Métabolomique par RMN - ESIesilrch1.esi.umontreal.ca/~syguschj/cours/BCM6225/Lecture Notes...1...

1

Métabolomique par RMN Principes et applications

-6

-4

-2

0

2

4

6

-9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

t[2]

t[1]

Matricepartie_de_cerveau_simca.M8 (PLS-DA)

t[Comp. 1]/t[Comp. 2]

Colored according to classes in M8

R2X[1] = 0,143472 R2X[2] = 0,0779111 Ellipse: Hotelling T2 (0,95)

Cerv

Cf

Cm

Cr

Hipp

SIMCA-P+ 12.0.1 - 2010-04-27 19:08:42 (UTC+1)

Cerv

Cm C-Fr

C-Rh

Hipp

M. Malet-Martino

Groupe de RMN Biomédicale [email protected]

mailto:[email protected]



2

Partie 2

Applications

3

Quelques exemples d’application de

la métabolomique

1) Biomarqueurs de la résistance à l’imatinib dans la

leucémie myéloïde chronique

- Cancer du sang et de la moëlle osseuse qui se traduit par une production

excessive de globules blancs (leucocytes)

- Première maladie à avoir été associée à une anomalie chromosomique, le

chromosome de Philadelphie: c’est un chromosome anormal appelé Bcr-

Abl qui résulte de la translocation et de la fusion d’une partie du gène bcr

("breakpoint cluster region") du chromosome 22 avec une partie du gène

abl ("Abelson") du chromosome 9. Ce gène anormal code pour une

protéine anormale qui est la tyrosine kinase Bcr-Abl.

4

- Traitement par l’imatinib (Glivec®) qui est un inhibiteur compétitif sélectif

de la tyrosine kinase Bcr-Abl. Il se fixe à proximité du site de fixation de

l’ATP sur la protéine Bcr-Abl.

MAIS

apparition de résistance chez 28% des patients

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Mechanism_imatinib.svg

5

Comparaison du métabolome de cellules sensibles (M0) ou

résistantes à l’imatinib (M2)

-10

-5

0

5

10

-10 -5 0 5 10

t[2]

t[1]

M0

M2

-0,20

-0,15

-0,10

-0,05

-0,00

0,05

-0,22 -0,20 -0,18 -0,16 -0,14 -0,12 -0,10 -0,08 -0,06 -0,04 -0,02 -0,00 0,02 0,04 0,06 0,08 0,10 0,12 0,14 0,16 0,18 0,20

w*c

[2]

w*c[1]

ATP

Phe

Tyr

Tyr

Fumarate

PC

PC+Lac

Lac

GSHox

GSHox

GSHred GSH+Asp

Asp

Asp

GSH

Ala+PC

Glu

GSHred

GSHred

GSH

GSH

GSHred

Gly

GSHox

Val+GSHox

Val

GSHox

Bet

GPC

PC

Cho

Tau

GSHox GSHox

GSHox

GSHred

GSHred

GSHred

Asp Asp+?? Asp

Malate Malate+Cit

Cit

Malate Malate+Cit

Cit

Cit Cit Asp Asp+Cit

Asp

GSH

GSH

GSH

GSH

Succinate

Glu

Val

Glu

Acetate

Glu

Ala

Lac

Val

Val

Ile Ile Leu

Leu+Val

Ile

Leu

Val Ile

Val

PLS-DA

Score plot (individus) Loading plot (variables)

Q2 = 0,969

CV-ANOVA = 4,0.10-8

6

Etude plus approfondie du cycle de Krebs qui connecte le

métabolisme cytosolique du glucose à la phosphorylation oxydative

mitochondriale

Dans les cellules résistantes M2:

- Accumulation de succinate,

fumarate et malate

- Augmentation de glutamate

- Indiquent altérations sévères de la

chaîne respiratoire mitochondriale

Le fonctionnement des mitochondries des cellules leucémiques

résistantes à l’imatinib est fortement modifié.

Marqueurs précoces de la résistance à l’imatinib?

7

2) Biomarqueurs pour la gradation des

tumeurs cérébrales

Increasing health problem: the incidence rate of all primary brain tumors

is 14.0 cases per 100,000 person-years

60% of primary brain tumors are gliomas

41% of gliomas affect children under 16

The mortality rate is very high with two maxima, the first one in childhood

and the second around 60

Recent significant advances in the treatment of these tumors:

- new antitumor drugs (temozolomide)

- radiotherapy with a better codification of protocols

- surgery with the use of computerized guiding systems

Efficacy of these treatments related to an accurate diagnosis

The diagnosis of brain tumors is only based on the histological

evaluation of cell morphological changes

Despite international efforts to standardize tumor evaluation criteria, the

morphologic classification of human brain tumors can lead to variable

interpretations

8

In addition to morphological changes, tumor tissues have an altered

metabolism

Metabolic changes occur before cell modifications observed

histologically

Tumor metabolism changes could help to establish biochemical

criteria allowing a more accurate tumor classification

9

Gliomas

Brain cells Neurons

Glial cells (support and protection for neurons)

- astrocytes (physical support and provide nourishment to neurons)

- oligodendrocytes (produce the myelin sheath)

- Astrocytomas

- Oligodendrogliomas

- Mixed gliomas

10

WHO classification of gliomas grade of malignancy

II

III

Oligoastrocytoma (OAs)

Anaplastic oligoastrocytoma (AOAs)

Mixed tumors

II

III

Oligodendroglioma (OL)

Anaplastic oligodendroglioma (AO)

Oligodendroglial tumors

II

III

IV

Astrocytoma (AII)

Anaplastic astrocytoma (AA)

Glioblastoma (GBM)

WHO grade Astrocyte tumors

Slow evolution tumors called low grade (LG): grades I and II grade

II

Fast evolution tumors called high grade (HG): grades III and IV

11

WHO classification microscopic criteria:

- cellular density

- mitotic activity

- necrosis

- vascular proliferation

Histological diagnosis malignancy grade therapeutic options:

surgery, radiotherapy, chemotherapy

Erroneous diagnosis too aggressive treatment for a LG tumor or

inadequate for a HG tumor

Difficulties of classification

- histopathology of cerebral tumors: difficult science

- inter- and intra-neuropathologists’ disagreements

Contribution of additional techniques 12

CCC In vivo 1H MRS

- Non-invasive diagnosis

- Limited metabolic informations

- Importance of choline-containing-compounds

(CCC)

- But difficulty to establish a characteristic

metabolic profile giving an accurate diagnosis

In vitro 1H NMR

- Invasive diagnosis

- Differentiation of metabolites quantification of each metabolite

- Analysis of small samples (biopsy)

Creatine

NAA

Lipids

1H MRS in vivo

13

THE BIOPSY

Biopsy in stereotactic condition

CHU Toulouse-Purpan

Sample for the diagnosis

Dr Jean SABATIER

14

1H NMR

Lactate

Acetate

NAA

Glutamate

Glutamine

Succinate

NAA

NAA

Lactate

m-inositol

Creatine

m-inositol

s -inositol Taurine

Creatine

GPC

PC Cho

m-inositol

Beta

NAAG

15

PATIENTS

107

SAMPLES

110

76 HG - 46 GBM (IV)

- 13 AA (III)

- 11 AO (III)

- 6 HG

34 LG - 21 OL (II)

- 9 AII

- 3 OAs (II)

- 1 BG

24 serial - 15 GBM (IV)

- 5 AA (III)

- 3 AO (III)

- 1 HG

9 serial

- 5 OL (II)

- 2 AII (II)

- 2 OAs (II)

Questions: with 1H NMR

- Is it possible to determine the grade of gliomas ?

- Is it possible to establish a characteristic profile for a type of tumor ?

- Are there metabolic variations within a tumor ?

16

Question 1 Is it possible to determine the grade of gliomas ?

GPC

PC

Cho

HG

LG

GPC

PC

Cho

BG

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% GPC % PC % Cho

%

HG

0

10

20

30

40

50

60

70

% GPC % PC % Cho

%

32 8%

mol /g 0,3 0,2

54 9% 0,5 0,3

14 7% 0,1 0,1

62 9%

mol /g 0,5 0,3

27 6% 0,2 0,2

11 6% 0,1 0,1

BG

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% GPC % PC % Cho

%

HG

0

10

20

30

40

50

60

70

% GPC % PC % Cho

%

LG

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% GPC % PC % Cho

%

HG

0

10

20

30

40

50

60

70

% GPC % PC % Cho

%

32 8%

mol /g 0.3 0.2

54 9% 0.5 0.3

14 7% 0.1 0.1

62 9%

mol /g 0.5 0.3

27 6% 0.2 0,2

11 6% 0,1 0,1

BG

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% GPC % PC % Cho

%

HG

0

10

20

30

40

50

60

70

% GPC % PC % Cho

%

BG

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% GPC % PC % Cho

%

BG

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% GPC % PC % Cho

%

HG

0

10

20

30

40

50

60

70

% GPC % PC % Cho

%

HG

0

10

20

30

40

50

60

70

% GPC % PC % Cho

%

32 8%

mol /g 0,3 0,2

54 9% 0,5 0,3

14 7% 0,1 0,1

62 9%

mol /g 0,5 0,3

27 6% 0,2 0,2

11 6% 0,1 0,1

BG

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% GPC % PC % Cho

%

BG

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% GPC % PC % Cho

%

HG

0

10

20

30

40

50

60

70

% GPC % PC % Cho

%

HG

0

10

20

30

40

50

60

70

% GPC % PC % Cho

%

LG

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% GPC % PC % Cho

%

LG

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% GPC % PC % Cho

%

HG

0

10

20

30

40

50

60

70

% GPC % PC % Cho

%

HG

0

10

20

30

40

50

60

70

% GPC % PC % Cho

%

32 8%

mol /g 0.3 0.2

54 9% 0.5 0.3

14 7% 0.1 0.1

62 9%

mol /g 0.5 0.3

27 6% 0.2 0,2

11 6% 0,1 0,1

17


Glu

Gln

Ref

Lactate

HG

GPC

PC

Cho

LG m-inositol

GPC

Cho

PC

Betaine

m-inositol

Betaine

Alanine NAA Glycine

Cho/Crea

Cho/Crea

18


Repartition of choline-containing-compounds:

Good differentiation between HG and LG tumors with the ratio PC/GPC

98% of diagnoses in agreement with the histopathological analysis

Other metabolites:

Differentiation HG / LG

Alanine

Glycine

Glutamate

NAA

Creatine

m-inositol

with grade increase

Question 2:

Is it possible to establish a characteristic profile for a type of tumor ? In other

words, can we differentiate GBM, AA, AII, OL and AO ?

19

Question 2 DIFFERENTIATION OF ASTROCYTOMAS

Glu

Gln

Ref

Lactate

GPC

PC

Cho

Acetate

GPC

PC

Cho

PC Cho

GPC

GBM

(IV)

AA

(III)

AII

(II)

Differentiation

between GBM and

AA:

- Alanine

- Glycine

- NAA

Cho/Crea

Differentiation

between HG (GBM,

AA) and LG (AII):

- Choline profile

NAA Alanine Glycine

20

Question 2 DIFFERENTIATION OF OLIGODENDROGLIOMAS

GPC

PC

Cho

AO

(III)

Ref

Lactate

Gln Glu

GPC

PC

Cho

m-inositol

OL

(II) m-inositol

Acetate

Differentiation

between AO and OL:

- Alanine

- NAA

- Cho/Crea

- Glycine

- Choline profile

Alanine NAA Glycine

Cho/Crea

21

Question 2 DIFFERENTIATION BETWEEN GLIOMAS

Alanine myo-inositol

PC

Cho/Crea

Alanine

myo-inositol

Creatine

GPC

Cho/Crea

AO

Alanine

myo-inositol

NAA

Cho/Crea

Glycine

PC

Cho

Cho

Cho/Crea

Alanine

Glu

Gln

Glycine

myo-inositol

Creatine

PC

GPC

Cho/Crea

Alanine

NAA

Glu

Glycine

GBM

myo-inositol

myo-inositol

NAA

Cho/Crea

Glycine

PC

Cho/Crea

Glu

Creatine

PC

GPC

Cho/Crea

Glu

AA

PC

Cho/Crea

Alanine

PC

Cho

Cho

Cho/Crea

Alanine

Glu

Gln

Glycine

PC

Cho/Crea

Glu

Creatine

PC

Glu AII

myo-inositol

Creatine

GPC

Cho/Crea

myo-inositol

Creatine

PC

GPC

Cho/Crea

Alanine

NAA

Glu

Glycine

Creatine

PC

GPC

Cho/Crea

Glu

Creatine

PC

Glu OL

AO GBM AA AII OL

AA/AII

GBM/AA

22

Question 3 Are there metabolic variations within a tumor ?

STEREOTACTIC BIOPSIES

Biopsy 1 necrosis

Biopsy 2 tumor

Biopsy 3 surrounding tissue

SERIAL BIOPSIES

23


Biopsy n 1:

necrosis

Biopsy n 2:

tumor

Biopsy n 3:

surrounding tissue Alanine

NAA

GPC

PC

Cho

GPC

PC

Cho

Cho/Crea

HG

Biopsy n 1:

tumor

Biopsy n 2:

surrounding tissue

GPC

GPC

PC

PC

Cho

Cho

NAA

LG

Cho/Crea

24


Confirms previous observations on single biopsies:

- Ratio PC/GPC tumor or non-tumor tissue

- Alanine and Glycine with the tumoral nature of the tissue

- NAA with the tumoral nature of the tissue

- Cho/Crea with the tumoral nature of the tissue

Conclusion

In vitro 1H NMR

Metabolic abnormalities help in the diagnosis of

gliomas

25

3) Recherche de marqueurs prédictifs de la maladie

d’Alzheimer dans les cerveaux de souris AppSwe Tg2576

par une approche métabolomique en RMN 1H

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative du tissu

cérébral caractérisée par une perte progressive et irréversible des fonctions

cognitives.

C’est la plus importante cause de démence progressive chez les personnes

âgées touchant plus de 35 millions de personnes à travers le monde.

Les principaux symptômes, qui peuvent être

différents selon les individus, sont :

- l’amnésie (perte de la mémoire)

- l’aphasie (perte du langage)

- l’apraxie (perte de l’organisation du

mouvement)

- l’agnosie (perte de la reconnaissance

visuelle)

- la perte des fonctions exécutives

(prise de décision et de planification)

26

Deux types de lésions :

- Des plaques amyloïdes : peptide béta amyloïde (Ab)

- La dégénérescence neurofibrillaire : accumulation

de protéine tau hyperphosphorylée

Il y a un besoin urgent de découvrir des outils de diagnostic précoce permettant

de révéler la maladie avant les premiers signes de déclin cognitif.

But de l’étude: détecter des perturbations métaboliques globales liées au

développement de la MA par RMN 1H

27

La souris transgénique Tg2576 est l’un des modèles de souris le mieux caractérisé de la MA. Il

surexprime le gène humain de la protéine précurseur amyloïde.

Maladie d’Alzheimer: souris Tg2576

Hippocampe Cortex rhinal

Souris contrôle Souris contrôle Souris transgénique

âgée de 11 mois

Souris transgénique

âgée de 11 mois

Comportement et dépôts amyloïdes

1 et 3 mois

11 mois

6 mois

Pas d’effet de comportement

Pas de dépôts amyloïdes

Effet de comportement

Pas de dépôts amyloïdes

Effet de comportement

Dépôts amyloïdes

28

http://www.evannonce.com/articles/photos/rat.jpg

Echantillons

Les animaux sont sacrifiés par dislocation

cervicale. Le cortex fontal, le cortex rhinal,

l’hippocampe, le cerveau médian et le cervelet

sont prélevés et directemement placés dans

l’azote liquide et stockés à -80 C jusqu’à

l’extraction.

Nombre de souris mâles 1 mois 3 mois 6 mois 11 mois

Contrôle (Tg2576-) 12 11 12 9

Transgénique (Tg2576+) 12 9 9 9

83 souris = 410 échantillons

29

Extraction

Spectre RMN 1H (région 0-5 ppm) d’un extrait aqueux de cortex frontal

(14.1 mg) d’une souris contrôle AppSwe Tg2576-

Attributions RMN

Conception de la matrice de données

Bucketing, intégration, normalisation, centrage sur la moyenne

Analyses univariées et multivariées

Discrimination en fonction

des régions du cerveau

(A) Score plot d’une PLS-DA, (B) loading plot et

(C) VIP des 5 différentes régions de cerveaux

(B) (A)

-0,20

-0,10

-0,00

0,10

0,20

0,30

-0,20 -0,15 -0,10 -0,05 -0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25

w*c

[2]

w *c[1]


w*c[Comp. 1]/w*c[Comp. 2]

Colored according to model terms

R2X[1] = 0,143472 R2X[2] = 0,0779111

X

Y

NicoNico

HATPL

AdénosineH, ATP

AdénosineK

JI

oo

oo

Nico

o

oFumarate

H, ATP

Adénosine

G

oo

oo

oo

ooo o

NAA

m-ino

PC

m-inom-ino + F

Cr

Adénosine,

AdénosineAdénosine,

Adénosine Asp, GSH

Asp

GPC

m-ino, Ala

m-ino

Glu

GSH Gln

Gly

GlnGSH

m-ino,GSHm-ino

Bét

m-inoGPC

PC

Cho

PE

Tau

Cr

GABA

C

Asp

NAA

CitrateB

NAA, Asp

GSH

Succinate

GSH

Gln

Glu, GABA

NAAG

AGlu

Glu

NAAG

Glu Glu

NAA

Glu, Gln

Glu, Gln

Glu, Gln,

Ala

SIMCA-P+ 12.0.1 - 2010-04-27 19:04:19 (UTC+1)

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

GABA C

rCr

TauNAA

NAA

VIP

[8]

Var ID (Name)SIMCA-P+ 12.0.1 - 2010-04-27 19:05:47 (UTC+1)

(C) -6

-4

-2

0

2

4

6

-9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

t[2]

t[1]





Cerv

Cf

Cm

Cr

Hipp

SIMCA-P+ 12.0.1 - 2010-04-27 19:08:42 (UTC+1)

Cerv

Cm C-Fr

C-Rh

Hipp

Q2 = 0.64

(A) Score plot d’une PLS-DA, (B) loading plot des 5 différentes régions de cerveau et

(C) boxplots correspondant aux métabolites discriminants

(B) (A)

(C)

-6

-4

-2

0

2

4

6

-9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

t[2]

t[1]





Cerv

Cf

Cm

Cr

Hipp

SIMCA-P+ 12.0.1 - 2010-04-27 19:08:42 (UTC+1)

Cerv

Cm C-Fr

C-Rh

Hipp

-0,20

-0,10

-0,00

0,10

0,20

0,30

-0,20 -0,15 -0,10 -0,05 -0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25

w*c

[2]

w *c[1]




R2X[1] = 0,143472 R2X[2] = 0,0779111

X

Y

NicoNico

H ATPLAdénosineH, ATP

AdénosineK

J I

o oo o

Nicoo

oFumarate

H, ATP

Adénosine

G

oo

ooo o

ooo o

NAA

m-ino

PC

m-inom-ino + F

Cr

Adénosine,

AdénosineAdénosine,Adénosine Asp, GSH

Asp

GPC

m-ino, Ala

m-ino

Glu

GSH Gln

Gly

GlnGSH

m-ino,GSHm-ino

Bét

m-inoGPC

PC

Cho

PE

Tau

Cr

GABA

C

Asp

NAA

CitrateB

NAA, Asp

GSH

Succinate

GSHGln

Glu, GABA

NAAG

AGluGlu

NAAG

Glu Glu

NAA

Glu, GlnGlu, Gln

Glu, Gln,

Ala

SIMCA-P+ 12.0.1 - 2010-04-27 19:08:12 (UTC+1)

Créatine GABA Taurine NAA

C-Fr C-Rr Hipp Cm Cerv C-Fr C-Rr Hipp Cm Cerv C-Fr C-Rr Hipp Cm Cerv C-Fr C-Rr Hipp Cm Cerv

Discrimination en fonction

des régions du cerveau

Souris contrôles Souris transgéniques

Score plots de PLS-DA de l’hippocampe (A) dans les souris contrôles et

(B) dans les souris transgéniques et leurs boxplots correspondants

(B) (A)

Discrimination en fonction de l’âge

(1,3,6 ou 11 mois) dans l’hippocampe

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12

t[2]

t[1]

1-3-6-11m_S_Hipp_simca.M7 (PLS-DA)




11m

1m

3m

6m

SIMCA-P+ 12.0.1 - 2010-04-27 19:19:41 (UTC+1)

3m

1m

6m

11m

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12

t[2]

t[1]

1-3-6-11m_T_Hipp_simca.M7 (PLS-DA)




11m

1m

3m

6m

SIMCA-P+ 12.0.1 - 2010-04-27 19:27:49 (UTC+1)

3m

1m

6m

11m

1m 3m 6m 11m 1m 3m 6m 11m 1m 3m 6m 11m 1m 3m 6m 11m

1m 3m 6m 11m 1m 3m 6m 11m 1m 3m 6m 11m 1m 3m 6m 11m

Glutamate Taurine

Créatine NAA

Glutamate Taurine

Créatine NAA

Discrimination en fonction des souris

contrôles et transgéniques

-0,30

-0,20

-0,10

-0,00

0,10

-0,25 -0,20 -0,15 -0,10 -0,05 -0,00 0,05 0,10 0,15 0,20

w*c

[2]

w *c[1]

S-T_6m_Hipp_simca.M5 (PLS-DA)



R2X[1] = 0,228069 R2X[2] = 0,181743

X

Y

oo

H

ATPL

Adénosine

H, ATP Adénosine

K

J

Io

oo

o

o o

oFumarate

H, ATP Adénosine

G ooo

ooo

o

o

o o

NAA

m-inoPC

m-ino

Cr

Adénosine,

Adénosine

Adénosine,

AdénosineAsp, GSHAsp

GPC

m-ino, Alam-ino

Glu

GSHGln

Gly

Gln

GSHm-ino,GSHm-inoBétm-ino

GPC

PC

Cho

PE

TauCr

GABA

C

Asp

NAA

Citrate

B

NAA, Asp

GSH

Succinate

GSH

Gln

Glu, GABA

oA

Glu

GluGlu

Glu GluNAA Glu, Gln

Glu, Gln

Glu, Gln,

Ala

SIMCA-P+ 12.0.1 - 2010-04-28 17:37:23 (UTC+1)

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Cr

Cr

TauNAA

Glu

NAA

VIP

[4]

Var ID (Name)SIMCA-P+ 12.0.1 - 2010-04-28 17:38:26 (UTC+1)

Hippocampe

6 mois

Coefficient de Pearson

Corrélation linéaire entre deux variables X et Y

Compris entre -1 et +1

+1: une équation linéaire décrit parfaitement la relation entre

X et Y (tous les data points sur une droite) avec X et Y qui

augmentent

−1: une équation linéaire décrit parfaitement la relation entre

X et Y (tous les data points sur une droite) avec X qui

augmente et Y qui diminue

0: pas de corrélation linéaire entre les variables X et Y

Tau Cr GABA Glu Gln NAA Asp PC GPC m-ino Ala Gly

Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate


Tau

Cr

GABA

Glu

Gln

NAA

Asp

Cho

PC

GPC

m-ino

Ala

Gly

PE

Bét

GSH

Succinate

Cortex frontal

Cortex rhinal

Hippocampe

Cerveau médian

Cervelet

1 mois 3 mois 6 mois 11 mois

Hippocampe 6 mois

1 mois 3 mois 6 mois 11 mois

Hippocampe

6M

Glu, neurotransmetteur excitateur dans le

SNC, joue un rôle important dans le

développement du cerveau et dans les

processus tels que l’apprentissage, la

mémoire, l’activité sensorielle, le contrôle

du mouvement et la modulation de la

transmission synaptique

Hippocampe 6 mois

Glu, en concentration

élevée, est excitotoxique

Glu corrèle avec 5 métabolites

dont 3 (Tau, GABA et GSH) vont

contrer cette excitotoxicité

Augmentation de Glu provoque une augmentation du métabolisme énergétique (Cr)

Tau et GSH: effet contre le stress oxydant et protecteurs contre la neurotoxicité du Glu

GABA: AA inhibiteur protecteur quand excès de Glu

C-Fr C-Rh Hipp Cerv-méd Cerv

1 mois Glu ↓ 13%

NAA ↓ 11%

NAA ↓ 11%

Glu ↓ 8%

3 mois Glu ↓ 12%

Glu ↓ 16%

NAA ↓ 13%

Cr ↓ 10%

NAA ↓ 22%

Glu ↓ 17%

Cr ↓ 13%

6 mois

Tau ↑ 25%

Cr ↑ 17%

Glu ↑ 15%

NAA ↑ 9%

11 mois Tau ↑ 15%

Cr ↑ 10%

NAA ↑ 16%

Tau ↑ 13%

Cr ↑ 10%

Tau ↑ 21%

Cr ↑ 12%

Tau ↑ 12%

NAA ↑ 11%

Cr ↑ 10%

NAA ↑ 31%

Tau ↑ 28%

Cr ↑ 21%

Disruption métabolique entre 3 et 6 mois

Maladie d’Alzheimer: souris Tg2576

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