MUTAZIONI MUTAZIONI

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

«Nulla ha senso «Nulla ha senso

in biologia se non in biologia se non

alla luce alla luce alla luce alla luce

dell'evoluzione»dell'evoluzione»

T T DobzhanskyDobzhansky

PUNTIFORMIPUNTIFORMI

Sostituzioni

Inserzioni

Delezioni

Transizioni

Trasversioni

Frameshift

Missense

Nonsense

Missense (Neutra)

Mossense (Silente)

Varizioni DelezioniInterstiziali

Terminali

CLASSIFICAZIONE SEMPLIFICATA DELLE MUTAZIONICLASSIFICAZIONE SEMPLIFICATA DELLE MUTAZIONI

CROMOSOMICHECROMOSOMICHE

GENOMICHEGENOMICHE

Varizioni quantitative

Riordinamento di struttura

Delezioni

DuplicazioniTerminali

Inversioni

Traslocazioni

Pericentriche

Paracentriche

Reciproche

Non reciproche

Euploidia

Aneuploidia

MonoploidiaPoliploidiaMonosomiaPolisomiaNullisomia

MUTAZIONI CROMOSOMICHEMUTAZIONI CROMOSOMICHE

Di numeroDi numeroDi numeroDi numero((AneuploidieAneuploidie –– Monosomie Monosomie –– TrisomieTrisomie))

Di strutturaDi struttura((DelezioniDelezioni, inserzioni, , inserzioni, traslocazionitraslocazioni, ,

inversioni)inversioni)

Aberrazioni di StrutturaAberrazioni di Struttura

POICHèPOICHè UNA VARIAZIONE UNA VARIAZIONE DIDI

STRUTTURA STRUTTURA DIDI UN CROMOSOMA SIAUN CROMOSOMA SIASTRUTTURA STRUTTURA DIDI UN CROMOSOMA SIAUN CROMOSOMA SIA

TALE, BISOGNA CHE SIA VISIBILE AL TALE, BISOGNA CHE SIA VISIBILE AL

MICROSCOPIO: PERTANTOMICROSCOPIO: PERTANTO

QUESTA DEVE COINVOLGERE ALMENO 6 QUESTA DEVE COINVOLGERE ALMENO 6

x 10x 106 6 COPPIE COPPIE DIDI BASIBASI

DuplicazioniDuplicazioni

GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLA DUPLICAZIONE NON SONO SEMPRE GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLA DUPLICAZIONE NON SONO SEMPRE RILEVABILI E SOLO IN POCHI CASI RISULTANO LETALI (NELLA NOSTRARILEVABILI E SOLO IN POCHI CASI RISULTANO LETALI (NELLA NOSTRA

SPECIE 9p+)SPECIE 9p+)

DelezioniDelezioni

GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLE DELEZIONI GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLE DELEZIONI

SONO SOLITAMENTE + GRAVI RISPETTOSONO SOLITAMENTE + GRAVI RISPETTO

ALLE DUPLICAZIONI.ALLE DUPLICAZIONI.

POSSONO ESSERE POSSONO ESSERE TERMINALITERMINALI OD OD

INTERSTIZIALIINTERSTIZIALI..

RetinoblastomaRetinoblastoma

DelezioneDelezione 13q1413q14

Sindrome di Sindrome di CriCri--dudu--chatchat

DelezioniDelezioni del braccio corto del del braccio corto del

cromosoma 5 (in particolare nei punti cromosoma 5 (in particolare nei punti

5p15.3 e 5p15.2)5p15.3 e 5p15.2)

Delezione Sindrome Freq Fenotipo

5p-15.3

5p-15.2

Cri du chat

1/100000

Pianto simile al miagolio di un gatto, diverse anomalie del viso, severo ritardo

mentale

11q Tumore di Wilms -

Tumore renale a livello embrionale

Wilms -embrionale

13q14 Retinoblastoma

Tumore dell’occhio

15q Sindrome di Prader-

Willi

Astenia ed accrescimento lento nei neonati

Obesità ed attacchi compulsivi di fame nei bambini e negli adulti

IN GENERALE NELLE REGIONI IN GENERALE NELLE REGIONI

DELETE DEI CROMOSOMIDELETE DEI CROMOSOMI

OTTENUTI DA OTTENUTI DA CELLULECELLULE

TUMORALITUMORALI , MAPPANO , MAPPANO GENI GENI

ONCOSOPPRESSORIONCOSOPPRESSORI!!

InversioniInversioni

ALL’INTERNO ALL’INTERNO DIDI UNO STESSO CROMOSOMA SI FORMANO DUE FRATTUREUNO STESSO CROMOSOMA SI FORMANO DUE FRATTUREED IL FRAMMENTO VIENE REINSERITO DOPO AVER EFFETTUATO UNAED IL FRAMMENTO VIENE REINSERITO DOPO AVER EFFETTUATO UNA

ROTAZIONE ROTAZIONE DIDI 180180°°

¼ Normali¼ Normali

¼¼ con contenuto genico con contenuto genico

normalenormale

ma portatori di ma portatori di

InversioneInversioneInversioneInversione

½ Non vitali ½ Non vitali poiché poiché

portatoriportatori

di di delezionidelezioni/Duplicazioni/Duplicazioni

TraslocazioniTraslocazioni

SPOSTAMENTO SPOSTAMENTO DIDI TRATTI TRATTI DIDI DNA SECONDO ALMENO 3 DNA SECONDO ALMENO 3 POSSIBILITàPOSSIBILITà::

1)1) TRASLOCAZ. INTRACROMOSOMICA NON RECIPROCA;TRASLOCAZ. INTRACROMOSOMICA NON RECIPROCA;

2)2) TRASLOCAZ. INTERCROMOSOMICA NON RECIPROCA;TRASLOCAZ. INTERCROMOSOMICA NON RECIPROCA;

3)3) TRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCATRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCA

TraslocazioniTraslocazioni

Effetti durante Effetti durante

la gametogenesila gametogenesi

TraslocazioneTraslocazione reciproca reciproca

tra i cromosomi 9 e 22tra i cromosomi 9 e 22..In seguito allo spostamentoIn seguito allo spostamento

del gene del gene ablabl ((chrchr 9) in 9) in pros=pros=

simitàsimità del gene del gene bcrbcr ((chrchr 22)22)

TraslocazioniTraslocazioni: il caso del cromosoma Philadelphia: il caso del cromosoma Philadelphia

simitàsimità del gene del gene bcrbcr ((chrchr 22)22)

si viene a formare una proteinasi viene a formare una proteina

TirosinTirosin--chinasichinasi di fusione di fusione cheche

determina la crescita incontrollatadetermina la crescita incontrollata

dei mieloblasti (cellule staminalidei mieloblasti (cellule staminali

dei leucociti del sangue) con dei leucociti del sangue) con conse=conse=

guenteguente insorgenza della insorgenza della LeucemiaLeucemia

Mieloide Cronica (Mieloide Cronica (CMLCML))..

GleevecGleevec: un approccio terapeutico alla : un approccio terapeutico alla CMLCML

TraslocazioniTraslocazioni: il linfoma di : il linfoma di BurkittBurkitt

TraslocazioneTraslocazione reciproca reciproca

tra i cromosomi 8 e 14tra i cromosomi 8 e 14..

Il linfoma di Il linfoma di BurkittBurkitt è un è un

tumore di origine viraletumore di origine virale

che interessa le cellule Bche interessa le cellule Bche interessa le cellule Bche interessa le cellule B

del sistema immunitario. Indel sistema immunitario. In

particolare particolare il protoil proto--oncogeneoncogene

cc--MycMyc si sposta dal si sposta dal chrchr 8 al 8 al

14, a valle del promotore 14, a valle del promotore

delle immunoglobuline!delle immunoglobuline!

TraslocazioniTraslocazioni: :

la la traslocazionetraslocazione RobertsonianaRobertsoniana oofusione centricafusione centrica

Trasferimento di un’estremità di un cromosoma Trasferimento di un’estremità di un cromosoma sul centromero di un cromosoma sul centromero di un cromosoma acrocenticoacrocentico

CROMOSOMA SUBMETACENTRICO, CROMOSOMA SUBMETACENTRICO, COSTITUITO DALLA FUSIONE DEI COSTITUITO DALLA FUSIONE DEI

BRACCI q DEI CHR. 14 E 21BRACCI q DEI CHR. 14 E 21

Aberrazioni di NumeroAberrazioni di NumeroIL NUM. CROMOSOMICO CARATTERISTICO DELLA IL NUM. CROMOSOMICO CARATTERISTICO DELLA

SPECIE è SPECIE è

RAPPRESENTATO DAL RAPPRESENTATO DAL SET APLOIDE DEI CROMOSOMI, SET APLOIDE DEI CROMOSOMI,

DESIGNATO CON nDESIGNATO CON n, PRESENTE NEI GAMETI., PRESENTE NEI GAMETI.DESIGNATO CON nDESIGNATO CON n, PRESENTE NEI GAMETI., PRESENTE NEI GAMETI.

GLI INDIVIDUI GLI INDIVIDUI DIDI UNA SPECIE CHE PORTANO NELLE UNA SPECIE CHE PORTANO NELLE

PROPRIE CELLULE UN NUMERO CROMOSOMICO PROPRIE CELLULE UN NUMERO CROMOSOMICO

DIFFERENTE DA QUELLO CARATTERISTICO, VENGONO DIFFERENTE DA QUELLO CARATTERISTICO, VENGONO

DEFINITI DEFINITI ETEROPLOIDIETEROPLOIDI ED ED ETEROPLOIDIAETEROPLOIDIA è LA è LA

VARIAZIONE NUMERICA.VARIAZIONE NUMERICA.

EuploidiaEuploidia: il : il numnum. di . di ChrChr. È. Èvariato rispetto al normalevariato rispetto al normaleper interi set cromosomiciper interi set cromosomici

AneuploidiaAneuploidia: variazione del : variazione del numnum..di di ChrChr. in riferimento alla singola. in riferimento alla singolacoppia o unità cromosomicacoppia o unità cromosomica

CAUSE + FREQUENTI DELLA CAUSE + FREQUENTI DELLA POLIPLOIDIAPOLIPLOIDIA: :

ENDOMITOSI ED ENDOMITOSI ED

ENDOREDUPLICAZIONEENDOREDUPLICAZIONE

CAUSE + FREQUENTI DELL’ CAUSE + FREQUENTI DELL’ ANEUPLOIDIAANEUPLOIDIA::

DURANTE LA DURANTE LA II°° O LA O LA IIII°° DIVISIONE MEIOTICA,DIVISIONE MEIOTICA,

PER ANOMALIE NELLA DISTRIBUZIONE DEIPER ANOMALIE NELLA DISTRIBUZIONE DEI

CROMOSOMI O DEI CROMATIDI AI POLI DEL FUSOCROMOSOMI O DEI CROMATIDI AI POLI DEL FUSO

NON DISGIUNZIONE ALLA NON DISGIUNZIONE ALLA MEIOSI MEIOSI IIII°°

NON DISGIUNZIONE ALLA NON DISGIUNZIONE ALLA MEIOSI MEIOSI II°°

AneuploidieAneuploidieAutosomicheAutosomiche

Aneuploidie Aneuploidie SessualiSessuali

IN GENERALE QUESTI ASSETTI IN GENERALE QUESTI ASSETTI

CROMOSOMICI SBILANCIATI SONO CROMOSOMICI SBILANCIATI SONO

FRUTTO DEL CONTRIBUTO ANOMALO FRUTTO DEL CONTRIBUTO ANOMALO DIDI

UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE

NELLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE DA NELLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE DA

CUI SI è SVILUPPATO IL SOGGETTO CUI SI è SVILUPPATO IL SOGGETTO

MUTATO. MUTATO.

TALI CONDIZIONI TALI CONDIZIONI DIDI ANEUPLOIDIA QUASI SEMPRE ANEUPLOIDIA QUASI SEMPRE

DIPENDONO DA ERRORI DIPENDONO DA ERRORI DIDI NON DISGIUNZIONE MEIOTICA A NON DISGIUNZIONE MEIOTICA A

CARICO DEGLI AUTOSOMI (ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE) O CARICO DEGLI AUTOSOMI (ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE) O

DEI CHR. SESSUALI (AENUPLOIDIE SESSUALI) E QUASI DEI CHR. SESSUALI (AENUPLOIDIE SESSUALI) E QUASI

SEMPRE CORRELANO CON L’Età AVANZATA DELLA MADRE.SEMPRE CORRELANO CON L’Età AVANZATA DELLA MADRE.

AneuploidieAneuploidie autosomicheautosomiche

Sindrome di DownSindrome di Down

CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME PRIMARIAPRIMARIA: 47, : 47, XXXX o XY, +21o XY, +21

IL CARIOTIPO DELLA IL CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME SECONDARIA SECONDARIA (DOVUTA A (DOVUTA A

TRASLOCAZIONE TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA) ROBERTSONIANA) SARàSARà

46, 46, XXXX o XY, +21 o XY, +21

SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::

Brachicefalia, viso tondeggiante, obliquitàBrachicefalia, viso tondeggiante, obliquitàdella rima palpebrale, epicanto (della rima palpebrale, epicanto (plicaplicacutanea dell’occhio che determinacutanea dell’occhio che determina

la caratteristica facies orientaleggiante),la caratteristica facies orientaleggiante),sella nasale piatta, lingua larga, palatosella nasale piatta, lingua larga, palatostretto, padiglioni auricolari ripiegati, stretto, padiglioni auricolari ripiegati,

ipotonia muscolare, mani piccole e dita brevi, ipotonia muscolare, mani piccole e dita brevi, frequenti cardiopatie, palmo della manofrequenti cardiopatie, palmo della manopeculiare, modesta difesa immunitaria,peculiare, modesta difesa immunitaria,

di norma statura bassa, ridotto numero di di norma statura bassa, ridotto numero di neuroni corticali, insufficiente neuroni corticali, insufficiente mielinizzazionemielinizzazionedei nervi periferici con conseguenti dei nervi periferici con conseguenti degene=degene=razione neuronale e ritardo mentale + o razione neuronale e ritardo mentale + o ––

grave!grave!

Sindrome di EdwardsSindrome di Edwards

CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI EDWARDSEDWARDS: 47, : 47, XXXX o XY, +18o XY, +18

SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::

Complesso di malformazioni rilevanti e diffuseComplesso di malformazioni rilevanti e diffusenell’organismo, con gravi condizioni di ritardo mentalenell’organismo, con gravi condizioni di ritardo mentalee motorio. A prognosi infausta (3 mesi per i maschie motorio. A prognosi infausta (3 mesi per i maschie 9 mesi per le femmine), soprattutto per gravie 9 mesi per le femmine), soprattutto per gravi

cardiopatie ed encefalopatie.cardiopatie ed encefalopatie.Microcefalia, cranio allungato, orecchie malformate Microcefalia, cranio allungato, orecchie malformate ed a basso punto di inserzione, mandibole e cavità ed a basso punto di inserzione, mandibole e cavità orale + piccole della norma ed altre malformazioniorale + piccole della norma ed altre malformazioni

Somatiche.Somatiche.

Sindrome di Sindrome di PatauPatau

CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI EDWARDSEDWARDS: 47, : 47, XXXX o XY, +13o XY, +13

SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::

Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Prognosi infausta (3Prognosi infausta (3--4 mesi), nonostante lo sviluppo4 mesi), nonostante lo sviluppoGravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.Prognosi infausta (3Prognosi infausta (3--4 mesi), nonostante lo sviluppo4 mesi), nonostante lo sviluppo

iniziale del neonato sembri “normale”.iniziale del neonato sembri “normale”.Microcefalia, orecchie malformate, Microcefalia, orecchie malformate, labiolabio--palatopalato--schisischisi

(labbro leporino con palato fessurato), dita malformate e (labbro leporino con palato fessurato), dita malformate e polidattilia, separazione degli emisferi cerebrali incompleta polidattilia, separazione degli emisferi cerebrali incompleta od assente, difetti scheletrici, intestinali, cardiaci e sordità.od assente, difetti scheletrici, intestinali, cardiaci e sordità.

AneuploidieAneuploidie sessualisessuali

SONO IN GENERALE SONO IN GENERALE MEGLIO TOLLERATE DALL’ORGANISMO UMANOMEGLIO TOLLERATE DALL’ORGANISMO UMANO

TANTO CHE GLI EFFETTI FENOTIPICI SONO MOLTO MENO TANTO CHE GLI EFFETTI FENOTIPICI SONO MOLTO MENO DRAMMA=DRAMMA=

TICI DEI CORRISPETTIVI AUTOSOMICI! SI ASSISTE PRINCIPALMENTE TICI DEI CORRISPETTIVI AUTOSOMICI! SI ASSISTE PRINCIPALMENTE

AD ALTERAZIONI DEL FENOTIPO SESSUALE ED AD ALTERAZIONI DEL FENOTIPO SESSUALE ED INFERTILITàINFERTILITà..

QUASI SEMPRE NON SONO LETALI (A MENO DELLA PRESENZA QUASI SEMPRE NON SONO LETALI (A MENO DELLA PRESENZA DIDI ALMENOALMENO

UN CROMOSOMA X UN CROMOSOMA X –– LA MONOSOMIA 45, Y0 è INFATTI INCOMPATIBILELA MONOSOMIA 45, Y0 è INFATTI INCOMPATIBILE

CON LA VITA).CON LA VITA).

LA DIFFERENZA NELLA LA DIFFERENZA NELLA GRAVITàGRAVITà DEGLI EFFETTI FENOTIPICI SEMBRADEGLI EFFETTI FENOTIPICI SEMBRA

ESSERE DOVUTA PRINCIPALMENTE A:ESSERE DOVUTA PRINCIPALMENTE A:

1)1) MODESTO DOSAGGIO GENICO DEL CHR. YMODESTO DOSAGGIO GENICO DEL CHR. Y;;

2)2) EFFETTO EFFETTO DIDI COMPENSAZIONE COMPENSAZIONE DIDI DOSE GENICA DOSE GENICA (LYONIZZAZIONE),(LYONIZZAZIONE),

TRAMITE ETEROCROMATIZZAZIONE TRAMITE ETEROCROMATIZZAZIONE DIDI UNO DEI DUE CHR. XUNO DEI DUE CHR. X

Sindrome di Sindrome di KlinefelterKlinefelter

CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI KLINEFELTERKLINEFELTER: : 47, XXY47, XXYOppure 48, XXYY; 48, XXXY;Oppure 48, XXYY; 48, XXXY;

49, XXXXY49, XXXXY

SEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA SINDROMESINDROME::

La facies caratteristica è evidenziabile solo in epoca successivaLa facies caratteristica è evidenziabile solo in epoca successivaalla pubertà. I soggetti sono di sesso maschile (presentanoalla pubertà. I soggetti sono di sesso maschile (presentanogonadi maschili), testicoli di dimensioni ridotte. Sono sterili.gonadi maschili), testicoli di dimensioni ridotte. Sono sterili.Tipicamente longilinei, di alta statura, con ossa lunghe diTipicamente longilinei, di alta statura, con ossa lunghe di

rilevanti dimensioni, evidente ginecomastia (mammelle sviluppate),rilevanti dimensioni, evidente ginecomastia (mammelle sviluppate),carenza di ormoni carenza di ormoni maschili.QImaschili.QI spesso ridotto.spesso ridotto.

Anche in questa sindrome, la principale responsabile sembra essereAnche in questa sindrome, la principale responsabile sembra essereL’età avanzata della madre (La L’età avanzata della madre (La maggiorpartemaggiorparte dei dei KlinefelterKlinefelter

sarebbe generata da unione di uno spermio 23, Y con un ovocitasarebbe generata da unione di uno spermio 23, Y con un ovocita24, 24, XXXX!)!)24, 24, XXXX!)!)

Sindrome di TurnerSindrome di TurnerSEGNI CARATTERISTICI DELLA SEGNI CARATTERISTICI DELLA

SINDROMESINDROME::Sono Sono fenotipicamentefenotipicamente femmina, presentano gonadi femminili anche femmina, presentano gonadi femminili anche

se ipoplastiche e spesso costituite solo da se ipoplastiche e spesso costituite solo da strisciestriscie di stromadi stromaconnettivale, sono sterili con amenorrea primaria, utero connettivale, sono sterili con amenorrea primaria, utero ipo=ipo=

Plastico ma con normali genitali esterni femminili. Bassa staturaPlastico ma con normali genitali esterni femminili. Bassa statura(in genere inferiore a 140 cm), collo taurino con pterigio (due(in genere inferiore a 140 cm), collo taurino con pterigio (duepieghe cutanee disposte lateralmente tra cranio e spalla a mo’pieghe cutanee disposte lateralmente tra cranio e spalla a mo’

di mantello), rime palpebrali verso il basso, irregolaritàdi mantello), rime palpebrali verso il basso, irregolaritàscheletriche, costrizione aortica, capezzoli rivolti lateralmente, scheletriche, costrizione aortica, capezzoli rivolti lateralmente, tono della voce grave e mascolino, modesto sviluppo dei caratteritono della voce grave e mascolino, modesto sviluppo dei caratterisessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardosessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardomentale. La mentale. La maggiorpartemaggiorparte dei casi deriverebbe da dei casi deriverebbe da spermatozzospermatozzo

privo di privo di chrchr. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzione. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzione

CARIOTIPO DELLA CARIOTIPO DELLA SINDROME SINDROME DIDI TURNERTURNER: : 45, X045, X0

privo di privo di chrchr. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzione. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzionemeiotica meiotica II°° o o IIII°°))

CGH ARRAYCGH ARRAY

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Wada, N. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4595-4601