Narkolepsie – Wenn der Schlaf Was ist Narkolepsie ... · PDF file24 Time of day 2...

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Was ist Narkolepsie ?N arkolepsie – W enn der Schlaf bedrohlich w ird . . .

Narkolepsie / Xyrem / Rie / Juni 2008 / UCB

2

Physiologie des SchlafsSt

unde

n

Konzeption GeburtAlter (J)

Tod-1 0 1 10 20 100

8

16

24

w a c h

Hobson. Sleep and Dreaming. In: Fundamental Neuroscience 1999.Roffwarg et al. Science 1996;152:604.

REM-Schlaf

Non-REM-Schlaf

3

Physiologie des Schlafs

4

Wachsein und SchlafenK

örpe

rtem

pera

tur

Zeit

Wachsein

16 Std. 8 Std. 7:00

Schlaf

7:00

Courtesy of R. Bogan, MD

5

Schlafphasen

6

Schlaf-Einflussfaktoren

Alter: Mit dem Alter verändert sich das Schlafbedürfnis Geschlecht: Frauen schlafen ca. 1 Stunde länger Substanzen: Alkohol, Koffein, Medikamente, Drogen Psychol. Faktoren: Stress, Sorgen, Lifestyle, Lernen Umwelteinflüsse: Licht, Lärm, Bett etc. Länge des vorangegangenen Wachzustandes:

Nach Schlafentzug wird Tiefschlaf auf Kosten des REM-Schlafs nachgeholt (Tiefschlaf hat Erholungsfunktion)

Persönlichkeit: depressive, ängstliche Menschen brau-chen mehr Schlaf, leiden aber eher unter Schlafstörungen

7

Schlaf-Störungen

Schlafentzug• Schwächt die Konzentration• Behindert das Gedächtnis• Reduziert Lösungsvermögen f. mathem. Aufgaben • Führt zu Stimmungsschwankungen• Beeinflusst die körperl. Leistungsfähigkeit (Sport)• Verzögert die Regeneration von Gewebe • Fördert Infektionen

8

Schlaf-Störungen

• Exzessiver Schlafentzug

– Halluzinationen, Psychosen

– "Burn-out" Syndrom

– Kann zum Tode führen (Tierstudien)

9

Schlaf-Störungen

• Mehr als 50 % aller Erwachsenen in EU + USA• 11 % leiden an "nicht-erholsamem" Schlaf

10

Zusammenfassung Schlaf

• Der Schlaf-Wach-Zyklus folgt dem Konzept „Schalter ein / Schalter aus“

• Steuerung durch zwei sich gegenseitig hemmende Systeme

• Unterschiedliche Neurotransmitter

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Was ist Narkolepsie ?

• Definitionen:• Unwiderstehlicher Schlaf-

zwang zu unpassender Zeit• Schlafattacken• Keine Unausgeschlafenheit !• narke = Lähmung, Erstar-

rung, Krampf (auch Schlaf)• lepsis = Empfangen/Fangen,

(Anfall)

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Pschyrembel:"Zwanghafte Schlafanfälle am Tag von minutenlanger Dauer; der Patient ist im Schlafanfall weckbar und fühlt sich nach dem Anfall erholt. Die Narkolepsie kann mit affektivem Tonusverlust der Muskulatur [Kataplexie], Schlaflähmung und Halluzinationen kombiniert auftreten…"

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DGN:„Die Narkolepsie ist eine Schlaf-Wach-Störung mit REM- (Rapid-Eye Movement-) und Non-REM-Schlafstadien-assoziierten Symptomen:• länger als 6 Monate bestehende Tagesschläfrigkeit• Kataplexien• fraktionierter Nachtschlaf und • automatisches Verhalten.…„

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"Narkoleptische Tetrade"

EDS (Excessive Daytime Sleepiness = Tagesschläfrigkeit) Kataplexie Andere REM-assoziierte Störungen, z.B. Schlaflähmung,

hypnagoge [beim Einschlafen] und hypnopompe [beim Aufwachen] Halluzinationen

Fragmentierter (gestörter) Nachtschlaf

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Narkolepsie-Klassifikationen

• Narkolepsie mit Kataplexien

• Narkolepsie ohne Kataplexien

• Symptomatische Narkolepsie

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Epidemiologie der Narkolepsie

• Narkolepsie ist selten: 25-50/100.000• Diagnostik bis zu Jahrzehnten verzögert• Große psycho-soziale Belastung• Hohe Unfallgefährdung• Arbeitsunfähigkeit sehr häufig• Keine Heilung (Leiden fürs Leben) • Aber Linderung/Kompensation möglich

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4

2

5

25

60

100

6

7

12,5

50

100

200

0 50 100 150 200 250

AmyotropheLateralsklerose

Huntington Chorea

Myasthenia gravis

Narkolepsie

Multiple Sklerose

Parkinson-Krankheit

Hohe SchätzungNiedrige Schätzung

Prävalenz pro 100.000

Epidemiologie-Vergleiche

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Hauptsymptome der Narkolepsie

• Exzessive Tagesschläfrigkeit (EDS)• Kataplexie (Lachschlag) in 90% der Fälle

– kata = nieder, herunter– plexis = Stoß, Schlag

• Fragmentierter Nachtschlaf• Halluzinationen

- hypnagog (beim Einschlafen)- hypnopomp (beim Aufwachen)

• Automatisches Verhalten• Schlaflähmung (Schlafparalyse)

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Ursachen der Narkolepsie

• Genaue Mechanismen noch unklar• Hypothesen/Forschungsergebnisse:

– Zentrum für Schlaf-Wachrhythmus gestört:• Wachsein• REM-Schlaf (Traumphase)• Non-REM-Schlaf (Schlafstadien 1-4)

– Hypocretin/Orexin ↓ (dorsolat. Hypothalamus)– Autoimmun-Prozess wahrscheinlich ?– Genetische Fixierung ?

20

GABA

Hypocretin

+

–GABA

NoradrenalinHistaminDopaminSerotonin

Acetylcholin

–

GABA

–

NoradrenalinSerotonin

Adapted with permission from Saper et al. Trends Neurosci. 2001;24:726.

WachseinSchlaf

Hypocretin stabilisiert den

Schlaf-Wach-Schalter

Zentrale Stellung von Hypocretin

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Diagnostik der Narkolepsie

• Anamnese• Ausschluss anderer Ursachen• Schlaftagebuch (Patient)• Epworth Sleepiness Scale (ESS)• Stanford Sleepiness Scale (SSS)• Schlafmedizinische Spezialdiagnostik

– Polysomnographie– Multipler Schlaflatenztest (MSLT)– Maintenance of Wakefulness Test (MWT)

22

Überwachung im Schlaflabor

23

Überwachung im Schlaflabor

24

Time of day

2 Polysomnographien: oben gesund, unten Narkolepsie

Con

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Patie

nt

Adapted from Rogers et al. Sleep 1994;17:590.

Sle

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tage

Sle

ep s

tage

Time of day

1800 2000 2200 2400 0200 0400 0600 0800 1000 1200 1400 1600

MTW

REM12

3/4

1800 2000 2200 2400 0200 0400 0600 0800 1000 1200 1400 1600

MTW

REM12

3/4

REM Sleep

REM Sleep

Schlaflabor: Polysomnographie

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Therapiemethoden• Verhaltensänderungen (coping)• Aufklärung des sozialen Umfeldes• Je nach Schwere der

Beeinträchtigung: – Schlafhygiene (Schlafstrategien)– Wachhaltemethoden (Wecker)– Vermeidung monotoner Tätigkeiten– Medikamente:

• Gegen Schlafstörungen• Gegen Kataplexien• Gegen übrige Symptome

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Exzessive Tagesschläfrigkeit

• Stimulantien

– Modafinil *

– Methylphenidat (Ritalin *)

– Amphetamine

– Fenetyllin (Captagon)

– Pemolin (Tradon)

* zugelassen

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Kataplexien

• Klassische Antidepressiva– Trizyklische

• Clomipramin (zugelassen)• andere (nicht zugelassen)

• Andere Antidepressiva• SSRIs (nicht zugelassen)• weitere Antidepressiva (alles

wird probiert: off-label use)

Cave: Status cataplecticus bei plötzlichem Absetzen möglich !!!

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• Durchschlafstörungen sind häufig und quälend

• kurzwirksame Hypnotika (Benzodiazepin-Analoga)– Zaleplon (Sonata)– Zolpidem (Bikalm, Stilnox)– Zopiclon (z.B. Ximovan)

• Gamma-Hydroxybutyrat (GHB) = Natriumoxybat– Starke Schlaf erzwingende Wirkung– Sehr rascher Abbau im Körper– Kein Überhang am nächsten Morgen– Keine Toleranzentwicklung / kein Rebound-Phänomen

Fragmentierter Nachtschlaf

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Xyrem® ist verfügbar

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Xyrem® = Natriumoxybat: Geschichte

• 1960er – Natriumoxybat endeckt: Gebrauch in Europa als Anästhetikum und zum Alkoholentzug

• 1970er – Klinische Tests bei Narkolepsie• 1980er – 2 unabhängige kontrollierte Studien• 1994 – FDA erteilt Orphan Medical die Erlaubnis,

Natriumoxybat klinisch zu entwickeln• 2002 – Zulassung in den USA. Indikation: Kataplexie• 2005 – Natriumoxybat in Europa zugelassen: Kataplexie• 2005 – Kataplexie und EDS in den USA zugelassen• 2007 – Zulassung in EU für „Narkolepsie mit Kataplexie“

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Darreichungsform

• Klare wässrige Lösung– 500 mg/ml

• Vor Gebrauch verdünnen• Verdünnte Lösung inner-

halb 24 h verbrauchen!• Xyrem enthält 18,25% Na• 12 ml Xyrem® [6 g] enthalten

~1 g Natrium• Utensilien: Flasche 180 ml,

2 Messbecher, Spritze, Adapter, Pat.-Informationen

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GABA Natriumoxybat

H2NOH

O

GABAA

GABAB GHB Rezeptor

- OOH

ONa+

Natriumoxybat: Wirkungsmechanismen

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Natriumoxybat (Lösung zur oralen Einnahme)

“Behandlung der Narkolepsie bei Patienten

mit Kataplexie”

Xyrem: Indikation

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Empfohlene Anfangsdosis4,5 g pro Nacht (2,25 g + 2,25 g)

Nein Ja

Dosissteigerung um 1,5 g … bis auf

9,0 g (tägliche Maximaldosis)

Dosisreduktion um 1,5 g pro Tag

Dosis gut vertragen?

NeinJaTherapie beibehalten und Fortschritt überwachen

Beurteilung alle 2 Wochen:Symptomkontrolle?

– Vorbereitung, bevor Patient ins Bett geht– Einnahme 2 Stunden nach dem Essen

Xyrem® (Natriumoxybat) Fachinformation

Xyrem: Dosierung – Titration

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Klinische Studien: Überblick

• 16 Studien abgeschlossen– 8 pharmakokinetische Studien– 4 Placebo-kontrollierte randomisierte

Studien– 4 offene StudienRund 500 Patienten in Studien behandelt

• In den USA bisher rund 17.000 Patienten behandelt; in Deutschland ca. 200 Patienten

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N=136 Start. N=120 Ende.

*P=0.0451 vs Placebo; †P=0.0016 vs Placebo.

US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep 25: 42, 2002

Placebo 3 6 9Natriumoxybat Dosis (g)

Änd

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g vs

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3. Q

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Erei

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0

10

-10

-20

-30

-40

*†

Psychostimulantien beibehalten.

Klinische Studien: Überblick 1

Wirkung auf Kataplexien: 4. Woche

37



Med

iane

% Ä

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2 4Wochen

-80

-60

-40

-20

0PlaceboNatriumoxybat 3 gNatriumoxybat 6 gNatriumoxybat 9 g


-49%

-69%

-28%


Wirkung auf Kataplexien

38

Tagesschläfrigkeit (Baseline vs Endpunkt: Median)

68

1012141618202224

p < 0.0001

PlaceboB E

3.0 gB E

6.0 g B E

9.0 g B E

NarkolepsieBereich

NormalerBereichEp

wor

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ian

und

1./3

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)




6.0 g

*

*


Wirkung auf Tagesschläfrigkeit

39



Placebo 3 6 9

*

Natriumoxybat Dosis (g)

0

20

40

60

80

100

% d

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nten

Nicht oder kaum gebessert

Stark oder sehr stark gebessert


*p=0.0002

%

Klinische Studien: Überblick 1CGI-C = Clinical Global Impression of Change

40

-80

-60

-40

-20

0

Monate

12-Monate Extension

3 g4.5 g6 g7.5 g9 g

Studie 1

Placebo

9 g

3 g6 g

Studie 3

N=117 Start. N=80 Ende.P<0.001 vs baseline.


Med

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%


12-Monate Extension12-Monate Extension12-Monate ExtensionVorangegangene 4-Wochen-Studie 12-Monate Extension

Baseline 2 4 6 8 10 12

57,7%

Klinische Studien: Überblick 2Wirkung auf Kataplexien

-100

41

0

10

20

30

40

3 4,5 6 7,5 9

% d

er P

atie

nten

Natriumoxybat-Dosis (g)

6 Monate12 Monate


US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep. In press bzw. US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep 26: 31, 2003Psychostimulantien beibehalten.

Dosierung nach 6 und 12 Monaten bei Kataplexien


42

68

1012141618202224

Baseline 6 12

* *

Monate

Wer

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der

Epw

orth

Sle

epin

ess

Scal

e


*P<0.001†Baseline zu Beginn der vorangegangenen 4 Wo-Doppelblind-Studie


†

Narkolepsie-Bereich

Normalbereich


Veränderung der Tagesschläfrigkeit


43

Änd

erun

g de

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plek

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den

(Med

ian/

Wo)

0

2

4

6

8

10

12

14

0

4.2

Natriumoxybat [n=26]11.7

0

doppelblind

N=55Mittl. vorherige Therapiedauer = 21 Mo (7-44 Mo).

US Xyrem Multicenter Study Group, Sleep Medicine 5 (2004)

Wo 1

Placebo [n=29]

Wo 2



Kein Rebound

Änderung kataplektischer Episoden

44

Ges

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4-S

chla

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in)

N=21 *P=0.012 Psychostimulantien beibehalten. Black et al., Sleep 2001, 24 (Suppl 2): A321..


*

4.5(1. Dosis)

4.5(Wo 0-4)

6.0(Wo 4-6)

7.5(Wo 6-8)

9.0(Wo 8-10)

30

25

20

15

10

5

0Baseline

Klinische Studien: Überblick 4Dosis-Titration zur Wirkung auf Schlafarchitektur

Phase 3- und Phase 4-Schlaf

45

N=21

*P<0.001; †P=0.036

Black et al., Sleep 2001, 24 (Suppl 2): A321..

0

5.000

10.000

15.000

20.000

25.000

30.000

35.000

4.5(1. Dosis)

4.5(Wo 0-4)

6.0(Wo 4-6)

7.5(Wo 6-8)

9.0(Wo 8-10)


Anti-depressiva

Änd

erun

g vs

. Bas

elin

e (µ

V2 /Hz)

*

*

†*

5000



Änderung der Delta-Power

46

68

1012141618202224

Baseline 4.5 6.0 7.5 9.0

** * *

Epw

orth

Sle

epin

ess

Scal

e Sc

ore

Natriumoxybat-Dosis (g)N=21

*P<0.001

Montplaisir et al. Sleep 2001, 24 (Suppl 2): A321.

Narkolepsie-Bereich

Normalbereich


Klinische Studien: Überblick 4Open-label Dosis-Titration: Wirkung auf Tagesschläfrigkeit

47

0

2

4

6

8

10

12

Antidepressiva Baseline 4.5 9.0

Schl

afla

tenz

zeit

(min

)


*

*

N=21*P<0.05

Montplaisir et al. Sleep 2001, 24 (Suppl 2): A321.


Klinische Studien: Überblick 4Open-label Dosis-Titration: Effekt auf MWT-Schlaflatenzzeit

48

Schlafphase/Phänomen Änderung

Phase 1 ↓

Phase 2 ↔

Phase 3 ↑

Phase 4 ↑

REM Latenz/Dauer ↓/↔

Nächtliches Erwachen ↓

Klinische Studien: Überblick 5Zusammenfassung der Wirkungen auf die Schlafarchitektur

(verschiedene Studien)

49

N=166. *P<0.05

TZAs und SSRIs durften nach Erreichen einer stabilen Dosis von Natriumoxybat abgesetzt werden. Hayduk and Mitler. Sleep. 2001;24 (Suppl 2): A326.

0 2 4 6 8

KörperlicheFunktionen

PhysischeEinschränkungen

Schmerz

AllgemeineGesundheit

Vitalität

SozialesFunktionieren

EmotionaleEinschränkungen

GeistigeGesundheit

*SF-36 Score: Änderung vs. Baseline

*

**

*

*

*


Klinische Studien: Überblick 66-Monate Open-label: Messung der Lebensqualität

50

1. Einzige Therapie, die alle 3 Narkolepsie-Hauptsymptome

bessert: Kataplexien, Tagesschläfrigkeit, fragm. Nachtschlaf

2. Kataplexie- Bis zu 90% weniger kataplektische Anfälle- Bewiesene Langzeitwirkung- Beim abrupten Absetzen kein Rebound

3. Tagesschläfrigkeit- Anhaltende Verbesserung der exzessiven Tagesschläfrigkeit

nachgewiesen- Verbessert Fähigkeit, wach zu bleiben- Zusatzeffekt zu Psychostimulantien

Klinische Studien: Zusammenfassung

51

• Verbessert nächtlichen Schlaf�↑ Phase 3- und 4-Schlaf

�↑ Delta-Power

�↓ Nächtliches Erwachen

• Kein Hinweis auf Toleranzentwicklung bei Langzeitbehandlung

• Verbessert Gesamteindruck lt. behandelndem Arzt

• Verbessert Lebensqualität

Klinische Studien: Zusammenfassung

52

Dur

chsc

hn. N

atriu

mox

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- K

onze

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tion

(µg/

ml)

Zeit (h)

0

40

80

120

160

0 2 4 6 8 10Dosis 1 Dosis 2

4.5 g (2 x 2.25 g)9 g (2 x 4.5 g)

n=12Scharf et al. Sleep 21: 507, 1998

Pharmakokinetik 1

53n=34. Dosis 4.5 g Borgen et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1053.

0

40

80

120

160

0 2 4 6 8 10

nüchtern

nicht-nüchtern

Gesunde Freiwillige

Dur

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hn. N

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onze

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(µg/

mL)

Zeit (h)

Pharmakokinetik 2

Einfluss der Nahrungsaufnahme

nüchtern

54

• Schnelle Resorption und kurze Halbwertszeit - erfordert zweimalige nächtliche Gabe !

• Nichtlineare Pharmakokinetik– Verdoppelung der Dosis bewirkt 3-4 mal höhere

Plasmaspiegel; daher Dosis-Titration !

• Niereninsuffizienz: Kein Einfluss auf Pharmakokinetik erwartet

• Leberinsuffizienz: Dosis um 50% senken !• Nahrung beeinträchtigt Bioverfügbarkeit

– Einnahme frühestens 2 h nach dem Essen

Pharmakokinetik: Überblick

55

% der Patienten Placebo Natriumoxybat

Unerwünschte Wirkungen (n=79) (n=147)

* Vor allem Schlafwandeln, aber evtl. auch Schlafparalyse und erhöhte Erregung.† Darunter 1 Fall von Delirium. Data on file, Orphan Medical.

Schwindel 3 23Kopfschmerz 15 20Übelkeit 5 16Schläfrigkeit 9 12Schmerz 4 12Schlafstörung* 3 9Verwirrung† 1 7Infektion 1 7Erbrechen 1 6Inkontinenz 0 5

Natriumoxybat: Sicherheit

56

Therapie der Schlafapnoe• CPAP-Maske (continuous positive airway pressure)

57

• Patienten mit Schlafapnoe (OSA*):– Keine Studie speziell bei OSA

– Keine Änderung der Sauerstoffsättigung bei 6 Patienten mit OSA festgestellt

• Alle Patienten:– Keine Änderung der Sauerstoffsättigung

Ristanovic et al. Sleep. 2002;24(suppl):A473.Black et al. Sleep. 2002;24(suppl):A474.

* OSA= Obstruktive Schlaf-Apnoe

Xyrem-Effekte auf die Atmung

58

• Kein Hinweis auf Entzugssyndrom (d.h. Abhängigkeit) bei therapeutischen Dosen

• Kein signifikanter Anstieg unerwünschter Wirkungen bei Absetzen vs Beibehalten von Natriumoxybat

• Keine Rebound-Schlaflosigkeit

• Keine Rebound-KataplexienHornfeldt and Pertile. Clin Toxicol. 2001;39:541

Abruptes Absetzen

59

• 2 Fälle* bei 448 beobachteten Patienten– 1 Selbstmord mit mehreren Drogen– 1 Selbstmordversuch (>15 x Maximaldosis)

• Symptome:– Unterdrücktes Bewusstsein; kann rasch wechseln zwi-

schen verwirrten, agitierten Zuständen und Ataxie und Koma

• Atmung kann unverändert oder in Frequenz und Tiefe beeinträchtigt sein

* Ein dritter Patient verübte Selbstmord mit mehreren Substanzen; Natriumoxybat war allerdings nicht dabei. Data on file, Orphan Medical.

Überdosierung

60

• Gegenanzeigen– Patienten, die mit Hypnotika behandelt werden

• Warnhinweise– Kombination von Natriumoxybat mit Alkohol kann die

zentralnervös dämpfenden Effekte verstärken

Patienten sollten achten auf:– Verwirrung/neuropsychiatrische Vorkommnisse– Depression– Bettnässen– Schlafwandeln– Natriumeinnahme: Vorsicht bei Herzinsuffizienz,

Bluthochdruck oder eingeschränkter NierenfunktionXyrem® (Natriumoxybat) Gebrauchsinformation.

Sicherheitshinweise

61

• Einziges Medikament mit EMEA-Zulassung für Narkolepsie mit Kataplexie

• Natriumoxybat wirkt gegen die 3 Hauptsymptome der Narkolepsie (und weitere)– Kataplexie

– Exzessive Tagesschläfrigkeit

– Fragmentierter Nachtschlaf

• Weitere Verbesserung der exzessiven Tagesschläfrigkeit in Kombination mit Stimulans

• Kein Hinweis auf Toleranz oder Rebound

Natriumoxybat: Zusammenfassung

62

Natriumoxybat: Risk Management

• Missbräuchliche Anwendung von GHB als Droge• "Date Rape Drug"

• Nicht Natriumoxybat wird missbraucht, sondern illegalhergestellte/bezogene Gammahydroxybuttersäure (GHB)

• Kein Fall eines Missbrauchs mit Natriumoxybat bekannt

63

Natriumoxybat: Risk Management

• Unterrichtung der Ärzte und Apotheker im Hinblick auf

Missbrauchspotential (Xyrem-Fachinformation)

• Abgabe der Fachinformation beim ersten Besuch!

• Dokumentation der Information zum Missbrauchspotential

• Abgabe der DVD, Broschüre, FAQs für Patienten, die auf

Xyrem eingestellt werden wollen

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