NANOMATERIALES Y SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA 1

NANOMATERIALES Y SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA 1

Uso de biomasa residual para la obtención de Quitosano con posible aplicación en la

liberación controlada del Ibuprofeno: Estudio de caso

Claudia Julieth Royero Montejo

Trabajo de grado para optar el título de Magíster en Ciencias y Tecnologías

Ambientales

Directores

Angélica María Candela Soto

PhD. en Ciencias

Olga Lucía Bayona Ayala

Msc. en Ingeniería Química

César Augusto Acevedo Argüello

MSc., Gerencia de la Innovación y el Conocimiento

Universidad Santo Tomás, Bucaramanga

División de Ingenierías y Arquitectura

Maestría en Ciencias y Tecnologías Ambientales

2021

NANOMATERIALES Y SISTEMA DE LIBERACIÓN CONTROLADA 2

Dedicatoria

Doy gracias a Dios, mi Padre celestial por su amor, cuidado y fidelidad desde siempre

y para siempre.

A mi mamita Dalgi Montejo no solo por la vida si no por alentarme a seguir adelante

con mis estudios y aspiraciones, por apoyarme, por enseñarme a ser una persona fuerte,

disciplinada, constante y madura y nunca renunciar por mis sueños e ideales; por cada una de

sus oraciones. Gracias también por cuidar a mi hijo cuando tenía que ir a la Universidad.

Te amo

A mi hijo hermoso Alejandro Rangel quien es la mayor motivación en mi vida, gracias

por tus sonrisas, por tu ternura y amor, y a mi esposo Alexis Rangel por estar a mi lado, confiar

en mí, también por tu paciencia, amor incondicional, por llenar mi vida de inesperados

momentos felices, por alentarme día a día en continuar con mis sueños, metas y objetivos.

Los amo demasiado.

Gracias a Dios y a mi familia porque en todo tiempo han permanecido firmes para

sostenerme, apoyarme incondicionalmente, y aconsejarme sabiamente.


Agradecimientos

A la Dr. Angélica Candela por su confianza depositada en mi persona para la ejecución

de la presente tesis, por su orientación en el tema y su apoyo.

A mis codirectores Msc. Cesar Acevedo y Msc, Olga Bayona por su predisposición

permanente e incondicional apoyo y asesoramiento para culminar la tesis.

A los calificadores, Msc. Martha Cervantes y Msc. Carlos Martínez Marco Guerrero

por sus aportes a la presente tesis durante la revisión de la misma.

A Juliana Patiño por su amistad y su gran ayuda en el desarrollo de este trabajo de tesis,

Dios te bendiga siempre.

A los integrantes del Grupo de Investigación en Nuevos Materiales y Energías

Alternativas GINMEA.


Contenido

Introducción………………………………………………………………………………... 16

1. Uso de biomasa residual para la obtención de Quitosano con posible aplicación en la

liberación controlada del Ibuprofeno: Estudio de caso…………………...………………… 18

1.1 Planteamiento del problema…………………………………………………………. 18

1.2 Justificación ……………………………………………………….………………… 19

1.3 Objetivo general………………………………………………….………………….. 20

1.4 Objetivos específicos……………………………………………..………………….. 20

2. Marco referencial…………………………………………………….………………….. 21

2.1 Marco teórico…………………………………………………….………………….. 21

2.1.1 Contaminación por biomasa residual del exoesqueleto de langosta y camarón….. 21

2.1.2 Composición bioquímica del exoesqueleto de crustáceo…...……………………. 23

2.1.3 Quitina como materia case en la producción de matrices poliméricas de

Quitosano……………………………………………………………………………… 23

2.1.4 Sistemas de liberación controlada…..…………………………………………… 24

2.1.5 Modelos matemáticos empleados en la cinética de liberación…………………… 27

2.1.6 Antiinflamatorios no esteroideos AINEs…...…………………………………... 29

2.1.7 Farmacocinética del Ibuprofeno…………………………………………………. 30

2.2 Marco de antecedentes…….…………………………………………………………. 31

2.3 Marco legal…………………..………………………………………………………. 34

3. Método…………………………………………………………………………………... 34

3.1 Diseño metodológico en la vigilancia tecnológica……...……………………………. 34

3.1.1 Recuperación…………………………………………………………………….. 35

3.1.2 Migración………………………………………………………………………... 35


3.1.3 Análisis………………………………………………………………………….. 35

3.1.4 Visualización……………………………………………………………………. 36

3.1.5 Interpretación……………………………………………………………………. 36

3.2 Diseño metodológico experimental….………………………………………………. 36

3.2.1 Obtención del Quitosano………………………………………………………… 36

3.2.2 Obtención del Nanoquitosano…………………………………………………… 39

3.2.3 Grado de desacetilación del Quitosano por valoración potenciométrica…..……... 40

3.2.4 Solubilidad………………………………………………………………………. 41

3.2.5 Cenizas…………………………………………………………………………... 42

3.2.6 Caracterización del Quitosano y Nanoquitosano………………………………… 42

3.2.7 Ensayo de liberación in vitro de Ibuprofeno……...……………………………… 43

4. Resultados y discusión…………………………………….…………………………….. 46

4.1 Estudio bibliométrico….…………………………………………………………….. 46

4.1.1 Análisis de producción …….…………………………………………………….. 47

4.2 Caracterización fisicoquímica del Quitosano….…………………………………….. 66

4.2.1 Cenizas…………………………………………………………………………... 66

4.2.2 Humedad………………………………………………………………………… 67

4.2.3. Grado de desacetilación….……………………………………………………... 67

4.2.4 Caracterización del Quitosano…………………………………………………... 69

4.2.5 Caracterización del Nanoquitosano……………………………………………… 73

4.2.6 Estudio preliminar de la liberación in vitro del Ibuprofeno con el Nanoquitosano. 79

4.2.7 Estudio preliminar de la cinética de liberación del Ibuprofeno……...…………… 81

5. Conclusiones…………………………………………………………………………….. 90

6. Recomendaciones…………………………………….………………………………….. 92

Referencias ………………………………………………………………………………… 93


Apéndices…………………………………………………………………………………... 103


Lista de tablas

Tabla 1. Cantidad en miles de toneladas de peso en vivo producida por continente…. 23

Tabla 2. Grupos farmacológicos de los AINEs y COXIBs…………………………….. 29

Tabla 3. Condiciones de trabajo para DRX…………………………………………… 43

Tabla 4. Producción de artículos por países………………………………………….. 49

Tabla 5. Palabras claves citadas en el índex de autores……………………………… 57

Tabla 6. Análisis espectro infrarrojo del ibuprofeno………………………………….. 80

Tabla 7. Parámetros cinéticos obtenidos del ajuste de los perfiles de liberación

Ibuprofeno en pH 7,4…………………………………………………………………... 83

Tabla 8. Parámetros cinéticos obtenidos del ajuste de los perfiles de liberación

Ibuprofeno en pH 2…………………………………………………………………….. 84


Lista de figuras

Pág.

Figura 1. Producción de peces de captura por acuicultura………………………......... 22

Figura 2. Estructura primaria de la quitina y el quitosano……………………………... 24

Figura 3. Distribución de enlazados poliméricos biestables……………………………. 26

Figura 4. Estructura del ibuprofeno……………………………………………………. 31

Figura 5. Exoesqueleto del camarón……………………………………………………. 36

Figura 6. Desproteinización de la quitina………………………………………………. 37

Figura 7. Desmineralización de la quitina……………………………………………… 38

Figura 8. Nanopartículas de quitosano…………………………………………………. 39

Figura 9. Representación del procedimiento para la obtención de nanoquitosano…….. 40

Figura 10. Prueba de solubilidad del quitosano en ácido acético………………………. 42

Figura 11. Carga del fármaco al material……………………………………………… 45

Figura 12. Procedimiento de liberación in vitro………………………………………... 46

Figura 13. Datos generales encontrados en la base de datos…………………………… 47

Figura 14. Número de registros por año………………………………………………... 48

Figura 15. Producción de artículos ente 2014 y 2019…………………………………... 50

Figura 16. Temas de interés en los países………………………………………………. 51

Figura 17. Producción por afiliaciones institucionales………………………………… 54

Figura 18. Producción por revistas…………………………………………………….. 55

Figura 19. Temáticas centrales…………………………………………………………. 58

Figura 20. Métodos de obtención del nanoquitosano…………………………………… 59

Figura 21. Vías de administración del fármaco………………………………………… 60

Figura 22. Ensayos in vivo e in vitro……………………………………………………. 61

Figura 23. Producción de autores………………………………………………………. 66


Figura 24. Curva de titulación del quitosano…………………………………………… 68

Figura 25. Curva de titulación del quitosano y su primera derivada…………………… 68

Figura 26. Espectro infrarrojo del quitosano. a) quitosano obtenido experimentalmente

y b) quitosano teórico…………………………………………………………………… 70

Figura 27. Difractograma del quitosano……………………………………………….. 71

Figura 28. Micrografía SEM del quitosano con amplificación a a) 5µm. b) 5µm. c)

500µm, d) 5µm y e) gráfica del análisis elemental del quitosano………………………... 72

Figura 29. Esquema de la preparación de nanopartículas de quitosano y TPP mediante

el método de gelificación iónica………………………………………………………… 73

Figura 30. Obtención de nanopartículas de quitosano por el método de gelación iónica 74

Figura 31. Esquema de la reacción entre el quitosano en solución ácida y los iones de

TPP: A- neutralización de los grupos amino, B- entrecruzamiento iónico……………… 75

Figura 32. Espectro infrarrojo del Nanoquitosano y quitosano. a) nanoquitosano, b)

quitosano………………………………………………………………………………... 76

Figura 33. Difractograma del nanoquitosano………………………………………….. 77

Figura 34. Micrografía SEM del Nanoquitosano con amplificación a a) 3µm, b) 3µm,

c) 5µm, d) 10µm y e) gráfica del análisis elemental del nanoquitosano…………………. 78

Figura 35. Espectro infrarrojo del ibuprofeno………………………………………….. 80

Figura 36. Curva de ajuste del ibuprofeno……………………………………………… 81

Figura 37. Ajuste a la ecuación de Higuchi de la liberación de ibuprofeno pH 7.4……... 83

Figura 38. Ajuste a la ecuación de Korsmeyer - Peppas de la liberación de ibuprofeno

pH 7.4…………………………………………………………………………………… 84

Figura 39. Ajuste a la ecuación de orden cero de la liberación de ibuprofeno pH 2……. 86

Figura 40. Ajuste a la ecuación de Korsmeyer - Peppas de la liberación de ibuprofeno

pH 2……………………………………………………………………………………... 87


Figura 41. Esquema de la disolución de un gel polimérico en un sistema de liberación

controlada………………………………………………………………………………. 88


Lista de apéndices

Apéndice A. Liberación del ibuprofeno en pH 7,4…………………………………….. 103

Apéndice B. Liberación del ibuprofeno en pH 2………………………………………. 104


Listado de abreviaturas

AINEs Antiinflamatorios no esteroideos

GI Gastrointestinal

IR Infrarrojo

IT Índice terapéutico

ppm

FFLM

partes por millón

Formas farmacéuticas de liberación modificada

HCl Ácido clorhídrico

IBU Ibuprofeno

K2HPO4*3H2O Fosfato dipotásico trihidratado

KCl Cloruro de potasio

KH2PO4 Potasio dihidrógenofosfato

NaCl Cloruro de sodio

NaOH Hidróxido de sodio

NH2 Ion amino

CSNPs Siglas en inglés de nanopartículas de quitosano

OH Ion hidroxilo

SEM Siglas en inglés de Microscopio Electrónico de Barrido (Scanning

Electronic Microscopy)

TPP Tripolifosfato de sodio

UV-VIS Espectroscopia Ultravioleta Visible

XRD Siglas en inglés de Difracción de Rayos X (X-Ray Diffraction)


Resumen

Esta investigación tiene como objetivo principal el aprovechamiento de la biomasa residual

procedente del exoesqueleto del camarón como insumo en la síntesis de nanopartículas de

quitosano, y evaluar su potencial de difusión en la liberación controlada de ibuprofeno. Se

realizó una evaluación documental orientada dentro del marco cienciométrico acerca de la

obtención, tratamiento y aplicación de nanopartículas de quitosano en el empleo de sistemas

de liberación controlada de fármacos. La ecuación de búsqueda de partida permitió realizar la

revisión de artículos científicos, publicados entre los años de 2014 – 2020, mediante la

recopilación de datos Scopus y Science direct según los siguientes indicadores: el año de

publicación, autor(es), distribución geográfica, índice de citación, idioma. Para el desarrollo de

este estudio se usó una metodología que consta de cinco etapas Recuperación, Migración,

Análisis, Visualización e Interpretación. Además, desde la parte experimental se realizó la

evaluación de la liberación controlada del ibuprofeno a partir del nanoquitosano. El

nanocompuesto se sintetizó por gelación iónica entre el quitosano y tripolifosfato de sodio que

se usó como entrecruzante. Posteriormente se realizó el estudio de la cinética de liberación del

ibuprofeno, a pH 7,4 y 2. Y por último se caracterizó el material por las técnicas analíticas (IR,

UV-Vis, DRX, SEM).

Palabras clave: exoesqueleto de crustáceos, quitosano, nanoquitosano, ibuprofeno,

desacetilación alcalina, gelificación iónica, liberación controlada de fármacos.


Abstract

The main objective of this research is to take advantage of the residual biomass from the shrimp

exoskeleton as an input in the synthesis of chitosan nanoparticles, and to evaluate its diffusion

potential in the controlled release of ibuprofen. A documentary evaluation oriented within the

scientometric framework about the obtaining, treatment and application of chitosan

nanoparticles in the use of controlled drug release systems was carried out. The starting search

equation, allowed to carry out the review of scientific articles, published between the years of

2014 - 2020, by collecting Scopus and Science direct data according to the following indicators:

year of publication, author (s), geographic distribution, citation index, language. For the

development of this study, a methodology consisting of five stages: Recovery, Migration,

Analysis, Visualization and Interpretation was used. In addition, from the experimental part,

the evaluation of the controlled release of ibuprofen from nanochitosan was carried out. The

nanocomposite was synthesized by ionic gelation between chitosan and sodium

tripolyphosphate that was used as a cross-linker. Subsequently, the study of the ibuprofen

release kinetics was carried out, at pH 7.4 and 2. And finally, it was characterized by analytical

techniques (IR, UV-Vis, XRD, SEM) is shown.

Keywords: crustacean exoskeleton, chitosan, nanochitosan, ibuprofen, alkaline

deacetylation, ionic gelation, controlled drug release.


Glosario

AINEs: Grupo de medicamentos que actúan como supresores de la enzima

ciclooxigenasa y cuya acción terapéutica se basa en la supresión del dolor, la inflamación y

como agente antipirético (Solano y Cárdenas, 2013).

Desacetilación: Tratamiento experimental en el que se emplea hidróxido de sodio al

50% y un rango de temperatura de aproximadamente 110°C con el fin de eliminar el grupo

acetilo en la estructura de un aminopolisacárido (Inmaculada & Martínez, 2003).

Fármacos de liberación controlada: Sistemas farmacocinéticos poliméricos empleados

en el uso terapéutico de principios activos que reducen efectos adversos y que ayudan en el

metabolismo eficiente del fármaco, debido a las concentraciones estables del medicamento

dentro del organismo (C. Li et al., 2019).

Quitina: Polisacárido construido por monómeros de N – acetil glucosamina presente

abundantemente en la naturaleza como material constitutivo de la pared celular de los hongos

y el exoesqueleto de crustáceos (Pacheco, 2010).

Quitosano: Heteropolisacárido biocompatible procedente de la desacetilación

termoalcalina de la quitina con una amplia gama de aplicaciones mecánicas dentro de la

industria farmacéutica y cosmética por su capacidad para formar sistemas de hidrogeles

nanoparticulados (Bakshi et al., 2019).


Introducción

Los medicamentos de venta libre o sin prescripción facultativa en Colombia están

regulados mediante el Decreto 677 de 1995 emitido por el ministerio de salud, el cual

inspecciona y establece la normativa acerca de los criterios de comercialización y

administración de medicamentos que cumplan con estas características, como la baja toxicidad

y la presunción del mínimo riesgo al ser consumido en dosis elevadas, el tiempo de venta en el

mercado sin reporte de daños graves por su empleo, la disminución de síntomas como dolor,

inflamación o fiebre y la fácil consecución de acuerdo con las características de la enfermedad

que puedan ser fácilmente identificadas por el paciente.

En las últimas décadas, la industria farmacológica ha desarrollado nuevas formas

farmacéuticas de liberación modificada o controlada. Las FFLM consisten en sistemas de

administración que transportan medicamentos en el cuerpo, a una velocidad y tiempo adecuado

y de una manera segura que cumplen con los efectos terapéuticos necesarios. Sus principales

características son: Mantener concentraciones plasmáticas deseadas por más tiempo, aumentar

el periodo entre dosis, es decir mejoran las pautas posológicas, ya que se pueden tomar con

menor frecuencia, y por último reducir efectos adversos. (C. Li et al., 2019).

Según el estudio cienciométrico realizado se encontró que, dentro de este marco se han

realizado desde hace diez años prácticas que involucran híbridos entre compuestos orgánicos

– inorgánicos de segunda clase en los que se evidencian interacciones covalentes entre

polímeros , específicamente se le ha dado un papel protagónico al quitosano por su amplia

disponibilidad en el ambiente y cuyo proceso de manufactura surge de la desacetilación

térmica de la quitina procedente del exoesqueleto de crustáceos que corresponde al 35 a 55%

de la masa residual y que representa uno de los productos con mayor tendencia a la importación

con registros entre 2 a 3 Tm anuales. Así mismo, se llevó a cabo un comparativo con los

resultados de las cinéticas de liberación controlada del ibuprofeno que se puedan estudiar desde


la cienciometría para consolidar las mejores tendencias de nuevos materiales con esta

aplicación específica. (Goycoolea et ál, 2009).

La bibliometría o cienciometría es un análisis cuantitativo de producción literaria (en

su mayoría artículos científicos) en forma de indicadores bibliométricos, En ella se estudia el

desarrollo de tendencias, estructuras, dinámicas y relaciones de las prácticas científicas

(Michán y Muñoz, 2013). La información usada para estos estudios se obtiene de bases de

datos que están disponibles en la web. Los estudios cienciométricos permiten tener más

conocimiento de un tema en particular y también brindan información importante sobre la

producción científica, que a su vez permite abrir nuevas líneas de investigación. La

investigación bibliométrica analiza los siguientes elementos: la afiliación o vinculación

institucional de los documentos, las fechas o rangos de tiempo de publicación, los autores

principales y las referencias y citas usadas por ellos, las revistas, libros y demás fuentes de

información mencionadas en los documentos, las palabras clave o descriptores y por su puesto

los títulos y resúmenes incluidos en los documentos analizados (Boeris, 2011).

Para realizar el estudio se escalonaron cada una de las fases para una observación

cienciométrica, teniendo en cuenta la búsqueda de información, análisis y tratamiento de datos

a partir de criterios específicos en donde se pudo direccionar la investigación teniendo como

eje central la búsqueda previa de tendencias tecnológicas, novedades y prácticas emergentes

en las que se optimizó el trabajo y se realizaron adaptaciones y mejoras obteniendo productos

con mayores beneficios y rentabilidad (Rojas, 2011).

Durante el presente estudio se buscó desarrollar desde el punto de vista ambiental

teniendo en cuenta la caracterización de la industria de acuicultura haciendo hincapié en el

aprovechamiento de sus residuos, así mismo, se describió la metodología experimental para la

obtención de nanoquitosano, su respetiva caracterización y estudio de la cinética en la

liberación controlada del ibuprofeno.


1 Uso de biomasa residual para la obtención de quitosano con posible aplicación en la

liberación controlada del ibuprofeno: Estudio de caso

1.1 Planteamiento del problema

Estudios publicados en el año 2013 en la Revista Colombiana De Ciencias Químico-

Farmacéuticas han establecido que los medicamentos pertenecientes al grupo de los

antiinflamatorios no esteroideos AINES corresponden a los fármacos con mayor uso por su

alta efectividad en el manejo terapéutico de enfermedades de bajo riesgo. Si bien es cierto, este

conjunto de principios activos está conformado por 42 variedades, en Colombia los más

distribuidos son respectivamente diclofenaco (21%), ibuprofeno (16%) y piroxicam (13%)

(Solano y Cárdenas, 2013).

En este mismo contexto, se ha demostrado que el abuso de estas sustancias puede

generar efectos colaterales como lo son hemorragias en vías digestivas altas, aumento de la

presión arterial, cefaleas tensionales crónicas e incluso insuficiencia renal. De este último caso,

se hace referencia que un 11% de las personas que padece esta anomalía señalaron un consumo

inadecuado del AINES (Vianneth, M., & Roa, S. 2013).

El ibuprofeno es un compuesto derivado del ácido propiónico que se comercializa en

varias presentaciones siendo altamente efectiva las cápsulas blandas debido a la reducción

notable de la precipitación del principio activo en medio acuoso como el ácido gástrico, lo que

genera un efecto retardatriz en la fórmula. Los excipientes de los cuales viene normalmente

acompañado son macrogol 600, hidróxido de potasio, rojo allura, gelatina, sorbitol y agua

purificada. Este preparado provee al usuario de una triple acción reductora en la percepción del

dolor, la fiebre y la inflamación. Su dispensación se ha hecho habitual debido a su relación

costo - beneficio, haciéndose imperante la divulgación de los efectos colaterales en usuarios

frecuentes. (Agencia Española De Medicamentos Y Productos Sanitarios, 2019).


Por otra parte, Colombia es un país rico en biodiversidad que cuenta con dos océanos,

el océano Atlántico y Pacífico, lo cual hace que sea un gran productor en la industria pesquera,

pero esta genera millones de toneladas de basura, porque solo el 50% de los crustáceos es

aprovechado como alimento y la otra parte es desechada; y estos residuos son de lenta

descomposición y dan como resultados gran contaminación ambiental y problemas de

salubridad, porque generan malos olores, enfermedades y vectores (Restrepo & Guarín, 2004).

Estos residuos sólidos, que son básicamente el exoesqueleto de los camarones que

contiene sustancias o componentes muy valiosos, que son de gran importancia para la

obtención de quitosano, el cual, es usado como materia prima en varias industrias como la

farmacología, tratamientos de agua como coagulante, en la biomedicina y vehículos de

suministro de fármacos, entre otras.

1.2 Justificación

En consecuencia, con lo anteriormente enunciado se busca desde la biotecnología atacar

dos frentes vulnerables como la reducción de productos de desecho causantes de la

proliferación de enfermedades y deterioro del patrimonio ambiental y en segundo lugar proveer

nuevas plataformas biomédicas creadas a partir de masas residuales con efectos similares a los

productos sintéticos como es el caso de polímeros extraídos del exoesqueleto de crustáceos que

por tratamiento químico genera quitosano, siendo un material idóneo como matriz de

recubrimiento de principios activos específicamente de AINES debido a su alto grado de

compatibilidad biológica e inocuidad.

Para contrarrestar los efectos secundarios del consumo de medicamentos como el

ibuprofeno, la farmacología ha direccionado prácticas de implementación de materiales con

origen natural o sintético que puedan intervenir en la dosificación del principio activo

aminorando la sintomatología provocada por el abuso. Dichos sistemas se conocen como


formas terapéuticas de liberación modificada como lo indica (Peña, 2016) en su artículo donde

categoriza los compuestos en atención a su velocidad (temporal) o espacio de acción. El primer

conjunto cuenta con cuatro variantes dependiendo del efecto relacionado con la concentración

del principio activo en plasma, uniendo la liberación retarda como mecanismo de efecto que se

da en intervalos de tiempo largos en comparación con la vía convencional sin aumentar el

efecto, seguidamente están los dispositivos de liberación prolongada en los que ocurre una

descarga terapéutica en la que posteriormente las dosis son inferiores alargando el beneficio,

luego se estudian las matrices de liberación sostenida y pulsátil donde en la primera existe una

dispensación constante y en la segunda ocurre por fases. Análogamente, los medicamentos con

liberación controlada espacial como es el caso de los hidrogeles buscan formar un hibrido entre

la sustancia tratante y un transportador creando mayores beneficios a causa de la reducción de

efectos secundarios en la posología y una permanencia mayor en plasma.

1.3 Objetivo general

Evaluar materiales obtenidos a partir de biomasa residual, como potenciales vehículos

en la liberación controlada de ibuprofeno, partiendo de un estudio cienciométrico y un análisis

experimental preliminar.

1.4 Objetivos específicos

• Analizar diferentes rutas de obtención de quitosano nanoquitosano con posible

aplicación en la liberación controlada de ibuprofeno a partir un estudio cienciométrico.

• Sintetizar nanoquitosano a partir de biomasa residual obtenida del exoesqueleto de

crustáceos mediante el proceso de gelificación ionotrópica.

• Caracterizar los materiales obtenidos a partir de diferentes técnicas tales como

microscopía electrónica de barrido, difracción de rayos X, UV visible e infrarrojo.


• Evaluar la liberación controlada de ibuprofeno en diferentes rangos de pH por el método

de espectroscopia UV visible analizando la viabilidad del nanoquitosano.

2 Marco referencial

A continuación, se describe la sustentación teórica y conceptual empleados en el estudio

de la eficacia del nanoquitosano como material transportador de principios activos.

2.1 Marco teórico

2.1.1 Contaminación por biomasa residual del exoesqueleto de langosta y camarón

El cambio climático, los factores que influyen en la variación del consumo de productos

de acuerdo con necesidades emergentes y la innovación en tecnologías industriales han

generado que en la última década las actividades económicas tengan una nueva tendencia de

distribución, permitiendo que ciertos sectores aparentemente inactivos surjan y logren abarcar

un porcentaje importante del mercado. La industria pesquera hace parte de esta directriz, debido

a la diferenciación en la técnica de recolección y procesamiento de materias primas las cuales

no tienen un uso alimentario exclusivo, sino que gran parte de ella se distribuye como insumo

de productos médicos, farmacológicos y ambientales.

Según la organización de las naciones unidas para la alimentación y la agricultura FAO

en su reporte mundial de la pesca y acuicultura publicado en el año 2018, la recolección de

peces por captura ha tenido un comportamiento creciente, aunque con resultados inferiores en

relación con la acuicultura teniendo como base la figura 1 proporcionada en el informe. Al

realizar un análisis de los datos existe una prelación hacia el cultivo ya que por acción antrópica

se pueden generar entornos artificiales superproductivos (FAO 2018).


Figura 1. Producción de peces de captura por acuicultura

Tomado de reporte mundial de la pesca y acuicultura (FAO, 2018)

En correlación con lo anterior, estas prácticas han generado controversia debido a que

en algunos países la reglamentación no estipula con claridad los parámetros para el cultivo de

peces de aleta, crustáceos y moluscos evadiendo las repercusiones sancionatorias y prácticas

de saneamiento ambiental. Así mismo en varias denuncias se establece el daño inminente hacia

los manglares implicando la pérdida de la diversidad biológica, la erosión de suelos adyacentes

y el volumen de residuos que afectan la disponibilidad de oxígeno disuelto en agua, además de

la proliferación bacteriana que da lugar al aumento en la concentración de amoníaco y nitritos

sustancias tóxicas para las especies de crianza y del entorno.

De acuerdo con los registros, Tumaco en la zona del pacifico y los departamentos de

Bolívar, Córdoba, Atlántico, Magdalena y la Guajira son los principales proveedores con una

tasa de 17,000tm anuales en peso vivo. Al hacer el comparativo con otras regiones

continentales a nivel mundial, América ocupa el segundo lugar en la producción de especies

comestibles teniendo como referente la tabla 1 extractada y modificada de la publicación (FAO,

2018).


Tabla 1. Cantidad en miles de toneladas de peso en vivo producida por continente

Categoría África América Asia Mundo Acuicultura Continental Peces de aleta 1954 1072 43983 47516 Crustáceos 0 68 2965 3033 Moluscos 286 286 Otros animales acuáticos 1 531 532 Subtotal 1954 1140 47765 51367 Acuicultura Marina Costera Peces de aleta 17 906 3739 6575 Crustáceos 5 727 4091 4829 Moluscos 6 574 15550 16853 Otros animales acuáticos 0 402 407 Subtotal 28 2207 23781 28664 Toda la acuicultura Peces de aleta 1972 1978 47722 54091 Crustáceos 5 795 7055 7862 Moluscos 6 574 15835 17139 Otros animales acuáticos 0 1 933 939 Total 1982 3348 71546 80031

Adaptado de reporte mundial de la pesca y acuicultura (FAO, 2018)

2.1.2 Composición bioquímica del exoesqueleto de crustáceo

Según el estudio publicado por (Barros et ál, 2015) la composición bioquímica del

exoesqueleto de crustáceos es variable dependiendo de la zona, configuración genética, calidad

del agua y la época del año en la que se realice el muestreo. Principalmente se cuantificaron en

el análisis químico un porcentaje inferior a 50 de cenizas, un 16% de quitina, 14% de proteínas,

1.1% de lípidos y 0.9% de pigmentos. Existen además trazas de metales y elementos pesados

como Plomo, Cadmio, Arsénico y Mercurio. Estos últimos además son un indicador al rastrear

la calidad y alteraciones en fuentes hídricas.

2.1.3 Quitina como materia base en la producción de matrices poliméricas de Quitosano

Es un homopolisacárido lineal unido a través de enlaces glucosídicos β (1→ 4)

compuesto por monómeros de N- acetil-β-D-glucosamina. Como subproducto de la

desacetilación alcalina se obtiene el quitosano el cual es un copolímero de tipo aminosacárido


constituido por D- glucosamina y N-acetilglucosamina. La estructura primaria de estos dos

polímeros se ilustra en la figura 2:

Figura 2. Estructura primaria de la quitina y el quitosano

Tomado de Extracción biotecnológica de quitina para la producción de quitosanos: caracterización y aplicación (Pacheco, 2010)

La importancia de estas dos sustancias radica en que la quitina es un compuesto

altamente abundante en la naturaleza ya que hace parte de la pared celular de hongos, algas y

levaduras. Así mismo es fundamental en la estructura exoesquelética de crustáceos. Su

derivado el quitosano ha sido empleado en múltiples tareas médicas y farmacéuticas siendo en

la actualidad un producto esencial en la manufactura debido a su capacidad de formar hilos,

películas e hidrogeles que retienen grandes cantidades de agua siendo así un vehículo ideal en

el transporte de micro y macromoléculas.

2.1.4 Sistemas de liberación controlada

En primera instancia, la introducción de los sistemas de liberación modificada hace su

primera aparición en los años ochenta partiendo de matrices de hidrogel con la finalidad de

dispensar principios activos que requieren una alta concentración, estos materiales cuentan con

una alta capacidad de hidrofílica a causa de la presencia de grupos

−𝑂𝐻, −𝐶𝑂𝑂𝐻, −𝐶𝑂𝑁𝐻(𝑦 − 𝑆𝑂+𝐻 generando de esta manera una sobrehidratación o


hinchamiento que después de un tiempo permite la liberación de principios activos hasta llegar

al equilibrio plasmático.

Los estudios realizados han permitido analizar la eficacia de estos sistemas poliméricos

entendiendo que la unión de monómeros, deben su óptimo desempeño al grado de

entrecruzamiento del xerogel con otros monómeros. Para generar mejores resultados es

necesario proporcionar características de copolimerización que añaden propiedades mecánicas.

(Sáez et ál, 2004).

Teniendo en cuenta la polaridad los hidrogeles pueden ser monómeros con

sustituyentes laterales no ionizables, monómero con grupos funcionales ionizables,

monómeros Zwiterionicos y complejos polielectroliticos entrecruzados con iones polivalentes.

El quitosano es un polisacárido que consta de estructuras 2- acetoamido – 2 desoxi -β

– D – glucosa y 2- amino-2-desoxi – β -D- glucosa unidos por enlaces β (1-4), obteniendo

propiedades catiónicas que dan lugar a interacciones con múltiples compuestos, además

requiere como alternativa el empleo de agentes compatibilizantes como acrilamida. (Jiménez

et ál, 2017).

La tecnología de liberación controlada busca subsanar dos puntos relevantes en la

concentración de fármacos en el organismo. En primera instancia, se enfoca en identificar la

concentración mínima efectiva que pueda generar una acción terapéutica y en segundo lugar la

concentración mínima toxica que puede dar lugar a la aparición de efectos colaterales, este

análisis se conoce como índice terapéutico (IT). Dentro de los primeros trabajos se encuentra

el de Ringsdorf quien desde 1975 estableció la relación de entrecruzamiento biestable, a

continuación, en la figura 3 se presenta el planteamiento del autor referente al sistema

organizacional en sistemas de dosificación macromolecular.

El autor plantea que para obtener un polímero bioestable que logre adherirse al principio

activo este debe estar formado unas capas, las cuales no deben ser totalmente polares con el


fármaco. El modelo teórico de Rindsdorf plantea que se pueden incorporar tres importantes

componentes a sistemas macromoleculares por medio de la copolimerización de los respectivos

monómeros con una composición indicada y así obtener la mejor acción terapéutica. El primer

componente está encargado de proporcionar sistemas hidro o liposolubles, el cual depende del

lugar de acción del principio activo del fármaco. El segundo componente tiene como función

el control sobre el mecanismo de solubilidad, biodegradación y por último la liberación del

medicamento. Este puede estar unido a la cadena polimérica o por medio de un grupo

espaciador que le confiere flexibilidad y por ende movilidad de la cadena lateral, lo cual

favorece la acción farmacológica y la actividad enzimática (Sáez et ál, 2004). El tercer

componente es usado para mejorar la acción del fármaco polimérico.

Figura 3. Distribución de enlazados poliméricos biestables

Adaptado de Mecanismos de liberación de fármacos desde materiales polímeros (Sáez et ál,

2004).

Otro punto a tener en cuenta en el estudio de sistemas de liberación controlada es la

sensibilidad al pH que presentan dichas matrices. En algunos casos la relación es directamente

proporcionar entre el porcentaje de hinchamiento y los valores de pH, generando así que en

valores bajos la liberación sea aún más rápida.

Fármaco•Removido por

procesos enzimaticos

covalentemente

Grupo espaciador o

separador

Sistema de transporte u orientación

Grupo solubles


Ahora bien, el tratamiento cinético en sistemas de liberación analiza la movilidad del

fármaco con respecto al mecanismo de liberación determinado por el número de interfases de

hinchamiento, dado por la ecuación 1:

𝑆, =𝑉𝛿(𝑡)𝐷𝑖 (𝐸𝑐. 1)

Donde se determina el coeficiente de difusión cuando existe un principio activo soluble

en el polímero (Sáez et ál, 2004)

En el presente estudio se analizó un polímero de nanoquitosano perteneciente al grupo

de los mecanismos de liberación anómalos que involucran variables como el pH, sino el grado

de relajación dentro de las cadenas del material afectando directamente la velocidad de difusión

del ibuprofeno.

2.1.5 Modelos matemáticos empleados en la cinética de liberación

Los modelos matemáticos son empleados como herramienta cuantitativa para la

determinación de velocidades de liberación o disolución permitiendo dispositivos con mejores

características en cuanto a estabilidad y dispensación gracias a la comprensión de la cinética

de liberación.

A continuación, se describe brevemente algunas características y ecuaciones

enunciadas en el artículo Application of Mathematical Models in Drug Release Kinetics of

Carbidopa and Levodopa ER Tablets (Gouda et ál, 2017).

2.1.5.1 Modelo de orden cero. Estudia sistemas con formas de dosificación lenta y que

no se desagregan con facilidad. La ecuación 2 determina este tipo de comportamiento:

𝐶9 = 𝐶: + 𝐾:𝑡(𝐸𝑐. 2)

Relaciona la concentración en el tiempo determinada por la constante de velocidad de

disolución. AL cumplirse esta tendencia en una gráfica disolución del principio activo contra


tiempo debe corresponder a una tendencia lineal, ya que liberan por lo regular la misma

concentración en un intervalo de tiempo definido para sistemas de acción prolongada.

2.1.5.2 Modelo de primer orden. Describe disoluciones farmacológicas que tienen una

alta solubilidad en matrices hidrofílicas porosas, se grafica con el logaritmo del porcentaje de

fármaco frente al tiempo con resultados se obtiene una recta pendiente. Este modelo esta

descrito por la ecuación 3. Donde

𝐷>𝐷9

= −𝐾?𝐶((𝐸𝑐. 3))

2.1.5.3 Modelo de Higuchi. Este modelo está basado en la ley de difusión de Fick y

permite graficar el porcentaje acumulado de fármaco contra la raíz cuadrada del tiempo. Este

modelo permite explicar sistemas que pueden ser utilizados en complejos transdérmicos o

sistemas de liberación modificada elaborados con geles hidrofílicos.

En la ecuación 4, KH es la constante de disolución de Higuchi y corresponde a la

pendiente de la recta, y este valor determina si la liberación se adapta o no al modelo, también

nos indica si el mecanismo de liberación es controlado por difusión (Gouda et al., 2017).

𝑄 =𝐾B𝑡?/((𝐸𝑐. 4)

2.1.5.4 Modelo Korsmeyer-peppas. Está directamente relacionado con el modelo de

Higuchi en la comprobación de sistemas de liberación continúa aplicando la ecuación 5:

log(𝑀9 /𝑀I) = log𝐾JK + 𝑛log 𝑡(𝐸𝑐. 5)

El valor de n el cual corresponde al exponente difusional es muy importante, y que nos

indica el mecanismo de liberación del material usado (Gouda et al., 2017). Si n es igual a 0.5

la liberación corresponde a una difusión de tipo fickiano o transporte caso I. Si el valor de n es

mayor a 0.5 pero menor a 1 corresponde a una difusión anómala o no fickiana. Cuando el valor

de n es mayor a 1 ocurre una liberación de orden cero, el cual está controlado por una relajación

de las cadenas poliméricas (Aragón Fernández et al., 2010). Cuando n toma valores menores a


0.5 señala la presencia de material poroso, también indica la unión entre los mecanismos de

difusión parcial por medio de la matriz hinchada y a través de los poros llenos de la solución

del medio en el que se está realizando la liberación. (Aragón Fernández et al., 2010).

2.1.6 Antiinflamatorios no esteroideos AINEs

Este grupo de medicamentos con eficacia terapéutica en la disminución del dolor leve

a moderado ha tenido su intervención en innumerables acciones médicas y odontológicas. Los

beneficios que presenta este grupo vienen amparados por su alta eficacia en sintomatología

postoperatoria y del manejo del dolor producto de afecciones en el sistema osteomuscular

generando un amplio uso por receta médica o de venta libre. Así mismo, se han evaluado los

diversos efectos adversos en el consumo recurrente como la aparición de problemas

gastrointestinales (GI), enfermedades cardiovasculares (CV) y daños morfo fisiológicos del

riñón.

Haciendo alusión a su efectividad y mecanismo de acción farmacocinético, la mayoría

de estos compuestos actúan en la inhibición del ácido araquidónico bloqueando

específicamente la enzima ciclooxigenasa (COX) que es precursora en la síntesis de

eicosanoides como las prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas responsables de los

procesos inflamatorios y activación del dolor en el sistema nervioso, sin generar dependencia

química ni mental.

A continuación, se hace una descripción de los grupos de AINEs extractados del

artículo Antiinflamatorios no esteroides ¿Dónde estamos y hacia donde nos dirigimos? (Prieto,

2007).

Tabla 2. Grupos farmacológicos de los AINEs y COXIBs

Grupos farmacológicos de los AINEs y COXIBS Componentes

Paraaminofenoles

Paracetamol – acetaminofén


Grupos farmacológicos de los AINEs y COXIBS Componentes

Salicilatos

Ácido Acetil Salicílico Acetilsalicilato de Lisina Trisalicilato magnésico de Colina Diflunisal Fosfosal Salsalato

Pirazolonas

Metamizol magnésico Propifenazona Fenilbutazona Feprazona Oxipizona Azapropazona

Derivados del ácido N- arilantranílico Ácido Meclofenámico Ácido Mefenámico Etofenamato (tópico)

Derivados del ácido acético

Arilacético (Aceclofenaco, diclofenaco, sulindaco y Fentiazaco) Indolacético (Acemetacina, indometacina, proglumetacina) Pirrolacético (Ketorolaco y tolmetin) Piranoacético (Etodolaco)

Derivados del ácido arilpropiónico

Ácido Tiaprofénico Butibufeno Dexibuprofeno Dexketoprofeno Fenbufeno Flurbiprofeno Ibuprofeno Ibuproxam (tópico) Ketoprofeno Naproxeno Piketoprofeno (tópico) Mabuprofeno Pranoprofeno

Derivados de la sulfonanilida Nimesulida Derivados de la naftilalcanona Nabumetona

Derivados del ácido nicotínico

Ácido Niflúmico Isonixina Morniflumato Clonixinato de Lisina

COXIUS inhibidores selectivos COX - 2 Celecoxib Rofecoxib Parecoxib

Adaptado de Antiinflamatorios no esteroides ¿Dónde estamos y hacia donde nos dirigimos? (Prieto, 2007).


2.1.7 Farmacocinética del Ibuprofeno

El ibuprofeno es un derivado del ácido propiónico que hace parte de los medicamentos

pertenecientes al grupo farmacoterapéutico de los antiinflamatorios no esteroideos AINES. Su

uso radica en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas responsables de la aparición de

episodios febriles, dolor e inflamación. Por vía oral de acuerdo con la ficha técnica del

medicamento se absorbe un 80% en el tracto gastrointestinal y las concentraciones máximas

plasmáticas se alcanzan en un promedio de dos horas después de la administración, en la figura

4 se encuentra la estructura molecular del ibuprofeno.

Figura 4. Estructura del ibuprofeno

Tomado de Comparación y características farmacéuticas de comprimidos de ibuprofeno genéricos (Alonso, 2015)

El metabolismo ocurre principalmente en el hígado por hidroxilación y carboxilación

del grupo isobutilo obteniéndose metabolitos con inactividad farmacológica. Se elimina por

vía renal en un lapso de 24 horas con un 10% de residuo en su forma inalterada y un 90% de

metabolitos como los glucuronidos.

2.2 Marco de antecedentes

Siguiendo los parámetros establecidos por la vigilancia tecnológica se realizó una

revisión de experiencias llevadas a cabo durante los diez últimos años referentes a

investigaciones relacionadas la obtención, análisis y modificación de materiales con una alta

bioseguridad en la que se encuentra el quitosano y óxido de silicio.


Dentro de los primeros estudios se encuentra la síntesis de un material nanoparticulado

elaborado a base de quitosano como vehículo de suministro de proteínas (Zhang et ál, 2010).

El objetivo principal fue estudiar el potencial de solubilidad del quitosano dentro de una matriz

nanométrica la cual se preparó por gelificación ionotrópica de quitosano y tripolifosfato en que

se introdujo albúmina de suero bovino como marcador proteico. Como resultado obtuvieron

un tamaño de partícula entre los 100 a 400 nm y se observó que el empleo de este material

permitió una prolongación de la absorción intestinal de la albúmina bovina.

Desde la perspectiva más general, los investigadores llevaron a cabo una

caracterización de nanopartículas de quitosano en la que se analizaron aplicaciones y ventajas

en el uso de nanofármacos debido a su amplia biocompatibilidad, fácil degradación, alta

capacidad de adhesión a la mucosa y baja toxicidad. De igual manera, examinaron propiedades

biológicas con acción antibacteriana y antiviral. Uno de los principales aportes realizados por

(Peniche & Peniche, 2011) fue el uso de esta matriz como vehículo coadyuvante en vacunas.

Posteriormente efectuaron (Sogias et ál, 2012) un comparativo entre el quitosano y su

derivado acetilado como excipiente en tabletas mucoadhesivas con contenido de ibuprofeno.

Dentro de la metodología reportaron la elaboración de hidrogeles mediante técnicas de secado

por pulverización y molienda, obteniendo una mayor interacción entre el polímero y el fármaco

con el primer procedimiento. Así mismo, se pudo concluir que el quitosano con relación a su

derivado tiene una mayor carga de micropartícula.

Mas adelante se llevó a cabo una investigación en la que se emplean materiales

nanoestructurados cerámicos como los óxidos Titánico, de Zirconio, de Silicio e hidróxidos

laminares en materiales médicos y sistemas de liberación controlada en fármacos. El fin que

presenta el documento es dar a conocer las propiedades fisicoquímicas haciendo énfasis en la

liberación de principios activos en el caso puntual del óxido de silicio (Guel et ál, 2013).


En concordancia con los estudios anteriores (García et ál, 2014) propusieron ejecutar

un recubrimiento con microesferas de quitosano formando un complejo interpolimérico a base

de Poli (ácido acrílico) y Poli (N – vinil- 2 – pirrolidona) con pH independiente encapsulando

ibuprofeno como práctica terapéutica en la que se reduce el efecto irritante sobre la mucosa

gástrica producida por los antiinflamatorios no esteroideos.

Para aumentar el potencial de absorción de principios activos como ácido

acetilsalicílico e ibuprofeno se sintetizaron nanopartículas de óxido de silicio esféricas con

porosidad ordenada evaluando su uso como posible vehículo para la liberación controlada.

Según (Espinoza, 2015) utilizó el procedimiento Stöber modificado y determinó el tamaño de

partícula aproximado de 70 nm.

Recientemente al introducir la sistematización y método de elaboración de hidrogeles

como mecanismos de liberación controlada, se espera una mayor solubilidad proporcionando

un control espacial y temporal en la dosificación farmacéutica. Estos agentes terapéuticos

pueden ser incluidos tanto en pequeñas como en macromoléculas y de la misma manera a nivel

celular. En el presente artículo se analiza el protocolo para el diseño de hidrogeles de quitosano

y su efectividad en la dispensación terapéutica como lo indica (Li y Mooney, 2016) en su

publicación.

Dentro del conjunto de métodos de innovación se pretende desarrollar técnicas que

involucren diversas materias primas con el fin de obtener híbridos mucho más rentables debido

a su alta eficiencia industrial. De acuerdo con el trabajo propuesto por (Aeednia et ál, 2017) el

quitosano tiene la capacidad de producir hidrogeles termosensibles inyectables en la adición

de fármacos. Consecuentemente en la práctica experimental se desarrolló una plataforma

polimérica elaborada con quitosano – grafeno cuyo propósito era aumentar la resistencia

mecánica de la película utilizada como recubrimiento de metotrexato en el uso terapéutico de

pacientes con cáncer de mama.


Análogamente en el estudio publicado por (Carmona et ál, 2018) en el cual presenta el

método de gelación iónica en la elaboración de nanopartículas de quitosano con un alto

potencial de carga, transporte y liberación controlada de moléculas. El experimento se llevó a

cabo con florfenicol un antibiótico de uso frecuente en la industria acuícola como medio

antibiótico, en el que evaluaron materiales nanoparticulados de quitosano y tripolifosfato con

y sin el medicamento en que consideraron la carga efectiva y liberación.

Finalmente, dentro de los estudios más recientes reportados es necesario hacer hincapié

en el surgimiento de matrices interpoliméricas construidas a partir de nanopartículas de

quitosano y ácido poliacrílico como medio de difusión en spray de cobre a nivel foliar en

plantas de cebolla, obteniendo resultados en los que se evidencian aumento en las

concentraciones del producto siendo observable un mayor crecimiento de los bulbos (Abd El-

Aziz et ál, 2019).

2.3 Marco legal

Dentro de las normas legales vigentes en Colombia se tiene como sustento la ley 170

de 1994 en la que se dispone la comercialización y uso de materiales en los que se debe tener

en cuenta la aplicación de medidas sanitarias y fitosanitarias que garanticen la protección de la

vida, la salud de las personas y la conservación de la capa vegetal teniendo en cuenta los

procedimientos de vigilancia analizando la idoneidad y seguridad.

3 Método

3.1 Diseño metodológico en el estudio cienciométrico

Teniendo en cuenta el tipo de investigación, se efectuó un abordaje descriptivo en la

que se pretendió realizar una caracterización y análisis desde el punto de vista científico acerca


de una serie de variables medibles independientemente, partiendo de sustento teórico –

experimental (Dankhe, 1986).

Para realizar el estudio cienciométrico fue usada la metodología propuesta por Michán

y Muñoz, la cual tiene 5 pasos que serán descritos a continuación. Los autores presentan todas

las etapas de manera secuencial (Michán y Muñoz, 2013).

3.1.1 Recuperación

Esta etapa se seleccionó la fuente de información, es decir, la base de datos o colección

bibliográfica digital, la cual fue Scopus publicada por la editorial Elsevier, seguido de esto se

planteó la ecuación de búsqueda con los términos y criterios relacionados al tema de interés

TITLE-ABS-KEY ( ( "Chitosan-based nanoparticulate systems" OR "chitosan

nanoparticle" ) AND ( "drug delivery" ) ) AND ( LIMIT

TO (PUBYEAR , 2019) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR , 2018 ) OR LIMIT

TO (PUBYEAR , 2017) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR , 2016 ) OR LIMIT

TO (PUBYEAR , 2015) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR , 2014 ) ) AND ( LIMIT

TO (DOCTYPE , "ar")) AND (LIMIT-TO (SUBJAREA , "PHAR") . Con esta ecuación de

búsqueda se obtuvieron un total de 425 documentos

3.1.2 Migración

En esta etapa se realizó la extracción de metadatos de los documentos o registros que

se obtuvieron en el anterior paso y estos fueron analizados en el programa de estudio

cienciométrico VantagePoint (Search Technology Inc, vesrión 2020 Académica), el cual

permitió realizar la limpieza de datos como la unificación (keywords, source, autor) y la

eliminación de registros duplicados, ya terminado este tratamiento de datos se obtuvieron una

nueva cantidad de registros con un total de 423.


3.1.3 Análisis

En este paso se ejecutaron las consultas relacionadas con el objetivo planteado, además

se obtuvieron los indicadores bibliométricos como: los años de publicación, palabras

recurrentes, distribución geográfica, índice de citación, idioma y autores.

3.1.4 Visualización

En esta etapa se obtuvieron los gráficos, los mapas y esquemas que muestran los

resultados de una manera ordenada, atractiva y sobre todo fácil de interpretar, visualizar y

analizar, para obtener estas gráficas, tablas y mapas fue necesario el uso de diferentes

herramientas como: Vantagepoint, Excel y Target Map.

3.1.5 Interpretación

En esta etapa se realizó la interpretación de los datos obtenidos, con los cuales se

pudieron hacer comparaciones teóricas, como años de publicación, país, palabras de

concordancia, autores con más registros, también se pudo establecer la tendencia de

investigación para este estudio cienciométrico (Michán y Muñoz, 2013).

3.2 Diseño metodológico experimental

Para el desarrollo procedimental, validación y contraste de la información se tomaron

los protocolos experimentales planteados en publicaciones referenciadas en este trabajo

teniendo en cuenta las metodologías, instrumentos y técnicas de análisis bioquímico propuestas

para la determinación de la eficacia de los dos nanomateriales empleados como matriz en la

liberación controlada de ibuprofeno.


3.2.1 Obtención del Quitosano

3.2.1.1 Preparación de la muestra. Se lavó con abundante agua potable el

exoesqueleto de los crustáceos para retirar la materia orgánica presente, se secaron en la estufa

a 70°C hasta peso constante, su peso final fue de 20.8 g. (Figura 5) se trituraron en una licuadora

hasta obtener un polvo (Escobar et ál, 2013).

Figura 5. Exoesqueleto del camarón

3.2.1.2 Desproteinización. Para remover las proteínas existentes se tomaron los 20.8

gr de materia prima que se obtuvo a partir de desechos provenientes de la industria pesquera,

y se trataron con 208 mL de una solución de hidróxido de sodio 3,5 % m/v (Merck) el cual

corresponde en relación sólido: líquido 1:10, esta solución fue preparada tomando 7,3 g de

NaOH el cual fue diluido en 208 mL de agua desionizada; esta reacción fue sometida a una

temperatura de 100°C bajo agitación constante durante 2 horas (Figura 6). Posteriormente se

filtró con un colador comercial y se neutralizó con agua desionizada (Escobar et ál., 2013).

Figura 6. Desproteinización de la quitina


3.2.1.3 Desmineralización. Para remover los carbonatos de calcio se realizó la

inmersión de la muestra en 104 mL de una solución de HCl 2N (Carlo Erba) en relación sólido:

líquido 1:5 a temperatura ambiente con agitación constante durante 90 minutos. Para preparar

la solución de HCl se tomaron 6.77 mL de HCl y se diluyeron en 104 mL de agua desionizada

(Figura 7). Posteriormente se filtró con un colador comercial y se neutralizó con agua

desionizada (Escobar et ál, 2013).

Figura 7. Desmineralización de la quitina

3.2.1.4 Purificación. Para obtener la quitina libre de residuos de carbonato de calcio se

realizó el siguiente proceso: se sumergió la muestra desmineralizada en 104 mL de una

solución de hidróxido de sodio 2% en una relación sólido: líquido 1:5, a una temperatura de

100°C bajo agitación constante durante 1 hora. Para la preparación de la solución de NaOH se


pesaron 2,08 g de NaOH, los cuales fueron disueltos en 104 mL de agua desionizada.

Posteriormente se filtró con un colador comercial y se neutralizó con agua desionizada

(Escobar et ál, 2013).

3.2.1.5 Desacetilación. Para realizar el último paso que corresponde a la desacetilación,

se trató la muestra de quitina con 208 mL de una solución de hidróxido de sodio 60%, en

relación sólido líquido 1:10, a 100°C bajo agitación constante por 6 horas. Para la preparación

de la solución se pesaron 124, 8 g de NaOH y se diluyeron con 208 mL de agua desionizada.

Posteriormente se filtró con un colador comercial, se lavó con agua desionizada y secó la

muestra a 120°C durante 30 minutos.

3.2.2 Obtención del Nanoquitosano

Para la obtención del nanoquitosano se empleó la técnica de gelificación ionotrópica

entre el quitosano y el tripolifosfato de sodio (TTP).

Inicialmente se preparó una disolución de 2 g de quitosano en ácido acético al 1% v/v

bajo agitación constante durante 24 horas a temperatura ambiente (28ºC), al mismo tiempo se

preparó 10 ml de una solución de tripolifosfato de sodio de concentración 1% la cual se añadió

gota a gota con la ayuda de una jeringa a la solución de quitosano preparada anteriormente, se

mantuvo en agitación constante durante 30 min. (Abd El-Aziz, 2018). Se lavó con agua

desionizada y se centrifugó tres veces a 2000 rpm durante 10 minutos eliminando el

sobrenadante para separar el nanoquitosano de la solución (Figura 8 y 9).

Figura 8. Nanopartículas de quitosano


Figura 9. Representación del procedimiento para la obtención de nanoquitosano

Tomado de Métodos de preparación de nanopartículas de quitosano: una revisión. (Francisco J. Caro, 2019)

3.2.3 Grado de desacetilación del Quitosano por valoración potenciométrica

Como primera medida fue necesario calibrar el pHmetro HQ40E (Hach) para obtener

mediciones precisas; las soluciones tampones utilizadas en el calibrador tenían los siguientes

pHs 7± 0.1, 4 ± 0.1 y 10 ± 0.1. Ya teniendo el pHmetro calibrado, se procedió a la

estandarización del hidróxido de sodio de concentración 0.1 M con biftalato de potasio y como


indicador se usó fenolftaleína 1%; finalmente se elaboró la curva potenciométrica y cálculo de

la concentración real del hidróxido de sodio equivalente a 0.991±0.004M (Practicas de

laboratorio…,2019). Seguido de esto se ajustó la fuerza iónica de la solución de quitosano y

finalmente se realizó la valoración potenciométrica del quitosano.

Para determinar del grado de desacetilación del quitosano se realizó el siguiente

procedimiento: se pesó 0,3 g de quitosano y se disolvió en 25 mL de HCl 0.1 M, seguido de

esto se diluyó y se ajustó la fuerza iónica a 100 mS/cm mediante la adición de 7.5 mL de KCl

0.01 M (Adrover et ál, 2006).

Seguidamente se agitó la solución durante 1 hora en baño maría a 55±1°C, se realizó la

valoración con la adición de 1 gota de fenolftaleína 1% y NaOH 0.1M, la valoración se llevó a

cabo midiendo el pH cada 2mL de base añadida, esta adición se hace con agitación continua y

lenta para evitar errores y la precipitación del biopolímero.

Se registró el valor de pH hasta 6 mL posterior al vire de la solución (Cocoletzi et ál,

2009).

%𝑁𝐻( =16,1(𝑝𝑢𝑛𝑡𝑜𝑑𝑒𝑖𝑛𝑓𝑙𝑒𝑥𝑖ó𝑛𝑚𝑎𝑦𝑜𝑟 − 𝑝𝑢𝑛𝑡𝑜𝑑𝑒𝑖𝑛𝑓𝑙𝑒𝑥𝑖ó𝑛𝑚𝑒𝑛𝑜𝑟) ∗ 𝑀𝑜𝑙𝑎𝑟𝑖𝑑𝑎𝑑𝑑𝑒𝑁𝑎𝑂𝐻

𝑀𝑎𝑠𝑎𝑑𝑒𝑄𝑢𝑖𝑡𝑜𝑠𝑎𝑛𝑜 (𝐸𝑐. 6)

El punto de inflexión mayor y menor se calcularon a partir de la curva potenciométrica,

es decir, la relación entre la primera derivada del pH de la solución y el volumen de NaOH

añadido, estos valores fueron reemplazados en la ecuación 6, para calcular el grado de

desacetilación.

3.2.4 Solubilidad

Para la prueba de solubilidad, se prepararon 10 mL de una solución de ácido acético

2%, esta solución se pasó a un tubo de ensayo y después se adicionó una pequeña cantidad de

quitosano y se agitó vigorosamente (Figura 10).


Figura 10. Prueba de solubilidad del quitosano en ácido acético

3.2.5 Cenizas

Para obtener el porcentaje de cenizas se realizó el siguiente procedimiento, se pesaron

0.5 g de quitosano los vuales fueron puestos en un crisol y se llevaron a la mufla por 6 horas a

una temperatura de 800 ºC, se llevó a un desecador para enfriar la muestra y posterior a esto

pesarla. (Cocoletzi et ál, 2009).

3.2.6 Caracterización del Quitosano y Nanoquitosano

3.2.6.1 Espectrofotometría de Infrarrojo. Se llevó a cabo con espectrofotómetro

infrarrojo de Shimadzu IRAffinity-1, se colocaron las muestras secas en el cristal ATR

directamente y también en bases de bromuro de potasio (KBr). Los espectros obtenidos fueron

procesados en ADC SpecManager y se reportan en el documento las bandas de absorción más

características, expresadas en cm-1.

3.2.6.2 Difracción de Rayos X. Las muestras de quitosano y nanoquitosano se

analizaron en un difractómetro de polvo, marca BRUKER, modelo D8 ADVANCE con

geometría Da Vinci, para preparar las muestras estas fueron homogenizadas en un mortero

ágata, y seguidamente fueron montadas en un porta muestra de polimetilmetacrilato mediante


la técnica de llenado frontal. En la tabla 3 se describen las condiciones de trabajo.

Tabla 3. Condiciones de trabajo para DRX

Características Medición Voltaje 40 kV Corriente 40 mA

Rejilla de divergencia 0,6 mm Tiempo de muestreo 1,2 segundos Detector Lineal LynxEye Filtro CuKa1 Níquel 2Theta Rango de Medición 3.5º Rendijas Soller primario y Secundario 2.5º Muestreo 0,02035º 2Theta Radiación 70,0º Tipo de barrido A pasos Anti-dispersor Aire

3.2.6.3 Microscopia electrónica de barrido. Los análisis morfológicos de las

nanopartículas de quitosano obtenidas, microestructuras de los revestimientos y la forma de la

superficie, se realizarán con Microscopio Electrónico de Barrido FEG (Field Emission

Gun) QUANTA FEG 650, Las muestras se colocaron sobre stubs metálicos con cinta adhesiva

de carbón y recubiertas con oro. Las imágenes fueron tomadas con las

siguientes características:

• Alto vacío

• voltaje de aceleración 15KV

• Detector para imágenes:

• Electrones secundarios (SE): Everhart Thornley detector ETD

• Electrones retrodispersados (BSE): Back scattered electrón detector (BSED) tipo SSD

3.2.7 Ensayo de liberación in vitro de Ibuprofeno

Para realizar la liberación in vitro fue necesario realizar varios procedimientos, los

cuales se describen a continuación.


3.2.7.1 Extracción y purificación del Ibuprofeno. Se maceraron dos cápsulas

comerciales del medicamento ibuprofeno sin recubrimiento (ácido 2-(RS)-(4-isobutilfenil)

propanoico) (IBU) y después fueron pesadas, estos se pasaron a un embudo de decantación con

30 mL hexano y 50 mL de agua destilada para realizar la extracción líquido – líquido.

Se realizó la separación de las fases y se añadieron 30 mL de hexano, se realizó

nuevamente la separación de las fases y se retiró la fase orgánica. Seguidamente se evaporó el

solvente a 60ºC en baño maría; para purificar el Ibuprofeno se disolvió el sólido en 15 mL de

hexano y se evaporó el solvente hasta obtener los cristales (Cuesta, 2014).

3.2.7.2 Preparación de las soluciones Buffer. Se prepararon dos soluciones buffer una

de pH= 7.4 que simula el intestino delgado y otra de pH= 2 que simula la acidez del estómago.

Solución buffer de pH=7.4: Esta solución se preparó con 8.03 mmol de K2HPO4.3H2O,

2 mmol de KH2PO4, 13.03 mmol de NaCl y 2.79 mmol de KCl en 900 mL de agua desionizada,

seguidamente se ajustó el pH a 7.4 adicionando HCl 1N y se aforó a 1000 mL con agua

desionizada (Aragón et ál, 2009).

Solución buffer de pH=2: Esta solución se preparó adicionando 7,45g de KCl y 0.24

mL de HCl 37% en aproximadamente 900 mL de agua desionizada, posteriormente se ajustó́

su pH a 2.00 con la adición de HCl 1N y se aforó con agua desionizada a 1000 mL (Homayun

y Choi, 2020).

3.2.7.3 Curva de ajuste del Ibuprofeno. Para la elaboración de la curva de ajuste del

IBU se preparó una solución base de 500 ppm la cual se realizó con la solución buffer de pH=

7.4, seguido de esto se prepararon las siguientes disoluciones con estas concentraciones 400,

250, 125, 100, 50, 40, 30, 20, 10 y 5 ppm; seguido de esto se registró la absorbancia en el


espectrofotómetro UV-VIS a una longitud de onda de 265 nm y con los datos obtenidos se

trazó la curva de calibración (absorbancia vs concentración).

3.2.7.4 Carga del fármaco al Nanoquitosano. Para realizar la carga del material se

preparó una solución de IBU de 500 ppm, de esta se tomaron 30 mL y se pasaron a un

Erlenmeyer de 50 mL donde se introdujeron 100 mg de nanoquitosano. La carga del material

se dejó 72 horas a temperatura ambiente a 100 rpm. Este paso se realizó por duplicado, pero al

final el material se lavó con la solución pH=2 (Figura 11), (Patiño, Et al, 2020).

Figura 11. Carga del fármaco al material

3.2.7.5 Cinética de liberación del Ibuprofeno. Se tomaron 100 mL de la solución

buffer y se aumentó́ la temperatura a 37±1°C. Se verificó el pH de la solución y se adicionó a

la solución el material cargado; al minuto del contacto se tomó una alícuota de 3 mL de la

solución y después cada 5 minutos hasta completar los 30 minutos, posteriormente cada 10

hasta completar 60 minutos y después cada hora hasta completar 8 horas y por último cada 24

horas hasta completar 4 días. Seguido de esto se registró la absorbancia en el espectrofotómetro

UV-VIS a una longitud de onda de 220 nm, pero antes de esto se tomó el blanco en el equipo

con las soluciones buffer (Figura 12), (Patiño, Et al, 2020).


Figura 12. Procedimiento de liberación in vitro

4 Resultados y discusión

4.1 Estudio bibliométrico

Tipo de investigación: Descriptiva y retrospectiva de variables bibliométricas

Tipo de estudio: Estudio de tendencia de publicaciones registradas en la base de datos

académicos Scopus mediante ecuaciones de búsqueda y posteriormente análisis de datos en

Vantage point.

Tamaño de la muestra: Se revisaron un total de 423 registros relacionados con

nanoquitosano empleado en sistemas de liberación modificada de ibuprofeno. A continuación,

se adjunta la ecuación con los términos de búsqueda elegidos en el idioma inglés : TITLE-

ABS-KEY ( ( "Chitosan-based nanoparticulate systems" OR "chitosan

nanoparticle" ) AND ( "drug delivery" ) ) AND ( LIMIT-

TO ( PUBYEAR , 2019 ) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR , 2018 ) OR LIMIT-

TO ( PUBYEAR , 2017 ) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR , 2016 ) OR LIMIT-

TO ( PUBYEAR , 2015 ) OR LIMIT-TO ( PUBYEAR , 2014 ) ) AND ( LIMIT-

TO ( DOCTYPE , "ar" ) ) AND ( LIMIT-TO ( SUBJAREA , "PHAR" ) .


4.1.1 Análisis de Producción

4.1.1.1 Datos Generales. El estudio de materiales nanoparticulados como el quitosano

empleado en diversas matrices y aplicaciones médicas y farmacéuticas tiene mayor incidencia

en países pertenecientes al continente asiático como China e India, aunque en Latinoamérica

los registros son muy escasos ya se está dando inicio en el uso de formas de copolimerización

obteniendo resultados favorables en vehículos de libración modificada de principios activos,

Brasil lidera con 9 publicaciones científicas. El estudio bibliométrico se desarrolló empleando

la base de datos de Scopus arrojando como resultado 423 registros de artículos de propiedad

científica, 14027 recurrencias en frases citadas en abstract, 53 países con investigaciones

relacionadas con nanopartículas de quitosano, 1330 autores que citaron dentro de las palabras

clave el término Chitosan nanoparticules, 1997 autores que trabajaron sobre este tema y 146

concordancias (Figura 13).

Figura 13. Datos generales encontrados en la base de datos

423

14027

531330

1997

146

Registros Recurrencias enabstract

Paises Citaciones porautor

Trabajos deautores

Concordancias

Datos generales encontrados en la base datos Scopus


Producción por año. Al analizar el comportamiento de publicación por año desde 2014

hasta 2019 se identificaron variables y tendencias que a continuación se describen partiendo de

los resultados registrados en la siguiente Figura 14:

Figura 14. Número de registros por año

En 2014 se obtuvo un porcentaje de publicación del 4,48% con respecto al total del

muestreo, en este año las investigaciones estaban enfocadas hacia la caracterización

fisicoquímica de nanoquitosano obtenido por gelificación iónica, así mismo se realizaron

algunas pruebas en liberación controlada de análogos sintéticos de los nucleósidos como el

aciclovir, antirretrovirales para el tratamiento de la hepatitis B, liofilizado de insulina in vivo

y en copolimerización con alginato y ácido hidrocafeíco como agentes mejoradores de

estabilidad, mucoadhesión y permeabilidad del polímero.

Estudios posteriores a partir del 2015 exponen metodologías para potenciar las

características del quitosano nanoparticulado cargado con medicamentos para el tratamiento

contra células tumorales, como vector en tratamiento de diagnóstico de localización nuclear,

para el tratamiento de la diabetes y biomateriales para odontología y oftalmología.

4.1.1.2 Producción por países. Teniendo en cuenta la información suministrada y

19

7871

7885

93

2014 2015 2016 2017 2018 2019Número de registros por año


condensada en Vantage Point, 53 países tienen estudios publicados en relación con el tema de

materiales nanoparticulados específicamente quitosano. El continente asiático lidera con el

mayor número de registros de actividad, específicamente China con 94 registros, seguido a

este, se encuentra India con 88; en comparación América Latina los estudios asociados a la

temática son escasos, Brasil es el país con más contribución científica con 9 publicaciones y

en Colombia solo se encuentra un estudio.

A continuación, en la Tabla 4. se muestra el listado de los países con mayor número de

registros:

Tabla 4. Producción de artículos por países

Países # Registros Países # Registros Países # Registros China 94 Egipto 21 Reino unido 14 India 88 Italia 17 Arabia Saudita 11 Irán 47 Corea del sur 17 Australia 10

Estados Unidos 40 Turquía 17 Brasil 9 Malasia 24 Francia 14 Alemania 9

Teniendo en cuenta la información anterior se construyó un gráfico donde se puede

observar la evolución anual de los aportes bibliográficos en el tema en los países de China y

Brasil, se establece que Brasil en el año 2014 realizó un mínimo aporte con 1 registro, pero en

el 2016 y 2018 hay un aumentó con 2 y 5 registros bibliográficos respectivamente y en el 2019

vuelve a disminuir la actividad bibliográfica. China, aunque no ha mantenido su rango de

publicaciones, sigue siendo el líder mundial en investigaciones aplicadas al nanoquitosano.

Figura 15. Producción de artículos entre 2014 y 2019


Para hacer una revisión de la tendencia en estudios de innovación en quitosano

nanoparticulado por país se tuvo en cuenta los temas de interés más relevantes, también se

tomaron algunos artículos basándose en dos criterios: los países con mayor número de

publicaciones en Asia y América Latina y los trabajos efectuados en el continente americano

para conocer la apropiación y conocimiento del material en estudio:

La figura 16 se realizó con ayuda del programa Vantage Point, donde se agruparon las

palabras (cáncer, diabetes, odontología, antibióticos y oftalmología) y se observa que los temas

más estudiados o investigados es para los tratamientos de cáncer y diabetes, aunque en

Argentina el interés es para los antibióticos y específicamente para la tuberculosis; en Brasil

también se encuentran investigaciones en el control de enfermedades dentales.

ChinaBrazil

0

5

10

15

20

25

2014 2015 2016 2017 2018 2019

NÚ

MER

O D

E RE

GIST

ROS

AÑOS

China Brazil


Figura 16. Temas de interés en los países

China - Citotoxicidad y genotoxicidad en células renales embrionarias humanas

expuestas a nanopartículas de quitosano modificadas en la superficie cargadas con curcumina

Se enfoca en el estudio de la citotoxicidad y genotoxicidad de quitosano

nanoparticulado conjugado por gelificación iónica con curcumina y fosfatidilserina, los

estudios fueron probados en células embrionarias renales humanas, debido al grado de

toxicidad evidenciado en ratas. Se pudo concluir que no tiene ningún poder genotóxico (Zheng

et al., 2015).

India - Desarrollo y caracterización de un sistema de nanopartículas de alginato /

quitosano para la encapsulación de fármacos hidrófobos


Obtención de matriz conjugada de alginato/ quitosano obtenido por gelificación

ionotrópica con polifosfato de sodio y posterior conjugación polielectrolítica con alginato. Se

cargó y descargó quercetina material usado como complemento nutricional en diversas

patologías. El material logró obtener un tamaño de poro correspondiente a 112 nm y 82,4% de

encapsulamiento (Nalini et al., 2019)

Irán - Diseño y caracterización de nanopartículas cargadas de aciclovir para un

sistema de administración controlada

Se caracterizó el material transportador de aciclovir encapsulado mediante la obtención

de quitosano nanoparticulado preparado por gelificación con tripolifosfato obteniendo

resultados por microscopia electrónica de barrido de 132 nm y un porcentaje de liberación de

80,17% en 48 horas de acuerdo con estudios in vitro (Shahsavari et al, 2014).

USA - Desarrollo de nanocápsulas de quitosano y alginato para aumentar la

solubilidad, permeabilidad y estabilidad de la curcumina

La curcumina es un compuesto polifenólico de amplio uso como antiinflamatorio y

quimioterapéutico, su mayor complicación consiste en la baja biodisponibilidad y por tanto se

realiza este estudio para hallar materiales que puedan efectuar dispensación del principio activo

encapsulando y aumentando la estabilidad, permeabilidad y concentración en el sistema

gastrointestinal. Para ello se empleó quitosano y alginato efectuando un comparativo en

porcentaje de encapsulación del 90% para cada uno de los materiales. El presente trabajo

registró coautoría en publicaciones de Canadá y México (Hernández et al., 2019).

Malasia - Nanopartículas mucoadhesivas de quitosano-pectinato para la entrega de

curcumina al colon

Desarrollo de nanopartículas de quitosano entrecruzado con pectinato como medio de

encapsulación de curcumina. Se pudo establecer una mayor conservación de la estabilidad a

nivel estomacal y una posterior mucoadherencia en el tracto colorrectal permitiendo la


liberación de la curcumina en el tratamiento en el cáncer de colón. Se pudo establecer por SEM

un tamaño de 206 nm y un porcentaje de encapsulación del 64%. En este estudio se tuvo en

cuenta variables como el pH donde el comportamiento fue altamente efectivo en pH con

tendencia alcalina y una menor liberación en pH ácido (Alkhader et al., 2017).

Brasil - Nanotecnología en odontología: sistemas de administración de fármacos para

el control de enfermedades bucales dependientes de biopelículas

Diseño de películas a partir de sistemas poliméricos nanoparticulados en la prevención

de enfermedades dentales con uso profiláctico y terapéutico en las principales afecciones que

pueden generar deterioro o enfermedades sistémicas de mayor complejidad (Oliveira de Sousa

et al., 2014).

Argentina - Prometedoras nanopartículas de alginato-Tween 80 recubiertas de

quitosano como portador de administración de ácido ascórbico coadministrado con

rifampicina contra Mycobacterium tuberculosis

Medicamento con dispensación por inhalación creando un sistema nanoportador de

rifampicina elaborado con alginato / quitosano en el tratamiento de la tuberculosis (Scolari, et

al., 2019)

Colombia - Nanopartículas poliméricas de quitosano-acrílico con enlaces covalentes

dinámicos. Síntesis y comportamiento de estímulos

La investigación en materiales portadores de principios activos está ampliamente

estudiada desde varias técnicas. En la universidad de Antioquia se realizó la caracterización

del tiolato de quitosano analizando la carga útil relacionada con enlaces imina y disulfuro

presentes en el material y posteriormente analizar la sensibilidad ante estímulos bioquímicos y

su relación con la dispensación (Palacio et al., 2017).

4.1.1.3 Producción por afiliaciones institucionales. En total se obtuvieron 1222


resultados de universidades que cuentan en gran mayoría con instituciones de investigación

asociadas, específicamente en los campos de ciencias médicas y farmacológicas. Uno de los

ponentes con más trabajos registrados sobre el tópico de interés es Tabriz University of Medical

Science en Irán en conjunto con varios centros y departamentos de la institución como los

centros de investigación en inmunología, investigación en drogas, en enfermedades hepáticas

y gastrointestinales y el departamento de medicina. Al hacer una revisión de los títulos, los

estudios están direccionados hacia la modificación de superficies en medicamentos que

constituyan una ayuda terapéutica del manejo del cáncer de próstata.

En la siguiente Figura 17 se indican el número de investigaciones publicadas por 10

primeras instituciones enlistadas en el registro Scopus:

Figura 17. Producción por afiliaciones institucionales

4.1.1.4 Producción por revistas. Al realizar el estudio se evidenciaron 103 títulos de

6

5

4

3

3

3

3

3

3

3

0 1 2 3 4 5 6 7

Immunology Research Center, Tabriz University of MedicalSciences

Drug Applied Research Center, Tabriz University of MedicalScience

Department of Immunology, School of Medicine, TabrizUniversity of Medical Sciences

Department of Medical Nanotechnology, School ofAdvanced Technologies in Medicine, Tehran University of…

Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, AssiutUniversity

Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, TehranUniversity of Medical Sciences

KU-KIST School, Korea University

Liver and Gastrointestinal Diseases Research Center, TabrizUniversity of Medical Sciences

Molecular Biology Research Center, Baqiyatallah Universityof Medical Sciences

Nanotechnology Research Center, PharmaceuticalTechnology Institute, Mashhad University of Medical…


revistas enfocadas específicamente a proyectos de innovación en nanomedicina. A

continuación, se describen algunas características de las publicaciones y se registran las 10

entidades con mayor número de títulos relacionados con materiales nanoparticulados

específicamente quitosano (Figura 18).

Figura 18. Producción por revistas

International Journal of Nanomedicine

Es una revista internacional que pertenece a la casa editorial Dove Press del Reino

Unido, está especializada en avances de nanotecnología en el tratamiento y diagnóstico de

enfermedades, cuenta con 34 producciones científicas relacionadas con materiales conjugados

de quitosano en la administración de fármacos contra el cáncer, leishmaniasis y vehículo de

insulina.

International Journal of Pharmaceutics

Publicación destacada dentro del área de la química farmacéutica que se encarga de la

divulgación de propiedades físicas, químicas y biológicas en sistemas de administración, así

mismo busca la innovación en nanomateriales tensoactivos y poliméricos de acuerdo con la

información brindada en la página oficial de la revista. Los 32 artículos describen experiencias

34

32

22

19

16

15

15

14

13

12

0 5 10 15 20 25 30 35 40

International Journal of NanomedicineInternational Journal of Pharmaceutics

Artificial Cells, Nanomedicine and…Journal of Drug Delivery Science and…

Journal of Controlled ReleaseAAPS PharmSciTech

Molecular PharmaceuticsEuropean Journal of Pharmaceutical…

Drug DeliveryDrug Development and Industrial…


sobre la caracterización de nanoquitosano conjugado evaluando su citotoxicidad y potencial

antimicrobiano. Pertenece a la casa editorial Elsevier.

Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology

Permite la divulgación de investigaciones interdisciplinares que sean innovadoras en el campo

de la nanomedicina y biotecnología, aunque permite el envío de artículos o trabajos sin

formato, la revisión entre pares indica que el requisito más relevante es el uso de nuevas

técnicas en la consolidación de materiales que puedan ser empleados en células artificiales y

dispositivos biológicos. Cuenta con 22 documentos enfocados hacia el estudio de

nanoquitosano como material para encapsulamiento de principios activos en el tratamiento

contra el cáncer y tuberculosis. Uno de los puntos más relevantes es la interferencia en el

proceso de apoptosis como mecanismo de muerte celular y posible terapia contra el cáncer de

colon. Pertenece a la casa editorial Editorial Board, Co-Editor-in-chief RDK Misra, University

of Texas at El paso, USA.

4.1.1.5 Productividad por categorías temáticas. Teniendo en cuenta que el tema

principal de este estudio está centrado en el uso de nanoquitosano como matriz de sistema de

liberación modificada de ibuprofeno se tuvo en cuenta el mayor número de coincidencias en

las palabras clave citadas en el índex de autores. La palabra con mayor número de asociaciones

fue quitosano nanoparticulado al hacer la revisión de varios trabajos se pudo establecer que

este material estaba empleado en el encapsulamiento de principios activos terapéuticos contra

el cáncer, diabetes y antibióticos, como se mencionó anteriormente. De igual manera, también

se pudo determinar que las rutas de obtención del nanoquitosano fueron por entrecruzamiento

covalente e iónico en su mayoría, y que en algunos casos incorporaban minerales o metales,

oligo y polisacáridos, con el fin de mejorar las interacciones con barreras mucosas y generar

modificaciones en la permeabilidad y difusión de los fármacos.


En la siguiente tabla se encuentran los términos más citados en las palabras clave (Tabla

5):

Tabla 5. Palabras claves citadas en el índex de autores

Palabras clave Récord Palabras clave Récord Palabras clave

Récord

Ibuprofen 2 human 226 drug formulation

126

Chitosan nanoparticle

411 Drug release 203 animal model

119

Drug delivery system

368 Zeta potential 201 metabolism 119

Chitosan 331 Animals 190 in vivo study 111 nanoparticles 326 animal experiment 179 procedures 108

controlled study

298 Drug effect 160 mouse 107

Particle size 287 Drug carrier 146 male 103 chemistry 263 unclassified drug 140 animal tissue 101 nonhuman 253 human cell 131 rat 100

in vitro study 239 Nanoencapsulation 129 Scanning electron

microscopy

91

En la figura 19 se observa la evolución de las publicaciones referentes a las temáticas

centrales con respecto a las nanopartículas de quitosano. Donde se puede ver que el interés por

la investigación en la liberación contralada de fármacos para el tratamiento del cáncer cada año

aumenta. También se observa que en el año 2015 la contribución en investigaciones con

respecto al tratamiento de diabetes fue alta, y que en los años 2016 y 2017 disminuyó, sin

embargo, los siguientes años se mantiene el interés por este tema.

Figura 19. Temáticas centrales


Las nanopartículas de quitosano se obtienen por entrecruzamiento químico o físico,

donde las cadenas poliméricas se ordenan para formar estructuras nanoscópicas por medio de

interacciones inter o intramoleculares de tipo iónico o covalente. Entre las metodologías más

comunes para obtener nanopartículas a base de quitosano encontramos la coacervación,

entrecruzamiento iónico y covalente. (Calvo, 1998)

La siguiente interpretación se basa en la información recuperada y analizada con

relación a las investigaciones publicadas con respecto a las nanopartículas de quitosano.

En la figura 20 se puede observar que el método más usado para obtener CSNPs es por

entrecruzamiento iónico usando como agente reticulante el TPP, esto se debe a las ventajas que

presenta este sistema, evita el uso de solventes orgánicos tóxicos y el uso de altas temperaturas.

Es importante señalar que, aunque existe una gran variedad de agentes químicos que pueden

ser usados para obtener las nanopartículas, pocos cumplen con las condiciones del marco

regulatorio de los excipientes para la liberación de fármacos.

Figura 20. Métodos de obtención del nanoquitosano

Cancer

Antibioticos0

10

20

30

40

2014 2015 2016 2017 2018 2019

NÚ

MER

O D

E RE

GIST

ROS

AÑOS

Cancer Diabetes Antibioticos


Teniendo en cuenta las múltiples propiedades biológicas y fisicoquímicas que posee el

quitosano para ser usado como vehículo de fármacos, a través de las barreras mucosas. Se han

desarrollado nanovehículos que son útiles para la administración por vías como nasal, oral y

ocular, también por vías intravenosas. En la figura 21 se puede observar las vías de

administración de los fármacos que se determinaron en el estudio, y se nota con claridad que

los medicamentos más estudiados son administrados oral, seguido por nasal. También se

determinó que en el 2014 solo se realizaron estudios de liberación de fármacos administrados

por vía oral. Adicionalmente, es importante mencionar que las nanopartículas de quitosano son

capaces de proveer una liberación prolongada y selectiva.

Figura 21. Vías de administración del fármaco

Ionic GelationCovalent

Coacervation0

5

10

15

20

25

30

2014 2015 2016 2017 2018 2019

NÚ

MER

O D

E RE

GIST

ROS

AÑOS

Ionic Gelation Covalent Coacervation


En la figura 22 se agruparon las palabras in vitro e in vivo, para evaluar los medios

donde ocurren la liberación de fármacos, y se puede observar claramente que la mayoría de los

artículos reportan ensayos in vitro. Los ensayos in vivo los desarrollaban en ratas.

Figura 22. Ensayos in vivo e in vitro

OralNasal

OcularIntravesona

0

2

4

6

8

10

12

14

2014 2015 2016 2017 2018 2019

NU

MER

O D

E RE

GIST

ROS

AÑOS

Oral Nasal Ocular Intravesona


Teniendo en cuenta todas las temáticas centrales que se determinaron en este estudio,

se recopilaron artículos que describen las rutas de obtención de nanoquitosano, los modelos

matemáticos que se ajustan a las liberaciones de los diferentes fármacos y las vías de

administración, es importante mencionar que son pocos los estudios que se han realizado del

nanoquitosano en la liberación modificada del ibuprofeno, exactamente se encontraron 2

artículos y uno de ellos fue descrito.

Composite chitosan hydrogels as advanced wound dressings with sustained ibuprofen

release and suitable application characteristics

En este trabajo de investigación se prepararon un hidrogel físico de quitosano, el cual

se obtuvo por gelificación iónica en solución de ácido láctico y se combinó con microemulsión

de aceite con agua, este material fue cargado con Ibuprofeno para su posterior liberación. Para

realizar las pruebas in vitro de la liberación del fármaco se usó una celda potenciadora, esta

In vitroIn vivo

0

10

20

30

40

50

60

2014 2015 2016 2017 2018 2019

NÚ

MER

O D

E RE

GIST

ROS

AÑOS

In vitro In vivo


celda se llenó con 2 g del material cargado y este fue cubierto por una membrana de celulosa

regeneradora, seguidamente la celda fue llevada a un vaso precipitado que contenía una

solución buffer de pH 7,2 y agitación constante. En tiempos determinados se tomaban

alícuotas, que se analizaron por UV Visible, el volumen sacado era reemplazado por solución

buffer nueva. Los datos obtenidos en la liberación fueron analizados por lo modelos

matemáticos y se muestra que se ajusta a la cinética de orden cero con un coeficiente de

correlación R2 0,97. Se concluyó que la liberación de ibuprofeno se basó en la distribución

entre las gotitas de aceite y el hidrogel de quitosano circundante y el medio aceptor (Djekic et

ál., 2019).

Fabrication of letrozole formulation using chitosan nanoparticles through ionic

gelation method

En este estudio se evaluó la liberación del fármaco contra el cáncer letrozol (LTZ), para

ello prepararon o formularon nanopartículas de quitosano (CS-NP) por gelación iónica usando

como agente entrecruzante tripolifosfato de sodio (TPP). Para realizar la liberación se preparó

una solución buffer de pH 7.4, en determinado tiempo se tomaban alícuotas las cuales eran

analizadas por UV, la liberación del fármaco fue por aproximadamente 70 horas. Esta

liberación lenta se debe al proceso de difusión que presentó el material. Las moléculas de agua

penetraron primero la matriz y la hincharon, convirtiendo el polímero en un material gomoso

y por ende la matriz tiende a ser degradada. En conclusión, el perfil de liberación está

controlado por el proceso llamado erosión. Al evaluar la liberación del fármaco con los

modelos matemáticos de obtuvo el siguiente orden, Hixson-Crowell > primer orden > orden

cero > Higuchi > Korsemeyer-Peppas. En el análisis que se hizo para evaluar el exponente de

difusión (n) por medio del modelo de Korsmeyer-Peppas, se determinó que el valor de n oscila

entre 0,09 y 0,15, esto nos demuestra que la liberación del fármaco exhibe una liberación por

difusión Fick (Gomathi et ál, 2017).


Preparation and characterization of insulin chitosan-nanoparticles loaded in buccal

films

En este estudio se prepararon nanopartículas de quitosano cargadas con insulina por el

método de gelación iónica usando tripolifosfato de sodio (TPP) como agente reticulante. Para

realizar la liberación de la insulina, se introdujeron las nanopartículas cargadas en una solución

buffer de pH 7.4, la cual simula el pH de la saliva; esta solución se encontraba en una bolsa de

diálisis, a su vez estas bolsas se introdujeron en un vaso de precipitado que contenía una

solución de saliva artificial (pH 7.4) y se agitó constantemente, se mantuvo una temperatura de

37 ºC, en ciertos tiempo se tomaban alícuotas, que se analizaron por UV Visible, el volumen

sacado era reemplazado por solución buffer nueva. El fármaco se mantuvo estable en las NP y

en las películas durante tres meses. Su liberación fue controlada por la película y las

nanopartículas. Los datos que se obtuvieron en la liberación se evaluaron con los modelos

matemáticos, y se encontró que el perfil de liberación del fármaco sigue el modelo de primer

orden y usando el modelo de Korsmeyer – Peppas se calculó que el valor de n es mayor a 1,

esto nos indica que la liberación de la insulina fue controlada por el hinchamiento y la erosión

del polímero más que por el mecanismo de difusión (Al-Nemrawi et ál., 2019).

Mucoadhesive Chitosan-Pectinate Nanoparticles for the Delivery of Curcumin to the

Colon

En el presente estudio, tuvo como objetivo administrar curcumina al colón para el

tratamiento de cáncer de colorrectal. El sistema de administración comprendía un

nanopolímero compuesto por pectinato de quitosano, el cual fue preparado por gelificación

iónica usando como entrecruzante el tripolifosfato de sodio (TPP) y posteriormente cargado

con curcumina para su posible liberación. El material cargado fue expuesto a dos soluciones

buffer un de pH 6,8 por 6 horas y se tomaron alícuotas en determinados tiempos para ser

analizadas por HPLC y determinar la concentración de curcumina liberada. Como las


nanopartículas estaban diseñadas para transitar por todo el sistema digestivo también fueron

expuestas a una solución buffer de pH 1,2 por 1 hora (el cual simula la acidez del jugo gástrico)

y después fueron lavadas y expuestas a una solución de pH 6,4 por 2 horas y el porcentaje de

retención de curcumina fue analizado también por HPLC. Los resultados arrojaron que en pH

alcalino tiene mejor mucoadhesión y que las nanopartículas que fueron expuestas a pH ácido

retuvieron una carga útil significativa de la curcumina y esto fue gracias a la pectina que

presentó un efecto protector a medios ácidos. Los datos indican claramente que el sistema tiene

el potencial para ser aplicado como un sistema de suministro de curcumina mucoadhesivo

dirigido al colón para el posible tratamiento del cáncer de colón (Alkhader et al., 2016).

A New Approach to Antivenom Preparation Using Chitosan Nanoparticles

Containing EchisCarinatus Venom as A Novel Antigen Delivery System

El objetivo de este estudio fue preparar nanopartículas de quitosano para ser cargadas

con veneno de Echis carinatus y evaluar el sistema de liberación de antígenos a escala piloto y

también su potencial como adyuvante. Las NP CS fueron preparadas por el método de

gelificación iónica y después estas fueron cargadas con veneno. Los datos obtenidos en la

liberación de las nanopartículas cargadas con veneno muestran un ajuste con el modelo

matemático de Higuchi. Además, el plasma obtenido usando el nuevo sistema de suministro de

antígeno tenía una potencia significativamente mayor para neutralizar el veneno. En

conclusión, las nanopartículas de quitosano cargadas con veneno podrían ser una alternativa

adecuada para reemplazar el adyuvante convencional para el desarrollo de antídotos (Mirzaei

et ál., 2017).

Development and characterization of alginate / chitosan nanoparticulate system for

hydrophobic drug encapsulation

Este estudio tuvo como objetivo preparar nanopartículas de quitosano/alginato, para

usarlas como portadoras del fármaco quercetina, el cual tiene múltiples aplicaciones


terapéuticas. Las nanopartículas fueron sintetizadas por el método de gelación ionotrópica

usando el tripolifosfato de sodio (TPP) con entrecruzante y después se realizó una complicación

de polielectrolito de alginato (alginato de sodio). Posteriormente este material fue cargado con

la quercetina. Para la realizar la liberación in vitro se evaluó por el método de diálisis. Las

nanosuspensión cargada se dializó usando una membrana de diálisis, el medio de liberación

fue una solución buffer de pH 7,5 y 5,5, y estuvo bajo agitación constante y a temperatura de

37 ºC. En determinados tiempos se tomaban alícuotas para ser analizadas por UV Visible, este

volumen tomado era repuesto por solución buffer. Los resultados de la liberación fueron muy

interesantes porque se presentó un patrón de liberación bifásica, en la primera hora solo el 4%

del medicamento fue liberado y después una liberación rápida hasta del 78% de manera

sostenida durante las 24 horas. La liberación en pH 5,5 fue menor inicialmente en comparación

con la de pH 7,4, que luego alcanzó gradualmente su capacidad máxima. Esto demuestra que

el alginato ha ejercido una mayor estabilidad en las nanopartículas de quitosano en un medio

ácido. Las nanopartículas de alginato/quitosano podrían actuar eficazmente como portadores

prometedores de fármacos hidrófobos como la quercetina (Nalini et ál., 2019).

4.1.1.6 Producción por autor. Los autores referenciados están ordenados por mayor

asociación con el uso de nanoquitosano en sus investigaciones, en la gráfica se muestra algunos

autores con mayor producción académica en el estudio de matrices poliméricas como vehículo

de dispensación de fármacos en el tratamiento contra el cáncer. (Figura 23). Se observa que el

investigador Kim, K de nacionalidad China es que tiene más publicaciones, seguido de Zhang,

Y.

Figura 23. Producción de autores


4.2 Caracterización fisicoquímica del Quitosano

4.2.1 Cenizas

El porcentaje de cenizas se calculó con la ecuación 7.

%𝐶𝑒𝑛𝑖𝑧𝑎𝑠 = 𝑝𝑒𝑠𝑜𝑑𝑒𝑐𝑒𝑛𝑖𝑧𝑎𝑝𝑒𝑠𝑜𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑥100(𝐸𝑐. 7)

Se obtuvo como resultado 0,61% de cenizas, este valor está relacionado con la presencia

de impurezas de tipo mineral, como el calcio, el cual está contenido en sales de CaCO3 o incluso

la presencia de contaminantes metálicos, este porcentaje de cenizas es bajo lo cual favorece

para aplicación de liberación controlada de medicamentos.

Al comparar estos resultados con los reportados en algunas investigaciones como Paz

et ál, 2012 y Martínez et al, 2014, se puede observar que los valores son muy cercanos con 0,73

Kim, K.Zhang, Y.

Kwon, I.C.Zhao, L.

Atyabi. FShi, Y

Su, C.Dorkoosh, F. A.

Huang, YWang, Y

Yousefi, MZheng, Y0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Cance

r

Diabetes

Antibiotic

os

AUTO

RES

NÚ

MER

O D

E RE

GIST

ROS

Kim, K. Zhang, Y. Kwon, I.C. Zhao, L. Atyabi. F Shi, Y

Su, C. Dorkoosh, F. A. Huang, Y Wang, Y Yousefi, M Zheng, Y


y 0,51 respectivamente, los cuales obtuvieron el quitosano aislándolo de crustáceos como el

camarón.

4.2.2 Humedad

El porcentaje de humedad se calculó con la ecuación 8.

%𝐻𝑢𝑚𝑒𝑑𝑎𝑑 = 𝑝𝑒𝑠𝑜ℎ𝑢𝑚𝑒𝑑𝑜 − 𝑝𝑒𝑠𝑜𝑠𝑒𝑐𝑜

𝑝𝑒𝑠𝑜ℎ𝑢𝑚𝑒𝑑𝑜 𝑥100(𝐸𝑐. 8)

Se obtuvo como resultado 10,21% de humedad, este valor se encuentra muy

relacionado con los procesos químicos y físicos que se realizaron para obtener el quitosano a

partir de la quitina, ya que, en el proceso de la desacetilación se eliminan los grupos acetilo, lo

cual genera grupos amino libres en la cadena polimérica y estos son muy sensibles a la

formación de puentes de hidrógeno con el oxígeno de los radicales libres de -OH del agua

polimérica (Gocho, 2000), conclusión se puede decir que la poca cantidad de agua es causa de

la poca presencia de los grupos aminos libres (Cocoletzi et al., 2009).

4.2.3 Grado de desacetilación

Para analizar el contenido de grupos amino en la muestra de quitosano se procedió a

realizar la valoración por titulación potenciométrica, tal como se explicó en la sección 3.1.3 la

resta entre los dos puntos de inflexión en la curva de titulación equivale a la cantidad de ácido

que se necesitó para protonar los grupos amino presentes en la cadena o estructura del

quitosano.

En la sección 3.1.3 explica cómo se estandarizó el NaOH para obtener la concentración

real la cual corresponde a 0,091 M.

En la figura 24 están reportados los datos recolectados en la valoración potenciométrica

que se le realizó al quitosano, donde se registró el pH de la solución cada 2 mL de NaOH

adicionado y con estos se elaboró la gráfica de la primera derivada y con esta se determinaron


los puntos de inflexión 31 y 45 mL de NaOH respectivamente los cuales se determinaron con

la figura 25; dichos valores se aplicaron en la ecuación 7 junto con la masa de quitosano usado

que fue de 0,3 g, y se obtuvo como resultado un porcentaje de desacetilación de 74,4%, este

valor se encuentra en el rango de 70-85 % el cual nos indica que el quitosano obtenido de la

extracción es medio, y que fueron eliminados el 74,4% de los grupos acetilo, para liberar a los

grupos amino (Tavares et al, 2020).

Figura 24. Curva de titulación del quitosano

Figura 25. Curva de titulación del quitosano y su primera derivada

02468

101214

0 10 20 30 40 50 60 70

pH

Volumen NaOH (mL)

Curva de Titulación de Quitosano

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 10 20 30 40 50 60

Prim

era

Deriv

ada

de p

H

Volumen de NaOH (mL)

Curva de Titulación del Quitosano y su Primera Derivada


Comparando el resultado con los reportados en la literatura se puede observar que los

valores son muy cercanos con los registrados, un ejemplo es el estudio que realizó (Escobar et

ál, 2013), quien obtuvo un porcentaje de 80.5% y se puede observar que tienen una diferencia

aproximada de 6.1%, este valor puede estar atribuido al método que se usó para obtener el

grado de desacetilación el cual fue por espectroscopía infrarroja.

4.2.4 Caracterización del Quitosano

4.2.4.1 Espectroscopía infrarrojo del Quitosano. En la figura 26 se puede observar el

espectro infrarrojo del quitosano que se obtuvo experimentalmente esta caracterización se

realizó en la región de 500 a 4000 cm1 y un espectro teórico Espectro de absorción IR de una

muestra de quitosano. Tomado de (Dimzon et al, 2015).

Se puede observar una banda ancha en 3539 – 3125 cm-1 corresponde al estiramiento

N-H del grupo amida y del grupo -NH2, y el estiramiento O-H en 3362 cm-1. En 2891 cm–1

aparece un pico que corresponde al estiramiento C-H del grupo CH2. Las bandas de que se

encuentran entre 1648 cm-1 se asignan el estiramiento asimétrico y simétrico del C=O de la

amida I. En 1419 cm–1 corresponde a la flexión del grupo CH2. Los dos picos de baja intensidad

que aparecen a 1323 y 1253 cm-1 se asignan al estiramiento C-N de la amida III y del grupo

amino -C-NH2, respectivamente y en 1558 cm–1 la banda de amida II. En 1078 cm-1 aparece el

estiramiento C-O. el pico de alta intensidad a 1029 cm-1 pertenece al estiramiento C-O del

esqueleto del anillo, el pico que aparece en el 897 cm-1 se asigna al estiramiento del anillo y al

meneo N-H del grupo amino, respectivamente.


Figura 26. Espectro infrarrojo del quitosano. a) quitosano obtenido experimentalmente y b) quitosano teórico

Respecto al espectro teórico al compararlo con el obtenido en este estudio, las bandas

encontradas fueron similares, por lo que puede confirmarse que el producto obtenido es

quitosano

4.2.4.2 Difracción de RX del Quitosano. La Figura 27, muestra el difractograma del

quitosano extraído. Se observan dos reflexiones características del polímero hidratado que se

encuentran aproximadamente en 10º y 20º (2θ). También podemos ver que cerca de 15º

presenta una reflexión que corresponde a la forma anhidra (Peniche, 2006). Con el análisis del

difractograma obtenido, se puede determinar que la muestra de quitosano presenta fase

cristalina y amorfa, lo cual coincide con lo reportado por Llópiz et al. La reflexión de 20° (2θ)

indica la presencia de moléculas amorfas de quitosano y las de 10º (2θ) se debe a las regiones

cristalinas del quitosano (Llópiz et ál, 2009).

Figura 27. Difractograma del quitosano


4.2.4.3 Microscopia electrónica de barrido de Quitosano. En la figura 28 se

encuentra la micrografía del quitosano analizada por medio de SEM, la cual fue ampliada a

5µm y se puede observar que posee una morfología homogénea irregular con superficie lisa y

porosa, los tamaños del poro van desde 300 nm a 1000 nm. Según la clasificación que hace

la IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry, el quitosano se encuentra en

el grupo de los macroporos los cuales son mayores a 50 nm.

En la figura 28 d) se muestra el análisis elemental del quitosano, donde se puede

observar la presencia de carbono, oxígeno y nitrógeno (C, O y N), estos elementos

corresponden a la estructura molecular del quitosano (C6H11NO4).

Figura 28. Micrografía SEM del quitosano con amplificación a a) 5µm. b) 5µm. c) 500µm, d) 5µm y e) gráfica del análisis elemental del quitosano

03.

000

6.00

09.

000

15.0

00

Cou

nts

10 20 30 40 50 60 70

2Theta (Coupled TwoTheta/Theta) WL=1,54060


4.2.5 Caracterización del Nanoquitosano

Para obtener el nanoquitosano se usó el método de gelación iónica, esta es una reacción

sencilla y sus condiciones son muy suaves; el quitosano debe disolverse en una solución acuosa

de ácido acético para obtener el catión quitosano. En la siguiente ecuación se describe la rección

𝑅 − 𝑁𝐻2(𝑆) + 𝐻3𝑂+ (𝑎𝑐) ↔ 𝑅 − 𝑁𝐻3+ (𝑎𝑐) + H2𝑂(𝑙) (𝐸𝑐.9)

Ya obteniendo el catión del polímero, este puede reaccionar con las cargas negativas

del TPP, y cuanto mayor sea el grado de desacetilación del quitosano, mayor será la cantidad

de grupo amino que podrán protonarse y así la interacción iónica con el TPP será también

mayor (Lin et al., 2007). Una de las características visibles que indican la presencia de

nanopartículas es el color opalescente de la solución al instante en que el TPP tiene contacto

con la solución de quitosano como lo muestra la figura 29.

Figura 29. Esquema de la preparación de nanopartículas de quitosano y TPP mediante el método de gelificación iónica.

Adaptado de Stability of Chitosan Nanoparticles For L-Ascorbic Acid during Heat Treatment

in Aqueous Solution (Jang y Lee, 2008).

El mecanismo planteado para la formación de nanopartículas de quitosano con TPP,

propone que la gelificación ionotrópica del quitosano ocurre por interacciones electrostáticas


entre productos de la disociación del TPP en solución acuosa (P3O10 –5 y HP3O10 –4), con los

grupos –NH3+ del quitosano (Calvo, 1998)

Las ventajas de usar este método de obtención de las nanopartículas, es que no se usan

solventes orgánicos, tampoco el uso de altas temperaturas, y el entrecruzante que es el TPP no

es tóxico y es biocompatible con el cuerpo humano figura 30.

Figura 30. Obtención de nanopartículas de quitosano por el método de gelación iónica

Las partículas formadas son hidrogeles físicos, porque exhiben una red tridimensional,

la cual, está formada por uniones o enlaces que no son completamente estables a comparación

de los enlaces covalentes (hidrogeles químicos). El TPP es un ion polivalente y este reacciona

fácilmente por medio de fuerzas electrostáticas con el quitosano que es un policatión

(Goycoolea et ál, 2009; Keawchaoon & Yoksan, 2011).

La eficiencia del método de gelación iónica depende del grado de desacetilación del

quitosano, el valor fue de 74,4% y de su masa molecular.

En la figura 31 se describe la reacción del quitosano con ácido acético (a) y la reacción

con el TTP

Figura 31. Esquema de la reacción entre el quitosano en solución ácida y los iones de TPP:

A- neutralización de los grupos amino, B- entrecruzamiento iónico


a) neutralización de los grupos amino

b) entrecruzamiento iónico

Tomado de Kinetic study of chitosan-tripolyphosphate complex reaction and acid-resistive

properties of the chitosan-tripolyphosphate gel beads prepared by in-liquid curing method (Mi

et ál, 1999)

4.2.5.1 Espectroscopia infrarrojo del Nanoquitosano. El espectro de las

nanopartículas Quitosano-TPP se muestra en la figura 32 Se puede observar un ensanchamiento

de la banda correspondiente a la ν(OH), esto indica la probabilidad de formación del enlace

hidrógeno entre los oxígenos del tripolifosfato y los hidrógenos de los grupos amino del

quitosano.


También se puede observar que el pico vinculado a las amidas a 1653cm-1 desaparece;

y se muestra un nuevo pico a 1637cm-1 que corresponde a la vibración de flexión de la amina

de quitosano; la cual, se ha desplazado hacia mayores frecuencias a causa de una interacción

externa con otra molécula. Se muestra otra nueva banda a 1544cm-1, la cual corresponde a la

vibración de tensión del grupo de la amina protonada. Se puede observas nuevos picos a

1215cm-1 y 1155cm-1 que están atribuidos a el enlace P=O y R-O-P-O. En 889cm-1 aparece un

nuevo pico el cual puede estar atribuido al enlace P-O-P.

Figura 32. Espectro infrarrojo del Nanoquitosano y Quitosano. a) nanoquitosano, b)

quitosano

4.2.5.2 Difracción de RX del Nanoquitosano. En la figura 33 se puede observar el

difractograma del nanoquitosano obtenido, y se aprecia claramente una disminución en la

intensidad de la reflexión 10º (2q), este resultado estaría relacionado con la disposición de las

macromoléculas en la red cristalina, ya que, al realizar el entrecruzamiento del quitosano con

el TPP, este inhibe el ordenamiento de las macromoléculas y como consecuencia se obtiene un

material más amorfo, lo cual es característico de los nanomateriales, es importante mencionar

que las reflexiones mantienen su posición de 2q, y esto nos permite estimar que se obtuvo

nanopartículas de quitosano.


Figura 33. Difractograma del nanoquitosano

Abdelfattah et ál. obtuvieron resultados similares al preparar nanoquitosano por

gelificación iónica, en los análisis obtuvieron que la reflexión a 2q = 10 y 20 disminuyen

notablemente hasta casi desaparecer y esto se debe a la reticulación con TPP durante la

formación de nanopartículas de quitosano, lo que indica la naturaleza amorfa del material.

También aluden que la disminución de la cristalinidad se debe a que el nanomaterial está

compuesto por una estructura de red densa, donde las cadenas del polímero se entrecruzan entre

sí mediante TPP. Por lo tanto, teniendo en cuenta el patrón DRX del material se podría decir

que se obtuvo un material polimérico amorfo el cual es característico de las nanopartículas de

quitosano (Abdelfattah et ál., 2018).

4.2.5.3 Microscopia Electrónica de Barrido de Nanoquitosano. En la figura 34 se

puede observar la micrografía del nanoquitosano analizada por SEM y fue ampliada a 3 µm,

esta exhibe una morfología heterogénea, que incluye zonas porosas y no porosas. También se

puede observar que los tamaños del diámetro de los poros disminuyeron, esto es posible al

entrecruzamiento con TTP. Sus tamaños varían desde 129 nm hasta 316 nm aproximadamente,

este rango lo clasifica como macroporosos según la clasificación de IUPAC (International

Union of Pure and Applied Chemistry.

01.

000

2.00

03.

000

4.00

06.

000

Cou

nts

10 20 30 40 50 60

2Theta (Coupled TwoTheta/Theta) WL=1,54060


Abdelfattah et ál. muestran en sus resultados unas imágenes de SEM de nanopartículas

de quitosano muy similares a los resultados que se obtuvieron en este estudio, las cuales tienen

una capa porosa compuesta por una red de poros, y ellos afirman que las superficies con

porosidad tienen una superficie elevada, lo cual potencia la capacidad de adsorción. Con esta

comparación de resultados se permite estimar que se obtuvieron nanopartículas de quitosano

(Abdelfattah et ál., 2018).

Figura 34. Micrografía SEM del Nanoquitosano con amplificación a a) 3µm, b) 3µm, c) 5µm,

d) 10µm y e) gráfica del análisis elemental del nanoquitosano.


En la figura 34 d) se muestra el análisis elemental de las nano partículas de quitosano,

donde se puede observar la presencia de carbono, oxígeno, nitrógeno y fósforo (C, O, N y P),

estos elementos corresponden a la estructura molecular de las nanopartículas de quitosano

(C6H11NO4).

4.2.6 Estudio preliminar de la liberación in vitro del Ibuprofeno con el Nanoquitosano

4.2.6.1 Obtención y caracterización del Ibuprofeno. El ibuprofeno se obtuvo por

extracción líquido – líquido, el procedimiento está descrito en la metodología con un

rendimiento de extracción de 74 %.


Para realizar la caracterización del ibuprofeno se determinó el punto de fusión se obtuvo

un rango de 76-78 ºC, este valor se halla en el rango reportado por la literatura 75-78 °C

(Ibuprofeno…, 2021).

En la figura 35, se encuentra el espectro infrarrojo visible del ibuprofeno y en la

siguiente tabla se describe las bandas de absorbancias y sus respectivos grupos funcionales del

ibuprofeno.

En la Tabla 6 se describe la asignación de los picos de absorción y grupos funcionales

característicos de la estructura molecular del ibuprofeno, donde se pueden observar las

principales bandas.

Figura 35. Espectro infrarrojo del ibuprofeno

Tabla 6. Análisis espectro infrarrojo del ibuprofeno

Numero de onda cm-1 Vibración Grupo funcional 935 Dímero del carboxilo C-O-H

1419 Reflexión en el plano C-O-H 1230 Torsión C-H 1450 Torsión asimétrica C-H 1508 Tensión C=C


Numero de onda cm-1 Vibración Grupo funcional 1712 Tensión C=O 2953 Tensión C-H 2922 Tensión Aromático

4.2.6.2 Curva de ajuste del Ibuprofeno. Teniendo en cuenta que el coeficiente de

correlación fue de R2 0,999, se puede afirmar que existe una buena linealidad, es decir, las

variables de absorbancia y concentración se encuentran relacionados linealmente y el método

analítico es aprobado y con la ecuación de la recta se puede calcular la concentración de

ibuprofeno liberado. En la figura 36 se registra la curva de ajuste de ibuprofeno, la cual fue

realizada a una longitud de onda de 265 nm.

Figura 36. Curva de ajuste del ibuprofeno

4.2.7 Estudio preliminar de la cinética de liberación del Ibuprofeno

En estudios realizados sobre la liberación controlada de fármacos, se ha determinado

que las nanopartículas poliméricas son consideradas como medio de encapsulamiento de

medicamentos para su transporte y liberación en el cuerpo humano.

y = 0,0019x + 0,1213R² = 0,9999

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

0 100 200 300 400 500 600

Abso

rban

cia

[nm

]

Concentración [ppm]

Curva de ajuste del Ibuprofeno


La literatura también describe los mecanismos de liberación de fármacos de

nanopartículas como desorción, difusión y degradación de la matriz, también se encontró en

estudios recientes que los biopolímeros responden a cambios fisiológicos como el pH, la

temperatura y los estímulos externos que pueden desencadenar una liberación controlada del

fármaco (Gonçalves et ál, 2010).

Las nanopartículas de quitosano evaluadas fueron preparadas por el método gelación

iónica usando como agente reticulante el tripolifosfato de sodio TPP (Goycoolea et ál, 2009;

Keawchaoon & Yoksan, 2011).

Para realizar la cinética de liberación del ibuprofeno se eligieron dos soluciones buffer

de pH distinto, uno a pH 2 que simula el jugo gástrico (Campbell y Reece, 2005) y pH 7.4 que

simula el intestino (Kumar y Kumar, 2018), estas soluciones se mantuvieron a una temperatura

de 37º ± 0.5 ºC que simula la temperatura corporal.

A continuación, se elaboró́ el análisis de la liberación del ibuprofeno mediante las

nanopartículas de quitosano. El cual fue estudiado según los modelos de orden cero, orden uno,

Higuchi y Korsmeyer-Peppas.

4.2.7.1 Estudio preliminar de la cinética de liberación de Ibuprofeno a pH 7.4. En

este estudio, la cinética de liberación del Ibuprofeno a partir de nanopartículas de quitosano se

evaluó mediante los modelos matemáticos orden cero, primer orden, Higuchi, Korsmeyer

Peppas.

La tabla 7 muestra los valores de correlación R2 y los parámetros de liberación que se

obtuvieron a partir de los ajustes de los modelos. A continuación, solo se analizarán los

modelos a los cuales se ajustó el material y los que no se ajustaron se encuentran en el apéndice.


Tabla 7. Parámetros cinéticos obtenidos del ajuste de los perfiles de liberación Ibuprofeno en pH 7.4

Orden cero Primer Orden Higuchi Korsmeyer- Peppas R2 R2 R2 K R2 n K

0,773 0,587 0,948 1.4406 0,926 0,246 36.73

Como se puede observar en la tabla 7, de acuerdo con los valores de correlación, los

datos de liberación se ajustan al modelo Higuchi, ya que, el valor de R2 fue el más cercano a 1

con 0,948, y esto permite determinar que los datos obtenidos se ajustan a dicho modelo, basado

en la ley de Fick (Higuchi, 1963).

Q = KH t1/2

donde Q es la cantidad de fármaco liberado y KH es la constante de disolución de

Higuchi.

Figura 37. Ajuste a la ecuación de Higuchi de la liberación de ibuprofeno pH 7.4.

En la Figura 37 se muestra el ajuste a la ecuación de Higuchi y su constante de difusión

calculada fue de 1.44 ppm*min-1, este valor corresponde a la velocidad a la cual ha sido

liberado el medicamento según el modelo matemático cumpliendo con la Ley de Fick.

y = 1,4406x + 19,664R² = 0,9481

020406080

100120140

0 10 20 30 40 50 60 70

% [I

BU] L

IBER

ADO

RAÍZ CUADRADA DEL TIEMPO (min)

HIGUCHI


Conociendo el mecanismo de liberación, se calculó el tipo de difusión usando la

ecuación de Korsmeyer-Peppas (Korsmeyer, 1983).

Mt/M∞= Ktn

donde Mt es cantidad de fármaco liberado a tiempo t, M∞ es la cantidad de fármaco

que se liberaría a tiempo infinito, K es la constante del sistema y n es el exponente difusional.

Figura 38. Ajuste a la ecuación de Korsmeyer - Peppas de la liberación de ibuprofeno pH

7.4.

En la figura 38 se muestra el ajuste al modelo de Korsmeyer-Peppas, teniendo en cuenta

que el valor de correlación del modelo de Korsmeyer – Peppas es alto 0,925, se calculó la

velocidad K a la cual se liberó el ibuprofeno fue de 36.76 ppm*min-1.

El valor obtenido del exponente difusional n es 0,24, esto nos indica que la matriz

polimérica tiene presencia de poros y por consiguiente hay una difusión simultánea a través de

los poros formados en el biomaterial.

En este caso los ajustes que se obtuvieron, indican que la liberación de ibuprofeno

depende de la difusión a través de la matriz polimérica entrecruzada.

y = 0,2457x + 1,5651R² = 0,9258

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

0 1 2 3 4

log

[IBU

]

Log Tiempo (min)

KORSMEYER-PEPPAS


4.2.7.2 Estudio preliminar de la cinética de liberación de ibuprofeno a pH 2. Para

este análisis también se realizó el estudio por medio de los modelos matemáticos de cinética

orden cero, primer orden, Higuchi y Korsmeyer – Peppas. A continuación, se describirá los

modelos a los cuales se ajustaron y a los que no se ajustaron se encuentran en los apéndices.

Teniendo en cuenta que el nanoquitosano se disolvió completamente al segundo día, se

realizó la liberación solo hasta las 48 horas.

La tabla 8 muestra los valores de correlación R2 y los parámetros de liberación que se

obtuvieron a partir de los ajustes de los modelos.

Tabla 8. Parámetros cinéticos obtenidos del ajuste de los perfiles de liberación Ibuprofeno en pH 2

Orden cero Primer Orden Higuchi Korsmeyer- Peppas R2 K R2 R2 K R2 n K

0,9837 0,0335 0,5549 0,8801 1.113 0,9065 0,828 4,877

Teniendo en cuenta el valor del coeficiente de correlación R2, se puede decir que la

liberación se ajusta al modelo de cinética de orden cero, el valor de R2 fue de 0,98, ya que este

es el valor más cercano a 1, nos permite determinar si los datos calculados siguen o no el

modelo, pero teniendo en cuenta el comportamiento del material en pH 2 no se puede asegurar

que el material se ajusta completamente figura 39.

Figura 39. Ajuste a la ecuación de orden cero de la liberación de ibuprofeno pH 2.


De acuerdo la ecuación (2) la cual describe el modelo matemático de orden cero, indica

que la pendiente de la recta es igual a la constante de taza de orden cero, siguiendo esto K=

0,0335 ppm*min-1 y este sería el valor de la velocidad.

Conociendo el mecanismo de liberación, se calculó el tipo de difusión usando la

ecuación de Korsmeyer-Peppas (R.W. Korsmeyer, 1983).

Mt/M∞= Ktn

donde Mt es cantidad de fármaco liberado a tiempo t, M∞ es la cantidad de fármaco

que se liberaría a tiempo infinito, K es la constante del sistema y n es el exponente difusional.

Figura 40. Ajuste a la ecuación de Korsmeyer - Peppas de la liberación de ibuprofeno pH 2

y = 0,0335x + 0,2924R² = 0,9837

0

20

40

60

80

100

120

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

% d

e IB

U a

com

ulad

o

Tiempo (min)

ORDEN CERO


El valor obtenido del exponente difusional n es 0,828, según el valor de n corresponde

a un transporte anómalo (no Fickiano), pero el valor se acerca a 0,85 y cuando n toma ese valor

el proceso de difusión se produce por la relajación de las cadenas del polímero figura 40.

Abioye, A. O., (2016), obtuvieron resultados similares al preparar un hidrogel físico

por gelificación iónica del quitosano en solución de ácido láctico, el cual se combinó con

microemulsión de aceite en agua, para la liberación del ibuprofeno. Esta liberación in vitro se

mantuvo durante 12 horas y siguió una cinética de orden cero, se debe aclarar que este hidrogel

de quitosano fue preparado sin reticulantes químicos, el cual hace una liberación más rápida en

menos tiempo.

En la figura 41 se describe el proceso de disolución del hidrogel de nanoquitosano en

la solución pH 2, en donde (a) representa el comportamiento del hidrogel de nanoquitosano

antes de que comience la disolución, en ella se ve que no existe separación entre las cadenas

del sistema hinchado (“zona concentrada”), (b) representa el inicio de la disolución en la capa

de difusión (cara interna de la interfase solvente/polímero hinchado) conduce a la “zona

semidiluida” de espesor constante y (c) representa cuando la disolución se completa (“zona

diluida”).

Figura 41. Esquema de la disolución de un gel polimérico en un sistema de liberación controlada.

y = 0,828x - 0,6882R² = 0,9065

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

0 1 2 3 4

Log

[IBU

]

Log Tiempo (min)

KORSMEYER -PEPPAS


Tomado de On the Importance of Chain Reptation in Models of Dissolution of Glassy Polymers (Narasimhan y Peppas, 1996)

Peppas y colaboradores crearon y aplicaron un nuevo modelo matemático para las

cinéticas, donde se presenta disolución de polímeros hinchables (Peppas et al, 1994;

Narasimhan y Peppas, 1996).

Este modelo plantea que existen tres zonas en la disolución de un polímero en un medio

en el cual sufre un hinchamiento, los cuales están descritos en la figura 37. a) zona concentrada,

b) zona semidiluida y c) zona diluida. Según Peppas y colaboradores estas tres zonas describen

el modelo molecular de disolución progresiva de un gel polimérico.

(Narasimhan y Peppas, 1997) estos autores deducen que, si la liberación del

medicamento está regulada por la disociación del material, es posible que esta se ajuste a la

cinética de orden cero (transporte de Caso II) en el cual la velocidad es independiente del

tiempo.

Teniendo en cuenta que el nanoquitosano se disolvió completamente al segundo día, se

realizó la liberación solo hasta las 48 horas, esto se puede aludir al hinchamiento que sufrió el

material el cual es un hidrogel físico, por lo tanto posee un entrecruzamiento reversible que se

forma entre las cadenas poliméricas a través de fuerzas débiles como Van der Waals y otras

como puentes de hidrógeno o interacciones iónicas y la principal desventaja que tiene este

material es su baja estabilidad mecánica y el riesgo de disolución, debido a su sensibilidad al

pH (Win et ál, 2003; Montembault et ál, 2005).


Entonces si el material se expone a un pH bajo, como en este caso, se puede producir

una disolución de la red y una disociación de los enlaces iónicos, lo que parece que ocurrió al

exponer el nanoquitosano a la solución buffer de pH 2.

Otro factor importante que se debe tener en cuenta es la solubilidad del ibuprofeno,

puesto que el ibuprofeno es muy poco soluble a pH< 4,5 y teniendo en cuenta lo anterior el

medicamento a pH ácido se encuentra muy poco disociado (pKa entre 4,5 y 5) (Jiang, 2005),

esto confirma el comportamiento de la liberación del fármaco en la solución buffer pH 2, donde

la concentración de ibuprofeno liberado fue menor a comparación de la liberación a pH 7,4.

5. Conclusiones

Se está dando un valor agregado a los desechos de la industria camaronera en el país,

con el desarrollo de nuevos materiales como los biopolímeros los cuales son usados en la

liberación controlada de fármacos, y a su vez, ayudan a mejorar o solventar los efectos

secundarios que poseen algunos medicamentos como el ibuprofeno.

Por medio de la desmineralización y desproteinización fue posible aislar quitina del

exoesqueleto del camarón y posteriormente hacer la desacetilación para obtener quitosano, con

rendimiento de obtención del 25% y grado de desacetilación de 74.4%.

Se obtuvieron nanopartículas de quitosano por el método de gelificación iónica usando

como entrecruzante el TPP, y estas se caracterizaron por las técnicas analíticas DRX, IR Y

SEM. Donde fue posible identificar sus características morfológicas, porosidad y grupos

funcionales.

Se obtuvo ibuprofeno por medio de la extracción líquido-líquido, con porcentaje de

rendimiento del 74% y fue caracterizado por la técnica analítica FTIR.


Teniendo en cuenta los datos obtenidos en la liberación del fármaco, se demuestra que

el pH del medio influye de manera significativa en la liberación del ibuprofeno puesto que el

ibuprofeno es muy poco soluble a pH< 4,5 pues a pH ácido se encuentra muy poco disociado

(pKa entre 4,5 y 5). Y se demuestra que el lugar indicado para una mejor solubilidad del

medicamento es el intestino delgado.

De acuerdo al análisis de los datos obtenidos en la liberación del ibuprofeno se

demostró que para pH 7,4 se ajusta al modelo Higuchi, donde la liberación es controlada por

un proceso de difusión y usando la ecuación de Korsmeyer – Peppas se determinó que la matriz

polimérica tiene presencia de poros y por consiguiente hay una difusión simultánea a través de

los poros formados en el biomaterial.

La liberación in vitro de ibuprofeno a pH 2, mostró que las nanopartículas de quitosano

no son estables en medios ácidos y esto podría afectar el tránsito del material por todo el sistema

digestivo.

Del estudio bibliométrico se pudo obtener las siguientes conclusiones:

Esta revisión bibliográfica que se realizó, permite determinar que las nanopartículas de

quitosano han demostrado ser muy eficientes en la parte biomédica, y su mayor contribución

es en los tratamientos contra el cáncer y diabetes.

Como se puede observar en las gráficas de publicaciones por años, se puede garantizar

un crecimiento sostenible en las investigaciones sobre los métodos de obtención,

caracterización y aplicación a diferentes áreas por ser un material versátil.

Empleando la base de datos de Scopus arrojó como resultado 423 registros de artículos

de propiedad científica, 14027 recurrencias en frases citadas en abstract, 53 países con

investigaciones relacionadas con nanopartículas de quitosano, 1330 autores que citaron dentro

de las palabras clave el término Chitosan nanoparticules, 1997 autores que trabajaron sobre

este tema y 146 concordancias.


Referente a la producción por países se identificó que el continente asiático lidera con

el mayor número de registros de actividad, en comparación América tiene pocos estudios

asociados a la temática y específicamente en Colombia solo se encuentra un estudio.

Con la información recuperada se puede concluir que el Nanoquitosano es un material

muy efectivo para la liberación controlada de diferentes fármacos, que el método de gelación

iónica usando el TPP de sodio es el más usado por sus ventajas, también se puede concluir que

son mayores los estudios con ensayos in vitro, pero se están realizando in vivo lo cual garantiza

un crecimiento sostenible en las investigaciones sobre los métodos de obtención,

caracterización y aplicación a diferentes áreas de la biomedicina.

6. Recomendaciones

Cubrir las nanopartículas de quitosano con un complejo interpolimérico como el

PAA/PVP poli (ácido acrílico) /poli(N-vinil-2-pirrolidona), el cual evita la liberación del

fármaco en soluciones de pH 2 e impide que la matriz se solubilice en pH ácidos.

Realizar el análisis por SEM del material cargado del medicamento y el análisis

elemental de los materiales sintetizados.

Realizar un análisis de TEM para determinar el tamaño de las nanopartículas de

quitosano.

Estudios anteriores han demostrado que la cinética de liberación del fármaco depende

de la concentración de quitosano y TPP, también del pH de la solución del TPP, teniendo en

cuenta esto se sugiere determinar las concentraciones adecuadas de quitosano y TPP para

obtener un entrecruzamiento optimo y mejorar la liberación del ibuprofeno.

Determinar el peso molecular del quitosano.


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Apéndices

Apéndice A. Liberación del ibuprofeno en pH 7,4

Figura A1. Ajuste a la ecuación de orden cero de la liberación de ibuprofeno pH 7,4

Figura A2. Ajuste a la ecuación de primer orden de la liberación de ibuprofeno pH 7,4

y = 0,0203x + 31,694R² = 0,7727

0

20

40

60

80

100

120

140

0 1000 2000 3000 4000 5000

% D

E IB

URP

FEN

O A

COM

ULA

DO

TIEMPO (min)

ORDEN CERO

y = 0,0002x + 1,477R² = 0,5874

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 1000 2000 3000 4000 5000

% lo

g[ IB

U ]

ppm

TIEMPO (min)

PRIMER ORDEN


Apéndice B. Liberación del Ibuprofeno en pH 2

Figura A3. Ajuste a la ecuación de primer orden de la liberación de ibuprofeno pH 2

Figura A4. Ajuste a la ecuación de Higuchi de la liberación de ibuprofeno pH 2

y = 0,0008x + 0,5646R² = 0,5549

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

% L

og [I

BU]

Tiempo (min)

PRIMER ORDEN

y = 1,6498x - 9,9177R² = 0,8801

-20

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60

% [I

BU] l

iber

ado

Raíz cuadrada del tiempo (min)

HIGUCHI

NANOMATERIALES Y SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA 1

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