile de pielonefrită cronică sunt provocate de aşa numitele L–forme ale bacteriilor sau protoplaste. Aceasta este forma microorganismului în care acesta se transformă în condiţii nefavorabi-le (schimbarea pH–ului mediului, tratament antibacterian, etc. ), prin intermediul pierderii peretelui său celular. Odată cu crearea de condiţii noi favorabile, L–formele pot trece din nou în forme active, care se ma-nifestă clinic prin accentuarea simptomelor. Se consideră că datorită protoplastelor, infecţia în pielonefrita cronică se poate menţine timp îndelungat. Protoplastele se distrug în mediu hipotonic. Acesta îl face pe NEORENAL SR foarte potrivit pentru aceste cazuri, datorită faptului că în combinaţie cu administrarea mai multor lichide, preparatul redu-ce osmolaritatea urinară.

4. NEORENAL SR în GUTĂ

NEORENAL SR se administrează în perioadele dintre crize ca trata-ment adjuvant antigută şi pentru profilaxia urolitiazei urogenitale la bolnavii de gută.

В. Beneficiile administrării:

• Scade numărul recidivelor în cazurile de urolitiază şi gută.

• Scade frecvenţa apariţiei bolilor cronice ale tractului urogenital (cis-tită, uretrită).

• La pacienţi cu pietre la rinichi — accelerează eliminarea pietrelor la rinichi, nisipului din rinichi şi vezica urinară.

• Reduce riscul de formare a pietrelor renale de oxalaţi, ureice, fosfatice şi cistinice, accelerând diureza, calmează infecţiile din pelvisul renal şi accelerează eliminarea ionilor de calciu prin urină.

• În cazurile de inflamare a sistemului urogenital (cistită, uretrită) — ac-ţiunea antiseptică a extractului de mesteacăn şi eliminarea accelerată a urinei înlătură factorii cauzatori ai infecţiilor din tractul urogenital şi uşurează simptomele în cistită şi uretrită.

• În cazurile de gută — accelerează separarea şi eliminarea acidului uric prin urină. Flavonoidul quercetin scade activitatea enzimelor xan-tin oxidază şi xantin dehidrogenază, care joacă un rol de bază în pato-geneza gutei.

NEORENAL SR

23

С. Comparaţie cu alte produse cu indicaţii de administrare similare

D. Dozare:

• Dozarea preparatului se determină în funcţie de greutatea corporală şi gravitatea bolii.

• Administrare terapeutică: de 2 ori pe zi câte 1 comprimat până la de 2 ori pe zi câte 2 comprimate timp de 10 zile.

• Administrare profilactică: de 2 ori pe zi câte 1 comprimat timp de 50 — 80 zile.

• Efectul NEORENAL SR se accentuează la ingestia unor cantitati mari de lichide zilnic — peste 2 litri pe zi.

• NEORENAL SR se administrează în timpul după şi înaintea meselor.

TABELUL 8

Criterii de comparaţie NEORENAL SR Rowatinex

Sursa de substanţe biologic active Vegetală Vegetală Substanţe active Flavonoide, Triterpeni tetraciclinici, monoterpeni KCl, taninuri+ Acţiune: + +

Diuretică + +

Antiinflamatorie + +

Antimicrobiană + –

Astringentă + –

Antigută + –

Litolitică + –

Spasmolitică + –

Mecanisme de acţiune: Acţiune diuretică Flavonoide — cresc filtrarea glomerulară, cresc diureza osmotică, Terpeni – acţiune locală iritantă în Cresc secreţia Cl. KCl — accentuează efectul flavonoidelor pe tuburile distale

Acţiune antimicrobiană Flavonoide — inhibă tirozin chinaza, inhibă expresia genică Triterpeni tetraciclinici — interacţionează cu peretele celular al microorganismului

Acţiune astringentă Taninuri — comprimarea locală a ţesuturilor — lipseşte

Acţiune antigută Creşte evacuarea acidului uric Inhibă xantinoxidaza şi xantin dehidrogenaza —lipseşte

Acţiune litolitică Rezultat al acţiunii diuretice, antimicrobiene şi antigută Rezultat al acţiunii diuretice şi antimicrobiene

Acţiune antiinflamatorie Inhibă eliberarea histaminei în granulele mastocitelor (acţiune membranostabilizatoare)

Acţiune spasmolitică Cumarina umbeliferon interacţionează cu receptorii — lipseşte М–cholini ai musculaturii striate şi provoacă relaxare Celelalte cumarine în concentraţie mare în Neorenal SR — Herniarina şi Scopoletina inhibă influxul ionilor de Са2+

NEORENAL SR

24

TABELUL 9

Е. Contraindicaţii

1. Tratamentul cu citostatice. Nu se recomandă administrarea conco-mitentă a NEORENАL SR сu citostatice din cauza unor posibile interac-ţiuni medicamentoase, care pot modifica nivelurile serice ale citostati-celor şi să provoace o schimbare nedorită a efectului terapeutic.

2. Insuficienţă renală cronică de gradul III şi IV (la clearance–ul creatininei<10 ml/min, niveluri ale ureei din ser > 29,9 mmol/l şi crea-tinină > 707,2 μmol/l). La acest grad de leziune renală din parenchimul rinichiului au intervenit schimbări, care împreună cu fondul metabolic schimbat reduce acţiunea lui diuretică.

3. Insuficienta hepatica grava – este perturbat metabolismul compo-nentelor preparatului, care conduce la niveluri serice imprevizibile si o compozitie metabolica care, la randul sau, impiedica efectul terapeutic scontat.

F. Efecte secundare

În doze terapeutice nu au existat efecte secundare ale preparatului. La supradozaj este posibil să se observe simptome tranzitorii de iritare gastrointestinală, inclusiv stare de vomă şi dureri abdominale, care se datorează triterpenilor. Simptomele dispar rapid la normalizarea dozei.

G. Interacţiuni medicamentoase

După primele rapoarte, publicate în 1989 despre interacţiunile medi-camentoase ale flavonoidelor interesul faţă de această temă a crescut simţitor, ceea ce a dus la efectuarea mai multor studii, care au avut ca scop să obţină date suplimentare despre veridicitatea observaţii-

Indicaţii Doza zilnică Durată minimă a administrării pentru obţinerea unui rezultat terapeutic

UrolitiazaCriză De 2 ori pe zi câte 2 comprimate 10 zile

Profilactică De 2 ori pe zi câte 1 comprimat 50 zile(în perioadele între crize)

Boli inflamatorii:

Cistită acută, uretrită 2 ori pe zi câte 2 comprimate 10 zilesau pielonefrităPielonefrită cronică De 2 ori pe zi, câte 80 zile 1 comprimat

Cistită cronică si uretrită De 2 ori pe zi câte 1 comprimat 50 zile

PROFILAXIA GUTEI De 2 ori pe zi, câte 1 comprimat 80 zile

NEORENAL SR

25

lor efectuate, precum şi despre posibilitatea punerii lor în practică. Ca urmare, au fost determinate unele din efectele flavonoidelor asupra CYP3A4, Pgp şi MRP proteinei. [67, 68, 69], ceea ce a explicat şi meca-nismele interacţiunilor medicamentoase, atât cu anumite clase tera-peutice, dar şi cu anumite medicamente.

1. Corticosteroizi: inhibarea CYP450 din sânge duce la menţinerea de niveluri mai ridicate ale corticosteroizilor. [70] Enzima 11 beta–hidro-xisteroid dehidrogenaza (11 beta–OHSD) oxidează cortizolul până la cortizon. Inhibarea lui poate să conducă la niveluri crescute ale corti-zolului şi manifestarea efectului mineralo–corticoid. [71]. Acest efect se obţine la concentraţii mari ale flavonoidelor, la care nu se ajunge în cazul administrării de NEORENAL SR în doze terapeutice.

2. Ciclosporinele: Administrarea concomitentă a ciclosporinelor şi fla-vonoidelor poate întârzia absorbţia ciclosporinelor şi să crească expu-nerea medicamentoasă, fără să schimbe concentraţia lui de vârf. [72] După acest mecanism unele flavonoide pot fi folosite ca o alternativă ieftină şi netoxică a medicamentelor prescrise pentru reducerea canti-tăţii de ciclosporine. Totuşi, din cauza lipsei de date clinice suficiente, o astfel de abordare ar fi fost speculativă. De aceea, până la obţine-rea mai multor date, se recomandă limitarea administrării în paralel a flavonoidelor cu ciclosporinele, pentru a se evita alterarea efectelor medicamentelor. [73] Pe de altă parte, scăzând nivelurile ciclosporine-lor până la concentraţii subterapeutice aceasta poate să conducă la dezvoltarea respingerii acute a aditivului la transplantarea de ţesuturi sau organe. [74].

3. Lovastatin: Unele flavonoide măresc biodisponibilitatea multor me-dicamente cu ajutorul inhibării CYP3A4–mediat first pass metabolism în intestinul subţire [75]. Doze mari ale flavonoidului narginin cresc concentraţiile lovastatinului [76]. NEORENAL SR nu este standardizat pentru narginin, din cauza nivelului scăzut din sursele naturale, folosi-te pentru producerea NEORENAL SR. Totuşi, se recomandă ca pacienţii cărora li se administrează lovastatin să fie monitorizaţi prin controlul nivelurilor lovastatinului în a 4–a zi de la începerea tratamentului cu NEORENAL SR.

NEORENAL SR

26

BIBLIOGRAFIE 1. Asenov I. , S. Nikolov. Farmacognosie. “Medicina şi cultură fizică“, Sofia, 1988. 2. Petkov V. Betula pendula Roth. În cartea. : „Fitoterapie modernă“ sub redacţia lui V. Petkov. “Medicina şi cultură fizică. , Sofia, 1982, pag. 267–268. 3. Akilama T, Ishida J, Nakagawa T et al: Genistein, a specific inhibitor of tyrosine–specific protein kinase J Biol Chem 1987; 262: 5592–54. Blumenthal, M. , Therapeutic Monographs on Medicinal Plants for Human Use 1993. 5. Brandi ML: Flavonoids Biochemical effects and therapeutic applications, Bone Miner 1992; 19: 35–1456. Busse WW, Kopp DE, Middleton E. Flavonoid modulation of human neutrophil function. J Allerg Clin Immunol 1984;73: 801–9. 7. Carnat A, Lacouture I, Fraisse D, Lamaison JL. Standardization of the birch leaf] Ann Pharm Fr. 1996;54(5): 231–5. 8. Zarudii FS, Galin FZ, Spirikhin LV, Tolstikov GA, Pliasunova OA. Synthesis and pharmacological activity of betulin dinicotinate. Bioorg Khim. 2002 Nov–Dec;28(6): 543–50. 9. Ellianowska A. et Kaczmarek F. , Herba pol. , 1966, 11, 47. from Betula platyphylla var. japonica. Life Sci. 2004 Jan 9;74(8): 1013–26. 10. Hirano T, Oka K, Akiba M. Antiproliferative activity of synthetic and naturally occurring flavonoids on tumor cells of the human breast carcinoma cell line ZR 75–1. Res Commun Pathol Pharmacol 1989; 64: 69–7811. Leclerc H. , Rev. Phytotherap. , 1938, 2, 65. 12. Middleton E, Drzewieki G. Naturally occurring flavonoids and human basophil histamine release. Arch Allerg Applied Immunol 1985;77: 155–7. 13. Middleton C Jr, Drzewiecki G, Krishnarao D. J Immunol 1981;127: 54614. Moore, M. Herbal Energetic Charts,1995. 15. Paris R. R. et Moyse H. , in ‚Matiere Medicale‘, T. 2,P. 92,Masson Ed. , Paris, 1981. 16. Pizzorno JE, Murray MT. A Textbook of Natural Medicine, Quercetin. John Bastyr College Publications, Seattle, 1987, pp. V: Querc–1–Querc–5. 17. Sur TK, Pandit S, Battacharyya D, Kumar CK, Lakshmi SM, Chatttopadhyay D, Mandal SC. Studies on the antiinflammatory activity of Betula alnoides bark. Phy-tother Res. 2002 Nov;16(7): 669–71. 18. Salminen JP, Ossipov V, Pihlaja K. Distribution of hydrolysable tannins in the foliage of Finnish birch species. Z Naturforsch [C]. 2002 Mar–Apr;57(3–4): 248–56. 19. Tissut M. et Ravanel P. , Phytochemistry, 1980, 19, 2077. 20. Weiss, R. F. Herbal Medicine. Beaconsfield, England: Beaconsfield Publishers Ltd. 1988. 21. Wichtl M (ed). 1994. Betulae folium — Birch leaf. In Herbal Drugs and Phyto–pharmaceuticals. (English translation by Norman Grainger Bisset). CRC Press, Stutt-gart, pp. 106–108. 22. Coe FL, Parks JH, Asplin JR: Pathogenesis and treatment of kidney stones. N Engl J Med 327: 1141–1152,199223. Consensus Conference: Prevention and treatment of kidney stones. JAMA 260: 977–981,198824. Allan G. Wasserstein: Primer on Kidney Diseases. National Kidney Foundation, second edition; p. 360–366;199825. Walter E. Stamm: Primer on Kidney Diseases. National Kidney Foundation, se-cond edition; p. 360–366;199826. Hooton TM, Scholes D, Hughes JP, et al. : A prospective study of risk factors for symptomatic urinary tract infections in young women. N Engl J Med 355: 468–474,199627. Fox CC, Wolf EJ, Kagey–Sobotka A, et al: Comparison of human lung and intes-tinal mast cell. J Allerg Clin Immunol 1988; 81: 89–94. 28. Bronner C, Landry Y: Kinetics of the inhibitory effect of flavonoids on histamine secretion from mast cells. Agents Actions 1985; 16: 147–151. 29. Della Loggia, Ragazzi E, Tubaro A, et al: Anti–inflammatory activity of benzop-pyrones that are inhibitors of cyclo–and lipo–oxygenase. Pharmacol Res Commun 1988; 20: S91–S94.

NEORENAL SR

27

30. Kim HP, Mani I, Ziboh VA: Effects of naturally–occurring flavonoids and bifla-vonoids on epiderman cyclooxygenase from guinea pigs. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1998; 58: 17–24. 31 Jentsch, Thomas J. , Valentin Stein, Frank Weinreich, and Anselm A. Zdebik. Mo-lecular Structure and Physiological Function of Chloride Channels. Physiol. Rev. 82: 503–568, 2002. 32. Letz B, Korbmacher C. cAMP stimulates CFTR–like Cl– channels and inhibits amiloride–sensitive Na+ channels in mouse CCD cells. Am J Physiol. 1997 Feb;272(2 Pt 1): C657–6633. Dixon, R. A. , P. M. Dey, and C. J. Lamb. 1983. Phytoalexins: enzymology and molecular biology. Adv. Enzymol. 55: 1–6934. Marjorie Murphy Cowan Plant Products as Antimicrobial Agents, Clinical Micro-biology Reviews, October 1999, p. 564–582, Vol. 12, No. 435. Haslam, E. 1996. Natural polyphenols (vegetable tannins) as drugs: possible modes of action. J. Nat. Prod. 59: 205–21536 Scalbert, A. 1991. Antimicrobial properties of tannins. Phytochemistry 30: 3875–3883. 37. Stern, J. L. , A. E. Hagerman, P. D. Steinberg, and P. K. Mason. 1996. Phlorotannin–protein interactions. J. Chem. Ecol. 22: 1887–1899. 38 Ya, C. , S. H. Gaffney, T. H. Lilley, and E. Haslam. 1988. Carbohydrate–polyphenol complexation, p. 553. In R. W. Hemingway, and J. J. Karchesy (ed. ), Chemistry and significance of condensed tannins. Plenum Press, New York, N. Y39. Kaul, T. N. , E. Middletown, Jr. , and P. L. Ogra. 1985. Antiviral effect of flavonoids on human viruses. J. Med. Virol. 15: 71–7940. Nonaka, G. –I. , I. Nishioka, M. Nishizawa, T. Yamagishi, Y. Kashiwada, G. E. Dut-schman, A. J. Bodner, R. E. Kilkuskie, Y. –C. Cheng, and K. –H. Lee. 1990. Anti–AIDS agents. 2. Inhibitory effects of tannins on HIV reverse transcriptase and HIV replica-tion in H9 lymphocyte cells. J. Nat. Prod. 53: 587–59541. Barre, J. T. , B. F. Bowden, J. C. Coll, J. Jesus, V. E. Fuente, G. C. Janairo, and C. Y. Ragasa. 1997. A bioactive triterpene from Lantana camara. Phytochemistry 45: 321–32442. Himejima, M. , K. R. Hobson, T. Otsuka, D. L. Wood, and I. Kubo. 1992. Antimicro-bial terpenes from oleoresin of ponderosa pine tree Pinus ponderosa: a defense mechanism against microbial invasion. J. Chem. Ecol. 18: 1809–1818. 43. Scortichini, M. , and M. Pia Rossi. 1991. Preliminary in vitro evaluation of the an-timicrobial activity of terpenes and terpenoids towards Erwinia amylovora (Burrill) Winslow et al. J. Appl. Bacteriol. 71: 109–112. 44. Taylor, R. S. L. , F. Edel, N. P. Manandhar, and G. H. N. Towers. 1996. Antimicrobial activities of southern Nepalese medicinal plants. J. Ethnopharmacol. 50: 97–10245. Ross JA, Kasum CM. Dietary flavonoids: bioavailability, metabolic effects, and safety. Annu Rev Nutr. 2002;22: 19–34. Epub 2002 Jan 04. 46. 90–Day Oral Toxicity Study of a Grape Seed Extract (IH636) in Rats Allison F. Wren(1), Michael Cleary(2), Christopher Frantz(3), Shawn Melton(3), and Leslie Norris(2)47. Middleton E Jr, Kandaswami C. The impact of plant flavonoids on mammalian biology: implications for immunity, inflammation and cancer. Chapter 15 in: Har-bourne JB (Ed). The flavonoids: advances in research since 1986. Chapman & Hall, London, 1993;619–652. 48. Middleton E, Kandaswami C. Effects of flavonoids on immune and inflammato-ry cell functions. Biochem Pharmacol 1992;43(6): 1167–117949. Groff JL, Gropper SS, Hunt SM. Advanced Nutrition and Human Metabolism. West Publishing Company, New York, 1995. 50. Hertog MGL, Feskens EJM, Hollman PCH, et al. Dietary flavonoids and cancer risk in the Zutphen elderly study. Nutr Cancer 1994;22: 175–84. 51. Castillo MH, Perkins E, Campbell JH, et al. The effects of the bioflavonoid querce-tin on squamous cell carcinoma of head and neck origin. Am J Surg 1989;351–5. 52. Stavric B. Quercetin in our diet: from potent mutagen to probably anticarcino-gen. Clin Biochem 1994;27: 245–8. 53. Barotto NN, López CB, Eyard AR, et al. Quercetin enhances pretumourous le-sions in the NMU model of rat pancreatic carcinogenesis. Cancer Lett 1998;129: 1–6. 54. Stoewsand GS, Anderson JL, Boyd JN, Hrazdina G. Quercetin: a mutagen, not a

NEORENAL SR

28

carcinogen in Fischer rats. J Toxicol Environ Health 1984;14: 105–14. 55. Hollman, P. C. , Bijsman, M. N. , van Gameren, Y. , Cnossen, E. P. , de Vries, J. H. and Katan, M. B. 1999. The sugar moiety is a major determinant of the absorption of dietary flavonoid glycosides in man. Free Radic. Res. 31: 569–573. 56. Hou, Y. C. , Yen, H. F. , Hsiu, S. L, Chen, C. C. and Chao, P. D. L. 1999. Comparison of flavanone absorption of grapefruit juice with herbal decoctions of Zhigiao and Huajuhong in health Chinese. J. Chin. Med. 10: 65–73. 57. Lai, M. Y. , Hsiu, S. L. , Chen C. C. , Hou Y. C. and Chao P. D. L. 2003. Urinary Phar-macokinetics of baicalein, wogonin and their glycosides after Oral administration of Scutellariae Radix in humans. Biol. Pharm. Bull. (in press)58. Lai, M. Y. , Hou, Y. C. , Hsiu, S. L. , Chen, C. C. and Chao, P. D. L. 2002. Relative fla-vone bioavailability of Scutellariae Radix between traditional decoction and com-mercial powder preparation in humans. J. Food Drug Anal. 10: 75–80. heterocyclic amine mutagens from cooked food. Mutat. Res. 287: 261–27459 Iris Erlund, Chemical analysis and pharmacokinetics of the flavonoids quercetin, hesperetin and naringenin in humans, Publications of the National Public Health Institute (KTL) A27/2002, Mannerheimintie 166, Helsinki, FINLAND, 200260. Hodaek, P. , Trefil, P. and Stiborova, M. 2002. Flavonoids–potent and versatile bi-ologically active compounds interacting with cytochromes P450. Chemico– Biol. Inter. 139: 1–21. cytochrom P450 3A4. Biochem. 36: 370–381. 61. Bok–Dohalska, L. , Hodek, P. , Sulc, M. and Stiborova, M. 2001. Naphthoflavone acts as activator and reversible or irreversible inhibitor of rabbit microsomal CYP 3A6. Chem. Biol. Interact. 138: 85–106. 62. Mitsunaga, Y. , Takanaga, H. , Matsuo, H. , Naito, M. , Tsuruo, T. , Ohtani, H. and Sa-wada, Y. 2000. Effect of bioflavonoids on vincristine transport across blood–brain barrier. Eur. J. Pharmacol. 395: 193 –201. 63. Tsyrlov, I. B. , Mikhailenko, V. M. and Gelboin, H. V. 1994. Isozyme– and species–specific susceptibility of cDNA–expressed CYP1A P–450s to different flavonoids. Biochim. Biophys. Acta. 1205: 325–335. 64. Chen, H. Y. , Wu, T. S. , Su, S. F. , Kuo, S. C. and Chao, P. D. L. 2002. Marked de-crease of cyclosporin absorption caused by phellamurin in rats. Planta Med. 68: 138–141. 65. Hsiu, S. L. , Hou, Y. C. , Su, S. F. , Wang, Y. H. , Tsao, C. W. and Chao, P. D. L. 2002. Quercetin Inhibits Cyclosporin Absorption in Pigs and Rats. Life Sci. (in press)66. Edwards DJ, et al. Drug Metabol Disp 1996; 24: 1287–1290; Fukuda K, et al. Biol Pharm Bull 1997; 20: 560–564; Fukuda K, et al. Pharmacogenetics 1997;7: 391–396; Lown K, et al. J Clin Invest 1997; 99: 2545–255367. Bailey, D. G. , Arnold, J. M. O. , Munoz, C. and Spence, J. D. 1993. Grapefruit jui-ce–felodipine interaction: mechanism, predictability and effect of naringin. Clin. Pharmacol. Ther. 53: 637–642. 68 . Miniscalco, A. , Landahl, J. , Regardh, C. G. , Edgar, B. and Eriksson, U. G. 1992. Inhibition of dihydropyridine in rat and human liver microsomes by flavonoids found in grapefruit juice. J. Pharmacol. Exp. Ther. 261: 1195– 1198. 69. Guengerich, F. P. and Kim, H. D. 1990. In vitro inhibition of dihydropyridine oxi-dation and aflatoxin B1 activation in human liver microsomes by naringenin and other flavonoides. Carcinogenesis 11: 275–9. 70. Schubert W, et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1995 Jul–Sep;20(3): 219–22471. Lee YS, et al. Clin Pharmacol Ther 1996 Jan;59(1): 62–7172. Ioannides–Demos LL, et al. J Rheumatol 1997;24: 49–5473. Yee GC, et al. Lancet 1995 Apr 15;345(8955): 955–956; Min DI, et al. Transplanta-tion 1996 Jul 15;62(1): 123–12574. Ruschitzka, F. , Meier, P. J. Turina, M. 2000. Acute heart transplant rejection due to St. Jone‘s wort [letter]. Lancet 355: 548–549. 75. Bailey DG, et al. Br J Clin Pharmacol. 1998 Aug;46(2): 101–11076. Kantola T, et al. Clin Pharmacol Ther 1998;Mar;63(4): 397–40277. Luciano Saso, Eleonora Grippa, Maria Teresa Gatto, Bruno Silvestrini Inhibition of calcium oxalate precipitation by bile salts International Journal of Urology Vol. 8 Issue 3 Page 124 March 2001