1

Dietmar Lengauer

Multiple Sklerose

Jean Martin Jean Martin CharcotCharcot

Erstbeschreibung Erstbeschreibung 8. M8. Määrz 1865: rz 1865:

„„Sclerose du Sclerose du cordonscordons laterauxlaterauxdel la del la moellemoelle epiniereepiniere chezchezuneune femme femme hysteriquehysteriqueatteinteatteinte de de contracturecontracturepermanestepermaneste des des quatresquatresmebresmebres““

la la sclerosesclerose en en plaqueplaquela la sclerosesclerose multiloculairemultiloculaire

2

AllgemeineAllgemeine DatenDaten

•• hhääufigsteufigste chron. chron. neurologneurolog. . KrankheitKrankheitimim jungenjungen ErwachsenenalterErwachsenenalter

•• PrPräävalenzvalenz in in ÖÖsterreichsterreich 100/100.000100/100.000

•• ErkrankungsgipfelErkrankungsgipfel zwischenzwischen demdem 15. 15. und 45. und 45. LjLj

•• Frauen: Frauen: MMäännernner = 2:1= 2:1

Verlaufsformen der MSVerlaufsformen der MS

Beh

inde

rung

schubförmiger Verlaufmit / ohne RückbildungRRMS

Beh

inde

rung sekundär progredienter

VerlaufSPMS

Beh

inde

rung primär progredienter

VerlaufPPMS

ohne Schübe

Zeit

Zeit

Zeit

CIS

3

SchubSchub

ist eine Episode einer neurologischen ist eine Episode einer neurologischen StStöörung, die zumindest 24 Stunden dauert rung, die zumindest 24 Stunden dauert und im Abstand von mindestens 30 Tagen und im Abstand von mindestens 30 Tagen seit dem letzten Ereignis auftrittseit dem letzten Ereignis auftritt

Neue DiagnosekriterienNeue Diagnosekriterien

CLINICAL(ATTACKS)

OBJECTIVELESIONS

ADDITIONAL REQUIREMENT TO MAKEDIAGNOSIS

2 or more 2 or more • None; clinical evidence will suffice (additional evidence desirable but must be consistent with MS)

2 or more 1 • Dissemination in space by MRI or positive CSF and2 or more MRI

consistent with MS or further clinical attack involving different site

1 2 or more • Dissemination in time by MRI or second clinicalattack

1(mono-

symptomatic)

1 • Dissemination in space by MRI or positive CSF and2 or more MRI

consistent with MS AND Dissemination in time by MRI or second clinical attack

Mc Donald et al. Ann. Neurol. 2001.

4

DifferentialdiagnosenDifferentialdiagnosen

•• ErkankungenErkankungen mit multiplen mit multiplen LLääsionen (klinisch/MRT)sionen (klinisch/MRT)–– SLESLE

–– SjSjöögrengren

–– SarkoidoseSarkoidose

–– BehcetBehcet

–– BorrelioseBorreliose

–– cerebrovaskulcerebrovaskuläärr

–– SyphilisSyphilis

–– AIDSAIDS

–– paraneoplastischparaneoplastisch

–– ADEMADEM

–– DevicDevic NeuromyelitisNeuromyelitis opticaoptica

•• Systemische ErkrankungenSystemische Erkrankungen–– heredithereditääre re AtaxieAtaxie und Paraplegieund Paraplegie

–– LeukodystrophienLeukodystrophien

•• Isolierte ZNS LIsolierte ZNS Lääsionen sionen –– SchlaganfallSchlaganfall–– RFRF–– MyelonkompressionMyelonkompression–– cervicalecervicale MyelopathieMyelopathie–– ChiariChiari MalformationMalformation

•• MonophasischeMonophasischeErkrankungenErkrankungen–– Myelitis transversaMyelitis transversa–– RRüückenmarksinfarktckenmarksinfarkt–– chronchron. Progressive . Progressive ParesenParesen–– SehstSehstöörungenrungen

•• nichtnicht--organischorganisch

Phase pathogen. Komponente Klinik

Frühphase Entzündung Schübemit Demyelinisierung und Ödem

MRT: ⇑⇑⇑⇑ Gd-Enhancement

Spätphase Neurodegeneration ⇑⇑⇑⇑ Behinderungmit Atrophie und Axonverlust

MRT: ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ Atrophie, ⇑⇑⇑⇑ Black Holes, ⇓⇓⇓⇓ Gd-Enhancement

PathogenesePathogenese

Filippi et al., EJN 2001, 8:291-297.

5

Pathogenese/VerlaufPathogenese/Verlauf

BOD (MR)

HirnVol

präklinisch schubhaft-remittierend sekundär progressiv

Schübe/

Behinderung

MRT Aktivität

VerlaufVerlauf

• 80% aller RRMS gehen nach Jahren in SP Verlauf über

nach 5 Jahren 12%

nach 10 Jahren 40%

nach 25 Jahren 66%

• Zeitpunkt von der Art der Erstmanifestation abhängig

Opticusneuritis 20 Jahre

monosymptomatisch 15 Jahre

polysymptomatisch 6 Jahre

6

PrognosePrognose

5 oder mehr Sch5 oder mehr Schüübebe 7 Jahre 7 Jahre

2 bis 4 Sch2 bis 4 Schüübe be 13 Jahre 13 Jahre

weniger als 2 Schweniger als 2 Schüübe be 18 Jahre18 Jahre

Die Zahl der Schübe innerhalb der ersten beiden Erkrankungsjahre bestimmt die Zeit vom zweiten

Schub bis zum Erreichen eines EDSS 6 = Gehhilfe

Prognostische FaktorenPrognostische Faktoren

Verbessert PrognoseVerbessert Prognose•• Erstdiagnose < 40 Erstdiagnose < 40 LjLj•• RRMSRRMS•• Beginn rein sensibel oder ONBeginn rein sensibel oder ON

•• monosymptomatischer Beginnmonosymptomatischer Beginn•• langes Intervall nach erstem langes Intervall nach erstem SchubSchub

•• EDSS <3 nach 5 JahrenEDSS <3 nach 5 Jahren•• rasche Rrasche Rüückbildung nach ckbildung nach erstem Schuberstem Schub

Verschlechtert Verschlechtert PrognosePrognose

•• Erstdiagnose > 40LjErstdiagnose > 40Lj•• SPMS, PPMSSPMS, PPMS•• Beginn mit BMBeginn mit BM--StStöörung, rung, ParesenParesen oder KHoder KH--SymptomatikSymptomatik

•• polysymptomatischer Beginnpolysymptomatischer Beginn•• kurzes Intervall nach erstem kurzes Intervall nach erstem SchubSchub

•• EDSS > 3 nach 5 JahrenEDSS > 3 nach 5 Jahren•• langsame Rlangsame Rüückbildung nach ckbildung nach erstem Schub bzw. Residuumerstem Schub bzw. Residuum

Weinschenker 1989, Miller 1992, Amato 1999.

7

SymptomeSymptome

initial im VerlaufPyramidenbahn 43 82

Hirnstamm/Cerebellum 24 76

Sensibiltätsstörungen 43 84

Blasen/Mastdarmstörungen 9 58

Opticusneuritis 33 62

Doppelbilder 14 35

kognitive Störungen 4 36

Häufigkeit in Prozent %

OpticusneuritisOpticusneuritis

•• Schleiersehen, Nebelsehen, VerschwommensehenSchleiersehen, Nebelsehen, Verschwommensehen

•• gestgestöörtes Farbensehenrtes Farbensehen

•• GesichtsfelddefekteGesichtsfelddefekte

•• BulbusbewegungsschmerzenBulbusbewegungsschmerzen

Therapie: Therapie: –– 1000mg 1000mg MethylprednisolonMethylprednisolon üüber 3 Tage i.v., danach ber 3 Tage i.v., danach 1mg/kg KG p.o. 1mg/kg KG p.o. üüber 11 Tageber 11 Tage

–– Therapiebeginn innerhalb von 8 TagenTherapiebeginn innerhalb von 8 Tagen

–– beschleunigte beschleunigte VisusbesserungVisusbesserung, , outcomeoutcome nach 6 Monaten nach 6 Monaten jedoch nicht signifikant besser jedoch nicht signifikant besser

(ON Treatment (ON Treatment StudyStudy Group 1997)Group 1997)

8

SchubtherapieSchubtherapie

•• Therapie des Therapie des akuten Schubesakuten Schubes mit mit MethylprednisolonMethylprednisolon ((UrbasonUrbason®®) beginnend ) beginnend mit 1000mg in absteigender Dosierungmit 1000mg in absteigender Dosierung(in 500 (in 500 NaClNaCl 0,9%) unter Magenschutz und Thromboseprophylaxe0,9%) unter Magenschutz und Thromboseprophylaxe

begleitend begleitend PhysioPhysio-- und Ergotherapie, Logopund Ergotherapie, Logopäädiedie

SpastikSpastik•• Pathologische Steigerung des Pathologische Steigerung des MuskeltonusMuskeltonus

⇒⇒ SR gesteigert, Ausweitung der Reflexzone, SR gesteigert, Ausweitung der Reflexzone, KloniKloni, , TaschenmesserphTaschenmesserphäänomennomen

⇒⇒ an den Armen Beuger > Streckeran den Armen Beuger > Strecker

⇒⇒ an den Beinen Strecker und an den Beinen Strecker und AdduktorenAdduktoren > Beuger> Beuger

•• bei nahezu allen Patienten im Gesamtverlauf bei nahezu allen Patienten im Gesamtverlauf

•• TherapieTherapie–– BaclofenBaclofen ((LioresalLioresal) p.o. 10) p.o. 10--100mg oder 100mg oder intrathekalintrathekal

–– TizanidinTizanidin ((SirdaludSirdalud) 12) 12--36mg36mg

–– TetrahydrocanabinolTetrahydrocanabinol ((NabiloneNabilone))–– BotolinumtoxinBotolinumtoxin ((BotoxBotox) lokal ) lokal

–– Physikalische TherapiePhysikalische Therapie

9

BlasenstBlasenstöörungenrungenHarnverhalt hHarnverhalt hääufigste MSufigste MS--KomplikationKomplikation

50% 50% irritativeirritative SymptomatikSymptomatik

gehgehääufte Blasenentleerungufte Blasenentleerungimperativer Harndrangimperativer Harndrang

33% obstruktive Symptome33% obstruktive Symptome

unterbrochener Harnstrahlunterbrochener HarnstrahlStrahlabschwStrahlabschwäächungchungZuhilfenahme der BauchpresseZuhilfenahme der Bauchpresse

25% unfreiwilligen Harnabgang25% unfreiwilligen Harnabgang

HarndranginkontinenzHarndranginkontinenz

BlasenstBlasenstöörungenrungen•• Ursache: spinale HerdeUrsache: spinale Herde

•• zu Beginn am hzu Beginn am hääufigsten imperative Harndrang ufigsten imperative Harndrang ((DetrusorDetrusor--HyperreflexieHyperreflexie) )

–– Verhaltenstherapie mit regelmVerhaltenstherapie mit regelmäßäßiger Blasenentleerung, iger Blasenentleerung, BeklopfenBeklopfen

–– AnticholinergikaAnticholinergika: : TrospiumchloridTrospiumchlorid ((SpasmourogeninSpasmourogenin), ), OxybutyninOxybutynin((DitropanDitropan), ), TolterondinTolterondin ((DetrusitolDetrusitol))

–– abends abends DesmopressinDesmopressin ((MinirinMinirin))

•• im Verlauf am him Verlauf am hääufigsten Restharn ufigsten Restharn ((DetrusorDetrusor--SphinkterSphinkter--

DyssynergieDyssynergie))

–– αα--Blocker wie Blocker wie TamsulosinTamsulosin ((AlnaAlna retret))–– CholinergikaCholinergika wie Myocholinewie Myocholine

–– intermittierende intermittierende KatheterisierungKatheterisierung bei RH >100mlbei RH >100ml

•• SexualfunktionsstSexualfunktionsstöörungenrungen

10

Weitere StWeitere Stöörungenrungen

•• Neuropsychologische StNeuropsychologische Stöörungenrungen–– GedGedäächtnisstchtnisstöörungen in 40rungen in 40--60% 60%

–– AufmerksamkeitsstAufmerksamkeitsstöörungen in 20rungen in 20--25%25%

–– Depression und Euphorie => SSRIDepression und Euphorie => SSRI

–– unkritische Verflachung, Frontalhirnsyndromunkritische Verflachung, Frontalhirnsyndrom

•• FatigueFatigue–– 5050--90% 90% dFdF, in 40% schwerstes Symptom, in 40% schwerstes Symptom

–– Therapieversuche: Therapieversuche: AmantadinAmantadin, 4, 4--Aminopyridine, Aminopyridine, ModafinilModafinil, , immunmodulatorischeimmunmodulatorische Therapie mit IFN > Therapie mit IFN > GlatirameracetatGlatirameracetat, , Bewegungstherapie (Tanz)Bewegungstherapie (Tanz)

Behinderungsskala zur MSBehinderungsskala zur MS(EDSS = (EDSS = ExpandedExpanded DisabilityDisability Status Status ScaleScale; ;

vereinfachte Darstellung nach vereinfachte Darstellung nach KurtzkeKurtzke))

500 m

200 m

100 m

0. Normaler neurologischer Befund

3. Ohne Hilfe gehfähig, mäßiggradige Behinderung in ein em der FS

4. Ohne Hilfe gehfähig über mind. 500 m, schwere Behi nderung in FS

5. Ohne Hilfe gehfähig über mindestens 200 m, aber Beh inderung so schwer, daß volle Arbeitsfähigkeit nicht mehr mög lich

6. Stock, Krücke oder Schiene nötig, um 100 m zu gehen

7. Gehfähigkeit höchstens 5 m mit Hilfe,aktiver Rollstuhlfahrer, Transfer ohne Hilfe

8. An Rollstuhl gebunden, Transfer nur mit Hilfe, Arme funktionell einsetzbar

9. Hilflos, weitgehend bettlägerig, Arme nicht einsetzbar

10. Tod infolge MS

1. minimale abnorme Untersuchungsbefunde, keine Behind erung

2. Minimale Behinderung in nur einem der funktionellen Systeme (FS)

schu

bför

mig

rem

ittie

rend

e M

S

seku

ndär

pro

gred

ient

e M

S

11

ZusatzdiagnostikZusatzdiagnostik

LiquorLiquor•• PleozytosePleozytose <50/3<50/3•• EiweiEiweißß in 2/3 in 2/3 normalnormal

•• intrathekaleintrathekale IgGIgGSynthese in > Synthese in > 95%95%

•• MOG, MBP und MOG, MBP und PLP AntikPLP Antiköörperrper

EVPEVP•• VEPVEPP100 P100 LatenzLatenz

•• SSEPSSEP

MRTMRT•• in>95% T2 Lin>95% T2 Lääsionsion

•• nicht diagnostischnicht diagnostisch

•• 15mal h15mal hääufiger als ufiger als SchSchüübebe

•• Kriterien fKriterien füür MS r MS TypizitTypizitäätt

•• DisseminationDissemination in in Zeit und RaumZeit und Raum

MS TYPISCHE GEHIRNVERMS TYPISCHE GEHIRNVERÄÄNDERUNGEN NDERUNGEN IM MRTIM MRT

3 von 4 der folgenden Ver3 von 4 der folgenden Veräänderungennderungen

mmüüssen erfssen erfüüllt seinllt sein

•• 1 1 GadoliniumGadolinium--aufnehmendeaufnehmende LLääsion sion ODERODER ≥≥9 9 hyperintensehyperintense LLääsion in T2sion in T2

•• ≥≥1 1 infratentorielleinfratentorielle LLääsionsion

•• ≥≥1 1 juxtacortikalejuxtacortikale LLääsionsion

•• ≥≥3 3 periventrikulperiventrikuläärere LLääsionensionen

modifizierte Kriterien nach Barkhof 1997modifizierte Kriterien nach Barkhof 1997

12

MRT: Beispiel 1 (RRMS) MRT: Beispiel 1 (RRMS)

Multiple Sklerose

• Radiär nach außen

• periventrikulär

• ovoid

MRT: Beispiel 2 (RRMS)MRT: Beispiel 2 (RRMS)

Multiple Sklerose

• multiple

• weißen Substanz

• perifokales Ödem => aktive Läsion

13

Multiple Sklerose

MRT: Beispiel 3 (RRMS)MRT: Beispiel 3 (RRMS)

T1 nativ T1 mit Gd

MRT: Beispiel 4 (SPMS)MRT: Beispiel 4 (SPMS)

Multiple Sklerose

• Atrophie

• konfluierendeHerde

14

MRT: Beispiel 5 (RRMS)MRT: Beispiel 5 (RRMS)

Multiple Sklerose

DisseminationDissemination in Zeit und in Zeit und Raum...Raum...

15

•• Interferone Interferone ßß1b/a1b/a

–– BetaferonBetaferon 8MIU8MIU s.c.s.c. 3/Wo3/Wo

–– AvonexAvonex 3030µµgg i.m.i.m. 1/Wo1/Wo

–– RebifRebif 2222µµgg s.c.s.c. 3/Wo3/Wo

4444µµgg s.c.s.c.3/Wo3/Wo

•• CopaxoneCopaxone 20mg20mg s.c.s.c. tgl.tgl.

IntervalltherapieIntervalltherapie derder RRMSRRMS

TherapieeffekteTherapieeffekte

•• AvonexAvonex SchubrateSchubrate --32% in 2a32% in 2a–– CHAMPSCHAMPS Konversion in CDMSKonversion in CDMS --37% in 1,5a (24 37% in 1,5a (24 vsvs38%)38%)

•• BetaferonBetaferon SchubrateSchubrate --34% in 2a34% in 2a

•• RebifRebif 2222µµgg SchubrateSchubrate --29% in 4a29% in 4a

•• RebifRebif 4444µµgg SchubrateSchubrate --32% in 4a32% in 4a–– ETOMSETOMS Konversion in CDMSKonversion in CDMS --24% in 2a (34 24% in 2a (34 vsvs 45%)45%)

•• CopaxoneCopaxone SchubrateSchubrate --32% in 3a32% in 3a

Präparat Ziel Effekt

16

IFNIFNßß--NebenwirkungenNebenwirkungenhhääufigufig

•• GrippeGrippeäähnliche Beschwerden hnliche Beschwerden 75%75%

•• gesteigerte gesteigerte SpastizitSpastizitäätt

•• BlutbildverBlutbildveräänderungennderungen ((LeukopenienLeukopenien, , NeutropenienNeutropenien, , LymphopenienLymphopenien))

•• LFPLFP--VerVeräänderungen nderungen (GOT, GPT, AP)(GOT, GPT, AP)

•• Hautreaktionen Hautreaktionen (v.a. bei (v.a. bei intracutanerintracutaner Applikation)Applikation)

•• HaarausfallHaarausfall

•• Stimmungsschwankungen Stimmungsschwankungen ((cavecave Depressionen)Depressionen)

seltenselten•• CapillaryCapillary leakleak syndromesyndrome, TTP, , TTP, AnaphylaxieAnaphylaxie, Verschlechterung , Verschlechterung einer Psoriasis und anderer autoimmunologischer Erk.einer Psoriasis und anderer autoimmunologischer Erk.

CopaxoneCopaxone--NebenwirkungenNebenwirkungen

•• Lokalreaktion Lokalreaktion > 75% (R> 75% (Röötung, Schwellung)tung, Schwellung)

•• systemische Postinjektionsreaktion systemische Postinjektionsreaktion (Dyspnoe, (Dyspnoe, FlushFlush, , TachykardieTachykardie, , PalpitationenPalpitationen; unmittelbar post ; unmittelbar post injectioneminjectionem, Dauer Sekunden), Dauer Sekunden)

•• Exanthem/UrtikariaExanthem/Urtikaria

•• LymphknotenschwellungLymphknotenschwellung

•• TremorTremor

•• LipatrophieLipatrophie

17

Argumente fArgumente füür den mr den mööglichst frglichst früühen hen Beginn einer IntervalltherapieBeginn einer Intervalltherapie

•• 80 80 -- 90% aller im MRT nachweisbaren Sch90% aller im MRT nachweisbaren Schüübe be verlaufen unbemerkt.verlaufen unbemerkt.

•• Hoher Hoher „„asymptomatischerasymptomatischer““ AxonverlustAxonverlust am Beginn am Beginn der Erkrankungder Erkrankung

•• Sehr schwere SchSehr schwere Schüübe als Erstmanifestation der be als Erstmanifestation der Erkrankung sind eine Rechtfertigung fErkrankung sind eine Rechtfertigung füür einen r einen sofortigen Beginn.sofortigen Beginn.

•• Auch bei Auch bei „„gutartigengutartigen““ Verlaufsformen ist ein Verlaufsformen ist ein ÜÜbergang in einen klinisch rascheren bergang in einen klinisch rascheren Krankheitsfortschritt mKrankheitsfortschritt mööglich.glich.

Andere TherapieoptionenAndere Therapieoptionen

•• ImmunglobulineImmunglobuline 0,20,2--0,4g/kg KG0,4g/kg KG

•• MitoxantronMitoxantron ((NovantronNovantron) ) 55--12mg/m212mg/m2

•• AzathioprimAzathioprim ((ImurekImurek) ) 50mg50mg

•• CyclophosphamidCyclophosphamid ((EndoxanEndoxan) ) 350mg/m2350mg/m2

•• MethotrexatMethotrexat

•• PlasmapheresePlasmapherese

18

Probleme in fortgeschrittenen Probleme in fortgeschrittenen KrankheitsstadienKrankheitsstadien

•• SpastikSpastik -- SchmerzenSchmerzen

•• HarnwegsinfekteHarnwegsinfekte

•• PneumoniePneumonie

•• ObstipationObstipation

•• DekubitusDekubitus

•• MangelMangel-- und Fehlernund Fehlernäährunghrung

•• psychosoziale Faktorenpsychosoziale Faktoren

Kosten der ErkrankungKosten der Erkrankung10,2

7,1

7

13

8,1

12,1

42,5

stationäre Behandlung

ambulante Behandlung

Arzneimittel

Leistungen (häuslichePflege,Haushaltshilfe,...)

Umbauten

Informelle Versorgung

indirekte Kosten

Gesamtkosten 32.750 €

19

Danke fDanke füür die Aufmerksamkeit!r die Aufmerksamkeit!