CANCER COLORRECTAL

Mas alla de la 1a linea: Integracion nuevos

antiangiogenicos

Dra. Encarnacion Gonzalez,

Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada

EXTRACELLULAR MATRIX

Hypoxia, acidosis activates hypoxia response genes (eg, VEGF-A)

Local angiogenic stimulators: TGF-α, TGF-β, aFGF, bFGF, PDGF

Capillary organization mediated by cytokines

and angiopoietins

Proteolytic processing: Plasminogen, Prolactin, Procollagen XVIII, MMP-2

Proteolysis of ECM: MMPs, tPA, UPA, PAI,TIMPs

Integrins mediate ECM interactions

EC-specific growth factors: VEGFs A–D, placental growth factor (PlGF)

Regulates sprouting and branching: Dll4

Synthesis of new ECM: tenascin, type IV collagen, laminin

PEX

Angiostatin*

Thrombospondin

Troponin

Ang-1 Ang-2**

Angiogenesis is a Complex Process Involving Numerous Angiogenic Factors and Biological Processes

CXC-chemokines (eg, IP-10, PF4)

Recruitment of monocytes and leukocytes by chemokines promotes inflammation

TNFα

BLOOD VESSEL LUMEN

Low dose

High dose

TUMOR CELL

1. Adapted from http://www.med.unbs.it/~airc/sandra/process.html. Accessed January 2011.

Data is equivocal for the role of these factors: *Endostatin, 16 KDa prolactin. **Ang-3, Ang-4. ? Binding partner for troponin on endothelial cells is unknown.

VEGFR-2

P P

P P

Angiogenic Factors in Solid Tumors

Lymphangiogenic Factors

VEGF-B VEGF-A PIGF VEGF-D VEGF-C

The Multiple Isoforms and Receptors of VEGF

• VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C,

VEGF-D, PlGF, and their

receptors VEGFR-1, VEGFR-2,

and VEGFR-3 are the major

mediators of angiogenesis¹

• VEGF-A primarily interacts

with VEGFR-1 and VEGFR-2¹

• VEGF-A binds to VEGFR-2 with

the highest relative affinity²

• PlGF and VEGF-B interact

with VEGFR-1²

1. Adapted from Thurston. Br J Cancer. 2008. 2. Brave. Angiogenesis. 2010;13:337–347.

Células tumorales

Mecanismos compensatorios

de resistencia al tratamiento

Crecimiento tumoral

independiente de VEGF-A

Agentes anti-VEGF-A

Producción elevada

1. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11

• El bloqueo mantenido de VEGF-A aumenta los niveles de PlGF y VEGF-B1.

• Niveles elevados de VEGF-B y PlGF se relacionan con mecanismos de escape a tratamientos anti-VEGF-A1.

• El bloqueo simultáneo de VEGF-A, VEGF-B y PlGF podría ser una estrategia clínicamente efectiva1.

Mecanismos de escape a tratamientos anti-VEGF-A

VEGF-A

PIGF

VEGF-B

1. Lohela et al. Current Opinion in Cell Biology 2009, 21:154–165; 2. Autiero et al. Nature Medicine 2003; 9 (7): 936-943; 3.Zhang et al. PNAS 2009; 106 (15): 6152–6157c; 4. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11; 5. Kanda et al. Journal of Surgical Oncology 2008; 98: 190–196

Lymphangiogenic Factors

VEGF-D VEGF-C

VEGFR-2

P

P

P

P

Aflibercept

VEGF-A VEGF-B PIGF VEGF-A

Bevacizumab

Regorafenib

RAMUCIRUMAB

(B) Experimental

design for

switch studies

(Study 2)

(A) Overall design

(Study 1)

The relative changes of tumor volume in response to treatment were determined at end point in 48 patient-derived xenograft (PDX) models of colorectal cancer

• El cambio o “switch” al

tratamiento con aflibercept

tras progresión a

bevacizumab, en modelos

PDX, mostró una mayor

respuesta tumoral que el

tratamiento continuo con

bevacizumab.

• Estos resultados preclínicos

son consistentes con los

observados en la clínica.

Chiron et al. Poster presented at AACR-NCI-EORTC 2013

Colorectal Cancer Epidemiology & Treatment Flow

Cueto C. et al. Journal of American colleage of surgery. Inpress 31-May-2011

Surgery

Surgery

Adjuvant Chemotherapy

65% Cured

Stage I Stage IIa Stage IIb Stage III Stage IV

15% 10% 35% 25% 15%

progresions

Metastatic

Treated 1L

Treated 2L

Treated 3L

91%

75%

34% BSC

Clinical evidence

TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA CON TERAPIAS

ANTIANGIOGÉNICAS

1. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LINEA CON AFLIBERCEPT

2. MANTENIMIENTO EN SEGUNDA LINEA DE TERAPIA CON

BEVACIZUMAB

3. NUEVOS FÁRMACOS: RAMUCIRUMAB

VELOUR : Aflibercept fase III en segunda línea CCRm1

PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

MUERTE

FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN: Prior Bevacizumab (Y/N)

ECOG PS (0 vs 1 vs 2)

Pacientes con cáncer colorrectal metastásico después del fracaso de un régimen basado en

oxaliplatino1,2

R 1:1

612 pts

614 pts

Aflibercept 4 mg/kg IV + FOLFIRI q 2 semanas

Placebo + FOLFIRI q 2 semanas

Población de estudio: 1226 randomizados, 1216 tratados Análisis final de 863 OS eventos

Objetivo primario: SG

Objetivos secundarios: TR, SLP, seguridad, FC

VELOUR es un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, incluye revisión de los datos por un comité independiente

1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.

POBLACION ITT(%) PLACEBO/FOLFIRI

(N=614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI

(N=612)

QUIMIOTERAPIA 100 100

Solo adyuvancia (recaída < 6 meses desde finalizar adyuvancia)*

10.4 9.8

Adyuvante + mestatásico 17.6 16.7

Solo mestastásico 72.0 73.5

ÚLTIMA QUIMIOTERAPIA PREVIA A LA ALEATORIZACIÓN

Basada en oxaliplatino 99.8 99.8

Oxaliplatino agente único 0.7 0.3

Oxaliplatino + fluoropirimidinas únicamente

64.5 66.8

Oxaliplatino + fluoropirimidinas + biológico

34.9 32.7

Bevacizumab previo 30.5 30.4

* Se podía seleccionar a los pacientes que se convirtieran en metastásicos dentro de los 6 meses posteriores a haber recibido la adyuvancia

VELOUR. Esquemas de quimioterapia previa

1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.

VELOUR: Análisis de OS en el tiempo

Time (months) Ziv-Aflibercept/FOLFIRI vs Placebo/FOLFIRI

HR (95% CI)

0 ≤ t ≤ 6 0.860 (0.664-1.114)

6 < t ≤ 12 0.838 (0.673-1.043)

12 < t ≤ 18 0.782 (0.582-1.050)

T > 18 0.676 (0.463-0.988)

Ruff P. et al., Eur J Cancer (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2014.10.019

POBLACIÓN EVALUABLE* (%) PLACEBO (N=530) AFLIBERCEPT (N=531)

Mejor Respuesta Global

Respuesta completa 0.4 0

Respuesta parcial 10.8 19.8

Enfermedad estable 64.9 65.9

Progresión enfermedad 21.5 10.4

No evaluable 2.5 4.0

Tasa Respuesta Global

CR or PR 11.1 19.8

95% CI 8.5–13.8 16.4–23.2

P-value** 0.0001

*Evaluable population: Patients with measurable target lesions that have agreed for third party review. **Stratified, Cochran Mantel test.

VELOUR: Tasas de respuesta

1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.

OS

PFS

1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506. 2. Tabernero J.et al European Journal of Cancer, 2014, 50: 320-331

VELOUR: Análisis de subgrupos según factores de estratificación1,2

Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor

Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor

VELOUR: Análisis Post-Hoc OS en pacientes pretratados con bevacizumab

Van Cutsem et al. Poster presented at ESMO 2013

VELOUR. EA más frecuentes *. No asociados a anti-VEGF

*Con ≥ 5% diferencia entre los brazos. Excluyendo eventos de clase anti VEGF. **TP: término preferido; SOC: sistema órgano clase; TAN: término de alto nivel; Agrupación de TPs seleccionados. †De laboratorio.

Población evaluable, % PLACEBO+FOLFIRI

N = 605

AFLIBERCEPT+FOLFIRI

N = 611

TP, SOC, TAN** Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4

Anemia 91.1 3.5 0.8 82.3 3.3 0.5

Diarrea 56.5 7.6 0.2 69.2 19.0 0.3

Neutropenia 56.3 19.1 10.4 67.8 23.1 13.6

Neutropenia complicada 3.0 1.7 1.2 6.5 4.4 1.3

Astenia (TAN) 50.2 10.4 0.2 60.4 16.0 0.8

Estomatitis y ulceración

Nauseas

34.9

54

5.0

3.0

0.0

0.0

54.8

53.4

13.6

1.8

0.2

0.0

Trombocitopenia 33.8 0.8 0.8 47.4 1.7 1.7

Infecciones (SOC) 32.7 6.1 0.8 46.2 11.0 1.3

Pérdida de apetito 23.8 1.7 0.2 31.9 3.4 0.0

Pérdida de peso 14.4 0.8 0.0 31.9 2.6 0.0

Eritrodisestesia palmo-plantar 4.3 0.5 0.0 11.0 2.8 0.0

Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30

Los AAs más frecuentes ocurrieron en un pequeño número de ciclos. La mayoría de los AAs ocurrieron sólo una vez,

indicando que fueron bien manejados. La mayoría de los AAs grados 3-4 ocurrieron en los primeros ciclos de

tratamiento. Globalmente, en el estudio VELOUR, la incidencia de eventos grado 4 fue similar entre ambos grupos de

tratamiento (21.4% vs 17.4%).

VELOUR. Toxicidades asociadas a anti-VEGF

Población evaluable, % PLACEBO+FOLFIRI

N = 605

AFLIBERCEPT+FOLFIRI

N = 611

Agrupación de Términos, TP Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4

Hipertensión 10.7 1.5 0 41.4 19.1 0.2

Hemorragia 19.0 1.7 0 37.8 2.8 0.2

Epistaxis 7.4 0 0 27.7 0.2 0

Origen GI 5.1 1.0 0 10.0 1.8 0.2

Disfonía (TP) 3.3 0 0 25.4 0.5 0

Cefalea (TP) 8.8 0.3 0 22.3 1.6 0

Evento tromboembólico venoso 7.3 2.6 3.6 9.3 3.1 4.7

Embolismo pulmonar 3.5 0 3.5 4.6 0 4.6

Evento tromboembólico arterial 1.5 0.5 0 2.6 0.8 1.0

Alteraciones cardiacas 1.0 0.2 0 1.5 0.3 0.5

Fístula (Origen GI) 0.3 0.2 0 1.1 0.3 0

Curación de heridas 0.8 0 0 0.5 0.3 0

Perforación GI 0.5 0.2 0.2 0.5 0.2 0.3

Fístula de otro origen 0.2 0 0 0.3 0 0

Disfunción cardíaca 0 0 0 0.3 0.2 0

Osteonecrosis 0 0 0 0.3 0 0

Anomalías de laboratorio

Proteinuria 40.7 1.2 0 62.2 7.5 0.3

Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30

BEV + standard

first-line CT (either

oxaliplatin or

irinotecan-based)

(n=820)

Randomise 1:1

Standard second-line CT

(oxaliplatin or irinotecan-

based) until PD

BEV (2.5 mg/kg/wk) +

standard second-line CT

(oxaliplatin or irinotecan-

based) until PD

PD

ML18147 Diseño del Estudio

CT switch:

Oxaliplatin → Irinotecan

Irinotecan → Oxaliplatin

Primary endpoint • Overall survival (OS) from randomisation

Secondary endpoints

included

• Progression-free survival (PFS)

• Best overall response rate

• Safety

Stratification factors • First-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based)

• First-line PFS (≤9 months, >9 months)

• Time from last BEV dose (≤42 days, >42 days)

• ECOG PS at baseline (0/1, 2)

Post-hoc exploratory analysis to determine whether KRAS mutational status and/or CT backbone

influenced outcomes in Avastin-treated patients in ML18147

Mantenimiento en segunda línea de Bevacizumab tras

progresión. Estudio TML

QT QT+ BEV

varones % Mediana Edad ECOG % 2 PFS 1ª linea < 9 meses >9 meses QT 1ªlinea % Irinotecan Oxaliplatino TPO desde ultima dosis de Bev hasta randomizacion <42 dias >42 dias Metastasis hepaticas solo% No Si

63 63 5 56 44 58 42 77 23 71 29

65 63 5 54 46 59 41 77 23 73 27

1.Arnold et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA3503)

2.Jaafar Bennouna et al., The Lancet,2012,S1470-2045(12)70477-1

Objetivo Principal: SG (ITT) O

S e

stim

ate

Time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

No. at risk CT 410 293 162 51 24 7 3 2 0 BEV + CT 409 328 188 64 29 13 4 1 0

CT (n=410)

BEV + CT (n=409)

9.8 mo 11.2 mo

Unstratifieda HR: 0.81 (95% CI: 0.69–0.94)

p=0.0062 (log-rank test)

Stratifiedb HR: 0.83 (95% CI: 0.71–0.97)

p=0.0211 (log-rank test)

aPrimary analysis method; bStratified by first-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based), first-line PFS (≤9 months, >9 months), time from last dose

of BEV (≤42 days, >42 days), ECOG performance status at baseline (0, ≥1)

Median follow-up: CT, 9.6 months (range 0–45.5); BEV + CT, 11.1 months (range 0.3–44.0)

Subgroup analysis of OS: ITT population

aPatient population refers to sequential enrolment of patients in original AIO and subsequent enrolment in ML18147 when

study was transferred to Roche. All patients listed under AIO were included in primary analysis

Category Subgroup n HR (95% CI)

All All 819 0.81 (0.69–0.94)

Patient populationa AIO 260 0.86 (0.67–1.11)

ML18147 559 0.78 (0.64–0.94)

Gender Female 294 0.99 (0.77–1.28)

Male 525 0.73 (0.60–0.88)

Age <65 years 458 0.79 (0.65–0.98)

≥65 years 361 0.83 (0.66–1.04)

ECOG performance status 0 357 0.74 (0.59–0.94)

≥1 458 0.87 (0.71–1.06)

First-line PFS ≤9 months 449 0.89 (0.73–1.09)

>9 months 369 0.73 (0.58–0.92)

First-line CT Oxaliplatin-based 343 0.79 (0.62–1.00)

Irinotecan-based 476 0.82 (0.67–1.00)

Time from last BEV ≤42 days 630 0.82 (0.69–0.97)

>42 days 189 0.76 (0.55–1.06)

Liver metastasis only No 592 0.81 (0.67–0.97)

Yes 226 0.79 (0.59–1.05)

No. of organs

with metastasis

1 307 0.83 (0.64–1.08)

>1 511 0.77 (0.64–0.94)

HR 0 1 2

Uso experimental – Fuera de indicación

Nuevos fármacos antiangiogénicos:

ramucirumab

Uso experimental – Fuera de indicación

Nu

evo

s fá

rmaco

s

an

tian

gio

gén

ico

s:

ram

uc

irum

ab

Uso experimental – Fuera de indicación

Nuevos fármacos antiangiogénicos:

ramucirumab

VELOUR J Clin Oncol 2012 1200 1ª línea: FOLFOX- 30% BEVA SEGUIMIENTO: 22M OS: 13,5m( 1, 4m) OR: 20% ES TOXICIDAD>=GRADO3 HTA: 19% DIARREA: 19% NEUTROPENIA: 23%

ML 18147 Lancet 2012 820 FOLFIRI-FOLFOX- BEVA C. Inclusión: Pro durante o<3m tras 1º linea PFS a 1ºLinea>3m 11.1m 11,2m( 1,4m) 5% 2% 10% 16%

RAISE Lancet 2015 1000 FOLFOX-BEVA Progresión <= de 6 meses de la última dosis de 1ª línea. 21,7m 13,3m(1,6m) 13% NS 11% 10% 38,4%

¿Podemos seleccionar a los pacientes?

La eficacia clinica del mantenimiento de la inhibición de la angiogénesis ha sido

demostrado en 3 estudios fase III con Bevacizumab, Aflibercept y Ramucirumab

SELECCIÓN: MECANISMO DE ACCIÓN/CRITERIOS CLINICOS/

BIOMARCADORES??