Nel medioevo Dante (‘200) lo chiamava:

“il lubrico sacco oe si tramuta in merda quel che si trangugia”.

“Noi siamo quel che mangiamo”

Feuerbach ( ‘800 )

“Lascia che il cibo sia la tua medicina

e che la medicina sia il tuo cibo”

Ippocrate di Kos (400 aC)

Cio’ che saremo

Se siamo quel che mangiamo … allora l’intestino decide cosa possiamo o non possiamo essere – ESSERE O NON ESSERE?

Cio’ che ancora non

siamo

Decide cio’

che saremo

Diapositiva gentilmente concessa dal nutrizionista dott.Paolo Carta

- Farsela addosso dalla paura

- Vomitare dallo spavento

- Avere un blocco allo stomaco

- Avere borborigmi intestinali

Esperienze della capacità dell’intestino di rispondere

a stimoli ambientali:

DIETA

Serotonina

Indolo

Scatolo

BRAIN

BLOOD

Disbiosi

UMORE-ANSIA

DIETA

Tirosina

Tiramina

Dopamina (Mov.Fini)

Noradrenalina (F. cognitive)

Adrenalina (Forza-Astenia)

BRAIN

BLOOD

Disbiosi

DIETA

Eccesso =cefalea

Difetto: schizofrenia

IstidinaIstamina

IstaminaBRAIN

BLOOD

Disbiosi

DIETA

Serotonina

Indolo

Scatolo

Tirosina

Tiramina

Dopamina

Noradrenalina

Adrenalina

Istidina Istamina

IstaminaBRAIN

BLOOD

Disbiosi

ANSIA AGILITA’

FURBIZIA

FORZA FISICA

L’ansia è una risposta positiva

La nostra migliore arma

è

la capacità di reagire allo stress

(velocemente…)

PREDATORI

PREDE

Nutrienti, ossigeno e altre molecole sono

costantemente fatte passare attraverso la

barriera mucosale

Una funzione importante del muco è tenere fuori i patogeni

invadentiQuotidianamente le membrane mucosali sono bombardate da elementi estranei

ed è compito del sistema immunitario della mucosa

stabilire cosa è potenzialmente pericoloso e cosa e benefico

Barriera Mucosale

Compito più difficile è la TOLLERANZA

DIFFERENZA TRA UOMINI E DONNE

Leigh R. Guerin, Jelmer R. Prins, and Sarah A. Robertson. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new

target for infertility treatment? Hum. Reprod. Update (2009) 15(5): 517-535

La gravidanza è una sfida immunologica:

Il sistema riproduttivo femminile richiede :

• ci sia una tolleranza per lo sperma e, nel tratto superiore, per l’embrione

• ci sia una capacità protettiva da patogeni trasmessi sessualmente

Il tratto superiore sterile e quello inferiore non sterile mantengono una diversa

sorveglianza immunologica e possono rispondere diversamente ai patogeni.

Turner ML, Healey GD, Sheldon IM. Immunity and inflammation in the uterus. Reprod Domest Anim. 2012 Aug;47 Suppl

4:402-9

Un feto antigeneticamente distinto e una placenta si sviluppano nell’utero

«The finding that tryptophan catabolism helped maintain fetal tolerance during

pregnancy provided novel insights into the significance of amino acid

metabolism in controlling immunity.»

Triptofano Indolo ScatoloDysbiotic intestinal flora

Essendo il Triptofano anche il precursore

della Serotonina cerebrale

SINDROME PREMESTRUALE

N. Carretti, et al. Serum fluctuations of total and free tryptophan levels during the menstrual cycle are related to

gonadotrophins and reflect brain serotonin utilization Hum. Reprod. (June 2005) 20 (6): 1548-1553

Modificazioni metaboliche durante la gestazione

15

Non è proprio una semplice passeggiata,

soprattutto se affrontata avanti con l’età

- Nella gravidanza l’eccesso di adiposità e la riduzione della sensibilità insulinica hanno una

azione benefica per

� Supportare la crescita del feto

� Preparare la mamma all’allattamento

- Durante il ciclo mestruale la disbiosi intestinale permette di ridurre la risposta

immunitaria per

� Evitare l’attacco anticorpale ad un eventuale feto

• modificazioni immunitarie e metaboliche analoghe a quelle della sindrome

metabolica

• Il microbiota intestinale diventa simile a quello responsabile dei sintomi della

sindrome metabolica.

• Durante una SANA e NORMALE gravidanza il corpo è soggetto a profondi

cambiamenti ormonali, immunologici e metabolici:

� Nella prima fase della gravidanza aumentano i grassi corporei

� Nell’ultima fase si ha una ridotta sensibilità insulinica

La gravidanza è una patologia?

In contrasto con lo stato obeso, dove l’eccesso di adiposità e la riduzione della

sensibilità insulinica hanno una azione, nel lungo termine, nociva alla salute,

nella gravidanza hanno azione benefica per

- Supportare la crescita del feto

- Preparare la mamma all’allattamento

Leptina

Colesterolo

Insulina

HOMA

Sensibilità insulinica

Emoglobina glicata

Nel I trimestre microbiota intestinali molto simili tra loro

Nel III trimestre elevata variabilità individuale e arricchimento in Proteo batteri

e Actino batteri

INTAKE nutrizionale

Trasformazione in Energia

Si ha una riduzione dei batteri simbiotici

- In T3 riduzione dei batteri fecali, produttori di butirrato con azione anti-

infiammatoria (sono depletati nell’IBS)

- Da T1 a T3 aumento dei Proteo-batteri, come nelle infiammazioni provocate

da disbiosi

Diminuiscono i batteri utili,

aumentano quelli caratteristici dell’infiammazione

Una dieta è efficacie solo se aumenta il rapporto B/F

Bacteroides thetaiotaomicron,

Batteri anaerobi, gram negativi

- Legano e idrolizzano polisaccaridi non digeribili

- Possiedono sensori ambientali (proteine di membrana)

Sono:

- potenzialmente patogeni

- responsabili della resistenza agli antibiotici

Sono coinvolti:

- nella captazione e degradazione degli oligo- e poli-saccaridi

- nella biosintesi di quelli capsulari

- Nella sensibilità ambientale

- Nella trasduzione dei segnali

- Nella mobilitazione del DNA

Possiedono:

- Elevate strategie per sopravvivere e dominare nell’intestino, densamente popolato

I Batteroidi controllano l’espressione delle proteine delle cellule di Paneth

Villo intestinale

- Le cellule staminali sostituiscono le cellule

epiteliali che sono morte o perse dal villo

- Le adiacenti cellule di Paneth proteggono dai

microbi le staminali producendo defensine

I Batteroidi fragili controllano lo sviluppo di una

risposta immunitaria che limita l’ingresso e la

proliferazione di agenti patogeni

nella normale gravidanza non si perdono i Batteroidi,

questa è l’unica differenza con la flora responsabile della sindrome

metabolica

La differenza tra gravidanza (sana) e sindrome metabolica è che

Responsabile in quanto se inoculata in topi germ free provoca i sintomi della

sindrome metabolica.

Questi cambiamenti si protraggono nel primo mese post-partum, e potrebbero:

• mettere a rischio lo sviluppo di un corretto microbiota del neonato,

• contribuire negativamente alla formazione del sistema immunitario, con

conseguenze anche a lungo termine, es sviluppo allergie

INVECE

Il microbiota del neonato è

SIMILE

a quello della mamma a T1

Se è un bene assomigliare alla mamma,

dipende…

Il latte materno sostituisce il cordone ombelicale

nella duplice funzione di proteggere e nutrire.

L’interazione con il colostro produce la prima maturazione intestinale

0

50

bovine human

g/l

total proteins (g/l)

Sieroproteine

Alfa-lattoalbumina: prebiotico intestinale

-40% delle proteine del ns colostro

- responsabile attivazione processi assorbitivi difensivi intestinali

-Modula lo sviluppo cerebrale del neonato

ALAC is the best intestinal prebiotic for human

A conferma del ruolo dell’asse intestino cervello nelle patologie neurologiche

è entrata nei programmi di screening nuovi farmaci antiepilettici dell’NIH (USA)

� La microflora rappresenta la prima linea difensiva.

� Lo sviluppo del microbiota avviene in seguito a complessi processi inflenzati

dall’interazione tra il microbico e l’ospite e da agenti esterni.

� Gli agenti esterni sono la composizione microbiotica materna, la dieta, il tipo di

parto e le medicazioni

26

� Durante la gestazione e alla nascita la completa

permeabilità intestinale permette il passaggio di

anticorpi e fattori di crescita.

� Il colostro sostituisce il cordone ombelicale nella

duplice funzione di proteggere e nutrire

� La maturazione intestinale rappresenta il graduale

aumento di un’autonomia protettiva da parte del

neonato.

� In questa fase sempre più funzioni vitali sono

trasmesse al microbiota

Xu RJ. Development of the newborn GI tract and its relation to colostrum/milk intake: a

review. Reprod Fertil Dev. 1996; 8 (1) :35-48.

These changes are apparently related to the onset of colostrum ingestion, because

starved or water-fed newborns showed little changes in the GI tract.

27

Profondi cambiamenti nel periodo postnatale: modificazioni morfologiche e

maturazione funzionale:

• L’esofago aumenta la produzione di muco

• Lo stomaco aumenta la secrezione di acidi

• L’intestino perde la capacità di assorbire macromolecole, ammino acidi liberi e

di sintetizzare enzimi digestivi

“developmental programming”

Nel periodo postnatale fattori ambientali hanno un elevato impatto sullo sviluppo

futuro dell’organismo, sulle sue strutture e funzioni

“an environmental factor acting during a sensitive or vulnerable developmental

period exerts effects that impact on structure and function of organs that, in some

cases, will persist throughout life” Seckl JR, Meaney MJ (2004) Glucocorticoid programming. Ann N Y

Acad Sci 1032:63–84

Un fattore ambientale è il microbiota intestinale,

che contribuisce al programma di sviluppo della:

� Funzione della barriera epiteliale

� Omeostasi intestinale

� Angiogenesi

� Funzione immunitarie innate e adattive 28

Nel primo periodo postnatale ci «giochiamo» il futuro

Il microbiota intestinale controlla lo sviluppo degli altri organi in tutto il corpo

exposure to microbial pathogens during similar developmental periods result in

� behavioral abnormalities,

� including anxiety-like behavior

� and impaired cognitive function in rodents

Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Bienenstock J, Dinan TG (2008) The probiotic Bifidobacteria infantis: An

assessment of potential antidepressant properties in the rat. J Psychiatr Res 43:164–174.

“developmental programming”

29

Studi epidemiologici hanno indicato un'associazione tra comuni disturbi dello

sviluppo neurologico, quali

� autismo

� schizofrenia

e le infezioni dei patogeni microbici durante il periodo perinatale

Finegold SM, et al. (2002) Gastrointestinal microflora studies in late-onset autism. Clin Infect Dis 35 (Suppl

1):S6–S16

Mittal VA, Ellman LM, Cannon TD (2008) Gene-environment interaction and covariation in schizophrenia:

The role of obstetric complications. Schizophr Bull 34:1083–1094

Infertilità =

impedimento della Natura se tutto non è OK?

La gravidanza non è una passeggiata

Soprattutto in età avanzata

• Absence of uterus

• Absence of vagina

• Absence of Fallopian

tubes

• Absence of ovaries

• Fibroids

• Polyps

• Carcinoma

• Tuberculosis of the

endometrium

• Endometriosis

• Cervicitis

• Abnormalities of

cervical secretion

• Stenosis of cervix

• Inflammatory tubal

lesion

• Tuberculosis

• Dyspareunia

• Vaginismus

• Frölich's syndrome

• Myxoedema

• Simmonds' disease

• Adrenocortical tumor

(see Adrenal gland

symptoms)

• Amenorrhea

• Hypomenorrhea

• Metropathia

• Anovular menstruation

• Ovarian failure

• Turner's syndrome

• Super-female

chromosomal anomaly

• Old age

• Obesity

• Anaemia

• Vitamin A deficiency

• Vitamin B deficiency

• Occupational

• Blocked fallopian tubes

• Uterus infection

• Scarred cervix

• Poor nutrition

• Cervix cancer

• Athletic training

• Anovulation - see

also causes of

anovulation

• Uterus conditions

• Hormonal disorders -

affecting ovulation

• Ovary infection

• Cessation of oral

contraceptives

• Abscess

• Salpingitis

• Adrenal disorder

• Thyroid disorder -

either underactive

thyroid or overactive

thyroid

• Scarred fallopian tubes

• Pituitary disorder

• Diet

• Infrequent intercourse

• Tubal ligation - "tied

tubes" procedure.

• Excessive exercise

(see Exercise symptoms)

• Illness in general - any

disease can reduce

fertility.

• Uterus defects

• Pregnancy termination

procedure - the procedure

or subsequent infection

may have damaged the

fallopian tubes.

• Chronic diseases

• Ovary disorders

• Cervical mucus

defects

• Uterine cancer

• Ectopic pregnancy

surgery - for an

earlier ectopic

pregnancy

• Pituitary gland tumor

• Ovarian cysts

• Surgical ovary

removal

• Ovulation disorders

Nel 40-50% dei casi eziologia sconosciuta

CAUSE DI INFERTILITA’ nella DONNACAUSE DI INFERTILITA’ nella DONNACAUSE DI INFERTILITA’ nella DONNACAUSE DI INFERTILITA’ nella DONNA

Cause nutrizionali dell’infertilità, aborti, Autismo

NON FERTILE NON FERTILEFERTILE

Digiuno prolungato provoca:

- rallentamento metabolismo

- crollo della produzione di ormoni sessuali:

- Donna: problemi nel ciclo (per conservare energia)

- riduzione leptina

Negli obesi: bassi livelli di Leptina o resistenza alla Leptina

Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, Sewter CP, Digby JE, Mohammed SN, Hurst JA,

Cheetham CH, Earley AR, Barnett AH, Prins JB, O’Rahilly S. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset

obesity in humans. Nature. 1997; 387: 903–908.

Landry D, Cloutier F, Martin LJ. Implications of leptin in neuroendocrine regulation of male reproduction. Reprod Biol.

2013 Mar;13(1):1-14

La leptina, oltre alle azioni sulla regolazione energetica e assunzione di

cibo, controlla:

- la risposta infiammatoria,

- la risposta immunitaria

- la riproduzione,

agendo sull’asse ipotalamo , ipofisi, gonadi

Bassa Leptina= «amenorrea ipotalamica»

LEPTINA dal greco Leptos = magro

Dopo la menopausa i livelli di leptina calano a quelli maschili

Donne vulnerabili tendono ad ingrassare

Breslow MJ, et la. Effect of leptin deficiency on metabolic rate in ob/ob mice. Am J Physiol. 1999

Mar;276(3 Pt 1):E443-9.

Topi privati del gene che codifica la leptina diventano obesi anche se a dieta standard

Nella donna valori di leptina doppi rispetto uomo,

Osteoporosi

In Italia: 5.000.000 persone

>80% donne dopo la menopausa

- Filip R, Raszewski G. Bone mineral density and bone turnover in relation to serum leptin, alpha-ketoglutarateand sex steroids in overweight and obese postmenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Jun 10.- Zoico E et al. Relation between adiponectin and bone mineral density in elderly post-menopausal women: role of body composition, leptin, insulin resistance, and dehydroepiandrosterone sulfate. J Endocrinol Invest. 2008 Apr;31(4):297-302.- Lobo RA. Metabolic syndrome after menopause and the role of hormones. Maturitas. 2008 Apr 11. [Epub aheadof print- Petzel M. Action of leptin on bone and its relationship to menopause. Biomed Pap Med Fac Univ PalackyOlomouc Czech Repub. 2007 Dec;151(2):195-9.

Fabbisogno di Ca= 0,8-1,2 g/die

La leptina controlla il turn-over del tessuto osseo

Studio su donne infertili:

• Magre: alti livelli di Leptina nella fase

preovulatoria

• Obese: bassi livelli di Leptina nella fase pre-

ovulatoria e luteica

L’obesità provoca la perdita della fluttuazione dei

livelli serici di leptina durante il ciclo

La perdita di peso migliora le funzioni metaboliche, il profilo ormonale e produce un

miglioramento delle funzioni riproduttive

Concentrations of circulating leptin (•) and oestradiol (○) during the normal

ovulatory menstrual cycle in 36 healthy women.

Machado AP, Silva LR, Zausner B, Oliveira Jde A, Diniz DR, de Oliveira J. Undiagnosed celiac disease in

women with infertility. J Reprod Med. 2013 Jan-Feb;58(1-2):61-6.

Studio su 170 donne non fertili:

• Esami plasmatici: IgA, IgA anti tTG, endomysial antibody

• Se + biopsia intestinale

CD confermato CD latente CD in non diagnosticata infertilità

1.2% (2 su 170) 2.9% (5 su 170) 10,3% (3 su 29)

Grave malnutrizione causa amenorrea e impotenza maschile

Le allergie alimentari producono infiammazione intestinale che possono

• Nella donna: colpire il cervice, l’utero, le tube di Falloppio e, quindi, bloccare il

passaggio dello spermatozoo verso l’uovo. Impedire l’impianto dell’uovo

fertilizzato nell’endometrio o produrre un aborto spontaneo.

• Nell’uomo: ostruire il dotto spermatico, danneggiare lo sperma riducendo la

motilità e la numerosità.

CELIACHIA NELLA INFERTILITA’

la risposta infiammatoria =

ISTAMINA

E’ il primo mediatore chimico ad entrare in funzione nell’infiammazione acuta,

se l’alterazione è di modesta entità, rimane anche l’unico.

• Si trova soprattutto nei mastociti presenti nel connettivo adiacente ai vasi

sanguigni (anche nei basofili e piastrine)

• Viene liberata in risposta a vari stimoli:

• lesioni fisiche (traumi, freddo, calore)

• legame degli Ab ai mastociti

• anafilotossine (frammenti del compl)

• neuropeptidi; citochine, etc

• causa: vasodilatazione delle arteriole, aumento della permeabilità delle

venule

Mastociti

mastzellen, "cellula infarcita"

Simili ai basofili granulociti:

• Entrambe contengono Istamina ed Eparina

• Entrambe rilasciano istamina dopo stimolazione IgE

• Condividono lo stesso precursore nel midollo osseo

Ma,

• i basofili lasciano il midollo osseo già in forma matura,

• I Mastociti circolano in forma immatura,

maturano nel tessuto di arrivo

Anand P, Singh B, Jaggi AS, Singh N. Mast cells: an expanding pathophysiological role from allergy to other disorders.

Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2012 Jul;385(7):657-70

Ruolo fisiopatologico nella:

• Arteriosclerosi,

• Ipertensione,

• Ischemia,

• Infertilità maschile,

• Patologie autoimmuni, es:

• Artrite reumatoide

• Sclerosi Multipla,

• Sindrome del dolore vescicale,

• Ansia,

• Alzheimer

• Dolore

• Obesità

• Diabete mellitico

• Mastociti sono il 2-3% delle cellule della

lamina propria

• Associati con le allergie

• Svolgono funzione di controllo: flusso

sanguigno, coagulazione, contrazione

muscolare, peristalsi, secrezione di acidi,

elettroliti e muco

• Proteggono da microbi come batteri, virus o

parassiti.

• Operano all’interfaccia tra risposta

immunologica innata e adattiva

• Sono coinvolti nel controllo delle funzioni

della barriera intestinale, sito cruciale per lo

sviluppo di infezioni e patologie immuno

mediate

• Presentano TLR

Bischoff SC. Physiological and pathophysiological functions of intestinal mast cells. Semin Immunopathol. 2009

Jul;31(2):185-205.Brzezińska-Błaszczyk E, Wierzbicki M. Mast cell Toll-like receptors (TLRs). Postepy Hig Med Dosw (Online). 2010 Jan

20;64:11-21.

I mastociti sono alterati da stress sia acuto che cronico

Nella mucosa gastrointestinale ci sono connessioni tra mastociti e fibre nervose

enteriche, aumentano con l’infiammazione

L’associazione cellula nervosa enterica e mastocita rappresenta il mezzo fisiologico

per la comunicazione bidirezionale tra il SNC e il tratto intestinale, attraverso il

quale lo stress può influire le funzioni gastrointestinali.

Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R, et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal

pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2004;126:693–702.

ASSE INTESTINO CERVELLO

Hang Ch et al, Intestinal mucosa structure after TBI. World J Gastroenterol 2003,9 (12) 2776-2781

Before TBI After TBI

Hung CR, Cheng JT, Shih CS. Gastric mucosal damage induced by arecoline seizure in rats. Life Sci. 2000 May 5; 66 (24): 2337-49.

- 3 giorni DOPO trauma cranico collassa la membrana intestinale

- La quantità di ulcere gastriche dipendono in maniera dose

dipendente dalla quantità di agente epilettogeno iniettato i.c.v.

Riazi K, Honar H, Homayoun H, Demehri S, Bahadori M, Dehpour AR. Intestinal inflammation alters the susceptibility to

pentylenetetrazole-induced seizure in mice. J Gastroenterol Hepatol. 2004 Mar;19(3):270-7.

Croton Oil

Produrre una infiammazione intestinale

abbassa la soglia convulsiva!!!

Intestinal membrane Intestinal membrane

GUT-BRAIN AXIS

Organi sessuali

InfertilitàOvaio Policistico

Co-morbidità

Cervello

Epilessia

Depressione

CefaleeParkinson

Alzheimer

Sclerosi Multipla

SLA

Disfunzione

erettile

Astenia

Disturbi del sonno

Autismo

- Melatonina

- BCAAs

- Collagene

- …

CERVELLO

MUSCOLI

ARTICOLAZIONI

_ _ _ _ _ _

Come studiamo i farmaci che saranno poi assunti oralmente?

• Iniezioni in peritoneo o vena

• Colture cellulari

• Fettine di cervello

• Patch clamp

Intestino = Sistema postale (svizzero)

Intestino infiammato in:

- Epilessia

- Demenza

- Sclerosi multipla

- Alzheimer

- Parkinson

- …

Lyman M, Lloyd DG, Ji X, Vizcaychipi MP, Ma D. Neuroinflammation: The role and consequences. Neurosci Res. 2013 Oct

19. pii: S0168-0102(13)00225-3.

PCR elevata in:

Emamgholipour S, et al. Adipocytokine profile, cytokine levels and foxp3 expression in multiple sclerosis: a possible link to

susceptibility and clinical course of disease. PLoS One. 2013 Oct 3;8(10):e76555

Yarchoan M, et al. Association of plasma C-reactive protein levels with the diagnosis of Alzheimer's disease. J Neurol Sci.

2013 Oct 15;333(1-2):9-12.Koyama A, O'Brien J, Weuve J, Blacker D, Metti AL, Yaffe K. The role of peripheral inflammatory markers in dementia and

Alzheimer's disease: a meta-analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013 Apr;68(4):433-40.

Andican G, et al. Plasma oxidative and inflammatory markers in patients with idiopathic Parkinson's disease. Acta Neurol

Belg. 2012 Jun;112(2):155-9.

Choudhury MA, et al. Iron status in children with febrile

seizure. Mymensingh Med J. 2013 Apr;22(2):275-80.

Tombini M, et al. Inflammation and iron metabolism

in adult patients with epilepsy: does a link exist?

Epilepsy Res. 2013, in press

Lionetti E, et al. The neurology of coeliac disease in childhood: what is the evidence? A

systematic review and meta-analysis. Dev Med Child Neurol. 2010 Aug;52(8):700-7

“A systematic survey of the literature indicates that individuals with coeliac disease have

an increased risk of developing (at least some) neurological complications during

childhood (e.g. headache, peripheral neuropathy, and white matter disease). ”

Maggiore incidenza di patologie neurologiche nei celiaci

Bassi livello di Fe plasmatico

Cause:

Menstrual bleeding: menorrhagia is the most common cause in women

In infants/children:

Diet: most commonly due to inadequate diet. In particular, excessive consumption of

whole cow's milk and early introduction of cow's milk into an infant's diet - iron in human

milk is more accessible than in cow's milk. May also be due to toddlers with a 'picky' diet

refusing iron-rich foods

Il metabolismo del ferro è strettamente conservativo, solo lo 0.05%:

• il ferro recuperato dalla distruzione delle emazie viene riutilizzato

• non esiste un sistema di eliminazione

Dalla dieta 1-2 mg/die Dai Macrofagi 20-30 mg/die

� L’epcidina blocca entrambi gli ingressi plasmatici

� Un infiammazione intestinale aumenta l’epcidina

� Bassi livelli ematici di Fe sono marker dell’infiammazione intestinale

Provenienza del Fe nel sangue:

Ha senso assumere integratori di Fe?

esiste una stretta regolazione dell’assorbimento intestinale e del rilascio del ferro dai

macrofagi al compartimento circolante.

Piccinelli M, Wilkinson G. Gender differences in depression. Critical review. Br J Psychiatry. 2000

Dec;177:486-92.

Maggiore incidenza di depressione nelle donne

SSRIs=

Selective Serotonin Re-uptake

Inhibitors

Reserpina:

blocca la vescicolazione della

serotonina

?

Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT. Initial severity and

antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration.

PLoS Med. 2008 Feb;5(2):e45

EFFICACIA DEGLI SSRIs = PLACEBO

Pinna G, Costa E, Guidotti A. SSRIs act as selective brain steroidogenic stimulants (SBSSs) at low

doses that are inactive on 5-HT reuptake. Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb;9(1):24-30.

Alle dosi assunte oralmente

NON ARRIVANO AL CERVELLO

In quantità sufficiente ad inibire la ricaptazione della serotonina

Max Lurie, Cincinnati

ISONIAZIDE = agisce sulle diammine ossidasi (Istamina)

IPRONIAZIDE = agisce sulle monoammine ossidasi (MAO)

Effetti collaterali: maggiore ideazione suicidi, ritirata nel

1961

1945. Ricerca di nuovi farmaci per la tubercolosi:

Ricerca di nuovi farmaci antistaminici:

TRICICLICI: negli anni ‘60 si pensava che agisse sulla

noradrenalina

Michael Lesser, autore di "The Brain Chemistry Plan”, suggerisce di prendere in

considerazione l’istamina nella depressione, soprattutto se gli accertamenti sulla serotonina

si siano rilevati inutili o se ci sono altri sintomi legati a suoi alti livelli.

• Zimelidine, primo SSRIs, ritirato dopo pochi mesi per effetti collaterali (suicidio)

• Indalpina, blockbuster, stessa sorte

• Fluvoxamina nel 1984, …

La storia degli SSRIs:

Dal 2004 Alert della FDA su maggiore rischio di suicidi

Cunningham RP. DNA repair: how yeast repairs radical

damage. Curr Biol. 1996 Oct 1;6(10):1230-3

Studies with bacteria have revealed a complex system that

both repairs such lesions in DNA and sanitizes the

nucleotide precursor pool,…

Perché non potenziare i meccanismi riparativi invece di fare la guerra ai radicali

liberi?

1) Siamo in grado di riparare il DNA

2) La degenerazione cellulare rende più facile l’attacco anticorpale che induce la

morte per apoptosi (controllata dal triptofano)

McGaha TL, Huang L, Lemos H, Metz R, Mautino M, Prendergast GC, Mellor AL.Amino acid

catabolism: a pivotal regulator of innate and adaptive immunity. Immunol Rev. 2012

Sep;249(1):135-57

TRIPTOFANO

Perché non potenziare la

risposta immunitaria,

invece di cercare di fermare la

degenerazione?

ONCOLOGIAFree radical

A salve

Contro se stessi

Buoni

PRODUZIONE LINFOCITARIA

Patologie

autoimmuni

A salve

Contro se stessi

Buoni

PRODUZIONE LINFOCITARIA

97%ELIMINATI per

APOPTOSI

(triptofano)

Nelle patologie autoimmuni il sistema immunitario è impazzito

o manca l’azione di scrematura?

- IL-6 inibisce neurogenesi nell’ippocampoMonje M, Toda H, Palmer T (2003) Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis. Science 302:1760–1765

Lagace D, Noonan M, Eisch A (2007) Hippocampal neurogenesis: a matter of survival. Am J Psychiatry 164:205

- La neurogenesi nell’ippocampo nelle patologie psichiatriche, incluso ADHD

Zubarev OE, Klimenko VM. [Elevation of proinflammatory cytokines level at early age as the risk factor of neurological and mental

pathology development]. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2011 Oct;97(10):1048-59.

- Elevate Il-1, IL-6 come fattore di rischio patologie mentali e neurologiche.

The role of the cytokines in pathogenesis of schizophrenia, a syndrome of attention deficiency,

autism and a Parkinsonism is discussed.

Wei H, Alberts I, Li X. Brain IL-6 and autism. Neuroscience. 2013 Nov 12;252:320-5.

- IL-6: meccanismo patogenetico autismo.

IL-6 elevation in the brain is involved in the mediation of autism-like behaviors through impairments of

neuroanatomical structures and neuronal plasticity

Goines PE, Ashwood P. Cytokine dysregulation in autism spectrum disorders (ASD): possible role of the environment. Neurotoxicol Teratol.

2013 Mar-Apr;36:67-81.

- Citochine partecipano allo sviluppo neuronale al funzionamento cerebrale.

Una inappropriata attività può produrre diversi sintomi neurologici

Danno di struttura come quello provocato nell’intestino da trauma cranico

L’INFIAMMAZIONE DANNEGGIA I TESSUTI

Douglas-Escobar M, Elliott E, Neu J. Effect of intestinal microbial ecology on the developing brain. JAMA

Pediatr. 2013 Apr;167(4):374-9.

Herein we provide a brief review of the intestinal microbiome, with a focus on new studies

showing that there is an important link between the microbes that inhabit the intestinal

tract and the developing brain. .

- Ruolo del microbiota intestinale nello sviluppo cerebrale

With future research, an understanding of this link may help us to treat various

neurobehavioral problems such as autism, schizophrenia, and anxiety

L’INTESTINO

PROTEGGE

e

NUTRE

Il CERVELLO

L’INFIAMMAZIONE

è

IL MODO DI

COMUNICARE

In analogia con l’immagine proiettata che si riforma 16 volte al secondo,

il nostro stato di salute non corrisponde ad un’assenza di agenti patogeni,

ma alla continua capacità di riparare i danni che essi provocano.

La malattia ha inizio quando le capacità auto-riparative diminuiscono.

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