Myasthenia gravis

J. Piťha

Centrum myasthenia gravis

Neurologická

klinika 1. LF UK a VFN Praha

Dělení

poruch nervosvalového přenosu

imunitní

genetické

lékové

toxické

VGCC

VGKK

AChR

Lambert –

Eatonův  myastenický 

syndrom

Získaná

neuromyotonie

Myasthenia 

gravis

Kongenitální

myastenické

syndromy

MuS

K

LPR4

Myasthenia gravis

•

nejčastější

onemocnění

nervosvalového  přenosu, prevalence 16 ‐24/100 000

•

mladší

ženy, starší

muži

•

charakteristika: svalová

slabost

není

bolest, 

porucha čití,  norm. ŠO rr.

unavitelnost

zlepšení

po 

odpočinku

fluktuace

Fenomen 

Walkerové

Imunopatologie

Genetické

vlivy

Hormonální

vlivy

Zevní

prostředí

Patogeneze myasthenia gravis

MG mladšího věkus hyperplasií

thymu:

HLA: A1, B8, DR 3

EstrogenProlaktin

TestosteronMelatonin

InfekceStresKarence vit DToxiny

Epigenetické

fenomeny

Dysregulace:Th lymfocyty

cytokiny chemokiny

Aktivace, proliferace:B lymfocyty

Imunopatogeneze

kůra

dřeň

antigenní

epitop AChR 

celý AChR 

autoprotilátkynízkoafinitní vysokoafinitní

myiodní

buňka

B buňka Th 1 buňka

dendritická

buňka

epiteliální

buňkyfolikulární

hyperplazie

thymocyty

TCR

MHC  II

Exprese protilátek  při folikulární

hyperplazii

Imunopatogeneze – efektorová fáze

normální

postsynaptická

membránadestrukce

Klinické příznakyMG obvykle začíná

fokálními příznaky z postižení

jedné

svalové

skupiny. Během několika týdnů, měsíců či  dokonce několika let se svalová

slabost šíří do dalších 

svalových skupin. Predilekčně

jsou postiženy svaly  extraokulární, mimické, orofyryngeální, šíjové, horních  

i dolních končetin a svaly respirační.

•

v 75 % případů

je iniciálním příznakem slabost extraokulárních svalů,•

v 15 % oslabení

svalstva kraniálního a šíjového,

•

v 10 % svalů

pletencových.

Během prvního roku onemocnění

se u •

70 % pacientů

s generalizovanou formou MG objeví

slabost 

orofaryngeálních nebo šíjových či pletencových svalů, •

u 67 % pacientů

dosahuje v této době

onemocnění

svého maxima. 

•

Až

u 20 % nemocných se může projevit myastenická

krize. •

20 % nemocných trpí

fokální

formou, nejčastěji tzv. okulární

myastenií

Definitivní

MG

Anamnéza svalové

slabosti a unavitelnosti a klinické

vyšetření,  které

je normální, kromě

slabosti, která

neodpovídá

anatomické

lokalizaci parézy jednoho, nebo více periferních  nervů

plus:

alespoň

1 ze dvou následujících kritérií:

a) pozitivní

protilátky proti AChR nebo MuSK b) dekrement při RSMN nebo zvýšený jitter při SF EMG bez 

elektrofyziologických známek neurogenní

či myogenní

léze

Diagnostická kriteria podle AAN

Diagnostická

kriteria podle AANnebo3 z následujících kritérií:a) anamnéza svalové

slabosti a unavitelnosti, která

se akcentuje 

po zátěži a zlepšuje se po odpočinkub) pozorované

změny v lokalizaci svalové

slabosti v průběhu 

chorobyc) pozorované

zlepšení

po odpočinku či v chladu, zhoršení

po 

fyzické

zátěžid) zlepšení

objektivního nálezu (např. ptózy, artikulace, elevace 

HK) po podání

ICHE parenterálně, nejlépe i. v. aplikací Syntostigminu

e) evidentní

zlepšení

po podání

perorálních ICHEf) pozorované

zlepšení

po VPF, IVIG, kortikoidech nebo IS

Slabost extraokulárních svalů•

subj. diplopie a nebo ptóza 

•

může být i porucha akomodace!

•

obj. parézy více svalů

nezapadající

do schématu 

postižení

okohybných nervů

•

asymetrie!!!

Testování extraokulárních svalů

•

Síla m. orbic. oculi

•

Reparační

farmakologický test

•

Zátěžové

testy:

Simpsonův test

Gorelickův příznak

ice test

rest test

Cofanův lid twitch test

Oslabení

orofaryngeálních a šíjových svalů

•

dysarthrie 

(nasolalie, dysfonie)

•

dysfagie 

(slabost kousání, polykání,

riziko aspirace)

•

hypomimie

•

dropped head syndrome 

(převaha oslabení

extenzorů

šíje) 

Všetření

svalstva orofaryngeálího           a šíjového

•

Síla m. orbic. oris

•

Hypomimie?

•

Seemanův test

•

Elevace hlavy nad podložkou (s) ve 45 stp.

Oslabení svalů končetin

•

větší

postižení

HK, 

•

převážně

oslabení

pletenců

•

nejsou atrofie

Vyšetření svalstva HK a DK

•

Abdukce paží

(s)

•

Síla stisku prstů

(kg)

•

Šikmé

bérce (s) 45 stp.

•

Trendeledburgův test (%)

Myastenická krize

Indikace k UPV: •

FVC nižší

než

30 ml/kg je vysoce varovná, 

15 ml/kg je jednoznačnou indikací

k UPV.•

pokles NIF pod 20 cm H2

O z normální hodnoty nad 70 cm H2

O•

PEF, normální

hodnota je nad 100 cm H2

0,                                                kritická

je pod 40 cm/H2

0.

Hlavní

rizikové

faktory, vedoucí

k vývoji MK:

• infekce, zejm. respirační•

progrese MG s rychlým vývojem oslabení

orofaryngeálních svalů

(malnutrice,  

hypohydratace)•

psychický stres

•

náhlé

nasazení, či vysazení

vyšších dávek kortikosteroidů

•

podání

rizikových léků.

QMG dle MGFAstupeň 0 1 2 3

Diplopie (s) > 60 11‐60 1‐10 Spont.

Diplopie lat. (s) > 60 11‐60 1‐10 Spont.

Orbic. oculi Norm. Urč. slabost Není

sch.odporu lagophtalmus

Polykání

(1 dcl) Norm. Min. kašel regurgitace O polknutí

Počítání

do 50 0 30‐49 10‐29 Do 9

Abd. PHK (s) > 240 90‐239 10‐29 Do 9

Abd. LHK (s) > 240 90‐239 10‐29 Do 9

FVC (%) > Než

80 65‐79 50‐64 Pod 50

Stisk PHK (kg)  mužžena

> Než

45> Než

30

15‐4410‐29

5‐155‐9

0‐40‐4

Stisk LHK (kg)  mužžena

> Než

45> Než

30

15‐4410‐29

5‐155‐9

0‐40‐4

Elevace hlavy vleže (s) > 120 30‐119 1‐29 0

Šikmé

bérce PDK > 100 31‐99 1‐30 0

Šikmé

bérce KDK > 100 31‐99 1‐30 0

Klasifikace MG dle MGFA

Stupeň popis

I Oslabení

očních sv., možné

uzavření

víčka, 0 oslabení

jiných sv.

II I + lehké

oslabení

jiných sv. IIa Převaha oslabení

sv. konč. a axiálních

IIb Převaha oslabení

sv. bulbárních 

a/nebo respiračních

III I + střední

oslabení

jiných sv. IIIa dtto

IIIb dtto

IV I + těžké

oslabení

jiných sv. IVa dtto

IVb dtto

V Intubace pro myastenickou 

krizi

AChR + MuSK + LRP4                                 Ab neg 

výskyt (%) 10%

30%

45% 7% 3 ‐

4% ? 8%

věk  manifestace

každý

pod 45

nad 45 nad 1 rok každý věk každý věk

thymus thymom

hypertrofie

atrofie normální normální

atrofiehyperplasie

Pohlaví

M:Ž 1:1

1:3

2:1 1:4 ? 1:1

Protilátky

CT mediastina

Folikulární

hyperplazie

Thymom

Klasifikace thymomů dle WHO

•

A: Medulární

thymom

•

B: Smíšený thymom

•

B1: Lymfoidní, organoidní

thymom

•

B2: Kortikální

thymom

•

B3: Epiteliální, squamosní, dobře            

diferencovaný thymický karcionom

Klinická

stadia thymomu podle Masaoky

Stadium Charakteristika

I makroskopicky kompletně

opouzdřený nádor,mikroskopicky bez kapsulární

invaze

II makroskopicky invaze do okolní

tukové

tkáně

nebo

mediastinální

pleury, mikroskopicky kapsulární

invaze

III makroskopicky invaze do sousedních orgánů(perikard, velké

cévy, plíce)

IVa rozsev na pleuru nebo perikard

IVb lymfogenní

nebo hematogenní

metastázy

Diagnostickýalgoritmus

SPMG  (AChR +) SNMG MGAT MG MuSK +

S časnou   

manifestacíS pozdní

manifestací

Výskyt v % 20 ‐

25% 40 ‐

45% 8% 10‐15% 7%

Věk při vzniku <  45 roků >  45 roků každý věk každý věk    

(nejčastěji         

40 ‐

60)

každý věk,  

nejčastěji mladí

Muži : ženy 1 : 3 2 : 1 1 : 1 1 : 1 1 : 4Autoprotilátky proti AChR proti AChR

někdy proti 

titinu a RyR

žádné

(nízkoafinitní

?)

proti AchR,     

titinu, RyRžádné

proti 

AChR

pozitivní

proti 

MuSKThymus hyperplazie atrofie nejčastěji 

hyperpláziethymom normální

nález

Reakce na TE obvykle dobrá nedostatečná obvykle dobrá variabilní nedostatečnáReakce na IS dobrá velmi dobrá obvykle dobrá dobrá uspokojivá

Klasifikace MG

Cíle léčebné intervence

Imunosupresivakortikosteroidy,              

azathioprin,   methotrexát           

cyklofosfamid,cyklosporin,           

mykofenolát mofetil,  

takrolimus (FK 506)

Thymus

AChR

Autoreaktivní

T lymfocyty

B lymfocyty,plazmocyty

Thymektomie(VATET)

Ab anti AChR, MuSK…

ACh

VPF, IVIG, 

IAICH

E

Rituxima

b

Potvrzená

diagnóza

Symptomatická

léčba

Tíže nemoci ?

OMG (leká

generalizovaná)Střední Těžká Myastenická

krize

Observace + KS 

(nízké

dávky)

KS: denní/alternativní

dávky VPF/IVIG (SM)

+ IS 1. volby (aza): progrese, nebo očekávaná

dlouhodobá

terapie KS

Signifikantní

zlepšení: pomalé

snižování

KS, udržovací

dávky IS, dokud není

trvalá

remise,  event. opatrné

vysazování

Žádné

signifikantní

zlepšení:

Switch

na IS 2. volby (alternativy)

Podle doporučení

panelu Euromyasthenie, 2010

Terapeutický  algoritmus

Thymektomie

Operační

metoda zvyšující

možnost navození dlouhodobé

klinické

remise

‐

sternotomie‐

VAT, VATET

•

Indikace:‐

plně

kompenzovaný pacient

‐

věk pod 55 let‐

event. thymom

Léčba ICHE

•

lék první

volby Mestinon

•

titrace dávky

•

timing

•

nežádoucí

účinky

Zásady léčby kortikosteroidy

•

IS 1. volby

•

50 – 60 % pacientů

se zhorší

při náhlém nasazení

•

bezpečnější

pomalé

navyšování

Prednisonu

(Medrolu):                      zahájit 10 ‐20mg, obden zvyšovat  o 5 mg na 60 ‐

80 mg 

•

mladí

pac. 1. týden15 mg,  2.týden 30mg od 3. týdne 60 mg

•

starší

pac. od počátku alternující

dávky

•

nechat minimálně

6 týdnů

•

pozvolné

snižování, přechod na alternativní

dávky (5/10 mg obden)

•

event. opatrné

vysazení

•

farmakovigilance

!!!

Imunosupresiva – KS šetřící léčba

•

1. volba azathioprin

prům. 100mg, udržovací dávka 25‐50mg/den

•

Vhodné

vyš. TPMT

•

Sledování

KO + JT

•

2. volba – MM, CyA, MTX, Tac

(CFM)

Klinická doporučení v ČR pro léčbu IVIG a VPF      •

IVIG stejně

jako VPF jsou účinné

u exacerbace MG (kontrolované

studie).•

IVIG nebo VPF jsou doporučeny v těžkých 

případech k navození

klinické

remise  nebo přípravě

k thymektomii. 

•

Opakovaná

VPF není

doporučena jako  léčba vedoucí

k trvalé

imunosupresi. 

Piťha

J. et

al. Klinický standard pro diagnostiku a léčbu myasthenia

gravis, prosinec 

2011

rituximab

•

Experimentální

léčba – of line: těžké refrakterní

formy MG

•

Popisy případů, klin. studie II

•

Dávky 2x 1000mg po 14 dnech (375mg/kg  váhy 1.,8.,15. 29. den, pak 5x po měsíci)

•

Sledování

CD19…

•

N.ú. Infekce, PML…

Riziková

léčiva

•

Navození

autoimunitní

MG: D penicilamin, interferon  alfa 

•

Možné

zhoršení

MG: aminoglykosidy, tobramycin,

erytromycin, azitromycin, tetracyklin, 

nedepolarizující

centrální

myorelaxancia

(beta blokátory, blokátory

kalciových kanálů)

Prognóza•

Kolem 20 % pacientů

dosáhne během prvních 2 let kompletní

klinické

remise bez farmakologické

podpory. Pravděpodobnost  výskytu další

exacerbace nedosahuje ani 1 %. Většina těchto 

pacientů

spadá

do skupiny (mladí

pac. po thymektomii s nálezem  folikulární

hyperplasie).

•

U 50 – 60 % nemocných lze dosáhnout klinické

remise                             s farmakologickou podporou s možností

občasných sporadických 

exacerbací

•

U části nemocných zůstává

trvalé

klinické

residuum, závislých na  trvalé

medikaci, které

může významně

snižovat kvalitu života.

•

Cca 5% pacientů

je refrakterních ke klasické

léčbě

s častými  exacerbacemi a vysokým rizikem myastenické

krize. 

Diferenciální diagnostika

kongenitální

myastenický syndrom, myopatie,  onemocnění

motoneuronu

roztroušená

skleróza, varianty Guillanova‐Barrého syndromu (např. Miller‐Fisherův

syndrom)

Lambert‐Eatonův syndrom

okulofaryngeální

dystrofie

cévní

mozková

příhoda

otravy organofosfáty, botulismus

užití

léků: neuromuskulární

blokátory, aminoglykosidy,  kolistin, streptomycin, polymyxin

B, tetracyklin, 

penicilamin, antimalarika

hypokalémie, hypofosfatémie.

Děkuji za  pozornost

www.myastheniagravis.cz