Maniement des antalgiquesen pratique quotidienne

L’objectif ici n’est pas de faire l’inventaire exhaustif de tous les antalgiques

existants mais de décrire les plus utilisés et les stratégies appliquées dans le

choix thérapeutique. Il est utile de rappeler que la prise en charge d’un patient

douloureux est optimale quand elle est globale, car en réponse à une problé-

matique pluridimensionnelle (6) , surtout s’il s’agit d’une douleur chronique.

L’évaluation de la douleur est également importante pour assurer une réponse thérapeutique

adaptée. Ainsi, il est indispensable d’analyser le (ou les) mécanisme(s) sous-jacent(s) de cette

douleur (nociceptive, neuropathique, psychogène, voire mixte ou idiopathique), de rechercher son

étiologie, de préciser son intensité et son retentissement sur les différentes sphères de la vie du

malade, et d’évaluer son état général.

Ces différents paramètres guident le choix de l’analgésique « idéal ». Cependant, le traitement symp-

tomatique de la douleur ne doit pas faire retarder la mise en place du traitement spécifique étio-

logique. Comment peut-on manier les antalgiques en pratique?

L’utilisation de la classification basée sur l’effica-cité analgésique, comme l’a proposée l’OMS pourla douleur cancéreuse, paraît actuellement la plusopérationnelle et la plus didactique.À chaque palier, l’effet des antalgiques peut êtrepotentialisé par l’association à un co-antalgique.

Les antalgiques non opioïdes(palier 1 OMS) (3, 14)

Ils sont utilisés pour des douleurs d’intensitéfaible à modérée et peuvent être associés auxantalgiques opioïdes (paliers 2 et 3).Les principaux sont :• Le paracétamol : il est antalgique et antipyré-tique. Il possède une action périphérique et cen-trale (5). C’est l’antalgique non opioïde le plus sûrcar il est métabolisé par le foie sous forme nontoxique et ne se lie pas aux protéines plasmatiques(donc peu d’interactions médicamenteuses). Il pré-sente une toxicité hépatique en cas de surdosage

justifiant une précaution d’emploi en cas d’in-suffisance hépatique. Les cytolyses hépatiques sevoient exceptionnellement par l’absorption defortes doses : 8 à 10 g en une seule prise selon laplupart des auteurs (25). Le paracétamol peut êtreprescrit en cas d’insuffisance rénale, d’ulcère gas-tro-duodénal, de trouble de l’hémostase, degrossesse ou d’allaitement. La dose maximale estde 4 g/j, à raison d’1 g/4-6 h. Il existe sous formeorale, rectale et injectable (IV).

En pratique , on prescrit :Paracétamol 1000 mg x 3/j, voire x 4/j(en 3 ou 4 prises).

• Les AINS : dont le chef de file est l’aspirine.Les AINS possèdent une action surtout périphé-rique mais aussi centrale (9). Ils sont antipyré-tiques, antalgiques, anti-inflammatoires (à doseplus élevée) et antiagrégants plaquettaires. Ilssont indiqués dans les douleurs inflammatoires,

« Mais la Douleur est un parfait malheur, lepire des maux, excessive, elle vient à bout detoute patience… » - Milton, Le Paradis perdu,livre 6.

De l’Antiquité au XXIe siècle, de l’Europe àl’Afrique et quelles que soient les religions oudoctrines, la douleur a inspiré les comporte-ments et les opinions les plus variés. À desdegrés divers, philosophes, théologiens et écri-vains ont sublimé la douleur en lui accor-dant une certaine valeur rédemptrice ou ontexalté sa grandeur et son acceptation.

Pour comprendre le rapport à la douleur chezle patient psychotique, il est nécessaire desaisir son rapport à la réalité externe et à lafaçon qu’il a d’appréhender cette réalité.

Au travers d’observations et études, il existeparfois une forme d’arréaction aux stimulinociceptifs, une absence de plainte doulou-reuse claire dans un certain nombre de cashabituellement douloureux.

Cependant la douleur en santé mentale doitêtre évaluée et prise en charge, qu’il s’agissed’une douleur morale ou physique, aiguë ouchronique. Les professionnels de santé doiventdévelopper une attitude qui va permettred’établir une relation objective et constructiveavec le patient. Le rôle du CLUD et des référentsest important dans cette prise en charge. Lepatient est impliqué et participe à la prise encharge de sa douleur, sa satisfaction estévaluée périodiquement. Les professionnelssont formés à la prévention, à l’évaluation età la prise en charge de la douleur. Ils doiventproposer un traitement antalgique, y comprisles morphiniques, en faisant abstraction detous les mythes concernant les opioïdes.

Le Docteur Bich-H Dang-Vu, dans cette lettredédiée au maniement des antalgiques enpratique quotidienne, apporte des élémentsconcrets et pratiques.

Dr Djéa SaravanePrésident de l’Association Nationale pour la Promotion des Soins Somatiques en Santé Mentale

édito

Bich-H. Dang-VuCentre d’Évaluation et de Traitement de la Douleur François Boureau, Hôpital Saint-Antoine, Paris

Juin 2009 n°4Lettre destinée aux professionnels de la santé

notamment les douleurs osseuses (métastasesosseuses ++), parfois en postopératoire. Quelleque soit la dose, les effets secondaires poten-tiels sont identiques : dyspepsie, épigastralgie,voire ulcère perforé, saignement digestif,syndrome de Lyell, etc. Ils sont contre-indi-qués en cas d’ulcère gastro-duodénal évolutifou récidivant, de syndrome hémorragique,d’insuffisance hépatique et/ou rénale, d’an-técédent allergique à un AINS (dont l’aspi-rine), en fin de grossesse, car ils favorisent lafermeture prématurée du canal artériel. Ilsexistent sous forme orale, rectale, injectable ettranscutanée.

En pratique: les AINS formant une “famillenombreuse", voici un exemple de prescrip-tion : Kétoprofène 50 mg x 3/j au momentdes repas (max 300 mg/j en traitementd'attaque, max 150 mg/j en traitementd'entretien si nécessaire).

Quels sont les risques des AINS dans une popu-lation de patients sous traitement thymoré-gulateur ?Leurs interactions sont en effet nombreuses dufait de leur importante fixation aux protéinesplasmatiques. Il existe un risque de néphro-toxicité majoré avec le lithium (et donc risquede surdosage par diminution de la clairancerénale).Les autres interactions surviennent lors d’as-sociation avec des antiagrégants ou anticoa-gulants. C’est aussi le cas avec le méthotrexate(dont la toxicité est alors augmentée, associa-tion formellement déconseillée). Le cisplatinemajore également la néphrotoxicité des AINS.

• Le nefopam (Acupan®) : son mécanismed’action est mal connu. Il est dénué d’actionantipyrétique et anti-inflammatoire. Il présentel’avantage d’être aussi antalgique qu’un palier 2mais sans avoir les effets secondaires d’unopioïde. Il est contre-indiqué chez les patientsépileptiques (son utilisation avec les tricy-cliques diminue le seuil épileptogène) (18), en casde glaucome à angle fermé ou de troublesurétro-prostatiques.

En pratique : tous ces antalgiques peuventêtre associés entre eux pour obtenir unesynergie dans l’effet thérapeutique. Cettedernière repose sur la diversité des sitesd’action de ce traitement plurimodal auniveau du processus douloureux.

Les opioïdes (13, 14)

Peut-on prescrire des opioïdes, c’est-à-direnotamment la morphine, chez les patientsatteints de pathologies mentales sévères ?Si l’on a pris soin d’évaluer la douleur chez despatients à la communication perturbée (voiremême absente), à l’aide d’outils adaptés (22) etqu’à l’issue de cette évaluation, le patients’avère douloureux, il est licite de les traiter parmorphiniques si l’intensité de leur douleur lejustifie (23). La surveillance du traitement est lamême que pour les autres patients, notam-ment les risques d’interactions (risque majoréde somnolence avec les psychotropes).Un des mécanismes physiologiques dans lecontrôle de la douleur fait appel aux opioïdesendogènes qui sont les ligands naturels desrécepteurs opioïdes (m, δ, κ). Les opioïdesexogènes se fixent sur ces mêmes récepteurset miment l’action des médiateurs endo-gènes (15).

Les morphiniques possèdent des propriétéspharmacodynamiques générales à peu prèssemblables mais ont des particularités phar-macocinétiques qui permettent d’optimiserle choix du produit en fonction de la clinique.Leurs sites d’action sont médullaires, supra-médullaires et périphériques s’il existe uneinflammation.

En fonction de leur interaction avec les diffé-rents récepteurs opioïdes, on les classe en troiscatégories :- Les agonistes purs : activent principalementles récepteurs µ médullaires et supra-médul-laires de façon totale et n’ont pas d’effetplafond.- Les agonistes partiels antagonistes (Bupré-norphine) : n’activent les récepteurs µ que defaçon partielle (alors même que leur affinitépour les récepteurs est beaucoup plus forte queles agonistes purs) tout en antagonisant lesrécepteurs κ. Ce caractère agoniste partiellimite leur efficacité car il existe un effetplafond et leur co-prescription avec un agonistepur est contre-indiquée.- Les agonistes antagonistes (Nalbuphine,Pentazocine) activent de façon partielle lesrécepteurs κ (donc effet plafond également) etantagonisent les récepteurs µ, ce qui expliquequ’ils diminuent l’effet des agonistes pursdonnés simultanément.Ces modes d’action expliquent la possibilité de

survenue d’un syndrome de sevrage lors d’as-sociation d’un agoniste partiel antagoniste oud’un agoniste antagoniste avec un agonistepur (ex : morphine, oxycodone, fentanyl, etc.).Alors que les agonistes purs peuvent être asso-ciés entre eux.

Selon leur efficacité antalgique, on distingued’après l’OMS les opioïdes « faibles » et lesopioïdes « forts ».

Les opioïdes faibles (palier 2) :

• La codéine : Agoniste µ, elle partage doncglobalement les effets indésirables de lamorphine dont la constipation, qui doit êtreprévenue systématiquement. Elle est disponibleen association avec le paracétamol (Efferalgancodéine®, Codoliprane®, etc.) ou seule enpédiatrie (Codenfant®). Il existe également uneforme de dihydrocodéine à libération prolongée(Dicodin® LP). Les experts de l’OMS préconisentl’association paracétamol/codéine aux dosesrespectives de 650 à 1000 mg et 30 à 60 mgtoutes les 4 à 6 h (la dose max d’Efferalgancodéine®, par exemple, est de 8 cp/j).

En pratique: paracétamol codéine 1 à 2 cpx 3/j si besoin ou en systématique (en fonc-tion des horaires de la douleur), ou 1 havant une situation algogène prévisible(marche, soin, kiné, etc.) ; max 8 cp/j

• Le dextropropoxyphène : agoniste µ. Il estmétabolisé par le foie en norpropoxyphène,qui est responsable des effets indésirables.Or la demi-vie de ce métabolite est longue etson élimination est rénale.Ces notions pharmacocinétiques expliquent lecaractère non optimal, voire dangereux deson association avec le paracétamol (seuleforme de dextropropoxyphène commercia-lisée en France, Diantalvic® et nombreux géné-riques) dont la demi-vie est de 4 à 6 heures.Cette association est donnée toutes les 4 à 6 heures, ce qui peut favoriser une accumu-lation du dextropropoxyphène, surtout encas d’insuffisance rénale. D’ailleurs, plusieurscas de surdosage ayant entraîné le décès ontété rapportés, ce qui a déjà motivé l’arrêt desa commercialisation dans plusieurs paysd'Europe. Son retrait du marché français estégalement en cours, il n'a donc plus à êtreprescrit.

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• Le tramadol : il est antalgique car agoniste µet inhibiteur de la recapture de la sérotonineet de la noradrénaline (renforcement descontrôles descendants bulbo-spinaux), ce quiexplique qu’on ne peut pas totalement anta-goniser ses effets par la naloxone. Mais ilpossède ainsi l’indication dans les douleursneuropathiques. En cas d’insuffisance hépa-tique ou rénale, sa demi-vie peut être doublée(il conviendra donc de doubler l’intervalle desprises). Comme avec le dextropropoxyphène,on trouve ainsi des personnes qui en vieillis-sant ne supportent plus le tramadol qui s’ac-cumule chez elles. Il ne doit pas être associéaux IMAO. Il est à utiliser avec précaution encas de risque épileptogène et notamment encas d’association avec tous les anti-dépres-seurs (risque de survenue d’un syndrome séro-toninergique). Ses principaux effets secondairessont nausées/vomissements, somnolence,vertiges, céphalées, hypersudation, constipa-tion. Il existe sous forme de chlorhydrate detramadol per os, Topalgic®, Contramal®,Zamudol® (forme à libération immédiate etprolongée sur 12h ou récemment, sur 24h :Monoalgic®, Monocrixo®) ou injectable. Dufait des nausées, si la voie IV est nécessaire, ilest conseillé d’administrer une ampoule de100 mg en perfusion lente sur 30 à 60 minutes.Des associations paracétamol / tramadol sontégalement commercialisées (Ixprim®, Zaldiar®),dosées à respectivement 325 mg / 37,5. Onpeut ainsi en prescrire jusqu’à 8/j. La dosemaximale de tramadol est de 400 mg/j.

• La poudre d’opium: La lamaline est undérivé naturel de l’opium associé au paracé-tamol et à la caféine, respectivement 15 mg +500 mg + 50 mg. Il ne faut pas dépasser 50 mgd’opium /j (26).

Ces produits sont utilisés pour le traitement desdouleurs modérées, seuls ou en associationavec des antalgiques de niveau 1 et/ou desco-antalgiques. La prévention de la constipa-tion doit être systématique surtout si d’autresfacteurs de constipation sont présents : séden-tarité, alimentation inadaptée, neuroleptiques,grand âge.

Les opioïdes forts (palier 3) :

• La morphine : elle reste la substance deréférence dans la famille des morphiniques. Sabiodisponibilité est de 20 à 40 % par voie orale

et son élimination est urinaire. Elle existe sousplusieurs formes (cf. tableau). Les gélules deSkénan peuvent être ouvertes (utile pour lessondes gastriques de diamètre supérieur ouégal à 16 G) car elles contiennent des granulesà libération prolongée.La morphine peut s’administrer par voie orale,sous-cutanée (SE/PCA, dose /24 h égale à lamoitié de la dose orale), intra-musculaire, intra-

veineuse (SE/PCA, dose/24 h égale au tiers dela dose orale), péridurale (continue/PCEA), intra-spinale, intra-cérébro-ventriculaire.

• La morphine : tolérance, dépendancephysique et addictionLa tolérance ou l’accoutumance se définit parla nécessité d’augmenter les doses d’un produitpour maintenir stable un effet donné.

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Les effets indésirables de la morphine

Constipation : Au niveau du tube digestif, elle exerce un effet contracturant sur les musclescirculaires sphinctériens (diminution de la vidange gastrique) et un relâchement sur lesmuscles longitudinaux (diminution du péristaltisme). Cet effet semble être dose-dépendante mais son intensité varie d’un sujet à l’autre. Sa prévention doit êtresystématique.

Somnolence : Essentiellement en début de traitement ou au décours d’une augmentationimportante des doses. Elle disparaît en quelques jours. Cependant, elle peut également être due à une « dette de sommeil ». Elle a alors valeur de sommeil récupérateur. Il estimportant de prévenir les patients. La réapparition ou la persistance de la somnolence au-delà de quelques jours doit faire rechercher d’autres causes : troubles métaboliques,insuffisance rénale, interactions médicamenteuses avec les psychotropes par exemple, une cause organique (métastase cérébrale chez les patients cancéreux). La somnolence est souvent le premier signe d’un surdosage en morphinique.

Nausées / vomissements : Dus à l’action de la morphine sur les récepteurs µ présents dans l’area postrema, ils sont transitoires, en début de traitement, et disparaissent au bout de quelques jours. Ils sont traités par le Metoclopramide ou l’Haloperidol (par ex : III à V gouttes x 3/j).

Troubles neuro-psychiatriques : Ils peuvent être cognitifs (ralentissement idéique) ou à type de trouble de la perception (hallucinations) ou de l’humeur (de l’état dépressif à l’état d’exaltation). Ils sont le plus habituellement compris entre légère sédation et légère euphorie.

Rétention urinaire : Elle est liée à une augmentation du tonus du muscle detrusor et du sphincter. Peu fréquente, elle disparaît à la diminution des doses si le contrôle de la douleur le permet.

Myosis : Secondaire à la contraction du muscle ciliaire de l’iris, c’est un signed’imprégnation morphinique, pas de surdosage.

Myoclonies : Ces mouvements musculaires involontaires sont souvent en relation avec des doses importantes de morphine.

Prurit : Rare, il est dû à l’effet histamino-libérateur de la morphine. Les anti-histaminiquespeuvent être efficaces pour faire céder ce symptôme.

La morphine a par ailleurs plusieurs effets sur le système respiratoire : un effet histamino-libérateur à l’origine d’une bronchoconstriction et un effet dépresseur respiratoire lié à une réduction de la sensibilité des centres respiratoires à l’augmentation de la pressionpartielle en CO2. Elle a également une action anti-tussive, comme la codéine. Ces donnéessont à prendre en compte chez le malade asthmatique et/ou insuffisant respiratoire maisne contre-indiquent aucunement la prescription d’opioïdes, d’autant que la douleur est un antagoniste naturel des effets dépresseurs respiratoires de la morphine.

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La prise chronique de morphine, comme d’au-tres produits, entraîne des modificationsphysiologiques en rapport avec son action surles récepteurs spécifiques. La dépendance estune de ces modifications. Elle est responsabledu syndrome de sevrage lors de l’arrêt brutald’un opioïde ou en cas d’association avec unantagoniste (anxiété, irritabilité, frissons,rhinorrhée, douleur abdominale, bâillements,nausées, vomissements, diarrhée, etc.).L’addiction correspond au développement d’uncomportement de type toxicomaniaque avecbesoin impérieux du produit et souci obses-sionnel de se le procurer. Elle survient sur desterrains particuliers, chez des patients ayantdéjà présenté des problèmes d’abus ou dedépendance à l’alcool ou à des drogues illi-cites (12). Les effets recherchés sont alors les effetspsychodysleptiques des opioïdes. Chez cespatients « à risque », comme chez les toxico-manes avérés, si un traitement antalgique parmorphinique est nécessaire, il est recommandéd’effectuer une surveillance étroite et de privi-légier les formes à libération prolongée parrapport à la libération immédiate (pour éviter« l’effet-flash ») (23). Le fentanyl transdermique estdans ce cas-là la thérapeutique de choix, si ladouleur est stable. Même les patients toxico-manes sous substitution par Méthadone peuventêtre traités par morphiniques si la clinique lejustifie, la Méthadone étant un agoniste pur.

Globalement, si ces effets indésirables (communsà tous les morphiniques mais avec une grandevariabilité inter- et intra-individuelle) persis-tent dans le temps, en l’absence de toute autrecause (métabolique, iatrogène, organique…)et malgré la diminution des doses (si l’équi-libre antalgique le permet) et/ou un traitementsymptomatique, une rotation ou un change-ment d’opioïde fort peut être discuté.

Exemple d’ordonnance : Skenan® + Actis-kenan® + Lactulose + Metopramide.soit Skenan® 30 mg matin et soir à 12h d’in-tervalle+ Actiskenan® 10 mg toutes les 4h sidouleur ou une heure avant les situationspotentiellement douloureuses (sorties,pansement, etc.)+ Lactulose 1 à 2 sachets le matin+ Metoclopramide 10 mg 1 cp x 3/j sinausée ou vomissement.Traitement pour 28 jours.

Exemple de prescription avant un soin douloureuxActiskenan® = 1 heure avant soin doulou-reux (protocole établi avec le CLUD) (24)

Tous les morphiniques commercialisés actuel-lement en France, se présentent sous forme àlibération prolongée « LP » pour une couver-ture antalgique sur tout le nycthémère s’ilexiste une douleur de fond (durée d’action leplus souvent de 12 h, sauf le fentanyl trans-dermique sur 72 h), et sous forme à libérationimmédiate « LI » indiquée lors de la mise enplace d’un traitement opioïde (titration) et/oudes accès douloureux paroxystiques et/ou desdouleurs iatrogènes prévisibles (soins, toilette,geste diagnostique ou thérapeutique). Seule laforme LI de l’Hydromorphone n’est pas encorecommercialisée en France.

Les opioïdes ci-après sont des agonistespurs, comme la morphine :

• L’oxycodone: une partie de son action antal-gique s’expliquerait aussi par la mise en jeu desrécepteurs delta (21). Elle est souvent mieuxtolérée que la morphine sur le plan neuro-psychique et présente moins de risque desurdosage que celle-ci en cas d’insuffisancerénale car son élimination se fait par voierénale sous forme de métabolites inactifs. Laforme injectable est disponible depuis peu àl’hôpital.L’oxycodone a fait la preuve de son actiondans un modèle de douleur neuropathique (27),ainsi que dans les douleurs mixtes d’originecancéreuse.

• Le fentanyl : peut-on prescrire les dispositifstransdermiques de fentanyl chez nos patientsqui ont des conduites addictives importantes?Le fentanyl existe actuellement sous deuxformes : transdermique et transmuqueux.Une modification de l’état cutané (hyper-thermie, irritation, sueurs…) peut augmenterl’absorption du fentanyl transdermique.D’après l’AMM, il est indiqué dans le traitementdes douleurs cancéreuses intenses stables,sans paroxysmes fréquents, le patch est àchanger tous les trois jours (depuis 2008, lefentanyl transdermique a vu son AMM étendueaux douleurs intenses non cancéreuses). Maiscompte tenu de sa pharmacocinétique et deson antalgie prolongée en continu sur 72 h,c’est le produit de choix chez les patients

présentant des conduites addictives (pres-cription possible même chez les patients subs-titués par Méthadone car les deux moléculessont des agonistes purs). Les patchs ne doiventpas être coupés et doivent être placés à unendroit différent à chaque pose. Le fentanyl estmétabolisé par le foie et l’élimination se faitessentiellement par voie rénale (75 % de méta-bolites inactifs). La cinétique semble être peumodifiée par l’insuffisance rénale. C’estl’opioïde de choix dans les douleurs cancé-reuses stables du sujet insuffisant rénal. Siplus de 4 patchs à 100 µg/h simultanés sontnécessaires, il est judicieux de discuter d’unerotation d’opioïde pour des raisons pratiqueset de sécurité. Il faut alors attendre 12 h aprèsl’ablation du patch pour commencer un autreopioïde et prescrire des interdoses entre-tempssi besoin.

Le citrate de fentanyl se présente sous formede comprimé sur bâtonnet pour applicationbuccale. L’effet antalgique apparaît 15 minutesaprès l’administration orale et dure 2 h. Lapharmacocinétique du produit explique cespropriétés : sa biodisponibilité est de 50 %,répartie de manière égale entre l’absorptiontransmuqueuse, à l’origine du délai d’actionrapide, et l’absorption gastro-intestinale aprèsdéglutition de la salive, qui explique la duréed’action d’environ 2 h. En pratique, dès quele patient ressent un pic douloureux, il appliquele bâtonnet de fentanyl dans la bouche, entrela joue et la gencive, et frotte activement l’ex-trémité contre la muqueuse pour optimiser ladiffusion par voie transmuqueuse. Il est recom-mandé de ne pas le sucer ni le croquer pourminimiser l’absorption par voie gastro-intesti-nale qui est plus lente. La dose initiale efficacepour traiter les accès douloureux ne peut pasêtre calculée à partir de la dose totale journa-lière de fentanyl (pas de relation établie aucours des essais cliniques).

En pratique, le schéma de titration est :• Commencer par une unité dosée à200 µg :• T0 minute: frotter le bâtonnet contre lamuqueuse jusqu’à dissolution complète(15 mn). Cette dose suffit habituellement.• T15 minutes : attendre encore 15 mnsupplémentaires, en cas d’échec avec lapremière unité.• T30 minutes : si la douleur persiste,recommencer avec une deuxième unité de

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200 µg à faire dissoudre en 15 minutes.La dose maximum pour le traitementd’un même paroxysme douloureux estde deux unités.Tester la même dose lors d’au moins troisaccès douloureux successifs : si le soulage-ment est satisfaisant avec une unité, la doseefficace est déterminée. Si le soulagementn’est pas satisfaisant avec une unité après30 minutes, la dose efficace n’est pasatteinte, il faut alors utiliser le dosage immé-diatement supérieur à nouveau pour troisaccès douloureux successifs (ici : 400 µg).

Cette forme a l’indication dans le traitementdes douleurs paroxystiques survenant sur desdouleurs cancéreuses chroniques par ailleursbien contrôlées par un traitement de fond.Elle n’est pas indiquée pour une titration endébut de traitement ou en prévention desdouleurs iatrogènes.

• L’hydromorphone : elle est agoniste desrécepteurs µ et δ. Ses caractéristiques phar-macocinétiques et pharmacologiques sontproches de celles de la morphine (11, 20).

• La méthadone: en France, elle est actuel-lement réservée à la substitution des addictionsaux opioïdes.

Il est possible d’associer les opioïdes avec desantalgiques de palier 1 et/ou des co-antalgiquespour obtenir une synergie d’action pourpermettre une épargne morphinique et limiterainsi les effets secondaires.

La titration des opioï̂des

Elle a pour objectif de quantifier les besoins dupatient en opioïdes pour obtenir un soulage-ment satisfaisant, en début de traitement, ouen cours de traitement pour réajustement desdoses. Elle s’effectue en administrant unmorphinique à libération immédiate (classi-quement Actiskenan 10 mg) toutes les 4 à 6 hsi besoin. La voie orale sera préférée enpremière intention si possible (les injections SCou IV peuvent être indiquées pour les douleursintenses post-opératoires ou aux urgences).La réévaluation du traitement à 24-48 h portesur l’efficacité antalgique obtenue, la tolé-rance du patient au traitement (la préventionde la constipation est systématique) et la dosetotale journalière demandée par le malade.

Cette dose sera ensuite répartie en deux prisesà 12 h d’intervalle par l’administration deformes à libération prolongée, pour obtenirla couverture antalgique la plus stable possible.Cependant, il est nécessaire de continuer laprescription d’interdoses (1/6 à 1/10 de la dosejournalière) toutes les 4h pour d’éventuels picsdouloureux imprévisibles ou en systématique1h avant toute situation algogène (soins,toilette, geste diagnostique et/ou thérapeu-tique, kiné). Si plusieurs gestes douloureuxsont programmés, on les regroupera dans lamesure du possible. Si le malade prend régu-lièrement plus de 3 à 4 interdoses/j (horsdouleurs iatrogènes), on intégrera la dose totalejournalière des interdoses dans le traitement defond. Chez les malades fragiles (personnesâgées, mauvais état général, insuffisants rénauxou hépatiques, hypoprotidémie), toutes lesdoses seront diminuées et/ou espacées.Toutes les formes existantes des opioïdes fortsles plus utilisés en pratique quotidienne, leursnoms commerciaux et leur coefficient deconversion pour obtenir une équi-analgésie,lors des rotations, sont représentés dans letableau ci-joint (table pratique conçue à l’at-tention des équipes médicales comme aide àla prescription des morphiniques). Comptetenu de l’utilisation des interdoses, il estconseillé de privilégier la sécurité à la rapiditéd’action en prenant la valeur la plus faibledes coefficients de conversion. Toutes lesconversions se font en repassant par lamorphine orale qui est l’opioïde étalon.

De nouvelles formes galéniques sont en attente:fentanyl en spray intra-nasal et en tablette pourabsorption transmuqueuse très rapide aucontact de la salive sans avoir à frotter, pour lesaccès paroxystiques des douleurs cancéreusesintenses. Une association Oxycodone/Naloxonepour le traitement des douleurs cancéreuses quipourrait prévenir la constipation opioïdo-induiteest en attente également. Elle est déjà disponibledans certains pays d’Europe. De même, unenouvelle spécialité à base de Méthylnaltrexonedevrait être commercialisée pour la préven-tion de cet effet indésirable, comme l’ontmontré certaines études (19).Dans la pratique, les agonistes-antagonistessont d’une utilité limitée du fait de leur actionsur les récepteurs opioïdes et donc des effetscliniques qui en découlent (effet plafond dansl’antalgie, risque de syndrome de sevrage enassociation avec un agoniste pur), et de la

variété des opioïdes agonistes purs disponiblessur le marché actuellement, permettant unchoix appréciable dans la prescription. Ils neseront donc pas développés ici.

L’arrêt d’un traitement par opioïde

Il se fait toujours de manière progressive etjamais brutalement. Aucun protocole n’a étévalidé. Les recommandations d’experts sontde diminuer de 30 à 50 % par paliers d’unesemaine, en fonction de la clinique (réappa-rition de la douleur, survenue d’un syndromede sevrage).

Morphiniques et douleurs chroniques noncancéreuses : de tous les opioïdes forts dispo-nibles en France actuellement, seule lamorphine dispose de l’AMM pour les douleursnon cancéreuses persistantes intenses ourebelles aux antalgiques de niveau plus faible.Les autres opioïdes forts sont réservés auxdouleurs intenses d’origine cancéreuse.Or, certains patients peuvent présenter desdouleurs chroniques non cancéreuses maisnéanmoins intenses pour lesquelles les antal-giques de niveau 1 et 2 sont inefficaces. Le pres-cripteur dispose actuellement de deux sourcesde recommandations officielles concernantcette situation clinique particulière : les recom-mandations de Limoges en 1999 (10) et lesrecommandations de l’AFSSAPS en 2004 (2).Elles insistent sur l’importance d’abord d’uneévaluation approfondie et complète puis d’uneprise en charge globale du patient ; cettedernière repose sur la connaissance du méca-nisme physiopathologique de la douleur, lerecours à un avis spécialisé en cas de doute surl’indication, l’établissement d’un contrat d’ob-jectifs avec le patient et, enfin, une surveillanceétroite de l’efficacité et des effets indésirablesdu traitement (23).

Les co-antalgiques (14)

Ce sont des médicaments ou des techniquesutilisés pour accroître l’efficacité thérapeu-tique des antalgiques. Même si leurs indica-tions principales, au sens de l’AMM, ne sont pasle traitement de la douleur, ils peuvent avoirun rôle prépondérant (par exemple, des corti-coïdes dans les processus expansifs cérébraux).Parmi eux, on peut citer :• les corticoïdes, pour leurs effets anti-œdéma-teux et/ou anti-tumoral.

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• Les bisphosphonates, pour leur effet anti-ostéoclastique.• Les psychotropes, pour leur effet sédatif,anxiolytique, tranquillisant et hypnotique. Ilfaut cependant être prudent car ils peuventpotentialiser certains effets des morphiniques(sédation, dépression respiratoire).• Les myorelaxants, dans les contracturesmusculaires douloureuses (SEP, pathologiesmédullaires…).• Les antispasmodiques, dans les douleursspastiques abdominales ou des voies urinaires.• Les antidépresseurs, utiles chez les patientsdépressifs.

Tous les traitements cités jusqu’à maintenantsont, en première intention, indiqués dansles douleurs de mécanisme nociceptif. Or, lesdouleurs chroniques d’origine neuropathiquene sont pas rares, pour peu qu’on pense à lesrechercher. Elles répondent rarement aux trai-tements usuels, sauf certaines au Tramadol etaux morphiniques (souvent à fortes doses).Dans cette indication, on trouve deux princi-pales classes médicamenteuses :

Les antidépresseurs (1, 4)

Les antidépresseurs tricycliques (ADT), qui sontdes inhibiteurs de la recapture de la sérotonineet de la noradrénaline, renforcent par ce biais,les voies inhibitrices descendantes impliquéesdans la régulation de la douleur. Une impli-cation opioïdergique a également été évoquée.L’antalgie est obtenue de manière indépen-dante de l’effet antidépresseur, pour des dosesplus faibles et un peu plus rapidement.Les plus utilisés sont l’Amitryptiline (Laroxyl®),la Clomipramine (Anafranil®), l’Imipramine(Tofranil®).

Il est conseillé de commencer très progressi-vement pour trouver la dose minimale effi-cace, par exemple de 5 à 25 gouttes deLaroxyl (en fonction du terrain) en une prisele soir car il est sédatif (ce qui est souventl’effet « collatéral » recherché). On pourra parla suite faire le relais avec les comprimés (1 goutte = 1 mg), la dose moyenne efficacese situant entre 50 et 75 mg, voire 100 - 150mg chez certains patients si la tolérance lepermet.

Le Laroxyl® est très utile en pratique quoti-dienne mais entraîne des effets secondaires

non rares pouvant entraîner l’arrêt du traite-ment (sédation, vertiges, troubles visuels, prisede poids, trouble du rythme cardiaque, effetsanticholinergiques à type de sécheressebuccale, constipation, dysurie, hypotensionorthostatique). Ses contre-indications sont leglaucome à angle fermé, l’adénome prosta-tique, les troubles du rythme cardiaque,l’ischémie myocardique récente.Les autres antidépresseurs mixtes (IRSNA)semblent également avoir un effet antalgiquepar le même mécanisme d’action, type Venla-faxine (Effexor®), Duloxetine (Cymbalta®,commencer à 30 mg/j pendant le plus grosrepas de la journée pour minimiser les effetssecondaires à type de nausées, voire prescrireun anti-émétique en début de traitement, carces effets sont transitoires, puis augmenter à60 mg/j la 2e semaine).

Les anticonvulsivants (AC)

Les antiépileptiques gabaergiques sont desmodulateurs des canaux calciques voltage-dépendants (4). Il s’agit de la Gabapentine(Neurontin®) et de la Prégabaline (Lyrica®).

En fonction du terrain, la Gabapentine peutêtre débutée à 100 mg/j avec augmentationpar palier de 100 mg tous les 3-4 jours, chezles sujets fragiles ou 300 mg/j avec augmen-tation par palier de 300 mg tous les 3-4jours, en fonction de l’efficacité et de la tolé-rance. L’effet antalgique ne commencesouvent qu’à partir de 1200 mg/j, la dosemaximale est de 3600 mg/j, à répartir surtrois prises journalières (une 4e prise estparfois nécessaire pour s’adapter auxhoraires de la douleur).La Prégabaline aurait l’avantage d’avoir unephase de titration plus rapide. Mais il estconseillé de commencer à des doses plusfaibles que celles préconisées par le labora-toire, pour en améliorer la tolérance, soit25 mg le soir pendant une semaine puisaugmentation de 25 mg par palier d’unesemaine en fonction de la tolérance et de l’ef-ficacité. La dose maximale est de 600 mg/j,en deux prises.

Leurs effets secondaires sont dose-dépendantset sont à type de vertiges et somnolence prin-cipalement, mais une prise de poids peut sevoir également. Il est possible qu’un mêmepatient supporte mieux, ou réponde mieux à

l’un qu’à l’autre : on peut donc les essayersuccessivement chez un même patient.

Pour ces deux classes de médicaments, il estessentiel d’expliquer au patient le choix théra-peutique, les propriétés antalgiques de cesmolécules et leur délai d’action (environ 10 à 15 jours) pour préserver l’alliance théra-peutique (« non, je ne pense pas que vous avezmal parce que vous êtes déprimé ») et doncfavoriser une bonne observance. En effet, on nepourra conclure à l’inefficacité de ces moléculesqu’après un traitement bien conduit (priserégulière, doses thérapeutiques atteintes).

Il existe également un traitement topique ayantl’AMM pour le soulagement des douleurs neuro-pathiques post-zostériennes : l’emplâtre deLidocaïne (Versatis® 5 %, soit 50 mg de Lido-caïne/g de bande adhésive). Il stabilise lesmembranes neuronales entraînant une dimi-nution d’activité des canaux sodiques abou-tissant à une diminution de la douleur. Lesemplâtres sont à poser sur la zone doulou-reuse, pendant 12 h/j au maximum, sur unepeau sèche et non irritée (après cicatrisation desvésicules de zona, et si la pilosité locale engêne l’adhésion, les poils doivent être coupéset non rasés). Au total, trois emplâtres peuventêtre posés simultanément. Le passage systé-mique est quasi-nul. Sa prescription et déli-vrance sont actuellement exclusivementhospitalières.

Les traitements non médicamenteux

La neurostimulation transcutanée (7)

Les impulsions électriques de faible intensitéadministrées de manière régulière à l’aide d’élec-trodes sur la peau, activent les grosses fibresmyélinisées du tact renforçant les contrôles inhi-biteurs de ces fibres sur la transmission desinflux nociceptifs au niveau médullaire, un peucomme quand on se frotte une zone doulou-reuse après s’être cogné. Le TENS, le plus souventindiqué dans les douleurs neuropathiques, al’avantage de pouvoir être utilisé en ambulatoirepar le patient (après éducation) et d’être compa-tible avec une activité normale. La seule situa-tion où il convient de s’abstenir de le proposerest la présence d’un stimulateur cardiaque.

7

Le MEOPA (Kalinox®) (17)

C’est un Mélange Equimolaire Oxygène /Protoxyde d’Azote. Ce n’est pas un gaz anes-thésique (la vigilance est maintenue). Il al’avantage d’être d’une grande sécurité d’uti-lisation (pour peu que les contre-indicationssoient respectées), d’avoir des propriétésantalgiques, anxiolytiques et amnésiantes. Ilest indiqué, seul ou en association avec unantalgique classique, dans les gestes decourte durée (réduction de luxation del’épaule, pansement, sutures, ponctionlombaire, soins dentaires, etc.). Il est contre-indiqué en cas d’hypertension intracrâ-nienne, trouble de la conscience, patientnécessitant une ventilation en O2 pure, trau-matisme facial intéressant la zone d’appli-cation du masque, toutes les pathologiesprésentant des cavités aériennes closescomme l’emphysème, le pneumothorax,embolie gazeuse, accident de plongée,distension gazeuse abdominale. La bouteilledoit être stockée debout, à une températurecomprise entre 10 et 38 °C (16).Son utilisation en pratique doit être prescritepar un médecin ou dentiste formé (connais-sant les CI). L’administration doit être effectuéedans des locaux disposant d’une source d’O2,de matériel d’aspiration et de ventilation. Il esttrès important, avant l’administration, d’ex-pliquer au malade les effets attendus : vigi-lance maintenue (voire contact verbal parfoissollicité), sensation du tact conservée maisnon perçue comme douloureuse, modifica-tions des perceptions sensorielles potentiel-lement anxiogènes. Pendant le geste, il estrecommandé de surveiller la vigilance (lepatient tient lui-même le masque, de préfé-rence) pour maintenir le contact et d’adapterle débit du mélange à l’état de gonflement duballon. Le malade respire normalement. L’effetdébute 3 à 5 minutes après le début de l’inha-lation et s’estompe 5 minutes après la fin.

Une prise en charge optimale d’un patientdouloureux est plurimodale. Elle associe, depréférence, des moyens médicamenteux (asso-ciation synergique des différents antalgiques,en l’absence d’interactions néfastes) et nonmédicamenteux, pour agir sur tous les méca-nismes physiopathologiques mis en jeu dansla douleur.

Conclusion

La pharmacopée des antalgiques s’enrichit aucours du temps, ce qui permet d’améliorer auquotidien le traitement des patients. Néan-moins, la douleur étant multidimensionnelle,il ne faut pas oublier de considérer le patientdans sa globalité (tenir compte de ses spécifi-cités psychiques, psychologiques, sociales, fami-liales, professionnelles) pour établir une alliancethérapeutique qui constitue le début du trai-tement (le patient se sent « enfin » reconnu danssa douleur) ; cette alliance tient ainsi un rôle de« facteur co-antalgique » s’inscrivant dans uneprise en charge multidisciplinaire.

Autres traitementsnon médicamenteux• Kinésithérapie / massage• Contention / orthèses d’immobilisation• Acuponcture• Gestes chirurgicaux• Relaxation : en pratique, elle est le plussouvent proposée dans les céphalées (8)

• Hypnose, sophrologie• Éducation ou apprentissage de gestion de la douleur, du stress par méthodescognitives ou comportementales

• Psychothérapie selon la situation :psychanalyse, TCC

• Écoute, empathie, information : toujours et par tous les soignants.

• Etc.

Bibliographie1. Ardid D., Dubray C, Eschalier A. Antidépres-

seur et antiépileptique à visée antalgique.Douleurs aiguës, douleurs chroniques,soins palliatifs, Module n°6, Med-lineÉditions, 2001.

2. AFSSAPS. Mise au point sur le bon usage des opioïdes forts dans le traitement desdouleurs chroniques non cancéreuses. 2004.

3. Bannwarth B., Schmidt J., Queneau P.Antalgiques non morphiniques. Douleursaiguës, douleurs chroniques, soins pallia-tifs, Module n°6, Med-line Éditions, 2001.

4. Binoche T., Martineau C. Guide pratique du traitement des douleurs, CollectionMédiguides, MMI éditions, Masson, 2001.

5. Bonnefont J., Courade J.P., Alloui A., Eschalier A., Mechanism of the antinocicep-tive action of paracetamol. Drugs 2003.

6. Boureau F. Sémiologie de la douleur.Douleurs aiguës, douleurs chroniques, soins palliatifs, Module n°6, Med-lineÉditions, 2001.

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12. Dion D. La dépendance aux opiacés…mythe ou réalité ? Le Médecin du Québec,juin 2003, volume 38, n° 6, 71-74.

13. Dubray C., Montastruc JL., Eschalier A.Antalgiques morphiniques. Douleursaiguës, douleurs chroniques, soins pallia-tifs, Module n°6, Med-line Éditions,2001.

8

14. FNLCC (fédération nationale des centresde lutte contre le cancer). Standards,options, recommandations (SOR) pour lestraitements antalgiques médicamenteuxdes douleurs cancéreuses par excès denociception chez l’adulte, mise à jour sept 2002.

15. Noël F., Iourgenko V., Puouille Y., Hanoune J. Approche moléculaire desopiacés. Med Sci 1994 ; 10 : 1116-1126.

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19. Portenoy RK., Thomas J., Moehl Boatwright ML., Tran D., Galasso FL., Stambler N., Von Gunten CF.,Israel RJ. Subcutaneous Methylnaltrexonefor the Treatment of Opioid-Induced Consti-pation in Patients with Advanced Illness: Adouble-blind, Randomized, Parallel Group,Dose-Ranging Study.J Pain Symptom Manage 2008;35:458-468.

20. Quigley C. Hydromorphone for acute and chronic pain. The Cochrane Databaseof Systematic Reviews 2001.

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22. Saravane D. L’évaluation de la douleur en santé mentale. Douleur et Santémentale, 2008, n°3.

23. Serra E. Douleur, psychiatrie et morphine.L’Information Psychiatrique, 2009 (souspresse).

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Dans ce dossier,pages suivantes

> Tableau indiquant le bonmoment pour l’administra-tion des antalgiques dansla prévention des douleursliées aux soins. p.9

> Table pratique d’équi-antalgie des morphiniques.p.10-11

9

10

COMITÉ DE LUTTE CONTRE LA DOULEUR Table pratique

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Bibliographie

11

d’équi-antalgie des morphiniques forts

Table pratique d’équi-analgésie des morphi-niques forts dans la douleur cancéreuse parexcès de nociception - version 3 (octobre2006) - Fédération des activités en soinspalliatifs CHU de Grenoble.Centre National de ressources de lutte contrela douleur (CNRD: http://www.cnrd.fr)

Rédaction et conception: Anne DAGUENEL-NGUYEN, pharmacienMarie-Josée MASANÈS, médecin - Sylvie ROSTAING-RIGATTIERI, médecinCatherine SPIELVOGEL, médecin

Contact : Centre d'Evaluation et de Traitement de la Douleur, Hôpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg Saint-Antoine75571 PARIS Cedex 12 - Tél. : 01 49 28 23 09 (ou 23 08)

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