NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE · NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE...
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NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE
• Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattiemonoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anzianocaratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midolloosseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti
• Sono più frequentemente a fenotipo
• La loro frequenza aumenta con l’età
• La popolazione monoclonale è rappresentata da piccolilinfociti, morfologicamente normali, funzionalmenteincompetenti, arrestati in fase precoce del ciclo cellulare(G0-G1), con prolungata sopravvivenza per ridotta apoptosi
• Nel 95% dei casi circa il fenotipo è B
LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA(LLC)
LA LINFOCITOSI B MONOCONALE E’ UNA CONDIZIONE NON PATOLOGICA, NON SINTOMATICA, NON RICHIEDENTE ALCUNA TERAPIA,
E TENDENZIALMENTE NON EVOLUTIVA, CHE BIOLOGICAMENTE E’ IDENTICA ALLA LLC, MA DEVE ESSERE DISTINTA CLINICAMENTE DALLA
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
LLC Linfocitosi B monoclonale
• MONOCLONALITA’ k/ + +• RIARRANGIAMENTO IGHV ± ±• FENOTIPO CD5 / CD19 + +• LINFOADENOMEGALIE ± -• SPLENOMEGALIA ± -• SINTOMI ± -• ANEMIA ± -• PIASTRINOPENIA ± -• NEUTROPENIA ± -• CONTA LINFOCITI NEL SANGUE > 5000/L < 5000/L
PATOGENESI DELL’EVENTO NEOPLASTICO
L’ORIGINE DELLA LEUCEMIA HA IMPORTANZA PROGNOSTICA
• In circa il 50% dei casi la cellula neoplastica origina in unafase di maturazione linfocitaria antigene (Ag) indipendente(pre-centro germinativo nel linfonodo). E’ una cellula“naive” che non presenta mutazioni somatiche del geneIgVH
• Nel restante 50% dei casi circa la cellula neoplasticaorigina in fase maturativa Ag dipendente, post centrogerminativo. Il linfocita ha già percorso la fase dimaturazione T dipendente (B memoria) e sono presentimutazioni somatiche del gene IgVH
EPIDEMIOLOGIA
• 25% di tutte le leucemie in Europa• La più frequente leucemia cronica
Rara e a fenotipo prevalentemente T in oriente• L’incidenza aumenta con l’ età (età media 63 anni)• Nessuna correlazione etiologica con i principali fattori
leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti)
QUADRI CLINICI DELLA LLC
• Nel 50% dei casi circa la diagnosi è occasionale sulla base di esami laboratoristici “di routine”
• I principali quadri clinici sono caratterizzati da:– Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni
linfoghiandolari superficiali– I linfonodi sono indolenti, mobili, di consistenza non
dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione– Splenomegalia– Possibile aumento volumetrico dei linfonodi profondi
(quasi sempre asintomatici – ECO e TAC)– Anemia e/o piastrinopenia– Complicazioni infettive
CAUSE DI ANEMIA NELLA LLC
• Ridotta eritropoiesi secondaria ad espansione del clone linfocitario
• Aumentata eritrocateresi splenica• Autoanticorpi antieritrocitari (anemia emolitica
autoimmune)
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
• Esame emocromocitometrico: – riscontro di linfocitosi (> 5.000/ L )– Morfologia dei linfociti– Possibile riscontro di anemia e/o
piastrinopenia (10-15% dei casi)
INDAGINI DI LABORATORIO (I)
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
• Studio del fenotipo di membrana dei linfociti(immunofenotipo):– Markers dei linfociti B (CD19, 20, 21, CD23)– CD5 (a bassa intensità) (CD5/CD19 +)– Ig di superficie (IgM o IgD) a bassa densità con
restrizione monotipica per le catene leggere
INDAGINI DI LABORATORIO (II)
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (III)
• Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare >30%
• Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazionemidollare e dell’emopoiesi residua
• Analisi delle alterazioni cromosomiche dei linfociti(presenti in circa 50% dei casi)
Infiltrazione diffusa da parte di piccoli linfociti
Pattern nodulare di infiltrazione linfocitaria
BIOPSIA OSSEA NELLA LLC
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
INDAGINI DI LABORATORIO (IV) INDAGINI STRUMENTALI
• Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti presentano ipogammaglobulinemia)
• Ecografia addominale, Rx torace, TAC torace-addome
FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC
• Importanti in quanto identificano gruppi di pazienti con sopravvivenza molto variabile
• Parametri clinico-laboratoristici: – LDH– Stadio clinico– Tipo di infiltrazione midollare– Tempo di raddoppiamento della linfocitosi periferica
LLC - classificazione secondo RAI
IsolataCon adenomegalieCon organomegalia (Milza / Fegato)Con anemia (Hb < 11 g/dL)Con piastrinopenia (Piastrine < 100.000/uL)
• 0• I• II• III• IV
STADIO
Linfocitosi B monoclonale :
LLC - classificazione secondo Binet
< 3 aree linfonodali interessate
> 3 aree linfonodali interessate
Hb < 10 g/dL e/o Piastrine < 100.000/uL,indipendentemente dal numero delle aree linfonodali
interessate
STADIO
• A
• B
• C
Linfocitosi B monoclonale con:
FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC
• Parametri biologici:– Presenza di mutazioni somatiche del gene IgVH
– Alterazioni cromosomiche: delezione del cromosoma 13, trisomia del cromosoma 12, delezione del cromosoma 17 (anti oncogene p53) e 11 (banda q23)
– Espressione fenotipica di CD38– Espressione di ZAP-70: proteina intracellulare che
promuove la trasmissione di segnali di sopravvivenza cellulare. Normalmente presente nei linfociti T e cellule NK, raramente nei linfociti B
LLC INDOLENTELLC AGGRESSIVA
Delezione 13
CD38 basso
ZAP 70-
P53 normale
IgVH mutato
P53 mutato
ZAP 70 +
IgVH germline
CD38 elevato
delezione17
FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC
DECORSO CLINICO DELLA LLC
• Progressivo accumulo di linfociti nel midollo enel sangue
• Progressione di stadio• Alcuni pazienti non mostrano progressione nel
tempo (“Linfocitosi monoclonale B”)• Evoluzione in leucemia prolinfocitica e/o
sindrome di Richter
SINDROME DI RICHTER
• Presenza di masse linfomatose• All’istologia del linfonodo e nel sangue prevalenza di
blasti linfoidi, ad elevata attività proliferativa• Sintomi: febbre, perdita di peso, sudorazioni profuse• Scarsa sensibilità alla terapia
Istologia di linfonodo
Piccoli linfociti, cellule blastiche e figure mitotiche
STRATEGIE TERAPEUTICHE
• 1/3 dei pazienti non necessita di terapia• 1/3 dei pazienti, dopo un periodo di decorso
“indolente”, presenta una progressione cherichiede terapia
• 1/3 dei pazienti richiede immediata terapia permalattia aggressiva
STRATEGIE TERAPEUTICHE
• Le finalità della terapia sono diverse a seconda dell’età, dello stadio, della presenza di sintomi e dall’aggressività della malattia:– Contenimento della malattia– Risoluzione dei sintomi– Prolungamento della sopravvivenza– “Eradicazione” della malattia
STRATEGIE TERAPEUTICHE
• Nessuna terapia (osservazione)• Terapia citotossica a dosi convenzionali con farmaci
singoli o in associazione • Anticorpi monoclonali• Terapia citotossica ad alte dosi con trapianto di
progenitori emopoietici autologhi• Terapia citotossica ad alte dosi con trapianto di
progenitori emopoietici allogenici
LEUCEMIA PROLINFOCITICA
• I linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue perifericosono di grandi dimensioni, con ampio citoplasma e evidentenucleolo. Tale popolazione è prevalente e presente nelmidollo in proporzione > al 50%
LEUCEMIA PROLINFOCITICA
• Caratteristici marcatori di membrana che la distinguono dallaLLC (elevata espressione delle Ig di membrana)
• Più aggressiva della LLC. Molto rara la diagnosi casuale• La clinica è caratterizzata principalmente da splenomegalia
(80%) e epatomegalia (50%) e da sintomi quali febbre,astenia, infezioni. Raramente vi sono linfoadenomegalie
• Anemia, piastrinopenia, neutropenia• La classificazione in stadi della LLC non si applica. Malattia
sempre aggressiva e evolutiva.
LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE(HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL)
• I B-linfociti monoclonali nel midollo e nel sangueperiferico sono caratterizzati da lunghe e sottiliprotrusioni citoplasmatiche simili a capelli
Aspirato midollareStriscio di sangue
LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE(HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL)
• La clinica è rappresentata per lo più da splenomegalia di grado variabile, talora marcata
• Anemia, neutropenia e piastrinopenia• Astenia, affaticabilità, calo ponderale, infezioni• La diagnosi si fonda sul riscontro delle cellule hairy, sulla
biopsia ossea e sull’immunofenotipo • La terapia è molto efficace sia all’esordio che ad
eventuale ripresa di malattia. I farmaci principali sono la 2- Clorodesossiadenosina e la Pentostatina
MARCATORI DI MEMBRANA NELLE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE
CD5 CD19CD20
FMC7 CD23 CD25 CD38 sIg CD10
LLC + + -/+ ++ - -/+ +/- -
LPL - + ++ -/+ - - ++ -
HCL ++ + + ++ ++ -/+ ++ -
LF - + + - - -/+ + ++
LM ++ + + - - - + -
LLC: leucemia linfatica cronica, LPL: leucemia prolinfocitica, HCL: Hairy cell leukemia, LF: linfoma follicolare, LM: linfoma mantellare