MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska....
Transcript of MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska....
![Page 1: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/1.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
MUDr. Natália ŠtecováFN L. Pasteura Košice
![Page 2: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/2.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
História:
1. Gall EA, Mallory TB. Malignant lymphoma: a clinico-pathologic survey of 618 cases. Am Pathol. 1942;18:381–429.
Jeden z prvých popisov transformácie „low grade NHL“ do vyššieho histologického štádia je z roku 1942 autorov Gall a Mallory, ktorí uviedli, že následná biopsia u pacienta, ktorý bol primárne diagnostikovaný ako FL vykazovala „menej diferencovaný vzhľad”
Napísali: „... považuje sa za rozumné očakávať tento stupeň dediferenciácie v každej skupine malígnych tumorovsledovaných dlhšie časové obdobie.”
![Page 3: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/3.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Definícia transformovaného lymfómu (TL):
Chýba jednotná definícia TL
Všeobecne sa uznáva, že gr.1/2 FL nasledovaný DLBCL alebo Burkitt/Burkitt-like lymfómom je TL
Progresia z FL gr.1/2 do FL gr.3 sa zvyčajne nepovažuje za TL Progresia z FL gr.3 do jednoznačného DLBCL sa často
považuje za TL Zriedkavé histologické nálezy... HL a dendritic cell neoplázie Detailné molekulové vyšetrenia ukázali že tieto reprezentujú
skutočnú transformáciu a nie kombináciu low grade NHL s iným lymfómom
Steven H. Bernstein and W. Richard Burack, ASH 2009
![Page 4: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/4.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Najčastejšie študovanou a popísanou entitou je histologická transformácia (HT) Folikulového lymfómu (FL) do diffuselarge B cell lymphoma (DLBCL).
Menej častá až raritná je blastová alebo blastoidnátransformácia (Burkit / Burkit-like, ALL)
HT je pozorovaná aj u iných low grade B bunkových lymfoproliferácií - MZL (lymfóm marginálnej zóny), MALT lymfómy, LPL, Waldenstromova makroglobulinémia, SLL/ B CLL - Richterov syndróm (RS)
![Page 5: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/5.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Aká je incidencia TL ?
Existujú veľké rozdiely v referovanej incidencii TL: od 10-70%
Rozdiely v definícii Rozdielne follow-up v štúdiach Biopsia / nekropsia
Napr. séria autopsií z National Cancer Institute u 56 pac. s FL: 38 of 56 patientov s FL (~70%) malo histologicky potvrdenú transformáciu pri autopsii
Z toho možno usudzovať, že transformácia je biologická vlastnosť, prirodzený vývoj FL
![Page 6: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/6.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Aktuálne údaje z British Columbia Cancer Agency hlásia pravdepodobnosť HT u 406 pacientov s mediánom sledovania 84 mesiacov:
FL 25-35 %Malt- ML 10-30%NMZL 20%SMZL 5-13%CLL/ SLL 1,5-3-15%LPL / WM 5-13 %
Transformácia v primárne nodálnej alebo extranodálnej lokalizácii
![Page 7: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/7.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Histologická transformácia indol.NHL :
HT je všeobecne definovaná u FL ako strata typickej folikulárnejarchitektúry a evolúcia do veľkých buniek, vyúsťujúca do vývoja DLBCL alebo menej často Burkittovho lymfómu.
Histologicky tieto tumory pripomínajú de novo DLBCL alebo inéagresívne histológie, a majú vysoko pozitívne indikátory proliferatívneho indexu ( Ki-67 a transferin receptor-related protein )
Strata CD21- a CD23-pozitívnych folikulárnych dendritických buniek(FDCs) vnútri neoplastických folikulov môže predchádzať HT.
Používanie tkanivovej microarray párových vzoriek FL pred a po HTa imunohistochémia ukázali, že 89% prípadov exprimuje GCfenotyp CD10+ (80%) alebo CD10–, bcl-6+, MUM1– (9%).
![Page 8: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/8.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Section of lymph node stained with Haematoxylin & Eosin, showing follicular growth pattern.
Transformed follicle centre lymphoma. Bone marrow trephine section embedded in methyl methacrylate resin and stained with Haematoxylin & Eosin. In this case the patient had clinical features of acute leukaemia with marrow replacement by large lymphoid blast cells with the phenotype sIg-kappa+, CD19+, CD10+, CD23-
Haematological Malignancy Diagnostic Service 2004 http://hmds.org.uk/index.html
![Page 9: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/9.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Paraffin-mounted section of lymph node stained with Haematoxylin & Eosin. High-power magnification showing mixture of centrocytes and centroblasts.
Paraffin-mounted section of lymph node. Aberrant bcl-2 immunoperoxidase staining pattern, indicative of the t(14,18) translocation
Haematological Malignancy Diagnostic Service 2004 http://hmds.org.uk/index.html
![Page 10: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/10.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
TL zvyčajne ponecháva pôvodný fenotyp svedčiaci pre deriváciu z germinálneho centra.
Najčastejšie ide o fenotyp ako u FL, CD10+/BCL6+(89%) Zmeny v antigénnych znakoch pri transformácii sú časté:
strata CD10 a nárast CD5 DLBCLs ktoré sa vyvinuli z MALT lymfómu sú typicky
BCL-2 a CD10 negatívne, ale BCL-6 pozitívne.
Pre druhú malignitu svedčí : zmena v reštrikcii ľahkého reťazca
![Page 11: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/11.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Biológia transformácie
Genotoxický stres B bb - Somatické hypermutácie – pokračujúci proces, poháňaný
enzýmom (aktiváciou indukovaná deamináza) AID Ig (class) switching Bodové mutácie , malé delécie/inzercie v Ig lokuse FL bunky produkujú progény s Ig ľahkými a ťažkými
reťazcami, ktoré sú mierne pozmenené zmes príbuzných subklónov Vysoko komplexné rodokmene v FL
1. Divergentná evolúcia zo spoločnej progenitorovej bunky pre FL a DLBCL
2. Priamy vývoj z FL klonu
![Page 12: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/12.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Progresia a transformácia FL je podmienená 2 hlavnými mechanizmami:
subklónová selekcia (napr, prerastenie pôvodného minoritného klonu, ktorý časom získal rastovú výhodu)
klonálna evolúcia
Kombinácia oboch mechanizmov
![Page 13: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/13.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Copyright © American Society of Clinical Oncology
de Jong, D. J Clin Oncol; 23:6358-6363 2005
A dual pathway model for follicular lymphoma
![Page 14: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/14.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Chromozomálne abnormality spojené s HTFL do DLBCL: strata 17p; 9p21; 6q; 13q; 4q; 11q; 1p. získanie 6p12-p21; 3q; 2p16; 7; 7q; 12 (12q12-q14); X (Xq); 17q;
18q21;10p1 a 20p13. menej často 8q24 strata heterozygozity pri 12p, 6q, a 9p v 43%
Splenický MZL s HT: 7q delécia pozorovaná v 3 zo 7 prípadov strata jednej kópie 3q abnormality 7p22 a 19p13
Gastrický MZL t(11;18) negatívne prípady majú 3q26-27, 6q23-25, 7q31, 11q23-24 a 18q21 spojené s transformáciou do DLBCL.
Carlotti E, Wrench D, Matthews J, et al. Transformation of FL to DLBCL may occur by divergent evolution from a common progenitor cell or by direct evolution from the follicular lymphoma clone. Blood. 2009;113:3553–3557.
![Page 15: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/15.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Molekulárne zmeny spojené s transformáciou:
Zmena expresie c-myc a jeho regulačných génov p53 mutácia Trizómia 7 6q- Získanie 12q13-14, strata p16 microRNAprofiles hypermethylation cyclin-dependentnej kinase inhibitor 2A-
CDKN2A gene p38 MAP kinase dysregulácia 5' bcl-6 mutácia aberantná somatická hypermutácia
Young KH, Xie Q, Zhou G, et al. Transformation of follicular lymphoma to precursor B-cell lymphoblastic lymphoma with c-myc generearrangement as a critical event. Am J Clin Pathol. 2008;129:157–166
![Page 16: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/16.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Metódy na potvrdenie transformácie/1
(Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, et al. Population-based analysis ofincidence and outcome of transformed non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26:5165–5169)
![Page 17: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/17.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Metódy na potvrdenie transformácie /2 ak je silné klinické podozrenie na transformáciu, založené na
klinických a laboratórnych nálezoch, je potrebné vykonať biopsiu.
Ak sa transformácia zdá byť fokálna- PET scan - výber miesta biopsie
Noy a kol. doporučujú semikvantitatívnu štandardnú hodnotu akumulácie 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glukoza (FDG)-standardized uptake value (SUV) - výber miesta biopsie s najvyšším SUV.
(Noy A, Schoder H, Gonen M, et al. The majority of transformed lymphomashave high standardized uptake values (SUVs) on positron emissiontomography (PET) scanning similar to diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL). Ann Oncol. 2009;20:508–512.)
![Page 18: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/18.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Klinické kritéria transformácie :
neočakávaný vzostup LDH (> 2x) - CLL: 8%, RS: 55% rýchly nodálny rast v novej lokalite nová extranodálna lokalita (pečeň, sval, mozok, kosť) nové "B" symptómy novovzniknutá hyperkalcémia (TNF alfa, IL-6) pri LPL- cytopénie, organomegália
(Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, et al. Population-based analysis ofincidence and outcome of transformed non-Hodgkin’s lymphoma. J ClinOncol. 2008;26:5165–5169)
![Page 19: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/19.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Klinické kritéria transformácie /2
Rýchlo rastúca „bulky disease“ Zlý performance status a/alebo "B" symptómy nárast LDH Na vylúčenie pacientov s diskordantnou histológiou v
porovnaní so vstupnou ( ktorá nebola popísaná iniciálne), diagnóza TL môže byť stanovená v prípade, ak je pacient viac ako 6 mesiacov od iniciálnej dg FL.
(Bastion Y, Sebban C, Berger F, et al. Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol. 1997;15:1587–1594.)
![Page 20: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/20.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
(Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, et al. Population-based analysis of incidence and outcome of transformed non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26:5165–5169)
![Page 21: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/21.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Peripheral smear was remarkable for 22% of white cells being small to intermediate-size atypical lymphoid cells with a high nuclear-to cytoplasmic ratio and fine chromatin consistent with the morphologic features of a lymphoblast (Fig 1, x100).
Archana M. AgarwalDepartment of Pathology, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT, ASCO 2007
![Page 22: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/22.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Aspirát KD demonštrujúci 90% celularitu, viac ako 80% buniek boli malé a stredne veľké atypické lymfocyty s blastickým chromatínom s chýbajúcim vzorom hviezdneho neba. (Fig 2, x100).
![Page 23: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/23.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
However, a distinct population of paratrabecular lymphoid cells with the morphologic and immunophenotypic features of a low-grade follicular lymphoma was observed (as seen on low power in Fig 3, 40).
Clinical and laboratory evaluation gave an impression of highgradeB-cell lymphoma with morphologic and immunophenotypicfeatures of a blastic/blastoid transformation of a follicular lymphoma.
![Page 24: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/24.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Aké je riziko transformácie indol. NHL?
3 veľké štúdie, každá s mediánom follow-up najmenej 9 rr.
1. Al-Tourah AJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5165-5169. 2. Bastion Y, et al. J Clin Oncol. 1997;15:1587-1594.3. Montoto S, et al. J Clin Oncol. 2007;25:2426-2433.
- riziko transformácie 30%/10 rokov od iniciálnej dg FL.- zhoda v incidencii
![Page 25: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/25.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Riziko transformácie:
1. Vancouverská štúdia 600 FL patientov ( Al-Tourah a kol.):
TL definovaný na základe klinických a patologických kritérií Kontinuálne riziko transformácie Kumulatívne riziko 3% ročne pri 15 ročnom follow-up 10-ročné riziko- 30% Nebolo pozorované plateau rizika transformácie, pretože 16%
pacientov transformovalo po 15 rokoch
(Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, et al. Population-based analysis ofincidence and outcome of transformed non-Hodgkin’s lymphoma. J ClinOncol. 2008;26:5165–5169)
![Page 26: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/26.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Riziko transformácie / 1
![Page 27: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/27.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Riziko transformácie /2
![Page 28: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/28.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Riziko transformácie /3
![Page 29: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/29.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Celkové a kumulatívne prežívanie TL /1
![Page 30: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/30.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Celkové a kumulatívne prežívanie TL / 2
![Page 31: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/31.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Rizikové faktory TL:
– Pokročilé štádium v čase dg– zvýšená LDH– β2-microglobulin > 3 mg/L– Znížená hladina sérového albumínu ˂ 3.5 g/dL– Histologický grade 3– vysoké FLIPI skóre– Chýbanie KR po iniciálnej terapii
Transformácia FL do DLBCL má horšiu prognózu a OS ako de novo DLBCL
1. Al-Tourah AJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5165-5169. 2. Bastion Y, et al. J Clin Oncol. 1997;15:1587-1594.3. Montoto S, et al. J Clin Oncol. 2007;25:2426-2433.
![Page 32: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/32.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Prognostické faktory TL:
Absencia predchádzajúcej liečby KR po liečbe TL (zvyšuje OS z 11 na 40,5 mes., medián
prežívania 81 mesiacov) Normálne LDH KD bez infiltrácie Chýbanie B symptómov Štádium (limitované versus extenzívne) Liečba s CHOP-like režimom (dlhodobé prežívanie v remisii)
- čas od dg a počet predchádzajúcich relapsov nemajú vplyv na prežívanie po HT
- najčastejšia príčina smrti je na lymfóm
Bastion a col., ASH 2009Arnold S. Freedman, Hematology 2005
![Page 33: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/33.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Richterov syndróm (RS):
Prvýkrát popísaný v r. 1928 Maurice N. Richter Pleomorfný lymfóm, najčastejšie DLBCL , HL s
predchádzajúcou históriou : B-CLL, alebo iný low-grade B- LPD, ako napr. LPL
Incidencia pri B-CLL / SLL, HCL : 2-8%
Zvyčajne náhla zmena v klinickom priebehu: teploty chudnutie lokalizovaná lymfadenopatia dysglobulinémia
Klinický priebeh a výsledky sú vo všeobecnosti zlé Výskyt aj u pacientov s predchádzajúcou remisiou
![Page 34: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/34.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Incidencia RS podľa dôkazu transformácie
No. of Patients %
CLL 3,986 100
Possible RS 204 5.1 Biopsy/ FNA-proven RS 148 3.7Hodgkin's disease variant 13 0.3CLL in accelerated phase 18 0.5CLL with positive Gallium scan 11 0.3Prolymphocytic transformation 5 0.1Other 9 0.2
Shanafelt TD, Witzig TE, Fink SR et al. Prospective evaluation of clonalevolution during long-term follow-up of patients with untreated early-stage chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2006; 24: 4634–4641.
![Page 35: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/35.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Patogenéza
Biologická podstata Richterovej transformácie nie je úplne známa: Pravdepodobne dediferenciácia alebo transformácia
dobre diferencovaných lymfocytov○ Podobné povrchové markery, včítane ľahkých reťazcov
na bunkách B-CLL a na transformovanom lymfóme○ Napriek tomu niekedy membránové ľahké reťazce boli
rozdielne Genetické defekty sú príčinou toho, že CLL začnú
proliferovať, čo je uľahčené získaním nových genetických abnormalít a transformujú do RS buniek.
Nielen v hemopoetických orgánoch Vyššia incidencia lytických kostných lézií
![Page 36: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/36.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Klonálny vzťah medzi CLL a RS vzorkami bol skúmaný génovou analýzou rearanžmentov Ig reťazcov
Chromozomálne aberácie pri RS: - TP53 delécia – 30%- nezávislý prognostický faktor- C-MYC translokácia- 20%- BCL-3 amplifikácia 20%- C-MYC amplifikácia- 10%- BCL-6 amplifikácia- 10%- BCL-2 amplifikcia – 10%- ATM delécia- 10%
Genetický profil RS a de novo DLBCL je rozdielny
Davide Rossi, MD670 TP53 Mutations, the Most Frequent Genetic Lesion in Richter Syndrome, Represent An Independent Predictor of Survival Post Transformation, ASH 2009
![Page 37: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/37.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Morfológia RS
KD: prítomná CLL aj následný lymfóm v tej istej
vzorke. Biopsia obsahuje dve rozdielne populácie buniek- malé lymfocyty a pleomorfnéveľké bunky, niektoré viacjadrové
Hodgkin's typ variant
Periférny náter: Zvyčajne bez prítomnosti pleomorfných buniek Môže byť lymfocytopénia
![Page 38: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/38.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Chronic lymphocytic leukemia. Richter’s syndrome. Section of lymph node with immunoblastic proliferation consisting of large cells with prominent nucleoli. H&E. Cancer medicine e.5
![Page 39: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/39.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Marrow biopsy from an adult male with a 9-year history of B-CLL. The patient had recent onset of fever, night sweats, myalgia, and axillary, cervical, and inguinal adenopathy prior to this biopsy. A population of small lymphocytes is at lower left. Burkitt's lymphoma cells predominate at upper right. Blood and marrow smears contained two lymphocyte populations: small well-differentiated lymphocytes and Burkitt's lymphoma cells. Cytogenetic studies of the marrow specimen showed t(8;22) (q24;q11) cytogenetic abnormality.
![Page 40: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/40.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Bone marrow trephine biopsy from a patient with a history of CLL who developed a pleomorphic lymphoma (B-immunoblastic lymphoma) and a clinical picture typical of Richter's syndrome. Biopsy contains two distinct cell populations, small lymphocytes, and large pleomorphic cells, some of which are multinucleated.
![Page 41: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/41.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
![Page 42: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/42.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Celkové prežívanie pacientov s RS
(Tsimberidou et al, J Clin Oncol 2006; 24:2343)
![Page 43: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/43.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Prežívanie podľa rizikových skupín:
Richter’s syndrome (RS) skóre- LDH, PS, počet trc, veľkosť lymfómových TU, počet predchádzajúcich terapií
(Tsimberidou et al, J Clin Oncol 2006; 24:2343)
![Page 44: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/44.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Ďalšie faktory s vplyvom na prežívanie pri RS:
- vek (p<.001)- ECOG PS (p<.001)- Veľkosť tumoru (p=.001)- B symptómy (p=.001)- Počet trombocytov (p=.002)- Štádium/ Binet (p=.001)- Štádium /Rai (p=.001)- IPI (p=.008)
Liečebná stratégia nemala vplyv na prežívanie RS
Davide Rossi, MD670 TP53 Mutations, the Most Frequent Genetic Lesion in Richter Syndrome, Represent An Independent Predictor of Survival Post Transformation, ASH 2009
![Page 45: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/45.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Davide Rossi, MD670 TP53 Mutations, the Most Frequent Genetic Lesion in Richter Syndrome, Represent An Independent Predictor of Survival Post Transformation, ASH 2009
![Page 46: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/46.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Liečba TL:Optimálna liečebná stratégia nebola zatiaľ definovaná....absencia výsledkov prospektívnych randomizovaných štúdií Liečba je zameraná na agresívnejšiu komponentu
1. Konvenčná liečba2. Involved field RAT3. HD-CHT4. Rádioimunoterapia5. Transplantácia (alogénna, autológna, RIC)6. Iné liečebné prístupy
![Page 47: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/47.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Manažment RS:Neexistuje konzenzus na liečbu RSDoporučujú sa režimy ako na high-grade NHL alebo ALL a látky,
ktoré nemajú skríženú rezistenciu a zvýšenú toxicitu
1993, Robertson a kol./ 39 patientov s RS, napriek kombinovanej liečbe bol medián prežívania iba 5 mesiacov
1998, Hyper-CVXD (lipozomálny DNR) - CR rate ... 38% pacientov, medián prežívania...10 mes.
1999, R- Hyper-CVAD/ striedavo s methotrexat+cytarabine+ RRR ... 43% (CR, 27%) medián prežívania ...9 mesiacov
![Page 48: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/48.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Manažment pacienta s TL:
1.R-CHOP ( ak nebol liečený alebo mal režim bez antracyklínu)po dosiahnutí KR/PR - RIT alebo ASCTak zlyhá R- CHOP- salvage + ASCT, RIT, paliácia
2. Lokalizovaná transformácia: Stanford data: +/- R-CHOP + IF RAT (ak nedostal antracyklín )
3. Ak bol liečený antracyklínmi: salvage režimy: RIT alebo R- ICE + ASCT
4. Alogénna transplantácia vrámci klinickej štúdie
Je to kontroverzné, či rezervovať antracyklíny až na obdobie transformácie Viacerí autori sú toho názoru, že potentnejší liek nechať až na neskôr a v
úvode použiť napr. CVP Posledné štúdie ale ukazujú, že upfront použitie antracyklínov môže znížiť
riziko transformácie
![Page 49: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/49.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Manažment pacienta s TL:
ASH 2009: Steven H. Bernstein, W. Richard Burack
![Page 50: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/50.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Autológna transplantácia v liečbe TLŠtúdia: N Medián FU OS PFS/EFS TRM, %
(roky) (%/roky) (%/roky)________________________________________________________
Williams 50 4.9 64/2 PFS: 30/5 18(EBMT) 51/5 Median PFS: 13 mo
Chen 35 4.3 37/5 PFS: 36/5 20 Ramadan 33 1.7 72/2 EFS: 33/5 10 Friedberg 27 3.0 58/5 DFS: 46/5 0 Foran 27 2.4 Medián: 8.5 r N/A 15 Sabloff 23 7.6 56/5 PFS: 25/5 4 Andreadis 22 5.5 Medián: 4.6 r Medián EFS: 1.4 r 4
Sekundárny MDS: 7% Sekundárna AML: 15%
ASH 2009: Steven H. Bernstein, W. Richard Burack
![Page 51: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/51.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Alogénna transplantácia u TL
Ramadan a kol.: 40 pac. s TL, myeloablatívny režim: TRM: 36%/ 3 roky Relapsy: 42%/ 5 rokov, 2EFS 36%, 5EFS 23%, 2OS/ 39%, 5OS/23%, extenzívna chron. GVHD- 84% prežívajúcich pacientovASCT je superior ako aloTRPRezvani a kol.: 16 pac. TL, nonmyeloablatívny režim (NMA): 3 PFS/21% 3 OS/18% 3 NRM /42%Thomson a kol: 48 pac., NMA s alemtuzumabom: 4 NRM/ 32% 4 OS /60% 4 PFS/ 61%Alogénna transplantácia nie je štandardom, len v klinických štúdiach
![Page 52: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/52.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Probability of overall survival (OS) and event-free survival (EFS) following allo-SCT in relapsed composite and transformed lymphoma (n=40).
K M Ramadan,Bone Marrow Transplantation (2008) 42, 601–608; doi:10.1038/bmt.2008.220; published online 11 August 2008
![Page 53: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/53.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Rádioimunoterapia :
RIT používa MoAb značené rádionuklidom 90Y ibritumomab tiuxetan (Zevalin) a 131I tositumomab
(Bexxar) - relaps /refraktérny NHL Niekoľko štúdií aj u TL RIT má jasnú aktivitu u pacientov s TL, je efektívna, dobre
tolerovaná terapeutická možnosť Follow-up štúdie demonštrovali zvýšenú kvalitu života po
tositumomabe Rituximab refraktérni pacienti s HT: dobré výsledky len na
veľmi malých súboroch (10 pacientov) Tositumomab je jediným liekom schváleným FDA pre
pacientov s TL
![Page 54: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/54.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Rádioimunoterapia
Study/Agent N RR(%) Median duration CR/uCR, % Median duration ofof response, mo. CR/uCR
(95% CI) mo (95% CI)___________________________________________________________________
Kaminsky I131 14 79 13.9 50 –Vose I131 10 60 12.1 (4.5-NR) 50 14.3Davies I131 7 71 41.0 (4-NR) 29 NR Witzig Y90 9 56 N/A N/A N/AZelenetz I131 71 39 14.7 (10.8–40.8) 25 36.5 (14.4–59.1)
(Steven H. Bernstein and W. Richard Burack, The incidence, natural history, biology, and treatment of transformed lymphomas, ASH 2009)
![Page 55: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/55.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Iné liečebné modality:
Stále sa hľadajú nové prístupy v liečbe. Fáza I/ kombinácia 131I tositumomab s HD-CHT, CR rate /
57%, OS /55%, EFS/ 39%. Konvenčná a non-myeloablatívna alogénna
transplantácia kmeňových buniek Zvýšená expresia Aurora kinázy B a aktivácia p38 MAP
kinázy – vyžaduje nové klinické štúdie Podobnosť DLBCL po HT s de novo GC-like DLBCL, s
účasťou BCL-6- histone deacetylasové inhibítory So stúpajúcim pochopením patogenézy HT budú pribúdať
nové lieky a postupy
![Page 56: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/56.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Nové lieky
Napriek nadbytku nových liekov na NHL je zatiaľ veľmi málo údajov o ich efektivite pri TL
Friedberg a kol.... 15 patientov rituximabrefraktérnychTL.... Bendamustin....13% dosiahlo KR/Cru a 53% PR
Medián trvania odpovede 2.3 M (95% CI, 1.7-5.1).
Kombinácie bendamustinu + iných liekov
![Page 57: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/57.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Porovnanie 450 pts iniciálne liečených s non-rituximab režimom, 1803+ rituximab – nižšie riziko transformácie (6.9% vs. 4.7%), s HR of 0.59 (95% CI 0.39 – 0.90; p = 0.012).
Nina D. Wagner-Johnston, MD, Brian K Link, MD, Michael Taylor, PharmD, PhD and Nancy L. Bartlett, MD Abstract presentation from the 2006 ASCO Annual Meeting
Ostáva veľkou neznámou, či všeobecne používaný rhituximab zmení incidenciu, históriu a biológiu transformácie NHL
Budú TL ešte témou aj o 3-4 desaťročia?
![Page 58: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/58.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
![Page 59: MUDr. Natália Štecová FN L. Pasteura Košice - lysk.sk · Lymfómová skupina Slovenska. Definícia transformovaného lymfómu (TL): Chýba jednotná definícia TL Všeobecne sa](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012909/5d42a06388c9936e348de038/html5/thumbnails/59.jpg)
Lymfómová skupina Slovenska
Ďakujem za pozornosť