MONOGRAFÍA SOBRE...
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MONOGRAFÍA SOBRE TENELIGLIPTINA
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MONOGRAFÍA SOBRE TENELIGLIPTINA
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ÍNDICE
INTRODUCCIÓN
IMPLICANCIA DE LAS HORMONAS INTESTINALES EN LA HOMEOSTASIS DE
LA GLUCOSA
Incretinas
Inhibición de la enzima DPP-4 para potenciar la acción de GLP-1 y GIP
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS Y FARMACODINÁMICAS DE
TENELIGLIPTINA
EFECTOS DE TENELIGLIPTINA SOBRE LA GLUCOSA
Efectos sobre los valores de glucosa
Efectos a largo plazo sobre el control de la glucemia
Efectos sobre la insulina y el glucagón
Efectos sobre las fluctuaciones de la glucemia y los valores de incretinas
EFECTOS DE TENELIGLIPTINA SOBRE OTROS TEJIDOS Y SISTEMAS
Efectos de teneligliptina sobre el perfil lipídico
Teneligliptina en el paciente con insuficiencia renal
Teneligliptina y daño hepático
Influencia sobre el peso corporal
SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD
ADMINISTRACIÓN DIARIA O DÍA POR MEDIO DE TENELIGLIPTINA
EFICACIA Y SEGURIDAD DE TENELIGLIPTINA ASOCIADA CON METFORMINA
TENELIGLIPTINA COMBINADA CON PIOGLITAZONA
TENELIGLIPTINA COMBINADA CON GLIMEPIRIDA
COMENTARIO FINAL
3
3
4
4
7
7
7
8
10
12
14
3
INTRODUCCIÓNEn esta monografía se brinda información sobre el inhibidor
de la enzima DPP-4 teneligliptina. Se detallan las característi-
cas de la molécula, su mecanismo de acción y las característi-
cas propias que lo diferencian de otros fármacos de la misma
familia. Se destaca su acción sobre el metabolismo de la glu-
cosa, sus componentes y su bajo perfil de eventos adversos.
Finalmente, se describen las experiencias clínicas con teneli-
gliptina en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, como
monoterapia y asociada con otros hipoglucemiantes orales.
IMPLICANCIA DE LAS HORMONAS INTESTINALES EN LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
Incretinas
La digestión y la absorción de nutrientes se asocian con el
aumento de secreción de múltiples moléculas proteicas que
actúan sobre blancos distantes para promover la captación y
depósito de energía en forma eficaz. Estas hormonas son sin-
tetizadas por células enteroendocrinas especializadas, que
están localizadas en el epitelio del estómago, el intestino del-
gado y el intestino grueso, y son segregadas en valores bajos
durante el período de ayuno.
Los valores plasmáticos de la mayoría de estas hormonas au-
mentan bruscamente a los pocos minutos de la ingesta de ali-
mentos y luego descienden rápidamente al ser eliminados por
el riñón y por acción enzimática.1
Las hormonas incretinas como GIP (polipéptido insulinotró-
pico dependiente de la glucosa) y GLP-1 (péptido similar al
glucagón tipo 1) aumentan la producción de insulina en forma
dependiente de la glucosa. También facilitan la captación de
glucosa por el músculo esquelético y por el hígado, mientras
que simultáneamente suprimen la secreción de glucagón por
las células alfa de los islotes de Langherans, reduciendo la
producción de glucosa hepática.2
Estudios recientes en modelos animales demostraron la par-
ticipación de GIP y de GLP-1 en la expansión y prevención de
apoptosis de las células beta. La Figura 1 muestra las acciones
de GIP y de GLP-1.1
Inhibición de la enzima DPP-4 para potenciar la acción de
GLP-1 y GIP
En las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está redu-
cida la respuesta de incretinas a las pruebas de administración
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Figura 1. Mecanismo de acción de GIP y de GLP-1 sobre los distintos órganos blanco y la acción inhibidora de la enzima DPP-4 (dipeptidil-peptida-sa-4). Elaborado sobre el contenido del artículo de Drucker.1
ADIPOCITOS
INTESTINO
ESTÓMAGO CEREBRO
PÁNCREAS
Aumento de la lipólisisy de la síntesis de ácidos grasos
Aumento de secreciónde insulina.Inhibición de secreción de glucagón.Neogénesis de célulasbeta.Inhibición de apoptosisde células beta.
-
-
-
-
Aumento de la saciedad.Reducción de la ingesta de agua y alimentos.Reducción de peso corporal.
--
-
Enlentecimiento del vaciamiento gástrico
GIP
DPP-4
GLP-1
4
de alimentos. Los bajos niveles de incretinas se deberían a una
reducción de la secreción de estas hormonas y al aumento de
su degradación por parte de la DPP-4 (dipeptidil-peptidasa-4).
Esta enzima es ampliamente expresada por diversos tejidos y
tipos celulares y es catalíticamente activa, tanto en su forma
asociada a la membrana celular como en su forma circulante.
La DPP-4 cataliza la escisión de las moléculas GIP y GLP-1 a la
forma bioinactiva GIP3-42 y GLP19-37, respectivamente. Las
experiencias en modelos con animales mostraron que roedo-
res genéticamente manipulados para poseer un fenotipo defi-
ciente de DPP-4 exhiben valores altos de incretinas y esto se
vuelca en aumento de tolerancia a la glucosa, mayor secreción
de insulina y aumento de la resistencia a la obesidad inducida
por la dieta.3
Los inhibidores de DPP-4 son vildagliptina, sitagliptina, saxa-
gliptina, linagliptina y recientemente se agregó teneligliptina,
sobre la cual trata esta monografía.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS Y FARMA-CODINÁMICAS DE TENELIGLIPTINALas concentraciones plasmáticas de teneligliptina después de
su administración en dosis de 10 o 20 mg/día durante 4 sema-
nas mostraron un tiempo medio para la concentración máxima
(Cmáx) de 1 hora para ambas dosis y una vida media plasmática
(t1/2) de 20,8 y 24,2 horas, respectivamente.
El máximo porcentaje de inhibición en la actividad de DPP-4
se logra dentro de las 2 horas de la administración y fue del
81,3% y del 89,7% en los grupos de 10 y 20 mg de teneliglip-
tina, respectivamente.4
La concentración activa de GLP-1 en plasma en los grupos de
10 mg y 20 mg fue más alta que en el grupo placebo a lo largo
del día, e incluso 24 horas después de su administración. Los
valores de AUC0–2h para la concentración activa de GLP-1 des-
pués del desayuno, almuerzo y cena fueron 8,0; 8,4 y 7,8 pmol
h/l, respectivamente, en el grupo de 10 mg de teneligliptina
y de 8,3; 7,9 y 8,6 pmol h/l, en el grupo de 20 mg, respectiva-
mente.4
Por lo tanto, el aumento en AUC0-2h para la concentración acti-
va de GLP-1 después de la cena, fue ligeramente superior en
el grupo de 20 mg de teneligliptina en relación con el grupo de
10 mg. Las diferencias en la AUC0–2h para la concentración acti-
va de GLP-1 entre ambos grupos de teneligliptina en relación
con el grupo placebo fueron estadísticamente significativas.4
EFECTOS DE TENELIGLIPTINA SOBRE LOS DISTIN-TOS COMPONENTES DE LA GLUCOSA
Efectos sobre los valores de glucosa
Eto et al.5 determinaron en un estudio aleatorio, a doble ciego,
de grupos paralelos y controlado con placebo, el impacto que
producía teneligliptina sobre la glucosa a lo largo de 24 horas
en dosis de 10 y 20 mg.
Se incorporaron al estudio pacientes con diabetes mellitus
tipo 2 (DM2) que estaban inadecuadamente controlados con
ejercicio y dieta. Los participantes (n = 99) se dividieron en los
siguientes grupos:
• grupo placebo (n = 32);
• grupo teneligliptina 10 mg/día (n = 34);
• grupo teneligliptina 20 mg/día (n = 33).
Los resultados señalaron que ambos grupos de teneligliptina
mostraron valores de glucemia significativamente inferiores al
placebo en las tres determinaciones realizadas dos horas pos-
Figura 2. Reducción de la glucemia posprandial (mg/dl), 2 horas después de cada comida con teneligliptina en dosis de 10 y 20 mg/día en rela-ción con placebo (*P < 0,001 para las 3 comparaciones). Elaborado sobre el contenido del artículo de Eto et al.5
-50,7
-34,8-37,5 -38,1
-36,1
-28,6
Teneligliptina 10 mg Teneligliptina 20 mg
LS*
Redu
cció
n gl
ucem
ia p
ospr
andi
al m
g/dl
*LS (Least Square) = MC (mínimos cuadrados)
Desayuno
Almuerzo
Cena
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
5
prandiales (desayuno, almuerzo y cena) (P < 0,001) (Figura 2).
Asimismo, los cambios de la media de la glucemia de 24
horas fueron significativamente inferiores para ambos grupos
de teneligliptina en relación con placebo -34,7, -30,9 y -5,4
mg/dl en los grupos teneligliptina 10 y 20 mg y el placebo,
respectivamente.
Efectos a largo plazo sobre el control de la glucemia
Se trata de un estudio clínico de fase II, realizado en Japón
sobre 324 pacientes con DM2, que no habían logrado control
óptimo de la glucemia con dieta y ejercicio durante más de
12 semanas.6 Los participantes fueron distribuidos en los si-
guientes grupos:
• placebo;
• teneligliptina 10 mg;
• teneligliptina 20 mg;
• teneligliptina 40 mg.
Los fármacos fueron administrados diariamente durante 12
semanas. Al término de ese período, los valores de hemo-
globina glicosilada (HbA1c) en el grupo placebo cambiaron en
+0,11%, mientras que los valores en el grupo teneligliptina
10, 20 y 40 mg cambiaron en -0,77%, -0,80% y -0,91%, res-
pectivamente.
Las respectivas medias de mínimos cuadrados para la gluce-
mia en ayunas fueron -17,8; -16,9 y -20,0 mg/dl (P < 0,001
para todas las dosis). Estos resultados señalan que el trata-
miento con teneligliptina durante 12 semanas produjo una
reducción significativa en los valores de HbA1c y de glucemia
en ayunas a lo largo de las tres dosis estudiadas.6
Efectos sobre la insulina y el glucagón
El mismo estudio de Eto et al.5 mostró que los valores del área
bajo la curva AUC0-2h para la insulina posprandial aumentaron
significativamente en el grupo teneligliptina 10 mg (P < 0,05),
en comparación con el grupo placebo.
Con respecto al glucagón, el estudio mostró que el AUC0-2h para
el glucagón posprandial se redujo significativamente después
del desayuno, el almuerzo y la cena en el grupo de teneliglip-
tina 20 mg en relación con los valores correspondientes del
grupo placebo.
De acuerdo con esta experiencia, teneligliptina suprimió efi-
cazmente la secreción posprandial de glucagón después de
las comidas y redujo la hiperglucemia posprandial.
Efectos sobre las fluctuaciones de la glucemia y los valores
de incretinas
Estudios de análisis estructurales de la molécula de teneli-
gliptina mostraron una interacción entre su anillo fenilo y el
subsitio S2 de DPP-4, lo cual aumenta la potencia del fármaco
y su selectividad.7
Los efectos de teneligliptina sobre las fluctuaciones de la glu-
cemia y los valores de incretinas fueron investigados exhausti-
vamente por Tsuchimochi et al.8
Métodos
Participantes. El estudio incorporó a pacientes con DM2 entre
30 y 79 años de edad que no tenían control adecuado de la
glucemia (HbA1c ≥ 7,0%) a pesar de un programa de dieta y
ejercicios.
Protocolo de estudio. Si bien los pacientes eran ambulatorios,
por necesidades del estudio fueron hospitalizados durante 10
días. El estudio comenzó una semana después de la hospitali-
zación, luego de haber logrado estabilizar la glucemia con una
dieta de 25-30 kcal/kg de peso. Se efectuaron controles dia-
rios de las fluctuaciones de la glucemia.
Se administró antes del desayuno teneligliptina 20 mg/día a
partir del día 8 y se continuó durante 3 días consecutivos. Se
realizaron las siguientes determinaciones:
• media de glucemia de 24 horas;
• amplitud media de las excursiones de glucemia y la pro-
porción de tiempo en hiperglucemia (> 180 mg/dl) o hipo-
glucemia (< 70 mg/dl);
• un día antes de iniciado el tratamiento con teneliglipti-
na y durante 3 días de tratamiento del día 7 al día 10, se
efectuaron pruebas de tolerancia a los alimentos (592 kcal,
hidratos de carbono 75 g; proteínas 8,0 g; grasas 28,5 g);
• insulina inmunorreactiva;
• glucagón;
• GLP-1 y GIP:
• ghrelina y desacil-ghrelina.
Las determinaciones de glucemia, insulina inmunorreactiva,
glucagón, GLP-1 y GIP activas, ghrelina y desacil-ghrelina se
realizaron antes y 30, 60, 90, 120 y 180 minutos después que
el paciente consumió la prueba de comida. La sensibilidad a la
insulina se determinó mediante el método HOMA-R (homeos-
tasis model assessment of insulin resistance).
La prueba de secreción de insulina estimulada por las comi-
das se evaluó mediante el índice insulinogénico, el índice de
tendencia oral y el modelo HOMA-beta para la función de las
células beta.
Resultados
Metabolismo de la glucosa. Los valores de glucemia en la
prueba de tolerancia a la comida determinados 3 días des-
pués del tratamiento con teneligliptina se redujeron signifi-
cativamente en todos los momentos en que se realizaron las
determinaciones, en relación con los valores basales.
El AUC0–180 de glucemia se redujo significativamente después
del tratamiento con teneligliptina.
Los valores de insulina en suero de 0 a 30 minutos fueron
similares antes y después del tratamiento con teneligliptina,
pero los que estaban entre 60 y 180 minutos fueron signifi-
cativamente inferiores después de la administración de tene-
6
ligliptina. Ambas AUC0–180 y la relación AUCinsulina 60-180/AUCglucosa
60-180 se redujeron significativamente con teneligliptina en el
29,6% y el 13,3%, respectivamente (Tabla 1).
No hubo cambios en los HOMA-R y HOMA-beta; sin embargo,
después del tratamiento con teneligliptina, los índices insuli-
nogénicos y la tendencia oral aumentaron en forma significati-
va en 1,7 y 2,5 veces, respectivamente (Tabla 1).
La administración de teneligliptina redujo significativamente
la media diurna y la media de 24 horas de glucemia (Figura 3)
y la amplitud media de las excursiones de glucemia.
La proporción de tiempo en hiperglucemia se redujo a una
tercera parte y no hubo episodios de hipoglucemia con la te-
neligliptina.
Hormonas gastrointestinales. Si bien los valores plasmáti-
cos de glucagón no se diferenciaron significativamente entre
el inicio y después del tratamiento con teneligliptina, durante
la prueba de tolerancia a la comida, el AUC0-180 de glucagón 3
días después del tratamiento con teneligliptina, fue significa-
tivamente inferior que el valor antes de la administración. Los
valores activos de GLP-1 en plasma en todos los momentos de
registro, así como el AUC0-180, de GLP-1 activo, aumentaron sig-
nificativamente después del tratamiento con teneligliptina.
El porcentaje de inhibición de la actividad plasmática de DPP-4
tres días después de la administración de teneligliptina fue del
68,8%.
Los valores de ghrelina plasmática y de desacilghrelina entre 30
y 180 minutos después de la comida se redujeron significativa-
mente en relación con el inicio.
Discusión y conclusiones
El estudio mostró que tres días de tratamiento con teneliglip-
tina aumentaron la fase precoz de secreción de insulina esti-
mulada por la glucosa y redujeron la secreción inadecuada de
glucagón, con lo cual disminuyó el requerimiento de insulina
posprandial y los valores de la glucemia a lo largo del día.
Además, utilizando inmunoensayos de incretina combinados
con el método de extracción de fase sólida, se observó que te-
neligliptina aumentó los valores preprandiales y posprandiales
de incretina activa.
En estudios previos de pacientes con DM2, tanto las respuestas
de insulina como del péptido-C a los alimentos no se alteraron
después de 1-12 semanas de tratamiento con sitagliptina y de
5-10 días de tratamiento con vildagliptina.9-11
Figura 3. Variaciones en la glucemia (mg/dl) de 24 horas y en la gluce-mia diurna entre el inicio y el día 3 del tratamiento con teneligliptina. Elaborado sobre el contenido del artículo de Tsuchimochi et al.8
Tabla 1. Resultado de los parámetros evaluados al inicio y 3 días después del tratamiento con teneligliptina.
Parámetro Inicio 3 días después Valor de P
Índice insulinogénico 0,17 0,29 = 0,002
Índice de tendencia oral 0,031 0,076 = 0,002
Relación AUCinsulina/AUCglucosa 160-180 0,15 0,13 = 0,0078
Amplitud media de excursiones
de glucemia83,1 64,5 = 0,047
Porcentaje de tiempo en hiperglucemia
(> 180 mg/dl)33,5 13,4 = 0,0078
P=0,014 P=0,016
mg/dl
162,6
177,3
154,8144,7
Basal Día 3
0
50
100
150
200
7
Este estudio es la primera demostración de reducción de los
requerimientos de insulina posprandial con un efecto de des-
censo de la glucemia en respuesta al tratamiento con un inhi-
bidor de DPP-4.
EFECTOS DE TENELIGLIPTINA SOBRE OTROS TEJIDOS Y SISTEMAS
Efectos de teneligliptina sobre el perfil lipídico
En la DM2, el perfil lipídico es un determinante importante
de riesgo cardiovascular y su tratamiento es relevante en el
manejo de estos pacientes. Algunos estudios mostraron un
efecto beneficioso potencial de los inhibidores de DPP-4 so-
bre el colesterol, que podría contribuir a una reducción del
riesgo cardiovascular.12,13 La administración de varios inhibi-
dores DPP-4 reduce los valores de triglicéridos posprandiales
en humanos y en roedores. Se especula que la reducción de
triglicéridos y de ácidos grasos libres podría ser consecuencia
de mayor actividad de GLP-1 y de insulina.
Teneligliptina en el paciente con insuficiencia renal
La administración de teneligliptina en dosis de 20 mg en pa-
cientes con daño renal no produjo cambios sustanciales en la
Cmáx y en la vida media plasmática (t1/2). Comparados con
personas sanas adultas, la AUC0-∞ de personas con insuficien-
cia renal leve (Ccr entre 50-80 ml/min), con daño renal mode-
rado (Ccr entre 50 y 30 ml/min) y con daño renal grave (Ccr <
30 ml/minuto) fue aproximadamente 1,25; 1,68 y 1,49 veces
más alto respectivamente. Además, el AUC0-43h de pacientes
con insuficiencia renal en etapa de enfermedad renal termi-
nal, fue aproximadamente 1,16 veces más alto que en sujetos
sanos.
Teneligliptina y daño hepático
La administración de una dosis de teneligliptina 20 mg en pa-
cientes con insuficiencia hepática mostró que la Cmáx de perso-
nas con daño hepático leve y moderado fue aproximadamente
1,25 veces y 1,38 veces la del adulto sano, respectivamente.
Comparado con adultos sanos, la AUC0-∞ de pacientes con in-
suficiencia hepática de grado leve a moderado fue 1,46 veces
y 1,59 veces más alta que en los adultos sanos, respectiva-
mente. No existen estudios clínicos con teneligliptina en pa-
cientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, se tendrá
especial cuidado cuando el fármaco es administrado a este
tipo de pacientes.4
Influencia sobre el peso corporal
Los estudios de los inhibidores de la DPP-4 sobre el peso cor-
poral demostraron resultados variables, pero que fueron con-
siderados como neutrales.14
En un estudio de fase III, se administraron 20 mg de teneli-
gliptina a 151 pacientes con DM2, que habían sido tratados
previamente con dieta y ejercicio. La dosis de teneligliptina
se aumentó a 40 mg en pacientes con HbA1c > 7,3% en cual-
quier momento después de la semana 24. La media de cambio
de peso corporal en la semana 52 fue +0,18 kg (P = NS), indi-
cando que el efecto de teneligliptina sobre el peso corporal
fue neutro.4
SEGURIDAD Y TOLERABILIDADSegún el estudio de Eto et al.5 la incidencia de eventos ad-
versos no fue significativamente diferente entre el grupo
teneligliptina y el grupo placebo. Solo se observó en un pa-
ciente (2,9%) que recibió 10 mg/día de teneligliptina, valores
aumentados de alanina aminotransferasa y de gama glutamil-
transferasa. No se observaron eventos adversos en los pacien-
tes que recibieron 20 mg/día de teneligliptina.
No se observó ningún caso de hipoglucemia.
Una empresa farmacéutica aportó información sobre un total
de 1183 pacientes, de los cuales 118 pacientes (10,0%) pre-
sentaron eventos adversos. La hipoglucemia se observó en el
3,0% de los casos, la mayoría de los cuales estaba recibiendo
teneligliptina como tratamiento adyuvante junto con otro hi-
poglucemiante.4
Respecto de las alteraciones del electrocardiograma, no se
detectaron prolongaciones del intervalo QT con dosis de 40
mg/día de teneligliptina, que es la dosis máxima utilizada en
la práctica clínica. De todas maneras, se recomienda especial
cautela en la administración del fármaco en pacientes con
tendencia a la prolongación del intervalo QT, especialmente
si están recibiendo fármacos antiarrítmicos de la clase IA y de
la clase III.4
ADMINISTRACIÓN DIARIA O DÍA POR MEDIO DE TENELIGLIPTINAEl tiempo medio de acción de teneligliptina es de 24 horas y
es altamente eficaz cuando se la administra una vez por día.15
Esta evidencia dio origen a la hipótesis de que la administra-
ción de teneligliptina día por medio podría mejorar el control
de la glucemia en pacientes con DM2 y que esta forma de
administración podría ser tan eficaz como la forma diaria. En
caso de ser así, la carga física, mental y económica del pacien-
te se vería reducida. Por lo tanto, en el siguiente estudio, Ka-
miko et al.16 evaluaron esta hipótesis, incluyendo la seguridad,
la satisfacción y el cumplimiento terapéutico de los pacientes.
Métodos
Diseño del estudio. Se trata de un estudio multicéntrico,
prospectivo, aleatorio y controlado, diseñado para investigar
la viabilidad de administrar teneligliptina día por medio en
pacientes con DM2 con escasa respuesta a otros tratamientos.
Características de los participantes. Los criterios de inclusión
en el protocolo fueron:
8
• pacientes con DM2 con escasa respuesta a la dieta y el
ejercicio, o a otros hipoglucemiantes orales (biguanidas,
sulfonilureas, pioglitazonas o inhibidores de la alfa-gluco-
sidasa);
• HbA1c entre 7,0 y 10,0%;
• pacientes entre 20 y 80 años de edad.
Durante el estudio no se modificaron los fármacos que esta-
ban recibiendo los pacientes.
Tratamiento. Los participantes fueron distribuidos en forma
aleatoria para recibir:
• grupo A: teneligliptina 20 mg/día;
• grupo B: teneligliptina 20 mg día por medio.
Criterios de valoración. El criterio principal de valoración fue
la modificación de la HbA1c al término del tratamiento a las 12
semanas en relación con el inicio.
Los criterios secundarios de valoración fueron los cambios en
relación con el inicio en los valores de glicoalbúmina, 1,5-an-
hidroglucitol, colesterol total, C-HDL, C-no-HDL, triglicéridos,
presión arterial, peso corporal y relación albúmina urinaria/
creatinina urinaria.
Se estableció un cuestionario respecto de la aceptación del
tratamiento donde los pacientes debían elegir entre “mucha
satisfacción”, “satisfacción moderada” y “ninguna satisfac-
ción”.
También se evaluaron los eventos adversos tales como: hipo-
glucemia, síntomas gastrointestinales, constipación y exante-
mas. La hipoglucemia se definió como el valor de glucosa en
plasma < 70 mg/dl o la presencia de síntomas de hipogluce-
mia.
Resultados
Efectos sobre el control de la glucemia, el perfil lipídico, la
presión arterial, el peso corporal y la albuminuria. Se incor-
poraron al estudio 55 pacientes de los cuales quedaron 51 (31
hombres y 20 mujeres). El estudio fue completado por 47 pa-
cientes y ambos grupos (A y B) fueron similares en las distintas
variables analizadas.
Después de 12 semanas de tratamiento, los valores de HbA1c
en el grupo A mejoraron de 7,5% a 6,6% (P ≤ 0,05), mientras
que en el grupo B mejoraron de 7,6% a 6,7% (P ≤ 0,05). Por lo
tanto, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos.
Después de las 12 semanas de tratamiento, los valores de
glicoalbúmina y de 1,5-anhidroglucitol mejoraron significati-
vamente en ambos grupos, sin que se observaran diferencias
importantes entre el grupo A y el grupo B.
Los valores de triglicéridos no se modificaron en el grupo A,
mientras que descendieron significativamente en el grupo B
pero, aun así, no hubo diferencias significativas entre ambos
grupos. Los valores de las otras lipoproteínas tampoco se mo-
dificaron en ambos grupos.
Después de las 12 semanas de tratamiento, se observó una
reducción significativa de la presión arterial diastólica en el
grupo B en relación con el grupo A.
No se observaron cambios significativos en el peso corporal ni
en la albuminuria en ambos grupos.
Cumplimiento terapéutico y grado de satisfacción. No se ob-
servaron diferencias en el cumplimiento terapéutico y en la
satisfacción con el tratamiento entre ambos grupos.
Eventos adversos. Un paciente en el grupo A y dos en el gru-
po B tuvieron hipoglucemia, pero sin llegar a la necesidad de
interrumpir el tratamiento. Dos pacientes del grupo A mani-
festaron constipación y uno de ellos abandonó el tratamiento.
Conclusiones
El hallazgo más importante de este estudio fue que la adminis-
tración de teneligliptina 20 mg diarios o día por medio durante
un período de 3 meses redujo en forma similar los valores de
HbA1c.
La administración de teneligliptina día por medio mejoró los
valores de glicoalbúmina y de 1,5-anhidroglucitol en la misma
forma que administrada diariamente.
Tampoco se observaron diferencias en la tasa de eventos ad-
versos que fue muy baja y en el grado de cumplimiento te-
rapéutico. Ambos grupos se manifestaron igualmente satisfe-
chos con el tratamiento.
Los autores consideran que sería importante extender el tiem-
po de duración con teneligliptina para evaluar si se producen
diferencias entre ambas tomas.
Se observó mejoría significativa en los triglicéridos en el grupo
B al término del tratamiento, posiblemente debido a que los
valores de esta lipoproteína estaban más aumentados en el
inicio en relación con en el grupo A.
La mayor reducción de la presión arterial diastólica en el grupo
B carece de impacto clínico.
En conclusión, la administración de 20 mg de teneligliptina día
por medio tuvo la misma eficacia que la administración diaria
en lo que respecta a la reducción de la HbA1c, el cumplimiento
terapéutico, la tasa de eventos adversos y la satisfacción con
el tratamiento. Por lo tanto, la principal ventaja del tratamiento
día por medio, al menos en el corto plazo, reside en el aspecto
económico.
EFICACIA Y SEGURIDAD DE TENELIGLIPTINA ASO-CIADA CON METFORMINADebido a su prolongado tiempo de acción, teneligliptina de-
mostró su capacidad para estabilizar las fluctuaciones de la
glucemia a lo largo del día.5 Kim et al.17 realizaron el siguiente
estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de teneligliptina
combinada con metformina en pacientes con DM2 que no res-
pondían adecuadamente con metformina como monoterapia.
9
Métodos
Se trata de un estudio de fase III aleatorio, a doble ciego, con-
trolado con placebo, de grupos paralelos diseñado con el ob-
jeto de confirmar la eficacia y la seguridad de teneligliptina
combinada con metformina.
Los pacientes fueron seleccionados para participar en el estu-
dio si presentaban control inadecuado de la glucemia (HbA1c
entre 7,0% y < 10,0%), con dosis estables de metformina ≥
1000 mg/día como monoterapia durante un mínimo de 8 se-
manas.
Los participantes fueron distribuidos en los siguientes grupos:
• grupo estudio: teneligliptina 20 mg/día más metformina
en dosis constante ≥ 1000 mg/día;
• grupo control: metformina más placebo.
El criterio principal de valoración fue la variación de la HbA1c
después de 16 semanas de tratamiento. Se evaluó, también, la
seguridad y tolerabilidad de la combinación de teneligliptina
más metformina.
Resultados
De los 317 pacientes pesquisados, 204 fueron seleccionados
para recibir en forma aleatoria y a doble ciego teneligliptina
más metformina (n = 136), o metformina más placebo (n = 68).
El 86% de los participantes completó el tratamiento. No hubo
diferencias significativas al inicio en las distintas variables
analizadas. La dosis media de metformina durante el período
de estudio fue de 1400 mg/día en ambos grupos.
Los valores iniciales de HbA1c fueron 7,9% y 7,8% en el grupo
teneligliptina más metformina y en el grupo metformina más
placebo, respectivamente.
Al término del tratamiento, el grupo que recibió teneligliptina
más metformina redujo en forma significativa el porcentaje
de HbA1c tanto en relación con el inicio como con el grupo
metformina más placebo (P < 0,0001 para ambas relaciones)
(Figura 4).
Al inicio del tratamiento los valores de glucemia en ayunas
fueron similares en ambos grupos. Al término del tratamiento,
el grupo teneligliptina más metformina redujo en forma signi-
ficativa los valores de glucemia en ayunas en relación con el
inicio y con el grupo metformina más placebo (P < 0,001 para
ambas comparaciones) (Figura 4).
Se observó mayor aumento en la función de las células beta
basada sobre la determinación de la resistencia a la insulina
mediante el HOMA-beta en el grupo que recibió teneligliptina
más metformina en relación con el grupo que recibió metfor-
mina más placebo (P = 0,0008).
Discusión y conclusiones
La media de reducción de HbA1c después de 16 semanas de
tratamiento con teneligliptina combinada con metformina fue
aproximadamente de 0,9%, un resultado similar o levemen-
te superior a los de estudios previos con otros inhibidores de
DPP-4.18-21 En este estudio se observó además una mejoría sig-
nificativa del parámetro HOMA-ß.
Teneligliptina también redujo el glucagón en ayunas y pos-
prandial, un fenómeno que sería responsable de la mejoría de
la sensibilidad a la insulina.
No se observaron problemas relacionados con la seguridad y
Figura 4. Izquierda: valores (%) de HbA1c al inicio y al término del tratamiento en ambos grupos. Derecha: valores (mg/dl) de glucemia en ayunas al inicio y al término del tratamiento en ambos grupos. Elaborado sobre el contenido del artículo de Kim et al.17
Glucemia en ayunas
% mg/dl
HbA
Teneligliptina+ metformina
Metformina + placebo
Teneligliptina+ metformina
Metformina + placebo
P<0,001 P<0,001
7,79
6,93
7,727,65 151 151
134
157
Inicio Final
6,4
6,6
6,8
7,0
7,2
7,4
7,6
7,8
8,0
120
130
140
150
160
10
la tolerabilidad por el agregado de teneligliptina al tratamien-
to de base con metformina.
TENELIGLIPTINA COMBINADA CON PIOGLITAZONA La pioglitazona es un hipoglucemiante que activa los recep-
tores gama proliferadores de peroxisomas. A través de este
mecanismo mejora los valores de glucemia aumentando la
sensibilidad insulínica en el músculo, el hígado y el tejido adi-
poso y controlando la liberación de glucosa por el hígado.22
Por lo tanto, la pioglitazona es ampliamente utilizada para el
tratamiento de la DM2. Sin embargo, en los pacientes que no
alcanzan un control adecuado de la glucemia con monotera-
pia, es necesaria la combinación con otros fármacos. En ge-
neral, la mayoría de los pacientes con DM2 requieren la com-
binación de dos hipoglucemiantes en el tratamiento a largo
plazo. En este aspecto, la asociación de teneligliptina y pio-
glitazona representa una estrategia clínicamente beneficiosa.
En este estudio, Kadowaki et al.23 evaluaron la eficacia y segu-
ridad de teneligliptina como tratamiento adyuvante de piogli-
tazona en pacientes con DM2 inadecuadamente controlados
con la monoterapia.
Métodos
Diseño del estudio. Se trata de un estudio aleatorio, a doble
ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos de fase III,
diseñado para confirmar la eficacia de teneligliptina agregada
a la pioglitazona.
El estudio se realizó en 39 sitios de Japón y comprendió 4 eta-
pas:
• 4 semanas de ciego simple en que los pacientes recibie-
ron placebo;
• 12 semanas de período a doble ciego en que los pacien-
tes fueron tratados con teneligliptina 20 mg/día agregado a
la pioglitazona o pioglitazona más placebo;
• 40 semanas de período abierto en que los pacientes reci-
bieron teneligliptina 20 o 40 mg/día;
• 2 semanas de período de observación durante los cuales
los pacientes no tomaron los fármacos estudiados y fueron
controlados.
Hubo un total de 18 visitas durante el período de estudio (se-
manas -4, -2, 0, 2, 4, luego controles de 4 semanas de inter-
valo).
La teneligliptina se administró antes del desayuno. No se mo-
dificó la dosis de pioglitazona durante el estudio.
A los pacientes que después de la semana 24 continuaban con
HbA1c > 7,3%, se les ajustó la dosis de teneligliptina hasta al-
canzar 40 mg/día y se mantuvo estable hasta el término del
estudio.
Ingresaron al protocolo pacientes entre 20 y 75 años con
DM2, que tenían control inadecuado de la glucemia HbA1c 6,8
a 10,3% durante las 4 primeras semanas de la pesquisa de
Figura 5. Algoritmo terapéutico con la distribución de los pacientes. Elaborado sobre el contenido del artículo de Kadowaki et al.23
Período de pesquisa(n=246)
Ingreso a la distribución aleatoria(n=204)
Ingreso al período de 12semanas de doble ciego
Placebo + pioglitazona(n=101)
Teneligliptina 20 mg/día + pioglitazona(n=103)
Ingreso al período abiertode 40 semanas
Placebo + pioglitazona(n=98)
Teneligliptina + pioglitazona(n=98)
Completaron el período abierto(n=91)
Completaron el período abierto(n=88)
11
ciego simple con placebo. Los participantes recibían pioglita-
zona 15 o 30 mg/día como monoterapia durante un mínimo de
12 semanas y no habían recibido ningún otro hipoglucemiante
durante las últimas 8 semanas. Los pacientes con daño hepáti-
co o renal severo fueron excluidos.
Criterios de valoración. El criterio principal de valoración fue
la variación de la HbA1c al término del estudio en relación con
el inicio.
Los criterios secundarios de valoración incluyeron cambios en
la glucemia en ayunas, la glucemia posprandial 2 horas des-
pués de una comida estándar y las AUC0-2h para glucemia pos-
prandial desde el inicio hasta la semana 12.
Otros criterios de valoración fueron las variaciones de insulina
en ayunas, el glucagón en ayunas, la relación proinsulina/insu-
lina, el HOMA-R, el HOMA-beta, el AUC de insulina posprandial
de 2 horas (AUC0-2h) y el AUC posprandial de glucagón de 2
horas (AUC02h) determinados en las semanas 12 y 52.
La seguridad se evaluó según la presencia de eventos adver-
sos, incluyendo episodios de hipoglucemia y alteraciones en
los signos vitales, en el electrocardiograma de 12 derivacio-
nes, o en los estudios de laboratorio.
Se proveyó a los participantes de un equipo para control de la
glucemia y de un diario para el registro de episodios de hipo-
glucemia.
Resultados
La Figura 5 describe el algoritmo terapéutico.
Los valores medios iniciales para todos los pacientes de HbA1c,
duración de la diabetes, índice de masa corporal y peso cor-
poral, fueron 8,0%, 7,4 años, 25,9 kg/m2 y 68,8 kg, respecti-
vamente.
Eficacia. Los cambios en la HbA1c desde el inicio hasta la se-
mana 12 fueron -0,9% y -0,2% para el grupo teneligliptina
+ pioglitazona y pioglitazona + placebo, respectivamente. Los
cambios fueron significativamente más grandes en el grupo
teneligliptina + pioglitazona en relación con el grupo pioglita-
zona + placebo (P < 0,001) (Figura 6).
Los descensos entre el inicio y la semana 12 en la glucemia en
ayunas, la glucemia posprandial de 2 horas y la AUC0–2h de glu-
cemia posprandial fueron significativamente más grandes en
el grupo teneligliptina + pioglitazona en relación con el grupo
pioglitazona + placebo (P < 0,001 para todos los parámetros)
(Figura 6).
La relación proinsulina/insulina, el HOMA-beta y el AUC0-2h de
glucagón posprandial mejoraron significativamente en el gru-
po teneligliptina + pioglitazona en relación con el grupo pio-
glitazona + placebo. La reducción lograda en la semana 12 de
la HbA1c se mantuvo a lo largo de todo el estudio.
En la semana 52, la glucemia en ayunas, la glucemia pospran-
dial de 2 horas, el AUC0-2h de glucemia posprandial, la relación
proinsulina/insulina, el HOMA-beta y el AUC0–2h de glucagón
posprandial mejoraron todos significativamente en ambos
grupos, en relación con el inicio.
Seguridad. La incidencia de eventos adversos al término de la
semana 12 fue levemente superior en el grupo teneligliptina
Figura 6. Izquierda: Variaciones de la HbA1c, expresadas en porcentaje, al término de la semana 12 en relación con el inicio en ambos grupos. De-recha: Variaciones de la glucemia en ayunas, expresadas mg/dl, al término de la semana 12 en relación con el inicio en ambos grupos. Elaborado sobre el contenido del artículo de Kadowaki et al.23
% mg/dl
HbA Glucemia en ayunas
Teneligliptina+ pioglitazona
Pioglitazona+ placebo
Teneligliptina+ pioglitazona
Pioglitazona+ placebo
8,1
7,1
7,97,8
150,7
128,3
145,7
140,8
Inicio Semana 12
6,6
6,8
7
7,2
7,4
7,6
7,8
8
8,2
115
120
125
130
135
140
150
145
155
12
más pioglitazona en relación con el grupo pioglitazona más
placebo. El evento adverso más frecuente en el grupo tene-
ligliptina más pioglitazona fueron los trastornos gastrointes-
tinales y afecciones cutáneas. La intensidad de estos eventos
adversos fue leve y ningún paciente interrumpió el tratamien-
to por estas causas.
Se observó hipoglucemia en dos pacientes (1,9%) en el grupo
que recibió teneligliptina más pioglitazona en la semana 12.
En ambos casos la hipoglucemia fue de grado leve.
Discusión y conclusiones
El agregado de teneligliptina al tratamiento con pioglitazona
durante 12 semanas produjo una reducción significativa de
la HbA1c en relación con pioglitazona como monoterapia en
pacientes de Japón con DM2 que no estaban adecuadamente
controlados con pioglitazona como monoterapia. La mejoría
de la HbA1c se mantuvo estable a lo largo de 52 semanas.
Además, el agregado de teneligliptina a la pioglitazona redujo
en forma significativa la glucemia en ayunas, la glucemia pos-
prandial de 2 horas y la AUC0-2h de glucemia posprandial en la
semana 12 comparada con pioglitazona como monoterapia.
Estos efectos hipoglucemiantes se mantuvieron estables a lo
largo del estudio. La media de glucemia posprandial de dos
horas en el grupo que recibió teneligliptina en la semana 12
cumplió con el valor objetivo de < 180 mg/dl, que es emplea-
do como índice de control de la glucemia en Japón.
El agregado de teneligliptina al tratamiento con pioglitazona
mejoró significativamente el AUC0-2h de glucagón posprandial
en ambos grupos con tendencia al aumento de secreción de
insulina.
La mejoría de la glucemia posprandial observada en este estu-
dio con el agregado de teneligliptina se debió posiblemente a
la supresión de la secreción de glucagón posprandial y la es-
timulación de la secreción de insulina, que son efectos cono-
cidos de los agentes potenciadores de incretinas intestinales.
Además, el índice HOMA-beta, que expresa la función de las
células beta del páncreas y la relación proinsulina/insulina,
mejoraron significativamente con el agregado de teneliglip-
tina.
La incidencia de eventos adversos fue levemente superior en
el grupo que recibió teneligliptina en relación con el grupo
que recibió monoterapia con pioglitazona. Los eventos ad-
versos incluyeron trastornos gastrointestinales y afecciones
cutáneas, pero la mayoría de ellos fueron de intensidad leve
y ningún paciente del grupo teneligliptina abandonó el trata-
miento por causa de eventos adversos.
La incidencia de eventos adversos graves y de hipoglucemia
fue baja en ambos grupos. Después de completar las 12 se-
manas de estudio a doble ciego, la teneligliptina fue admi-
nistrada en forma continuada durante 40 semanas sin que
aumentara la tasa de eventos adversos, confirmando su to-
lerabilidad favorable en tratamientos prolongados. Además,
hay que tener en cuenta que en varios pacientes se ajustó la
dosis de teneligliptina a 40 mg/día sin que aumentara la tasa
de efectos adversos.
En conclusión, el agregado de teneligliptina mejoró el control
de la glucemia en pacientes con DM2 que no respondieron
adecuadamente al tratamiento con pioglitazona como mo-
noterapia. La mejoría del control de la glucemia se mantuvo
durante 52 semanas. El agregado de teneligliptina fue bien
tolerado con baja incidencia de episodios de hipoglucemia y
de edema periférico.
TENELIGLIPTINA COMBINADA CON GLIMEPIRIDAKadowaki et al.24 evaluaron la eficacia y seguridad de teneli-
gliptina agregada a la glimepirida en pacientes con DM2 que
tenían respuesta inadecuada al tratamiento de base.
Métodos
Diseño del estudio. Estudio aleatorio, a doble ciego, controla-
do con placebo, de grupos paralelos y de tipo multicéntrico. El
protocolo se desarrolló de la siguiente forma:
• período de 4 semanas de ciego simple con glimepirida y
placebo;
• período de 12 semanas en que los pacientes fueron dis-
tribuidos en forma aleatoria y a doble ciego para recibir te-
neligliptina 20 mg/día más glimepirida o glimepirida más
placebo;
• período abierto de 40 semanas en que todos los pacien-
tes que recibieron teneligliptina 20 o 40 mg/día;
• período de observación de 2 semanas en que los pacien-
tes no recibieron fármaco alguno y donde se evaluaron los
eventos adversos.
Durante el período de estudio se realizaron 18 controles. La
teneligliptina se administró antes del desayuno y la dosis de
glimepirida osciló entre 1 y 4 mg/día. En los pacientes que
completaron el período de doble ciego y la HbA1c fue ≥ 7,3%
después de la semana 24 del período abierto, se les ajustó la
dosis de teneligliptina a 40 mg/día y se la mantuvo estable
hasta el término del tratamiento.
Se realizaron pruebas de tolerancia a los alimentos en las se-
manas 0, 12, 24 y 52 para evaluar la eficacia posprandial.
Participantes. Ingresaron al estudio pacientes entre 20 y 75
años con DM2 que no respondieron en forma adecuada al tra-
tamiento con glimepirida.
Criterios de valoración. El criterio principal de valoración fue
el cambio en la HbA1c entre el inicio y la semana 12.
Los criterios secundarios de valoración fueron:
• cambios en la glucemia en ayunas;
• cambios en la glucemia posprandial de 2 horas;
• AUC0-2h de glucemia posprandial entre el inicio y la se-
mana 12;
• cambios de la insulina en ayunas;
13
• relación proinsulina/insulina;
• HOMA-R de resistencia a la insulina;
• HOMA-beta;
• AUC0-2h de insulina posprandial en las semanas 12 y 52;
• AUC0-2h de glucagón posprandial en las semanas 12 y 52.
La seguridad se evaluó con la aparición de eventos adversos,
especialmente los episodios de hipoglucemia, los cuales de-
bían ser registrados en una agenda diaria por los pacientes.
Resultados
Los pacientes que ingresaron en el período de doble ciego fue-
ron 194 (tenegliptina más glimepirida = 96 y glimepirida más
placebo = 98). La totalidad del estudio fue completada por 172
pacientes.
Eficacia. Teneligliptina redujo significativamente la HbA1c en
relación con el placebo en la semana 12 (Tabla 2).
La proporción de pacientes del grupo teneligliptina más glime-
pirida que alcanzaron una HbA1c < 6,8 y < 7,3% en la semana
12 fueron 8,3% y 31,6%; respectivamente, mientras que en el
grupo glimepirida más placebo dichas proporciones fueron 0%
y 2,1%, respectivamente.
Los cambios en la glucemia en ayunas, la glucemia posprandial
de 2 horas y el AUC0-2h de glucemia posprandial fueron signifi-
cativamente mayores que en el grupo placebo en relación con
el inicio (P < 0,001 para todos estos parámetros) (Tabla 2).
También hubo variaciones significativas en relación con el pla-
cebo en la relación proinsulina/insulina, el HOMA-ß y el AUC0-2h
de glucagón posprandial (Tabla 2).
En ambos grupos la HbA1c fue significativamente inferior en la
semana 52 en relación con el inicio. La glucemia en ayunas, la
glucemia posprandial de 2 horas, el AUC0-2h de glucemia pos-
prandial, la relación proinsulina/insulina, el HOMA-beta y el
AUC0-2h de insulina posprandial mejoraron significativamente
en ambos grupos en la semana 52.
El glucagón en ayunas aumentó significativamente y el AUC0-2h
de glucagón posprandial disminuyó significativamente en el
grupo glimepirida más placebo al reemplazar el placebo por
teneligliptina en las 40 semanas del período abierto del estu-
dio en forma similar a lo ocurrido en el grupo que ya venía con
tratamiento combinado de glimepirida + teneligliptina duran-
te el período inicial de doble ciego de 12 semanas.
Seguridad. Durante las 12 semanas del estudio a doble cie-
go, el 8,3 y el 6,1% de los pacientes del grupo teneligliptina
más glimepirida y glimepirida más placebo, respectivamente,
tuvieron eventos adversos relacionados con los fármacos.
Se observaron síntomas de hipoglucemia en el 2,1% y el 3,1%
de los pacientes del grupo teneligliptina más glimepirida y en
el grupo glimepirida más placebo, respectivamente.
Todos los eventos adversos fueron considerados como leves y
no fueron causa de abandono terapéutico.
La Tabla 3 describe la tasa de episodios adversos durante el
período abierto de 40 semanas.
El aumento de la dosis de teneligliptina a 40 mg/día no au-
mentó la tasa de eventos adversos.
Conclusiones
El agregado de teneligliptina al tratamiento con glimepirida
durante 12 semanas produjo una reducción significativa de la
HbA1c en relación con el placebo en pacientes con DM2 que
no respondieron adecuadamente al tratamiento de base de
Tabla 2. Parámetros del metabolismo de la glucosa al inicio y en la semana 12 del tratamiento en el grupo que recibió teneli-
gliptina y que dieron diferencia estadísticamente significativa con el placebo.
Parámetro Inicio Semana 12Valor de P en relación con
glimepirida + placebo
HbA1c (%) 8,4 7,7 < 0,001
Glucemia en ayunas (mg/dl) 165,1 147,5 < 0,001
Relación proinsulina/insulina 0,3 0,2 < 0,01
HOMA-beta 25,3 34,1 < 0,001
Glucemia 258,6 216,6 < 0,001
posprandial de 2 horas
AUC0-2h de glucemia posprandial (mg h/dl) 488,6 422,0 < 0,001
AUC0-2h de glucagón posprandial (pg h/ml) 159,5 152,2 < 0,001
14
glimepirida como monoterapia.
La mejoría en la HbA1c a las 12 semanas de tratamiento se
mantuvo sostenida a lo largo de las 52 semanas de duración
total del estudio. Además, el aumento de la dosis de teneliglip-
tina a 40 mg/día en los pacientes que no respondieron ade-
cuadamente a la dosis de 20 mg/día logró que un tercio de los
pacientes disminuyeran aún más la HbA1c.
Los cambios en HbA1c se acompañaron con reducciones signi-
ficativas de la glucemia en ayunas, de la glucemia posprandial
de 2 horas y del AUC0-2h de glucemia posprandial y estos ha-
llazgos se mantuvieron a lo largo del estudio.
El agregado de teneligliptina a la glimepirida fue bien tolerado
durante las 12 semanas del tratamiento a doble ciego, con un
perfil de seguridad similar a la monoterapia con glimepirida.
La extensión del tratamiento durante las siguientes 40 sema-
nas no aumentó la incidencia de eventos adversos, especial-
mente la hipoglucemia. El aumento de la dosis de teneliglipti-
na a 40 mg/día tampoco modificó la tasa de eventos adversos.
En conclusión, el agregado de teneligliptina a la monoterapia
con glimepirida mejoró los parámetros del metabolismo de la
glucosa en relación con la monoterapia con glimepirida. Esta
mejoría se mantuvo a lo largo de las 52 semanas de tratamien-
to.
El agregado de teneligliptina fue bien tolerado y con baja inci-
dencia de eventos adversos
COMENTARIO FINALLa alteración de la secreción de insulina en la fase precoz
produce hiperglucemia posprandial y una secreción de insu-
lina excesiva en la fase tardía. La hiperinsulinemia acelera la
obesidad y la aterosclerosis y está asociada con el riesgo de
cáncer.25,26 El tratamiento a largo plazo con teneligliptina po-
dría reducir y prevenir estas complicaciones de la diabetes al
controlar los requerimientos de insulina. Los estudios futuros
permitirán corroborar estos conceptos.
La eficacia de los inhibidores de DPP-4 para el tratamiento de
la DM2 está confirmada por numerosos estudios. Por su parte,
la teneligliptina tiene la capacidad de unirse a 3 sitios de la
enzima DPP-4: los sitios S1, S2 y S2 subsitio extensivo.27 Esto
puede aumentar la inhibición de DPP-4 más allá de la capaci-
dad que tienen los otros fármacos inhibidores de la enzima.
La vida media de acción de teneligliptina administrada una
vez al día en dosis de 20 mg es de 24,2 horas, lo que permite
un porcentaje de inhibición máxima de la actividad de la DPP-
4 del 89,7% según los trabajos publicados. Con esto, el fárma-
co logra no solo mejorar los valores de glucemia posprandial,
sino que evita las fluctuaciones de la glucemia durante el día.
Por lo tanto, el efecto normoglucemiante prolongado de tene-
gliptina podría ser debido a su prolongada vida media y su alta
capacidad para inhibir la DPP-4.
En las personas no diabéticas, la secreción de glucagón es su-
primida después de las comidas, pero se encuentra aumentada
en las personas con diabetes. Los estudios aquí presentados
mostraron que el AUC0-180 de glucagón se redujo significati-
vamente después de la administración de teneligliptina. Por
lo tanto, la supresión de glucagón inducida por teneligliptina
parece ser responsable, al menos en parte, de la mejoría del
metabolismo de la glucosa.
En esta monografía también se presentaron estudios de tene-
ligliptina asociada a otros hipoglucemiantes orales en pacien-
tes con escasa respuesta al tratamiento de base. Los resulta-
dos mostraron que teneligliptina no solo mejoró los distintos
parámetros del metabolismo de la glucosa, sino que su aso-
ciación a los otros hipoglucemiantes no aumentó la tasa de
eventos adversos ni los episodios de hipoglucemia.
Tabla 3. Eventos adversos durante el período abierto de 40 semanas en ambos grupos. Valores expresados en %.
Evento Teneligliptina + glimepirida Glimepirida + placebo
Global 7,3 4,2
Relacionados con los fármacos 17,7 21,1
Hipoglucemia 9,4 12,6
Eventos graves 7,3 2,1
15
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