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NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie monoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti Sono più frequentemente a fenotipo La loro frequenza aumenta con l’età

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NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

• Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattiemonoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anzianocaratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midolloosseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti

• Sono più frequentemente a fenotipo

• La loro frequenza aumenta con l’età

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• La popolazione monoclonale è rappresentata da piccolilinfociti, morfologicamente normali, funzionalmenteincompetenti, arrestati in fase precoce del ciclo cellulare(G0-G1), con prolungata sopravvivenza per ridotta apoptosi

• Nel 95% dei casi circa il fenotipo è B

LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA(LLC)

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LA LINFOCITOSI B MONOCONALE E’ UNA CONDIZIONE NON PATOLOGICA, NON SINTOMATICA, NON RICHIEDENTE ALCUNA TERAPIA,

E TENDENZIALMENTE NON EVOLUTIVA, CHE BIOLOGICAMENTE E’ IDENTICA ALLA LLC, MA DEVE ESSERE DISTINTA CLINICAMENTE DALLA

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

LLC Linfocitosi B monoclonale

• MONOCLONALITA’ k/ + +• RIARRANGIAMENTO IGHV ± ±• FENOTIPO CD5 / CD19 + +• LINFOADENOMEGALIE ± -• SPLENOMEGALIA ± -• SINTOMI ± -• ANEMIA ± -• PIASTRINOPENIA ± -• NEUTROPENIA ± -• CONTA LINFOCITI NEL SANGUE > 5000/L < 5000/L

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PATOGENESI DELL’EVENTO NEOPLASTICO

L’ORIGINE DELLA LEUCEMIA HA IMPORTANZA PROGNOSTICA

• In circa il 50% dei casi la cellula neoplastica origina in unafase di maturazione linfocitaria antigene (Ag) indipendente(pre-centro germinativo nel linfonodo). E’ una cellula“naive” che non presenta mutazioni somatiche del geneIgVH

• Nel restante 50% dei casi circa la cellula neoplasticaorigina in fase maturativa Ag dipendente, post centrogerminativo. Il linfocita ha già percorso la fase dimaturazione T dipendente (B memoria) e sono presentimutazioni somatiche del gene IgVH

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EPIDEMIOLOGIA

• 25% di tutte le leucemie in Europa• La più frequente leucemia cronica

Rara e a fenotipo prevalentemente T in oriente• L’incidenza aumenta con l’ età (età media 63 anni)• Nessuna correlazione etiologica con i principali fattori

leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti)

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QUADRI CLINICI DELLA LLC

• Nel 50% dei casi circa la diagnosi è occasionale sulla base di esami laboratoristici “di routine”

• I principali quadri clinici sono caratterizzati da:– Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni

linfoghiandolari superficiali– I linfonodi sono indolenti, mobili, di consistenza non

dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione– Splenomegalia– Possibile aumento volumetrico dei linfonodi profondi

(quasi sempre asintomatici – ECO e TAC)– Anemia e/o piastrinopenia– Complicazioni infettive

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CAUSE DI ANEMIA NELLA LLC

• Ridotta eritropoiesi secondaria ad espansione del clone linfocitario

• Aumentata eritrocateresi splenica• Autoanticorpi antieritrocitari (anemia emolitica

autoimmune)

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

• Esame emocromocitometrico: – riscontro di linfocitosi (> 5.000/ L )– Morfologia dei linfociti– Possibile riscontro di anemia e/o

piastrinopenia (10-15% dei casi)

INDAGINI DI LABORATORIO (I)

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

• Studio del fenotipo di membrana dei linfociti(immunofenotipo):– Markers dei linfociti B (CD19, 20, 21, CD23)– CD5 (a bassa intensità) (CD5/CD19 +)– Ig di superficie (IgM o IgD) a bassa densità con

restrizione monotipica per le catene leggere

INDAGINI DI LABORATORIO (II)

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

INDAGINI DI LABORATORIO (III)

• Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare >30%

• Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazionemidollare e dell’emopoiesi residua

• Analisi delle alterazioni cromosomiche dei linfociti(presenti in circa 50% dei casi)

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Infiltrazione diffusa da parte di piccoli linfociti

Pattern nodulare di infiltrazione linfocitaria

BIOPSIA OSSEA NELLA LLC

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

INDAGINI DI LABORATORIO (IV) INDAGINI STRUMENTALI

• Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti presentano ipogammaglobulinemia)

• Ecografia addominale, Rx torace, TAC torace-addome

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FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC

• Importanti in quanto identificano gruppi di pazienti con sopravvivenza molto variabile

• Parametri clinico-laboratoristici: – LDH– Stadio clinico– Tipo di infiltrazione midollare– Tempo di raddoppiamento della linfocitosi periferica

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LLC - classificazione secondo RAI

IsolataCon adenomegalieCon organomegalia (Milza / Fegato)Con anemia (Hb < 11 g/dL)Con piastrinopenia (Piastrine < 100.000/uL)

• 0• I• II• III• IV

STADIO

Linfocitosi B monoclonale :

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LLC - classificazione secondo Binet

< 3 aree linfonodali interessate

> 3 aree linfonodali interessate

Hb < 10 g/dL e/o Piastrine < 100.000/uL,indipendentemente dal numero delle aree linfonodali

interessate

STADIO

• A

• B

• C

Linfocitosi B monoclonale con:

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FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC

• Parametri biologici:– Presenza di mutazioni somatiche del gene IgVH

– Alterazioni cromosomiche: delezione del cromosoma 13, trisomia del cromosoma 12, delezione del cromosoma 17 (anti oncogene p53) e 11 (banda q23)

– Espressione fenotipica di CD38– Espressione di ZAP-70: proteina intracellulare che

promuove la trasmissione di segnali di sopravvivenza cellulare. Normalmente presente nei linfociti T e cellule NK, raramente nei linfociti B

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LLC INDOLENTELLC AGGRESSIVA

Delezione 13

CD38 basso

ZAP 70-

P53 normale

IgVH mutato

P53 mutato

ZAP 70 +

IgVH germline

CD38 elevato

delezione17

FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC

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DECORSO CLINICO DELLA LLC

• Progressivo accumulo di linfociti nel midollo enel sangue

• Progressione di stadio• Alcuni pazienti non mostrano progressione nel

tempo (“Linfocitosi monoclonale B”)• Evoluzione in leucemia prolinfocitica e/o

sindrome di Richter

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SINDROME DI RICHTER

• Presenza di masse linfomatose• All’istologia del linfonodo e nel sangue prevalenza di

blasti linfoidi, ad elevata attività proliferativa• Sintomi: febbre, perdita di peso, sudorazioni profuse• Scarsa sensibilità alla terapia

Istologia di linfonodo

Piccoli linfociti, cellule blastiche e figure mitotiche

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STRATEGIE TERAPEUTICHE

• 1/3 dei pazienti non necessita di terapia• 1/3 dei pazienti, dopo un periodo di decorso

“indolente”, presenta una progressione cherichiede terapia

• 1/3 dei pazienti richiede immediata terapia permalattia aggressiva

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STRATEGIE TERAPEUTICHE

• Le finalità della terapia sono diverse a seconda dell’età, dello stadio, della presenza di sintomi e dall’aggressività della malattia:– Contenimento della malattia– Risoluzione dei sintomi– Prolungamento della sopravvivenza– “Eradicazione” della malattia

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STRATEGIE TERAPEUTICHE

• Nessuna terapia (osservazione)• Terapia citotossica a dosi convenzionali con farmaci

singoli o in associazione • Anticorpi monoclonali• Terapia citotossica ad alte dosi con trapianto di

progenitori emopoietici autologhi• Terapia citotossica ad alte dosi con trapianto di

progenitori emopoietici allogenici

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LEUCEMIA PROLINFOCITICA

• I linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue perifericosono di grandi dimensioni, con ampio citoplasma e evidentenucleolo. Tale popolazione è prevalente e presente nelmidollo in proporzione > al 50%

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LEUCEMIA PROLINFOCITICA

• Caratteristici marcatori di membrana che la distinguono dallaLLC (elevata espressione delle Ig di membrana)

• Più aggressiva della LLC. Molto rara la diagnosi casuale• La clinica è caratterizzata principalmente da splenomegalia

(80%) e epatomegalia (50%) e da sintomi quali febbre,astenia, infezioni. Raramente vi sono linfoadenomegalie

• Anemia, piastrinopenia, neutropenia• La classificazione in stadi della LLC non si applica. Malattia

sempre aggressiva e evolutiva.

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LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE(HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL)

• I B-linfociti monoclonali nel midollo e nel sangueperiferico sono caratterizzati da lunghe e sottiliprotrusioni citoplasmatiche simili a capelli

Aspirato midollareStriscio di sangue

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LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE(HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL)

• La clinica è rappresentata per lo più da splenomegalia di grado variabile, talora marcata

• Anemia, neutropenia e piastrinopenia• Astenia, affaticabilità, calo ponderale, infezioni• La diagnosi si fonda sul riscontro delle cellule hairy, sulla

biopsia ossea e sull’immunofenotipo • La terapia è molto efficace sia all’esordio che ad

eventuale ripresa di malattia. I farmaci principali sono la 2- Clorodesossiadenosina e la Pentostatina

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MARCATORI DI MEMBRANA NELLE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

CD5 CD19CD20

FMC7 CD23 CD25 CD38 sIg CD10

LLC + + -/+ ++ - -/+ +/- -

LPL - + ++ -/+ - - ++ -

HCL ++ + + ++ ++ -/+ ++ -

LF - + + - - -/+ + ++

LM ++ + + - - - + -

LLC: leucemia linfatica cronica, LPL: leucemia prolinfocitica, HCL: Hairy cell leukemia, LF: linfoma follicolare, LM: linfoma mantellare