Neoplasis malignas via biliar distal

Neoplasias malignas de la vía biliar distalGregory Veillette, MD�,

Carlos Fernández-del Castillo, MDDepartment of Surgery, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit Street,

Boston, MA 02114, USA

Las neoplasias malignas de la vía biliar distal (colangiocarcinoma) aún son algopoco habitual con un pronóstico desfavorable. La inmensa mayoría de estos cán-ceres son adenocarcinomas que invaden preferentemente las estructuras adya-centes y drenan en los ganglios linfáticos locales. Dado el pequeño diámetro delcolédoco, no resulta posible el reconocimiento tempranodel tumor con las actualestécnicas de imagen. Por eso, estos pacientes suelen acudir con síntomas, y lamayoría de ellos, con un estado avanzado de la enfermedad. Estos cánceres crecenen general demanera perpendicular y horizontal a lo largo del colédoco y, por eso,los tumores que se detectan con las pruebas de imagen tienden a infravalorarse yaparecen, a menudo, más extendidos en la exploración quirúrgica. La relaciónanatómica entre la porción distal de la vía biliar y el páncreas, el duodeno, la venaporta y la arteria hepática también puede incrementar las dificultades técnicas de laextirpación tumoral.

Clasificación

El colangiocarcinoma suele clasificarse tradicionalmente como intrahepático oextrahepático por su anatomía; la enfermedad extrahepática se subdivide a su vezen proximal (hiliar) o distal. La publicación original por Klatskin de 1965 [1] hacíareferencia a un cáncer de la región perihiliar que, en la actualidad, da cuenta del 60al 80% de todos los colangiocarcinomas. Posteriormente, las neoplasias malignashiliares se subclasificaron con el sistema de Bismuth-Corlette, que incluye toda laenfermedad extrahepática hasta la confluencia entre el conducto cístico y elhepático común [2]. El colangiocarcinoma del conducto biliar común (CBC) hastala ampolla se considera enfermedaddistal y es el objetode este artículo.Enalgunosde los primeros estudios [3,4] se distinguía entre las lesiones del tercio medio(inferiores al conducto cístico pero no intrapancreáticas) y del tercio inferior

Dirección electrónica: [email protected] (G. Veillette).

T Autor para correspondencia. Department of Surgery, Massachusetts General Hospital, 15Parkman Street, Wang Ambulatory Care Center Suite 460, Boston, MA 02114.

r 2009. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos.

Surg Clin N Am 88 (2008) 1429–1447

CLCLÍNICASNICASQUIRQUIRÚRGICASRGICASDE NORTEAMDE NORTEAMÉRICARICA

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(porción intrapancreática) del colédoco. Como las neoplasias malignas del terciomedio de la vía biliar extrahepática son extraordinariamente raras, en los informesmás recientes se privilegia la clasificación de las lesiones del tercio medio comoenfermedad distal [5].

Epidemiología

El colangiocarcinoma en su conjunto representa cerca del 3% de todos loscánceres gastrointestinales y el cáncer de la vía biliar distal da cuenta del 20 al 30%de todos los colangiocarcinomas [5,6]. La probabilidad de padecer un colangio-carcinoma distal aumenta con la edad y la incidencia máxima se da en la séptimadécada de la vida. Existe, asimismo, un ligero predominio masculino de estaslesiones. La incidencia general del colangiocarcinoma extrahepático parece estardescendiendo [6]. Sin embargo, las estadísticas poblacionales amplias son difícilesde interpretar por dos razones. En primer lugar, los colangiocarcinomas hiliares ydistales se analizan conjuntamente como enfermedad extrahepática y, en segundolugar, el cáncer de la vesícula suele combinarse con el colangiocarcinomaextrahepático en estas publicaciones [6,7].

Fisiopatología

Microscópicamente, la granmayoría (95al 97%)de lasneoplasiasmalignasde lavía biliar son adenocarcinomas (fig. 1), en general bien diferenciados, con mucina,quepropendena extenderse a lo largode los conductos biliares bajo lamucosa.Loscolangiocarcinomas también tienden a mostrar un estroma desmoplásico robusto,a invadir el tejido perineural y, como muchos adenocarcinomas, a propagarse enprincipio a los ganglios linfáticos regionales [8,9].

Macroscópicamente, las lesiones se dividen en tres tipos: esclerosante, nodular ypapilar. Las lesiones esclerosantes son duras y difusas, y tienden a obstruir peri-metralmente la luz del conducto. El tipo nodular se manifiesta por una masa duraque se proyecta hacia la luz ductal, y su base continúa en la pared del conducto. Lasgrandes lesionesnodularespueden, sin embargo, tener un aspecto circunferencial ymanifestar rasgos del tipo esclerosante (noduloesclerosante). El subtipo papilarcrece como una masa polipoide friable con posible esclerosis ductal concomitante,si bien suele extenderse hacia las estructuras circundantes. En un artículo de vigi-lancia sobre la anatomía patológica del colangiocarcinoma [8] se evaluaron33 piezas macroscópicas. De ellas, 22 eran de tipo esclerosante y afectaban a losconductos proximaleso alhilio.Había 8 lesionespapilares, 7 de las cuales afectabana la porción distal de la vía, y 3 lesiones nodulares, 1 de la porción suprapancreáticadel CBC y 2 de la porción intrapancreática distal.

Factores de riesgo

Como enotros carcinomas, el colangiocarcinoma se asocia a lesiones que dañandirectamente el epitelio de la vía biliar o producen una inflamación delmismo, conel incremento compensador subsiguiente en la actividad mitótica de los colangio-citosy el aumentoen laprobabilidaddemutaciónyerror.Aunque lamayoríade loscasos son esporádicos y su causa no llega a conocerse, el epitelio biliar puede sufrir

VEILLETTE y CASTILLO1430


distintos grados de lesión que inician el desarrollo del colangiocarcinoma.A grandes rasgos, estos patrones de lesión comprenden trastornos adquiridos(colangitis esclerosante primaria [CEP], colelitiasis crónica), congénitos (quistesdel colédoco, enfermedad de Caroli), infecciones (Salmonella typhi, Clonorchissinensis, Opisthorchis viverrini, hepatitis C) o sustancias químicas (tabaco, Tho-rotrast, dioxina).

Luz del conducto biliar

Luz del conducto biliarB

A

Adenocarcinoma T2 queinvade la pared delconducto biliar

Páncreas

Estroma desmoplásico

Nidos de adenocarcinomaque invaden la pared delconducto biliar

Estroma desmoplásico

Adenocarcinoma invasivo T3 que penetraen la pared del conducto biliar e invade elpáncreas

Figura 1. (A) Características histológicas de un adenocarcinoma de la vía biliar distal T-2 visua-lizado a pequeño y gran aumento. El cáncer se extiendemás allá de la pared del conducto, pero noinvade el páncreas circundante. (B) Imágenes a bajo y gran aumento de un cáncer T-3 con infil-tración del páncreas. En ambos se observa un estroma desmoplásico intenso que rodea las célulasmalignas.

NEOPLASIAS MALIGNAS DE LA VÍA BILIAR DISTAL 1431


Colangitis esclerosante primaria

LaCEPesunaenfermedad inflamatoria autoinmunitaria crónicaquedeterminaestenosis multifocales y fibrosis del árbol biliar intrahepático y extrahepático.Alrededor del 80% de estos pacientes presentan una enfermedad inflamatoriaintestinal (generalmente, colitis ulcerosa) asociada, pero algunos con enfermedadinflamatoria intestinal acaban sufriendo una CEP [10,11].

A pesar de la variabilidad en la historia natural de la CEP, está claro que estospacientes corren más riesgo de desarrollar un colangiocarcinoma. Pese a que lacolectomía en el seno de la colitis ulcerosa elimine el riesgo del cáncer de colon, nomodifica la incidencia ni la gravedad de la colangitis esclerosante [12,13]. El riesgototal verdadero de que se desarrolle un colangiocarcinoma en la CEP resulta difícilde precisar, porque un elevado número de pacientes fallecen por la enfermedad yno es sometido a autopsia. Según los datos conocidos de la historia natural de laenfermedad, entre el 6 y el 14% de los pacientes con CEP acaban siendo diag-nosticados de un colangiocarcinoma a lo largo de su vida [10,12,14], pero la inci-dencia real (incluida la diagnosticada en la autopsia) del colangiocarcinoma en estapoblación puede ser de hasta el 30 al 40%. El colangiocarcinoma de la vía biliardistal es raro en la CEP, pero sí se ha descrito. En una publicación, dio cuenta del13% de todos los colangiocarcinomas asociados a la CEP [15].

Casi la mitad de estos colangiocarcinomas se diagnostican en el primer añodesde la detección inicial de la CEP, lo que hace pensar en una inflamación sub-clínica y una degeneraciónmaligna posterior, habitualmente preludiadas por dolorabdominal e ictericia. Es más, dada la naturaleza multifocal de la CEP, el diag-nóstico de colangiocarcinoma puede retrasarse, lo que explica elmayor porcentajede tumores irresecables [10,12,14].

Enfermedad quística coledociana

El riesgode colangiocarcinomaentre lospacientes conquistes coledocianosestáperfectamente descrito y varía entre el 10 y el 15%. El desarrollo de estos quistesprobablemente sea consecuencia de una unión anómala entre los conductos pan-creático y biliar, en la que el primero se une al colédoco en un lugar proximal alcomplejo esfinteriano. Se piensa que esta unión anómala del conducto pancreáticofacilita el reflujo proximal de las enzimas pancreáticas. Este reflujo no sólo daña elepitelio biliar, sino que aumenta el flujo intraductal y, por tanto, la presión, lo queda lugar a una dilatación (formación de quiste) de los conductos biliares. Una vezformados los quistes, se produce una estasis biliar y una inflamación crónica dentrodel quiste [16,17]. Si se extirpa en una etapa temprana de la vida, el riesgo dedegeneración maligna es mínimo. Sin embargo, si se deja que persista hasta lavida adulta, el riesgo de colangiocarcinoma en estos casos puede elevarse hasta el30% [18].

Infecciones hepáticas por trematodos

La ingestión de pescado poco cocinado puede causar una infección por trema-todos hepatobiliares O. viverrini y C. sinensis. Estos parásitos son especialmentecomunes en Tailandia, país con la máxima incidencia de colangiocarcinoma delmundo.Los trematodos penetranenel árbol biliar a través de la ampolla deVater y



la infestación posterior ocasiona una inflamación crónica localizada que se asociapoderosamente al colangiocarcinoma. La inflamación crónica no sólo causa unahiperplasia ductal biliar, sinoque tambiénaumenta la produccióndeóxidonítrico ycompuestos N-nitroso que dañan el ADN [19].

Hepatolitiasis

Hasta el 30% de los pacientes con colangiocarcinoma presentan colelitiasis. Esevidente que la colelitiasis aumenta el riesgo de adenocarcinoma de la vesícula,pero la incidencia de colelitiasis entre los pacientes con colangiocarcinoma separece a la de la población general [11]. En un informe de un caso [20] se hapropuesto que la colelitiasis asociada a coledocolitiasis incrementa el riesgo deadenocarcinoma en la vía biliar distal; sin embargo, no se ha demostrado estaasociación. En cambio, la presencia de enfermedad crónica por cálculos biliares(hepatolitiasis, colangiohepatitis oriental o colangiohepatitis piógena recurrente)eleva significativamente el riesgo de neoplasias malignas ductales biliares [21,22].Las consecuencias de la colelitiasis son la obstrucción de los conductos intrahe-páticos, las colangitis recurrentes, la formación de estenosis y la estasis biliar, ytodas ellas pueden contribuir a la inflamación crónica y a la posterior aparición deun tumor maligno.

Toxinas

El prototipo de sustancia química asociada al colangiocarcinoma es Thorotrast.Este medio de contraste radiológico se prohibió en los años cincuenta cuando secreyó que era potencialmente cancerígeno. La aparición de colangiocarcinomaaumentó notablemente entre los pacientes que habían recibido Thorotrast, y laenfermedad maligna suele aparecer décadas (hasta 48 años en una ocasión) des-pués de la exposición [23]. Otras exposiciones químicas implicadas en el colan-giocarcinoma son el alcohol, la dioxina, las nitrosaminas y el tabaco [24].

Papilomatosis biliar

La papilomatosis biliar es una lesión premaligna rara, que se caracteriza por lapresencia de múltiples adenomas papilares distribuidos por los conductos biliares.Estos tumores pueden secretar o no mucina y suelen manifestarse por episodiosrepetidos de dolor en el hipocondrio derecho, ictericia o colangitis. En una de lasseries más amplias que se han publicado sobre papilomatosis biliar [25] se afirmaque el 83% de los adenomas papilares contienen carcinoma.

Otros

Otros factores de riesgo implicados en el desarrollo del colangiocarcinoma,aunque la relación de causa a efecto sea peor conocida, son la hepatitis B, lahepatitis C, la cirrosis, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana(VIH) y la diabetes.



Presentación clínica

La diferencia clínica entre la enfermedad intrahepática y extrahepática estribaen la obstrucción biliar y en la invasión local. En general, cuanto más distal es eltumor, antes aparecen síntomas clínicos compatibles con una obstrucción biliar.El colangiocarcinoma intrahepático tiendeapresentarseenuna fasemásavanzada,dadas las múltiples opciones de drenaje alrededor del tumor y la atrofia delparénquima hepático obstruido. A la inversa, la enfermedad extrahepática suelemanifestarse mucho antes por ictericia indolora, prurito, orinas colúricas, hecesacólicas y malabsorción de grasa por carencia de ácidos biliares. Estos pacientestambiénpuedenpresentarplenitudabdominal, saciedadprecoz, náuseas,molestiasabdominales vagas, malestar, fiebre, sudor nocturno y pérdida de peso. Ante laproximidad de la vena porta, la arteria hepática, el duodeno y el páncreas, loscolangiocarcinomas distales invaden enseguida las estructuras locales y acabanmetastatizando. Rara vez, las neoplasias malignas distales se sospechan de formacasual al efectuar una ecografía o una tomografía computarizada (TC) del hipo-condrio por otrosmotivos. Los signos compatibles en este caso son la dilatación delos conductos biliares, la distensión de la vesícula biliar o una pequeña masa.

Todos los pacientes con sospecha de colangiocarcinoma requieren las pruebashabituales de laboratorio, es decir, un hemograma completo, electrólitos, químicahepática y pruebas de la función hepática. Aquellos con una obstrucción biliardistal probablemente muestren hiperbilirrubinemia directa y elevación de la fos-fatasa alcalina. En función de la duración y de la intensidad de la obstrucción, esposible que otras pruebas de la función hepática (albúmina sérica, tiempo deprotrombina, transaminasas) resulten normales. Hay que verificar las cifras de lagammaglutamiltransferasa (GGT) de todo paciente con una elevación de la fos-fatasa alcalina descubierta al azar. Si la GGT se eleva cuando se produce unaumentode la fosfatasa alcalina, esmuyprobable que exista un trastornobiliar querequiera su estudio inmediato.

Patogenia molecular

Lapatogeniamolecular de lasneoplasiasmalignasbiliares obedeceanumerosasalteraciones de la homeostasis normal de los colangiocitos. A pesar de quemuchoscasos de colangiocarcinoma no obedecen a una causa claramente reconocible,habitualmente se produceundaño inicial del epiteliobiliar [26].Enelplano celular,la transformaciónmaligna obedece a variosmecanismos, como la disregulación delciclo celular/crecimiento autónomo (ciclina D, K-ras, interleucina [IL] 6, ciclooxi-genasa 2 [COX-2]), la inactivación de genes supresores de tumores (p53, p16), elrefuerzo de los factores antiapoptóticos (bcl-2, Mcl-1), la angiogénesis (factor decrecimiento endotelial vascular [VEGF]) y la invasión/metástasis (cadherina E,catenina a) [27–29].

En los estados de inflamación crónica (p. ej., CEP, infección por duelas hepá-ticas, hepatolitiasis), se observa una suprarregulación de la IL-6 y del óxido nítricosintasa inducible (iNOS).El incrementoposteriordel óxidonítricopotenciano sóloel daño oxidativo del ADN, sino también el crecimiento celular al inhibir laapoptosis. La inflamación biliar también induce la COX-2, que origina un creci-miento y una supervivencia celular a través de la síntesis de prostaglandinas [27].



El grupo delMemorial Sloan-Kettering [30] ha expuesto hace poco la expresióndiferencial de distintas proteínas reguladoras del ciclo celular basándose en laubicación del colangiocarcinoma. A través de micromatrices tisulares, com-probaron que la expresión de p27 disminuye progresivamente desde las neoplasiasmalignas intrahepáticas hasta las distales. Los tumores intrahepáticos tenían másprobabilidad de sobreexpresar la ciclina D1 y bcl-2 que los tumores hiliares, vesi-culares y distales. A la inversa, los tumores distales sobreexpresaban el gensupresor de tumores p53 más que las lesiones proximales.

Marcadores tumorales

Los dos marcadores séricos más utilizados para el colangiocarcinoma son elantígeno carbohidrato (CA) 19-9 y el antígeno carcinoembrionario (CEA). Granparte de la literatura sobre la relación entre estos marcadores tumorales y elcolangiocarcinoma proviene de pacientes con una CEP de base. El CA 19-9 es unanticuerpo dirigido contra glucoproteínas circulantes cubiertas de antígenos siali-lados de grupos sanguíneos. La concentración depende del genotipo sanguíneo deLewis y, por tanto, no resulta aceptable para el 7%de la población [31]. Si se aplicaun valor de corte de 100 U/ml, la sensibilidad y la especificidad del CA 19-9 en ladetección del colangiocarcinoma oscilan entre el 53 y el 89%y entre el 80 y el 91%,respectivamente [31–35].Laexactituddiagnósticanomejoraempleandovaloresdecorte más altos, como, por ejemplo, 180 U/ml [36]. Las cifras de CA 19-9 se elevanno sólo en otras enfermedades malignas (ovario, estómago, páncreas y colon) sinotambién en cualquier trastorno que lleve a unadilatacióno inflamación a unade losconductos biliares (estenosis benignas, colangitis y colestasis).

Los valores de CEA son aun menos exactos que los de CA 19-9 para diagnos-ticar el colangiocarcinoma. El CEA es una glucoproteína oncofetal que ayudasobre todo a detectar las recidivas de los cánceres colorrectales. Asimismo, poseecierta utilidad diagnóstica en el colangiocarcinoma. Si se aplica un valor de corte de5ng/ml, la sensibilidad y la especificidad varían entre el 33 y el 68%y entre el 82 y el95%, respectivamente [31,32,36,37]. ComoelCEAsuele vigilarse almismo tiempoque el CA 19-9, se ha desarrollado un sistema de puntuación (puntuación deRamage) que combina estos marcadores con el fin de incrementar la exactituddiagnóstica. En el estudio original [38], una puntuación (CA19-9þ[CEA � 40])mayor de 400 comportaba una sensibilidad del 66% y una especificidad del 100%entre los pacientes conCEP.Enel estudiodeLindberg et al. [32], la sensibilidady laespecificidad de la puntuación deRamage para reconocer el colangiocarcinomadepacientes con estenosis confirmadas en la colangiopancreatografía retrógradaendoscópica (CPRE) sólo llegó al 43y al 89%, respectivamente.Noobstante, entrelos pacientes con unaCEP de base, la sensibilidad y la especificidad subieron hastael 71 y el 91%, respectivamente.

Está claro que el CA 19-9 o el CEA por sí mismos no ofrecen exactitud en eldiagnósticodel colangiocarcinoma.Sinembargo, enuncontexto clínicoadecuadoysi la sospecha es firme, estas pruebas pueden ayudar al diagnóstico. Es más, estosmarcadores se deben vigilar estrechamente entre los pacientes sometidos aresección quirúrgica y, si se elevan, deberán realizarse pruebas intensivas de ima-gen para buscar recidivas o metástasis.



Otras pruebas moleculares nuevas empleadas para el diagnóstico del colan-giocarcinoma sonel análisis de imágenesdigitalizadas (AID) y la hibridación in situcon fluorescencia (FISH). Estos análisis exigen la toma por cepillado/aspirado demuestras ductales biliares durante la CPRE. El AID permite un análisis compu-tarizado del núcleo celular y la cuantificación del ADN [39], mientras que la FISHmarca el ADN de los colangiocitos para reconocer las anomalías cromosómicasespecíficas [26]. En un estudio, la FISH con sondas de los cromosomas 3, 7, 9 y 17mostró una sensibilidad mayor que la citología habitual en la detección de lasneoplasias malignas de pacientes con estenosis biliares [40].

Estadificación

Las directrices de estadificación más reciente de los cánceres de los conductosbiliares extrahepáticos (6.

%a edición) del American Joint Committee on Cancer se

publicaron en 2002y semuestran en la tabla 1 [41]. La diferencia principal con la 5.a

edición (publicada en 1997) reside en la clasificación tumoral (T). En la ediciónanterior, se definía como lesión T-3 un tumor que invadiera el hígado, el páncreas,la vesícula biliar, el duodeno y el estómago,mientras que, en la reciente 6.a edición,las lesiones T-3 no invaden ni el duodeno, ni el estómago, ni el colon. Este cambio

Tabla 1Directrices para la estadificación de los cánceres biliares extrahepáticos de la 6.a edicióndel American Joint Committee on Cancer

Tumor primario (T)T-0 Ningún signo del tumorT-is Carcinoma in situT-1 Tumor confinado a los conductos biliaresT-2 El tumor invade más allá de la pared del conducto biliarT-3 El tumor invade el hígado, la vesícula biliar, el páncreas o las ramas derecha o izquierda

de la vena porta o la arteria hepáticaT-4 El tumor invade la vena porta principal o ambas ramas derecha o izquierda, la arteria

hepática común o las estructuras adyacentes, como el colon, el estómago, el duodeno ola pared abdominal

Estado de los ganglios linfáticos regionales (N)N-0 Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionalesN-1 Metástasis en los ganglios linfáticos regionales (hiliares, celíacos, periduodenales,

peripancreáticos y de la arteria mesentérica superior)Metástasis a distancia (M)M-0 Sin metástasis a distanciaM-1 Metástasis a distancia

Estadio T N M0 T-is N-0 M-01-A T-1 N-0 M-01-B T-2 N-0 M-02-A T-3 N-0 M-02-B T-1 a T-3 N-1 M-03 T4 Cualquier N M-04 Cualquier T Cualquier N M-1



refleja el concepto de invasión local que sigue un patrón anatómico y denota que lainvasión duodenal augura un peor pronóstico que la invasión pancreática aislada.Como estas lesiones se tratan mediante pancreatoduodenectomía, algunos hancuestionado la idea deque la invasiónduodenal confiera unpeor pronóstico.Enunreciente estudio japonés se realizó una pancreatoduodenectomía de 95 pacientescon colangiocarcinomadistal. No se encontraron diferencias entre la supervivenciade los pacientes con lesionesT-3 (N ¼ 32) y T-4 (N ¼ 30). Se apreció, sin embargo,una clara diferencia entre aquellos con cánceres T-1 o T-2 y con cánceres T-3 o T-4[42]. Estos datos indicanque la extensión tumoralmás allá de la pared del colédoco(bien al páncreas, al duodeno o ambos) es un paso clave en la evolución natural delcolangiocarcinoma distal. Más aún, la posibilidad de propagación ganglionar esmucho mayor una vez que el tumor se ha extendido más allá de la pared delcolédoco, y en numerosos estudios se ha observado una supervivencia significati-vamente reducida entre los pacientes con afectación ganglionar tumoral.

Estudio diagnóstico de imagen

La técnica ideal para el diagnóstico por imagen del cáncer de los conductosbiliares distales es una modalidad que resulte fácil de aplicar, diagnostique laenfermedadenunaetapa temprana,nopresentecomplicacionesypermitadetectarla enfermedad metastásica. Por desgracia, ninguna de las modalidades de imagenactuales cumple todos estos requisitos. A menudo, hay que combinar varias téc-nicas de imagen, no sólo para efectuar el diagnóstico correcto del colangiocarci-noma distal, sino también para estadificar adecuadamente al paciente.

La primera técnica diagnóstica para estudiar una neoplasia maligna de losconductos biliares distales se basa en la presentación clínica y, en esencia, es doble.En primer lugar, se encuentran los pacientes sometidos a estudio de imagenabdominal por otros motivos (p. ej., apendicitis, diverticulitis), en los que se des-cubre casualmente una masa o irregularidad visible o una dilatación de los con-ductos biliares. El segundo grupo de pacientes, bastante más común, acude porsíntomas relacionados de alguna manera con el cáncer (dolor, ictericia). Se suelesolicitar una ecografía ante todo paciente que acude con color en hipocondrioderecho e ictericia. Esta técnica ayuda a reconocer la dilatación ductal y, posi-blemente, el nivel de obstrucción. Rara vez, sin embargo, visualiza el tumor. Poreso, la TC resulta esencial si se sospecha una neoplasia maligna distal (figs. 2 y 3).La TC sin realce del contraste permite examinar la anatomía ductal y casi toda laenfermedadmetastásica.Aúnmás importante, se separan las fases arterial y venosaportal, lo que facilita un examen de la relación entre el cáncer y las estructurasvasculares [43], que es fundamental para evaluar con exactitud las posibilidades deresección.

Aunque la TC aportamucha información, puede subestimar la propagación deltumor a lo largo de los conductos y dentro del peritoneo. En general, suelenefectuarse otros estudios adicionales antes de la operación. Las pruebasmás útiles,después de la TC, son la colangiopancreatografía por resonancia magnética(CPRM) y la CPRE (fig. 4). Cada una de estas modalidades ofrece una visualiza-ción precisa del árbol biliar. La CPRE (fig. 5) presenta la ventaja adicional deldrenajebiliar preoperatorio yde la citologíapor cepillado, queayudaa confirmar eldiagnóstico de colangiocarcinoma. Aunque la TC y la CPRE sean fundamentales



parael estudio inicial de las neoplasiasmalignas de los conductos biliaresdistales, laincorporación de la ecoendoscopia con aspiración con aguja fina se puede plantearsi se sigue dudando del diagnóstico (fig. 6) [44,45].

Tratamiento

La cirugía representa aún el pilar del tratamiento del colangiocarcinoma y hastael 10% de todas las pancreatoduodenectomías por cáncer se deben a neoplasiasmalignasde los conductos biliaresdistales [46–48]. Por desgracia,muchospacientesacuden con una enfermedad avanzada e irresecable, en la que sólo se puedenbrindar medidas paliativas. Entre los que presentan una enfermedad no metastá-sica, la cirugía ofrece la única posibilidad de supervivencia prolongada e incluso decuración.

Figura 3. Imágenes de TC a bajo (A) y gran (B) aumento, en las que se aprecia una masa en lacabezadel páncreas. Se tomarona unamujerde 75añosqueacudió por ictericia indolora. Seoperómediante pancreatoduodenectomía y se descubrió un colangiocarcinoma distal T-3 N-1.

Figura 2. Imagen reconstruida deTC coronal en la que se observa un punto de transición cerca dela cabezapancreáticacondilatacióndel conductobiliar común (A).Las imágenesaxiales confirmanuna masa con realce dentro de la pared distal del conducto biliar común (B).



En1975, elDr.Warren [49] de laLaheyClinic publicó sus series sobre resecciónradical del cáncer periampular durante los 30 años anteriores. Entre 1942 y 1971practicó 348 pancreatoduodenectomías, 47de ellas (13,5%) por neoplasias malig-nas de los conductos biliares distales. La mortalidad quirúrgica de todas las ope-raciones resultó del 15% y llegó al 21% tras aplicar la técnica deWhipple al cáncerde la vía biliar distal. Esta serie fue la primera en la que se analizaron los resultadosa largo plazo de la resección de este tipo de cánceres. La tasa total de supervivenciaa los 5 años entre los pacientes operados fue del 25%, nomuy distinta de la actual.Es más, hubo una clara diferencia en la evolución de los pacientes con metástasisganglionares o sin ellas.

En los últimos 30 años han aparecido numerosos informes en la literaturasobre los resultados obtenidos en el cáncer de los conductos biliares distales[3,5,42,49–58]. Se puede comprobar que la cirugía sigue siendo el pilar del trata-miento (tabla 2). Estos artículos ponen demanifiesto que la resecciónR-0 confiereuna ventaja para la supervivencia y que el pronóstico de los pacientes con unaenfermedad irresecable resulta malo. Asimismo, el estadio ganglionar es el ele-mento pronóstico más importante entre los pacientes operados. Pese a que la tasa

Figura 4. CPRM coronal que muestra una leve dilatación del conducto biliar común hasta laporción distal (A), con una lesión oscura T-2 a la altura del punto de transición (B). En la CPREposterior se visualizó una estenosis en la porción distal del CBC con dilatación proximal (C).



Figura 5. CPREdeunhombrede53 añosque refería náuseas, pruritoy pérdidade9kgdepeso.Alprincipio se efectuó una TC, en la que se observó una ligera dilatación ductal. Luego, la CPREconfirmó la estenosis de los conductos biliares distales. Se practicó una pancreatoduodenectomía yel examen histológico definitivo reveló una lesión T-3 con invasión pancreática y perineural.

Figura6. Imagen reconstruidadeTCcoronalquemuestraunpuntode transiciónen laporcióndistaldel CBC. (A) En la ecoendoscopia posterior se observó dilatación del CBC (B) y una masa (C).La estrella indica la dilatación del CBC y la flecha apunta a la masa.



media de supervivencia a los 5 años de estos alcanza el 24% (rango 0–44%), estacifra aumenta hasta el 39% (rango 22–61%) entre los sometidos a resección R-0 ysin enfermedad ganglionar. A la inversa, la supervivencia media a los 5 años tras laresección de un tumor con afectación ganglionar sólo llega al 8,7% (rango 0–21%)y la mediana de la supervivencia de la enfermedad paliada es de meses.

La serie de la literatura más amplia proviene del grupo de Johns Hopkins.Inicialmente comunicaron su experiencia con todos los colangiocarcinomas con-firmadosmediante examen histológico (N ¼ 294) entre enero de 1973 y diciembrede 1995 [5]. Luego, agruparon esta experiencia con datos tomados entre enero de1995 y marzo de 2004 hasta obtener un total de 564 pacientes [58]. Durante esteperíodode31años sedescribieron239 (42%) lesionesdistales.En la fase temprana,el 27% (N ¼ 80) de los colangiocarcinomas eran cánceres distales,mientras que enel período tardío lo era el 59% (N ¼ 159). Este alto porcentaje de lesiones distalesen este último período quizá se deba a los patrones de remisión. De los pacientesremitidos para cirugía por un colangiocarcinoma distal se operó al 96% (91%en elperíodo inicial y el 98% en el período tardío). La supervivencia total a los 5 añosalcanzó el 23% para las lesiones distales, con una mediana de 18 meses lospacientes con márgenes positivos o adenopatías tumorales sobrevivieron signifi-cativamente menos.

Desde que Whipple [59] describiera la pancreatoduodenectomía en 1935, estaha continuado representando la intervención de elección para las neoplasiasmalignas de la vía biliar distal. Actualmente, la pancreatoduodenectomía es unatécnica más segura, con una tasa actual de mortalidad operatoria inferior al 5%(v. tabla 2). En nuestro centro, preferimos la técnica estándar de Whipple (conantrectomía) y ejecutamos de forma rutinaria una pancreatoyeyunostomía termi-nolateral estabilizada con una prótesis. Los resultados quirúrgicos de la técnica deWhipplemejoran cuando la técnica se realiza en centros con experiencia. Pese a laenorme mejora en la mortalidad operatoria total, la morbilidad sigue siendo alta.La complicaciónmás frecuente de la operación deWhipple es la formación de unafístula pancreática; las tasas varían entre el 11 y el 30% según la definición [60–63].Aunque la mortalidad quirúrgica total pueda bajar hasta el 1%, la mortalidadasociada a la fístula pancreática secundaria a la pancreatoduodenectomía eselevada. Es más, estas muertes no siempre ocurren en los 30 días siguientes ala intervención ni durante el mismo ingreso. Habitualmente, la mortalidad de lafístula pancreática se relaciona con seudoaneurismas sangrantes o sepsis intraab-dominal [64].

Paliación

Por desgracia, no todos los pacientes que sufren una neoplasia maligna de la víabiliar distal acuden cuando aún se encuentra en un estadio en que es resecable. Lastasasde resecabilidadnotificadasoscilanentreel 22yel 89%[3,50–53,57].Comonohay ninguna prueba firme que respalde el uso de la quimioterapia o de la radio-terapia, se ofreceránmedidas paliativas. Los objetivos del tratamiento paliativo delcolangiocarcinomadistal son triples.Enprimer lugar, hayque aliviar la obstrucciónbiliar mediante cirugía (hepatoyeyunostomía o coledocoyeyunostomía) o endos-copia (colocación de una prótesis plástica o metálica). Nuestro enfoque general escolocar una prótesis de plástico con la CPRE si está clínicamente indicado



Tabla 2Series publicadas disponibles sobre el colangiocarcinoma distal

Referencia Institución Año

No total decánceres delos conductosbiliaresdistales

No deresecciones porcáncer de losconductosbiliaresdistales (%)

Supervivencia,total deresecciones (%)

Supervivencia,sin afectacióntumoral (%)

Supervivencia,con afectacióntumoral (%)

Mortalidadoperatoria dela resecciónde un cáncerde losconductosbiliaresdistales (%)

Mortalidadoperatoriaen todas lasoperacionesde Whipple(%)

1 año 3 años 5 años Mediana(meses)

1 año 3 años 5 años 1 año 3 años 5 años

Warren et al. [49] Lahey Clinic 1975 — 47 76,3 32,3 25 — 75,7 35,4 27,5 80 0 0 21 15Nakase et al. [50] Kyoto University

(Japón)1977 309 161 (52) 38 8 5 — — — — — — — 22,3 20.8

Tompkinset al. [3]

UCLA 1981 18 12 (67) 63 28 28 21 — — — — — — 8 8

Lerut et al. [51] University ofLouvain(Bélgica)

1984 — 5 40 20 0 — — — — — — — — 10.6

Fong et al. [52] Memorial-SloanKettering

1996 104 45 (43) 79 46 27 33 — — 54 — — 0 4,4 —

Nakeeb et al. [5] Johns Hopkins 1996 — 73 70 31 28 22 89 38 30 50a 8a 8a 0 —

Wade et al. [53] VA MedicalCenter,St. Louis

1997 156 34 (22) 69a 18a 14 15a — — 22 — 0 0 11 —


Bortolasi et al.[54]

Mayo Clinic 2000 — 15 — — 20 21 — — 33 — — 0 0 —

Yoshida et al.[55]

Nakatsu MunicipalHospital(Japón)

2002 — 27 65 37 37 20,5 91 61 61 47 20 20 3,7 —

Murakami et al.[56]

HiroshimaUniversity(Japón)

2007 — 43 72 53 44 26 94a 76a 58 40a 21a 21 0 —

Ebata et al. [42] Nagoya University(Japón)

2007 — 100 75 47 35 30 86 60 46 57 25 19 5 —

Cheng et al. [57] Second MilitaryMedicalUniversity(China)

2007 131 116 (89) 86 51 25 35,5 94 62 30 56 12 4 3,4 —

DeOliveira et al.[58]

Johns Hopkins 2007 — 229 — — 23 18 — — 30a — — 15a 3 —

a Calculado a partir de la curva de supervivencia.


(obstrucción completa con hiperbilirrubinemia intensa) o si se piensa retrasar laoperación. Como casi todas las pancreatoduodenectomías se realizan en grandescentros académicos, es frecuente que a los pacientes se les coloque una prótesis enotro centro sanitario para dar así tiempo al traslado y al estudio pertinente en elcentro terciario. Las prótesis metálicas se colocan cuando queda claro que unpaciente sufreunaenfermedad irresecableo si seha colocadounaprótesis inicialdeplástico pero se comprueba, más tarde, el carácter irresecable de la enfermedad.

El segundoobjetivode los cuidadospaliativos esaliviar laobstrucciónduodenal.Aunque esta representa un estado premórbido, la obstrucción del duodeno ha detratarse de forma que se minimice la estancia hospitalaria. La colocación endos-cópica de una prótesis duodenal constituye unmétodo relativamente sencillo paraligar la obstrucción y comporta un riesgo mínimo de complicaciones posteriores.

Por último, hay que proporcionar una adecuada analgesia a todos los pacientes.Algunos tumores pueden cursar con dolor, ya que tienden a invadir el tejidoperineural. Si eldolornorespondea losopiáceosporvíaoral, hayqueproporcionarmedidas paliativas basadas en opiáceos por vía intravenosa, en antieméticos o enotros medicamentos.

Otras neoplasias malignas biliares

Aparte del colangiocarcinoma, algunas neoplasias malignas de los conductosbiliares distales son los tumores carcinoides, otros tumores neuroendocrinos, loslinfomas, los carcinomas epidermoides y los tumores indiferenciados. Sin embargo,se trata de neoplasias malignas que representan menos del 3 al 5% de los tumoresde esta localización [11,58] y cuya descripción se realiza mayoritariamente eninformes de casos [65–67].

Resumen

El cáncer de los conductos biliares distales sigue constituyendo un diagnósticocon un pronóstico malo. A pesar de los enormes avances en las técnicas diagnós-ticas de imagen, la patogenia molecular y los resultados quirúrgicos, la supervi-vencia total a los 5 años resulta aún escasa. La pancreatoduodenectomía con unaresección R-0 ofrece al paciente la máxima probabilidad de una supervivenciaduradera.

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Neoplasis malignas via biliar distal

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