Motivando la Calidad en la Industria Farmacéutica.

Motivando la Motivando la Calidad en la Calidad en la

Industria Industria FarmacéuticaFarmacéutica

Histórico GMP Histórico GMP ee

Indústria FarmacêuticaIndústria Farmacêutica

Por: Antonio Celso da Costa Brandão Coordenador de Sistemas da Qualidade

[email protected]

mailto:[email protected]

Produção em escala semi-industrial: Necessidades eProblemas

• Nome, rótulo e embalagem (Identificação).

• Visita de promoção médica, exaltando as qualidades e benefícios dos medicamentos (Divulgação).

• Desenvolvimento de operações de fabricação novas e mais complexas( Novas tecnologias de fabricação).

• Maior duração dos medicamentos / preparação não era única / aguardando prescrição na prateleira. (Validade)

• Qualidade do produto não era a esperada; modificações em seu aspecto e propriedades em função do tempo e condições do armazenamento.(Estabilidade).

Nascimento da Indústria FarmacêuticaNascimento da Indústria Farmacêutica

(continuação)

• Realização de estudos e pesquisas para corrigir os problemas de fabricação (Desenvolvimento da farmacotecnia).

• Exigências de desenvolvimento e produção cada vez mais rigorosas, pelas autoridades sanitárias e empresas fabricantes.(Criação de normas de vigilância sanitária).

• Qualidade das matérias-primas(Qualificação de fornecedores), precisão das pesagens(Qualificação instrumental) e habilidade e experiência do farmacêutico (Capacitação).

• Carência de instrumental adequada para a identificação e quantificação de todos os componentes da formulação e de especificações completas sobre as características de qualidade (Desenvolvimento de tecnologias de controle).


(continuação)

• Final do século XIX, a Companhia Beecham, fundada pelo inglês Thomas Beecham, era uma das grandes empresas, produzindo até um milhão de pílulas por dia, destinadas à exportação para a África, Austrália e América

• 1889 - Ciba (suíça) e Bayer (alemã) participaram, em Paris, da exposição do Centenário da Revolução Francesa, apresentando seus primeiros medicamentos

• Aspirina (ácido acetil salicílico) da Bayer, foi introduzido na medicina em 1899 por Dreser - talvez um dos produtos mais vendidos de todos os tempos

• 1910, a Hoechst (alemã), lança comercialmente o Salvarsan (composto arseno-benzóico) para o tratamento da sífilis - sintetizado em 1909 pelo químico japonês, Sahachiro Hata, ou por Louis Benda em 1907.


(continuação)

• 1928, Sir Alexandre Fleming, descobre a penicilina.

• 1935, a Bayer lança a Sulfonamida, primeira da série de um grande grupo de antimicrobianos e um padrão de metodologia para a triagem de novas drogas.

• 1940 a 1950 - aumento na produção de antibióticos, iniciada pela penicilina - eficácia comprovada em seres humanos em 1941.

São produzidos principalmente:

• Estreptomicina (tuberculose),

• Cloromicetina (febre tifóide),

• Aureomicina (pneumonia),

• Terramicina (bactérias gram positivas e gram negativas).


(continuação)

• 1938, descoberta de vários antibióticos.

• Segunda Guerra Mundial - grande desenvolvimento tecnológico do

setor farmacêutico.

• Fazer frente as inovações farmacêuticas alemãs, o resto do mundo precisava ter a sua própria produção.

• Necessidade de medicamentos para tratar o grande número de feridos e manter as tropas em áreas onde poderiam existir doenças tropicais.

• Em apenas três anos as empresas norte-americanas, em consórcio

com o governo, foram capazes de produzir penicilina, em

quantidade suficiente para atender a demanda militar.


(continuação)

• 1947 - Charpentier preparou a Prometazina, em 1952 a Clorpromazina

• Até 1960 foram sintetizados dezenas de compostos semelhantes a Clopromazina, diferindo pelo radical na posição ocupada pelo cloro ou pela cadeia lateral

• Primeira metade do século XX - sintetizado um grande número de fármacos novos

• À partir da década de 50 - grande desenvolvimento analítico - uso de instrumentos, dispondo-se de métodos analíticos suficientemente precisos, exatos, sensíveis, específicos e reprodutíveis para o controle físico, químico e microbiológico da qualidade de um produto.


(continuação)

• Laboratórios de produção - adaptação aos avanços tecnológicos.

• Autoridades sanitárias competentes - estabeleceram controles específicos para vigiar a qualidade dos medicamentos, visando a proteção da saúde e os interesses dos consumidores.

• Controle das matérias-primas, produtos intermediários e produto acabado não é o suficiente para garantir a qualidade de um medicamento.

““A qualidade na visão atual se constrói em cada etapa A qualidade na visão atual se constrói em cada etapa

do processo e não apenas se controla”do processo e não apenas se controla”


(continuação)

• Criar um sistema que permita fazer com que todas as unidades de um mesmo lote de um medicamento e também para diferentes lotes, tenham as especificações de qualidade do produto originalmente desenvolvido.

• O sistema deve permitir que o farmacêutico, os outros profissionais e pessoas envolvidas com a fabricação de medicamentos, possam cumprir a sua função conforme as normas estabelecidas.

• Todas as pessoas comprometidas com a fabricação e controle da qualidade do produto - capacitadas suficientemente com o objetivo de garantir a qualidade dos medicamentos que serão comercializados.


(continuação)

• 1958 – hospital pediátrico nos EUA, intoxicação em massa de crianças entre 5 e 10 anos tratadas com um produto vitamínico para melhorar o seu desenvolvimento. Aparecimento de mamas e outras mudanças relacionadas com estrógenos. A investigação demonstrou que as cápsulas estavam contaminadas com estrógenos.

Causa: contaminação por limpeza deficiente do equipamento usado na fabricação (produtos estrogênicos e vitamínicos fabricados alternados).

- O resultado da análise do controle da qualidade era satisfatório incluindo o teor de vitaminas.

• Conclusão: Importância da limpeza correta dos equipamentos para

evitar a contaminação cruzada.


(continuação)

• 1966 - Estocolmo, Suécia, surto de salmonelose em cerca de 200 pacientes tratados com comprimidos de tireóide, alguns deles hospitalizados.

• As autoridades sanitárias constataram dois tipos de salmonellas, a S. muenchen e a S. bareilly, em pacientes, nas embalagens intactas dos comprimidos e nos lotes de tireóide importada total de bactérias encontradas > que um milhão/g (coliformes) fonte da contaminação - tireóide em pó desengordurada importada, com mais de 30 milhões de bactérias por grama, a maior parte delas da flora fecal


(continuação)

Final dos anos 60, a imprensa européia publicou que um paciente perdeu a visão e outros mais sofreram graves lesões nos olhos que comprometeram seriamente a sua visão.

A investigação apontou o fabricante da pomada oftálmica como responsável, porque este produto por conter antibióticos de amplo espectro e um esteróide, não continha conservantes. O fabricante considerou que a presença de antibióticos e o baixo conteúdo de água eram suficientes para prevenir o crescimento bacteriano.


(continuação)

• 1965 – Colômbia vários pacientes acometidos de tifo tratados com o medicamento genérico de cápsulas de Cloranfenicol não apresentam a melhora esperada.

- Investigação isentou de responsabilidade o fabricante, as cápsulas continham a quantidade de cloranfenicol declarad, a matéria-prima cumpria com todas as especificações da Farmacopéia dos EUA, embora procedente da Itália.

- Pesquisadores dos Estados Unidos e da Austrália analisaram problemas semelhantes e estabeleceram que as matéria-primas Palmitato de Cloranfenicol e Estearato de cloranfenicol podiam cristalizar de forma diferente (polimorfismo) dependendo do processo de produção. - Os dois fabricantes utilizavam diferentes processos de síntese e condições de purificação e cristalização do fármaco.


(continuação)

• 1968 - 15 recém-nascidos infectados com Pseudomonas aeruginosa em um hospital nos EUA.

- Solução de hexaclorofeno utilizada para a lavagem de recém-nascidos continha milhares de microorganismos por ml especialmente Serratias e Pseudomonas.

1988 - Europa, mais de 40 pessoas afetadas por um surto de

conjuntivite hemorrágica em conseqüência do uso de uma solução umidecedora para lentes de contato.

- Medicamentos no mercado relacionados com esta linha de produtos, eram produzidos em condições precárias e por pessoal não capacitado.


(continuação)

• 1990 – vários pacientes mortos em uma unidade Hospitalar da Colômbia após o uso de soluções dextrosalinas de grande volume.

- Laboratório fabricante apresentava más condições de higiene, os processos de fabricação eram deficientes, não existiam controles e os equipamentos e procedimentos não eram validados.

• Foi necessário implantar medidas que solucionassem os problemas e evitassem a ocorrência de outros

-


(continuação)

• 1963, EUA - primeiro país a publicar, uma norma que estabelecia requisitos especiais para a fabricação de medicamentos e que pode ser considerada o início das intituladas GMP – Good Manufacturing Practices.

Não era obrigatória, não tinha força nem efeito legal e apenas interpretava a responsabilidade do farmacêutico com o medicamento.

• 1971 e 1978 - modificada para atender a os avanços tecnológicos e científicos na área da indústria farmacêutica, ela foi denominada Current Good Manufacturing Practices


Risco / troca de matéria-prima

• Em maio de 2003(Brasil) cerca de 22 pessoas morreram após o uso do remédio como contraste em exames gastro-intestinais, a investigação comprovou a presença de grande quantidade de carbonato de bário e sulfato de bário, substâncias aplicadas como veneno para rato, que absorvidas pelo organismo podem causar intoxicação e até a morte. O carbonato de bário fora utilizado para diminuir os custos na fabricação do produto.

• Foi suspensa o comércio e uso bem como a distribuição do estoque dos medicamentos fabricados e importados pelo laboratório ENILA indústria e Comércio de Produtos Farmacêuticos AS.

(continuação)

• 1969 - 22ª Assembléia da OMS, pela Resolução WHA 22.50, recomendada a primeira versão do Esquema de Certificação da Qualidade dos Produtos Farmacêuticos, objeto de Comércio Internacional, sendo aceito o documento das BPF com parte integral do Esquema.

• 1975 - foram aprovados pela Resolução WHA 28.65 uma versão revisada do Esquema de Certificação e do documento das Boas Práticas de Fabricação.


• BPF / 1975 da OMS - foram adotadas como referência legal pelos países do MERCOSUL, com a recomendação de que qualquer atualização da norma seria aceita pelos 4 países.

A partir de 1995, Brasil, Argentina, Paraguai e Uruguai, deveriam ter adotado a última versão preparada pelo 32º Comitê de Peritos, aceita pela Assembléia Mundial da OMS.

• Os fatos citados evidenciaram problemas de fabricação e controle

que as indústrias deveriam corrigir, desenvolvendo procedimentos

de fabricação e de garantia da qualidade para cada produto

fabricado.

• Deveriam realizar um número suficiente de testes de controle para verificar se as operações de processamento, fabricação e embalagem permitiam alcançar os requisitos de qualidade.

Importância das Boas Práticas e FabricaçãoImportância das Boas Práticas e Fabricação

“ As BPF são um conjunto de normas mínimas para a As BPF são um conjunto de normas mínimas para a fabricação de medicamentos. Esta norma tem por fabricação de medicamentos. Esta norma tem por

objetivo enunciar os padrões vigentes que devem ser objetivo enunciar os padrões vigentes que devem ser observados pela indústria, para a fabricação de observados pela indústria, para a fabricação de

medicamentos, os quais devem satisfazer critérios de medicamentos, os quais devem satisfazer critérios de qualidade estabelecidos”. (OPAS)qualidade estabelecidos”. (OPAS)

“ “ BPF de medicamentos é a parte da garantia da BPF de medicamentos é a parte da garantia da qualidade que assegura que os produtos sejam qualidade que assegura que os produtos sejam

fabricados em conformidade e controlados em relação fabricados em conformidade e controlados em relação aos padrões de qualidade solicitados pelo registro aos padrões de qualidade solicitados pelo registro

sanitário do produto. As BPF de medicamentos estão sanitário do produto. As BPF de medicamentos estão relacionadas com os procedimentos de fabricação e relacionadas com os procedimentos de fabricação e

de controle da qualidade”. (CEE)de controle da qualidade”. (CEE)

Importância das Boas Práticas e FabricaçãoImportância das Boas Práticas e Fabricação

Garantia da Qualidade,Garantia da Qualidade,

Boas Práticas de Boas Práticas de

Fabricação (GMP) da Fabricação (GMP) da

Produção e Produção e

Controle de QualidadeControle de Qualidade

Por: Antonio Celso da Costa Brandão Coordenador de Sistemas da Qualidade

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O desenvolvimento e a implementação de um sistema

de Garantia da Qualidade necessita de um suporte documental que

reflita a política, a organização, as ações, as estratégias e as

instruções do serviço. Tudo que se faz tem que ser escrito segundo

normas estabelecidas, depois de muito discutido e segundo o

conhecimento e as possibilidades técnicas e científicas de cada

momento. E aquilo que se faz é o que foi estabelecido que cada um

deve fazer, como fazer, segundo procedimentos escritos.

PROGRAMA DE GARANTIA DA QUALIDADEPROGRAMA DE GARANTIA DA QUALIDADE

Manual da QualidadeManual da Qualidade

Expõe a política da qualidade da direção e a organização do serviço. Deve conter o seguinte:


• Responsabilidade da direção

• Sistema de qualidade

• Revisão do contrato

• Controle do projeto

• Controle de documentação e dos dados

• Compras

• Controle dos processos

• Inspeção e ensaio

• Controle dos equipamentos de inspeção, medição e ensaio• Estado de inspeção e ensaio.• Controle dos produtos não conformes.• Ações corretivas e de prevenção.• Manipulação, armazenamento, embalagem, conservação.• Controle dos registros de qualidade.• Auditorias internas da qualidade

Procedimentos Operacionais Padrão

Dizem obrigatoriamente quem faz o quê, quando, como e onde. São aqui definidas as responsabilidades de cada indivíduo, a forma como deve executar, interpretar e registrar cada procedimento.

Instruções de Trabalho

Descrevem um equipamento, uma técnica ou um procedimento.

Documentos Gerais

São todos documentos resultantes do registro de atividades,

ICQ, certificados, relatórios, formação de pessoal, registro de produtos

não conformes,etc.


Uma vez definida a linha de produção e o elenco de

produtos que se pretendem fabricar, a partir de estudos de

mercado, identificação de uso, custos, etc, será necessário obter

informações sobre a composição de cada produto, o processo de

manufatura, as condições de conservação e o período de vida útil

dos mesmos. Para tanto, elabora-se o Programa de Garantia da

Qualidade que permitirá o acompanhamento desses produtos

desde a sua concepção até o consumo, mediante as seguintes

etapas:

PLANEJAMENTO DAS ATIVIDADESPLANEJAMENTO DAS ATIVIDADES

Desenvolvimento dos Produtos• Definição dos Processos de manufatura e especificações

• Estabelecimento de uma cadeia de documentação em que se inclua osprocedimentos operacionais, arquivos, de lotes, protocolos, etc.

• Qualificação de Fornecedores de matérias primas e materiais de embalagem

• Qualificação do pessoal técnico e operacional

• Desenho do protocolo de Validação

• Qualificação das Instalações e Equipamentos

• Calibração de aparelhos e estabelecimento do Programa de Calibração Periódica

• Validação dos processos e métodos analíticos

• Estudos de Estabilidade acelerada

• Planejamento de estudos de estabilidade de longa duração

• Programa de Auto-inspeção

PLANEJAMENTO DAS ATIVIDADESPLANEJAMENTO DAS ATIVIDADES

As instalações desenhadas deverão ser compatíveis com os atributos dos produtos que ali se pretende fabricar. Baseado nas características intrínsecas de cada produto (princípios ativos), se estabelece o desenho da produção, os requerimentos das instalações e equipamentos, os cuidados para evitar contaminação cruzada, os procedimentos e instruções, a qualificação de pessoal, requerimentos de limpeza, dentre outros.

Partindo-se da premissa de que o Programa de Garantia da Qualidade deverá assegurar a qualidade dos produtos, mediante o cumprimento das Boas Práticas de fabricação em todas etapas, torna-se de fundamental importância definir as etapas em que os controles deverão ser aplicados, que é essencial para prevenir ou eliminar riscos para o produto, e poder levá-los a um nível de qualidade dentro do grau de aceitabilidade prefixado.

DETALHES DO PROGRAMADETALHES DO PROGRAMA

(continuação)

Para a linha de produção escolhida, foi estabelecido um diagrama de fluxo que permitiu seguimento detalhado do processo e a identificação das fontes de risco potencial para que se possa implementar os controles das variáveis do processo de produção que podem modificar os padrões de qualidade propostos, por exemplo, na elaboração dos comprimidos e cápsulas, etapas como redução do tamanho das partículas, dos grânulos, a mistura, a secagem, a compressão, podem exercer efeitos sobre a uniformidade de conteúdo, dureza, friabilidade, perfil da dissolução e a biodisponibilidade dos produtos.

DETALHES DO PROGRAMADETALHES DO PROGRAMA

RECEPÇÃO e ARMAGENAGEM de MATERIAIS

A área de recepção de matérias primas é regida por um

mecanismo administrativo que regula todas as operações de

entrada de materiais, onde se realiza inspeção visual de cada

unidade, verificando-se limpeza,rotulagem, inviolabilidade, etc.

Após amostragem em local adequado, as matérias primas

são armazenadas em almoxarifado robotizado, sendo os materiais

colocados no depósito de forma automática.

ATIVIDADES QUE ANTECEDEM A PRODUÇÃO ATIVIDADES QUE ANTECEDEM A PRODUÇÃO PROPRIAMENTE DITAPROPRIAMENTE DITA

(continuação)

Com o auxílio de elevadoras, procedendo-se a entrada e a

saída dos mesmos por sistema informatizado, bem como seus

status de materiais em quarentena, rejeitados e aprovados. O

depósito está localizado em uma zona no começo do fluxo de

fabricação e da pesagem dos materiais. O armazenamento se faz de

maneira a prevenir degradação, contaminação e contaminação-

cruzada, especialmente de produtos de alta atividade (hormônios,

corticóides, antibióticos, etc). O almoxarifado de materiais de

embalagem é clássico, à base de estantes metálicas de

armazenamento normal.


AMOSTRAGEM

A amostragem das matérias-primas é feita segundo um plano estatístico para a abertura dos containers para retirada das amostras, exceto para os testes de identificação dos princípios ativos, onde são retiradas amostras de 100% dos recipientes. As amostragens são efetuadas nos mesmos boxes de pesagens (fracionamento) das matérias-primas para os produtos comuns (baixa atividade) e outro para os produtos antibióticos da classe dos penicilânicos; no primeiro são pesados e amostrados também, todos os excipientes.

As características fundamentais de uma área de elaboração de sólidos são dadas pelos fluxos de fabricação que devem apresentar a seguinte ordem seqüencial: pesagem, mistura, preparação da forma farmacêutica (granulação úmida ou seca), envase, encartuchamento, embalagem.


PESAGEM

Considera-se a pesagem, como sendo uma das operações mais importantes do processo produtivo. A fim de evitar-se problemas de contaminação cruzada, ou danos ao pessoal, estes vestem uniformes que são colocados e retirados em vestuários exclusivos à operação, para o caso da pesagem dos princípios ativos. Os boxes possuem sistema de exaustão independentes.


A área de produção, destinada à granulação, mistura e secagem e envase de comprimidos e cápsulas é formada por dois módulos, sendo um destinado aos produtos de baixa atividade e outro para os antibióticos penicilânicos, de acordo com as normas da BPF estabelecidas na RDC 210. O módulo de produtos antibióticos possui um box para compressão, na seqüência da sala de granulação e dois boxes para envase de cápsulas, contígua à sala de mistura de pós. O mesmo modelo está instalado no módulo de sólidos em geral.

As salas possuem pressão negativa em relação às áreas de circulação e são segregadas entre si. Estes cuidados destinam-se a evitar contaminação cruzada. Também para evitar contaminação cruzada, em todas as áreas produtivas, inclusive pesagem. É fornecido ar filtrado, através de filtros HEPA, classe 100.000. O ar filtrado é fornecido distintamente aos módulos, com entradas correspondentes, individuais, assim como os retornos, para evitar cruzamentos.

PRODUÇÃOPRODUÇÃO

(continuação)

Em razão das linhas de embalagem serem manuais, este se

constitui num ponto de estrangulamento do processo produtivo;

para garantir um fluxo adequado, os tamanhos de lotes foram

definidos de forma a compatibilizar-se com essa limitação; há uma

linha de embalagem secundária em linha como máquina de

embalagem primária, permitindo assim, fluxo contínuo e

unidirecional para as operações.


O Controle de Qualidade das matérias-primas e produtos acabados baseia-se nas especificações estabelecidas para cada material, de acordo com as monografias oficiais vigentes e aquelas estabelecidas pela empresa, quando cabíveis. São redigidas especificações adequadas, de forma precisa, completa, com detalhes específicos dos métodos de ensaios, tipo de instrumento a ser utilizado, métodos de amostragem.

Cada matéria prima é amostrada de acordo com procedimentos de amostragem padronizados e as amostras enviadas ao Controle de Qualidade para serem testadas de acordo com procedimentos escritos. As matérias-primas sendo aprovadas passam para área de aprovados do armazém, após ter sido identificada com código do material, nome do material, n. º do lote, data de aprovação, data de reanálise e a assinatura do inspetor da Qualidade.

As matérias-primas são reanalisadas sempre que necessário, de acordo com um programa pré-estabelecido.

CONTROLE DE QUALIDADECONTROLE DE QUALIDADE

(continuação)

As amostras das substâncias ativas são conservadas em quantidade superior ao dobro daquela que é necessária para realizar todos os testes requeridos, para determinar se o material está de acordo com as especificações estabelecidas.

Os materiais aprovados são usados de forma que aqueles que estão armazenados a mais tempo são aqueles que são usados primeiros.

As matérias-primas que não estejam conformes com as especificações são isoladas em do material aprovado, marcada com um rótulo de rejeitado e devolvida ao fornecedor ou destruída imediatamente.

Para verificar se o fornecedor cumpre as especificações definidas, são feitas inspeções periódicas ao local para garantir a qualidade das matérias primas.


(continuação)

As amostras de referências devem ser conservadas durante pelo menos sete anos. São realizadas as seguintes análises físico-químicas nas matérias primas: solubilidade, identificação, doseamento, intervalo de fusão, perda por secagem, resíduo de ignição, metais pesados, pesquisa de impurezas especificas que são pertinentes de acordo com o método de síntese de cada matéria –prima individual.

Para a realização dos testes específicos nas matérias primas o C. Q físico-químico dispõe de instrumentação específica, tal como: espectrofotômetro UV-VIS, potenciômetro condutivímetro, TOC, CG, Sistema de cromatografia em papel, HPLC, dentre outros.

Nos produtos acabados são realizados testes físico-químicos (aspecto, tamanho e forma, peso médio, marcas de identificação próprias, propriedades organolépticas, dureza, friabilidade, teor, desintegração, dissolução, dentre outros) e controle microbiológico (contagem microbiana, pesquisa de patógenos).


(continuação)

Para o controle de qualidade do material de embalagem é levado em conta as características intrínsecas de cada tipo de material, processo de fabricação dos mesmos e o grau de qualificação dos fornecedores.

O material de embalagem não deve interagir física ou quimicamente com o produto acabado modificando-lhe a potência, a qualidade, ou a pureza, além dos limites especificados.


São verificadas as seguintes características:

1. Embalagem primária:

• Barreiras: transmissão de vapor d'água , transmissão de oxigênio, transmissão de gases (CO2 e outros), transmissão de luz.

• Resistência química: inércia de reação, ph.

• Sistema de fechamento: interferência entre componentes (dimensional), integridade da vedação(toque, selagem, etc.)

2. Embalagem Secundária:

• Informações corretas: textos atualizados, texto indelével

• Propriedades mecânicas: resistência mecânica, adesividade

• Sistema de fechamento: inviolabilidade


Amostras de retenção

No recebimento, o sistema informatizado gera um número sob o qual a amostra será arquivada. São guardadas amostras suficientes para três análises completas, utilizando-se como tempo de guarda o produto de maior prazo de validade acrescido de mais um ano.

Inspeção da Qualidade

A revisão de todos os produtos e o conseqüente controle estatístico se dá através de inspeções nos diferentes níveis. A prioridade e o nível da revisão é estabelecido pelo responsável da Garantia da Qualidade. No caso da revisão resultar em rejeição do lote, será feita a revisão total, buscando os defeitos mais críticos encontrados durante a primeira revisão.


Monitoramento Ambiental

O monitoramento do ar ambiental se faz por exposição de placas Rodac, utilizando amostrador de ar. Nas áreas não críticas (vestuários, salas de descanso) a amostragem é feita quando não há pessoal. Nas áreas críticas é feita em funcionamento. A frequência do monitoramento está estabelecida no Programa de Garantia da Qualidade.


A Garantia da Qualidade tem suas Políticas definidas e registradas em Manuais e em padrões pré- estabelecidos que podem ser relacionados com a fabricação: controle de matérias primas, controle de processos, controle de desvios de resultados, revisão de documentação analítica, liberação, controle de reclamações e recolhimentos.

Pessoal

Há um plano de formação estabelecido em módulos para o pessoal que ingressa na empresa, respeitadas as diferentes funções.

Um plano anual de treinamento está estabelecido e é individualizado por departamento.

GARANTIA DA QUALIDADEGARANTIA DA QUALIDADE

Qualificação dos fornecedores

Os fornecedores são classificados em duas categorias:

Aprovados: avaliados à partir da análise de amostra enviada, questionário e auditoria na planta;

Certificados: avaliados mediante o histórico de 24 meses de fornecimento, auditoria.

As requalificações são feitas pela investigação da incidência de reclamações. São feitas auditorias nas plantas dos fornecedores, conforme programa pre-estabelecido pela Garantia da Qualidade.

Qualificação de equipamentos

Para cada instrumento é estabelecido: faixa total, faixa de trabalho, sensibilidade, tolerância, e o PNT de calibração a utilizar.

As requalificações são feitas mediante análise de risco e as especificações definidas pelo controle de mudanças.


Validações

Existe um comitê de validação formado por pessoas da Garantia da Qualidade, Produção, Manutenção e Segurança.

Foi elaborado um plano master de validação dos processos e dos métodos analíticos, no qual são definidos os critérios de aceitação através da análise de risco. As revalidações ocorrem com periodicidade pré-definida no plano master.

A cada ano é feita uma verificação dos dados obtidos para avaliação das tendências à partir dos históricos de fabricação.

Avaliação e guarda de documentação

Existe um setor, pertencente ao departamento de Garantia da Qualidade que se encarrega da guarda de toda a documentação pertencente ao sistema. Há um procedimento de gestão de todos os POP's. O período de guarda da documentação dos lotes obedece o preconizado no regulamento de Boas Práticas vigente.


Reclamações e Devoluções

Um comitê é responsável pelo recebimento de reclamações, e local específico na parte superior do armazém para os produtos devolvidos.

Um protocolo define as ações para cada caso. Um SAC funciona sob a responsabilidade de determinadas pessoas, tanto no horário normal de trabalho quanto fora deste.

Recolhimento de produtos

Existe um comitê de recolhimentos, com os nomes e contatos telefônicos dos seus membros, disponíveis numa lista. Os produtos retirados recebem uma etiqueta própria do status e são colocados em área específica aguardando as providências.


Transporte

Há um departamento que controla o transporte dos produtos. Durante os estudos de estabilidade, são definidas as condições de temperatura e umidade a que poderão ser submetidos os produtos durante o transporte.

Auto-inspeções

São realizadas auto-inspeções semestrais, sendo gerados relatórios. A equipe de auto-inspeção é multisetorial, havendo sistema de rodízio de profissionais. Anualmente, até 31de dezembro, são encaminhados relatórios anuais à ANVISA, em atendimento ao preconizado pela legislação vigente.


Desvios de Qualidade

Os desvios de processo são justificados através de informe próprio, fechado e aprovado pelos responsáveis pela Garantia da Qualidade. Um procedimento contém as linhas gerais para a investigação, avaliação e tratamento dos erros analíticos e dos passos a seguir para o descarte ou confirmação dos resultados suspeitos. As resoluções tomadas são relatadas e arquivadas junto com a documentação do lote.


GMP GMP

INDÚSTRIA INDÚSTRIA

FARMACEUTICAFARMACEUTICA

Por: Antonio Celso da Costa Brandão

Coordenador de Sistemas da [email protected]


O Risco de contaminação cruzada durante fabricação pode ser originada por:

• Liberação de pós incontrolada• Gases• Vapores. Aerossóis• Organismo provenientes de matérias-primas• Produtos em curso da fabricação.• Resíduos de materiais e das vestes dos operadores

PREVENÇÃO DE CONTAMINAÇÕES PREVENÇÃO DE CONTAMINAÇÕES CRUZADAS DURANTE A FABRICAÇÃOCRUZADAS DURANTE A FABRICAÇÃO

• Produção em locais separados penicilinicos, vacinas vivas e outros produtos biológicos), ou em trabalhos por campanhas (separação no tempo) seguidos de uma limpeza apropriada.

• Instalação de ar insuficiente e ar não tratado podem ser causas de contaminação.

• Renovação de ar insuficiente e ar não tratado podem ser causas de contaminação.

• Portar vestimentas protetoras nos locais de fabricação dos produtos com alto risco de contaminação cruzada.

• Utilização de procedimentos de limpeza e de descontaminação eficaz. • Utilização de sistemas fechados e uso de etiquetas mencionando o

status “limpo” e “não limpo” do material.

As medidas tomadas para evitar contaminação cruzada, ainda que seja eficaz devem ser controladas periodicamente,

segundo os procedimentos previstos.

AS PRINCIPAIS MEDIDAS TÉCNICAS PODE AS PRINCIPAIS MEDIDAS TÉCNICAS PODE LIMITAR A CONTAMINAÇÃO CRUZADA SÃO:LIMITAR A CONTAMINAÇÃO CRUZADA SÃO:

• Os procedimentos de amostra devem ser estabelecidos: eles devem ter instruções sobre a(s) pessoa(s) autorizada(s) a retirar as amostras, os métodos e materiais utilizados, as precauções observadas, tendo em vista as contaminações do produto ou a deterioração da sua qualidade.

AMOSTRAGEMAMOSTRAGEM

CONTROLECONTROLE

• Os procedimentos escritos devem estar estabelecidos por controle e suas diferentes etapas de fabricação, detalhando as metodologias aparelhagem utilizadas.

• Os controles efetuados devem estar registrados.

• Os procedimentos escritos por aceitação ou rejeição dos produtos, devem estar estabelecidos e particularmente a liberação do produto acabado por pessoa qualificada.

• A documentação de cada lote de produto acabado deve estar afim de facilitar a retirada do lote, em caso de necessidade.

• Os procedimentos escrito, os rendimentos e os resultados obtidos devem estar estabelecidos por:

OUTROS DOCUMENTOSOUTROS DOCUMENTOS

Validação A vigilância ao redor

A montagem dos aparelhos A luta contra os parasitas

A manutenção, limpeza e a desinfecção

As reclamações

As questões do pessoal, a formação, hábitos e higiene

Os recolhimentos

• Os métodos de operação devem ser claros e disponíveis tanto quanto os maquinários de fabricação.

• Os equipamentos mais importantes ou essenciais devem estar acompanhados de um “caderno de rota” (log book) mencionado, segundo e caso, todas as validações, as amostragens, as operações de manutenção, de limpeza ou reparação, com as datas e os nomes das pessoas que efetuam as operações.

• Cada utilização de material deve ser convenientemente registrada, de modo cronológico, nos mesmos locais onde são efetuadas as operações.

OUTROS DOCUMENTOSOUTROS DOCUMENTOS

• Os estudos de validação devem satisfazer as Boas Práticas de fabricação: devem ser elaborados conforme procedimentos definidos. Os resultados e as conclusões devem estar registrados.

• A adoção de uma nova fórmula ou de um novo método de preparação, deve satisfazer a produção de rotina, e o processo escolhido como os produtos e os materiais previstos dando sistematicamente um produto de qualidade requerida.

• É conveniente validar todas as modificações importantes do processo de fabricação, em extensão aos materiais e produtos. As modificações podem alterar a qualidade do produto e/ou a reprodutibilidade do processo.

• Os procedimentos devem ser submetidos periodicamente a uma nova validação crítica a fim de confirmar as atitudes conduzidas aos resultados.

VALIDAÇÃOVALIDAÇÃO

• A compra de matéria-prima é uma opção importante, que requer qualificação dos fornecedores .

• As matérias-primas não devem ser compradas de qualquer fornecedor, somente daqueles aprovados (qualificados), nas especificações correspondentes; se possível a compra deve ser feita diretamente do produtor.

• A cada liberação, a integridade das embalagem e dos recipientes deve ser controlada, o seu fechamento e a correspondente liberação e a identificação do fornecedor.

• Um procedimento ou outra disposição apropriada, devem dar todas as garantias da identidade do conteúdo de cada recipiente de matéria-prima. Os recipientes que contem as amostras, devem estar devidamente identificados.

MATÉRIAS-PRIMASMATÉRIAS-PRIMAS

As matérias-primas devem ser corretamente etiquetadas. As etiquetas devem conter no mínimo as seguintes

informações:

MATÉRIAS-PRIMASMATÉRIAS-PRIMAS

Nome utilizado no estabelecimento por produto e no caso das amostras, o código interno.

Um número de lote atribuído quando da recepção do produto.

O status do conteúdo (por ex. quarentena em análise, aprovado ou recusado ).

No caso de amostra, a data da prescrição (término) ou uma data após aquela um novo controle deve ser feito.

Obs: Em caso de sistema totalmente informatizado, a totalidade das Obs: Em caso de sistema totalmente informatizado, a totalidade das informações deve ser detalhadas e assinadas. informações deve ser detalhadas e assinadas.

• As operações de produções devem seguir os procedimentos bem

definidos obedecendo as BPF (Boas Práticas de Fabricação).


GENERALIDADESGENERALIDADES

• A produção deve ser conduzida e fiscalizada por pessoas competentes.

• Todas as manutenções de produção por recepção, da quarentena, da amostragem, da estocagem, da etiquetagem, da escolha dos fornecedores, das operações de produção, da embalagem da distribuição devem ser efetuadas conforme procedimento ou instruções escritas e registradas.

• A qualidade do fornecedor deve ser controlada a cada liberação. Os recipientes devem ser limpos e etiquetados conforme as instruções.

• Os recipientes avariados ou todo o outro incidente que puder prejudicar a qualidade de um produto, devem ser detectados, anotados e assinalados ao controle de qualidade.

GENERALIDADESGENERALIDADES(continuação)

• Os produtos recepcionados e os produtos acabados devem ser colocados em quarentena, fisicamente ou administrativamente, imediatamente após a recepção ou sua fabricação, até sua liberação em via de uso ou sua distribuição.

• Os produtos intermediários ou a granel comprados, devem ser tratados em sua recepção como matéria-prima.

• Todos os produtos devem ser estocados nas condições apropriadas estabelecidas pelo fabricante e de modo ordenado em via de permitir uma separação separação dos lotes ou uma rotação do estoques.

• Nas operações de produção, os rendimentos devem ser controlados e os balanços comparativos efetuados, para assegurar que não há descarte superior aos limites aceitáveis.

• Os produtos diferentes não devem fazer parte de operações simultâneas ou consecutivas no mesmo local, a menos que não haja risco de mistura ou de contaminação.

GENERALIDADESGENERALIDADES(continuação)

• A cada etapa da produção, os produtos devem ser protegido das contaminações microbinadas e outras.

• Quando as substâncias e os outros produtos secos são utilizados, precauções particulares devem ser tomadas afim de evitar a produção e disseminação de pós. Estas ações são aplicadas particularmente a manipulação de matérias sensibilizantes.

• Em todo momento da produção, todos os produtos, os recipientes contendo o granel, o material mais importante, as amostras, os locais utilizados, devem ser etiquetados ou identificados por meios, indicando o nome do produto fabricado, sua dosagem (se necessário) e o número do lote.

• O acesso aos locais de fabricação devem ser limitados ao pessoal autorizado.

• Evitar fabricar produtos que não sejam medicamentos no mesmo local destinado a fabricação de medicamentos. (proibido no Brasil).

Motivando la Calidad en la Industria Farmacéutica.

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