UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

CARRERA: QUIMICA FARMAEUTICA

VIAS METABÓLICAS DE LIPIDOS

Autor: Tomás Suquillo.

Docente: Dr. Roberto Chediack.

Enero 2013

INDICE DE CONTENIDOS

INDICE DE CONTENIDOS__________________________________________________1

CAPITULO I_____________________________________________________________2

BETA OXIDACIÓN____________________________________________________________2PASOS PREVIOS___________________________________________________________________2

Activación de los ácidos grasos_____________________________________________________2Traslocación a la matriz mitocondrial________________________________________________3

β-OXIDACIÓN_____________________________________________________________________3RENDIMIENTO ENERGÉTICO_________________________________________________________6

LIPOGENESIS________________________________________________________________6

CETOGENESIS_______________________________________________________________7

COLESTEROGÉNESIS_________________________________________________________10

BIBLIOGRAFÍA_________________________________________________________15

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CAPITULO I

BETA OXIDACIÓN

La beta oxidación (β-oxidación) es un proceso catabólico de los ácidos grasos en el cual sufren remoción, mediante la oxidación, de un par de átomos de carbono sucesivamente en cada ciclo del proceso, hasta que el ácido graso se descompone por completo en forma de moléculas acetil-CoA, que serán posteriormente oxidados en la mitocondria para generar energía química en forma de (ATP). La β-oxidación de ácidos grasos consta de cuatro reacciones recurrentes.El resultado de dichas reacciones son unidades de dos carbonos en forma de acetil-CoA, molécula que pueden ingresar en el ciclo de Krebs, y coenzimas reducidos (NADH y FADH2) que pueden ingresar en la cadena respiratoria.No obstante, antes de que produzca la oxidación, los ácidos grasos deben activarse con coenzima A y atravesar la membrana mitocondrial interna, que es impermeable a ellos.

PASOS PREVIOS

Activación de los ácidos grasos

El paso previo a esas cuatro reacciones es la activación de los ácidos grasos a acil coenzima A (acil CoA, R–CO–SCoA) grasos, que tiene lugar en el retículo endoplasmático (RE) o en la membrana mitocondrial externa, donde se halla la acil-CoA sintetasa (o ácido graso tioquinasa), la enzima que cataliza esta reacción:

R–COOH + ATP + CoASH → Acil-CoA sintetasa→ R–CO–SCoA + AMP + PPi + H2O

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El ácido graso se une al coenzima A (CoASH), reacción que consume dos enlaces de alta energía del ATP.Traslocación a la matriz mitocondrial

Posteriormente debe usarse un transportador, la carnitina, para traslocar las moléculas de acil-CoA al interior de la matriz mitocondrial, ya que la membrana mitoncondrial interna es impermeable a los acil-CoA.La carnitina se encarga de llevar los grupos acilo al interior de la matriz mitoncondrial por medio del siguiente mecanismo.La carnitina es fuertemente inhibida por el malonil-CoA, uno de los pasos reguladores en el proceso de lipogénesis.La enzima carnitina palmitoiltransferasa I (CPTI) de la membrana mitocondrial externa elimina el coenzima A de la molécula de acil-CoA y, a la vez, la une a la carnitina situada en el espacio intermembrana, originado acilcarnitina; el CoA queda libre en el citosol para poder activar otro ácido graso.A continuación, una proteína transportadora, llamada translocasa, situada en la membrana mitocondrial interna, transfiere la acilcarnitina a la matriz mitoncondrial y, paralelamente, la carnitina palmitoiltrasnferasa II (CPTII) une una molécula de CoA de la matriz al ácido graso, regenerando así el acil-CoA .La carnitina se devuelve al espacio intermembrana por la proteína transportadora y reacciona con otro acil-CoA, repitiéndose el ciclo.La carnitina, también reconocida como vitamina B11, es un derivado aminoacídico que participa en el circuito vascular reduciendo niveles de triglicéridos y colesterol en sangre. Se produce naturalmente en el hígado a partir de los aminoácidos L-metionina y la L-lisina.

β-OXIDACIÓN

El proceso de β-oxidación consta de 4 pasos: oxidación ligada a FAD que produce FADH2; hidratación; oxidación ligada a NAD que produce NADH y tiólisis por CoA. Estos 4 pasos se repiten hasta que todos los carbonos de una cadena lineal de acil CoA se conviertan en acetilCoA.

Cada conjunto de estas 4 reacciones da por resultado el acortamiento de la cadena en 2 átomos de carbono, los que son liberados como acetilCoA. Por lo tanto, la β-oxidación puede ser vista como una espiral de reacciones que eliminan 2 carbonos en cada vuelta.

En el primer paso: 2 hidrógenos con sus electrones son transferidos a un FAD unido a la enzima acilCoA deshidrogenasa formándose un doble enlace con configuración trans entre los carbonos 2 y 3 (C α y β), por lo tanto el acil CoA se transforma en un enoilCoA. El FADH2 producido en esta reacción, transfiere sus electrones a una flavoproteína transferidora de electrones que contiene hierro y azufre en su centro activo, y ésta a su vez los transfiere a la coenzima Q de la cadena de transporte de electrones. Esta transferencia de electrones produce, por lo tanto, por cada FADH2 que es reoxidado, 2 ATP.

Existen varias deshidrogenasas que son específicas para cada paso de esta vía metabólica y que actúan según la longitud de la cadena del ácido graso. Así, se pueden distinguir la "acilCoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena corta" (SCAD) que actúa sobre ácidos grasos de 4 a 6 átomos de carbonos; la "acil CoA-deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena mediana" (MCAD) que actúa sobre ácidos grasos con 4 a 12 átomos de carbono, la "acil CoA-deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga" (LCAD) que actúa sobre ácidos grasos con 8

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a 20 átomos de carbono, la "acil CoA-deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena muy larga" (VLCAD) que actúa sobre ácidos grasos con 12 a 24 átomos de carbono. Cada una de estas enzimas cataliza la formación de acil CoA del correspondiente éster saturado.

En el segundo paso: una enoil hidratasa adiciona H2O al doble enlace. Aparentemente hay más de una enoil hidratasa. Cada una de ellas es específica para un ácido graso de determinada longitud de cadena.

En el tercer paso: la 3L-hidroxiacilCoA que se forma es oxidado por NAD a un β –ceto acilCoA por una -hidroxiacilCoA dehidrogenasa. La oxidación del NADH producido en esta reacción, vía la cadena de transporte de electrones genera aproximadamente 3 ATP.

En el cuarto paso: el enlace entre los carbonos α y β es clivado por una β-cetotiolasa, una enzima que requiere CoA y se libera acetilCoA.El acilCoA que ha sido de esta manera acortado en 2 carbonos, repite estas 4 reacciones hasta que todos sus carbonos son convertidos en acetilCoA.En la última secuencia de 4 pasos, la ruptura de un ácido graso de 4 carbonos (butirilCoA) se parte en 2 acetilCoA. Por lo tanto, un ácido graso como el palmitoil CoA de 16 átomos de carbono, es clivado 7 veces, produciendo 7 FADH2, 7 NADH y 8 acetilCoA.Muchos tejidos, tales como músculo y riñón, oxidan ácidos grasos completamente a CO2 y H2O. En estos tejidos, la acetilCoA producida por β -oxidación entra en el ciclo de Krebs. El FADH2 y el NADH producidos en la β -oxidación y en Krebs son reoxidados en la cadena de transporte de electrones generando ATP.

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DESCRIPCIÓN REACCIÓN ENZIMA PRODUCTO FINAL

Oxidación por FADEl primer paso es la oxidación del ácido graso

por la acil-CoA deshidrogenasa. La enzima cataliza la formación de un doble enlace entre

C-2 (carbono α) y C-3 (carbono β).

Acil-CoA deshidrogenasa trans-Δ-enoil-CoA

HidrataciónEl siguiente paso es la hidratación del enlace

entre C-2 y C-3. Esta reacción esestereospecífica, formando solo el isómeroL.

Enoil CoA hidratasa L-3-hidroxiacil CoA

Oxidación por NAD+

El tercer paso es la oxidación del L-3-hidroxiacil CoA por el NAD+, lo que convierte el

grupo hidroxilo (–OH) en un grupo cetona (=O).

L-3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa

3-cetoacil CoA

TiólisisEl paso final es la separación del 3-cetoacil CoA por el grupo tiol de otra molécula deCoA. El tiol

es insertado entre C-2 y C-3.

β-cetotiolasa

Una molécula de acetil CoA y una deacil CoAcon dos carbonos menos

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RENDIMIENTO ENERGÉTICO

Dado que durante la β-oxidación la cadena de carbonos de los ácidos grasos se rompe en unidades de dos carbonos (unidas al coenzima A) y que cada rotura produce una molécula de FADH2 y una molécula de NADH + H+, es fácil calcular las moléculas de ATP generadas en la oxidación completa de un ácido graso. FADH2 y NADH van a la cadena respiratoria y los acetil-CoA ingresan en el ciclo de Krebs donde generan GTP y más moléculas de FADH2 y NADH. Si tomamos como ejemplo el ácido palmítico, ácido graso saturado de 16 carbonos, el rendimiento energético es el siguiente:

Rendimiento de la beta oxidación del ácido palmítico (16 C)Molécula Número Equivalencia de

moléculas de ATPCiclo metabólico Total ATP

NADH 7 2.5 Cadena respiratoria

17,5

FADH2 7 1.5 Cadena respiratoria

10,5

acetil-CoA 8 10 Ciclo de Krebs 80Activación del ácido graso -2

Total 106

LIPOGENESIS

Generalmente, los lípidos son almacenados en forma de gotas lipídicas, con un núcleo de colesterol esterificado y triglicéridos rodeado por una monocapa de fosfolípidos. La superficie de estas gotas está recubierta con perilipinas. Las perilipinas son una familia de proteinas que restringen el acceso a los lípidos contenidos en la gota, previniendo la movilización lipídica inoportuna. Cuando, en función de las señales hormonales, hay una necesidad de energía metabólica (ayuno, ejercicio prolongado, etc.) se movilizan las reservas de triglicéridos almacenados en el tejido adiposo y los ácidos grasos son transportados a aquellos tejidos (músculo esquelético, corazón, corteza adrenal) en los que se oxidan ácidos grasos para producir energía Las hormonas epinefrina y glucagon, secretadas en respuesta a bajos niveles de glucosa sanguínea, activan sus receptores específicos en las membranas de los adipocitos, y producen, vía proteína Gs, AMPc, el cual activa a PKA. La PKA fosforila a la perilipina A y esta proteina fosforilada moviliza a la Lipasa Hormono Sensible (LHS) que está en el citosol hacia la superficie de la gota lipídica donde puede comenzar a hidrolizar los triglicéridos liberando los ácidos grasos. La PKA también fosforila a la LHS aumentando su actividad.

Las células con un defecto en los genes que codifican para perilipina, no aumentan los niveles de AMPc en respuesta a la acción hormonal y la LHS no se asocia las gotas lipídicas. Los ácidos grasos son transportados en la sangre por la albúmina y llegan hasta el músculo, hígado y otros tejidos para ser oxidados a CO2 y agua liberando energía en un proceso que se denomina betaoxidación. Durante el ayuno, la Acetil CoA producida por beta-oxidación de los ácidos grasos en hígado es convertida en cuerpos cetónicos, los cuales son liberados a la sangre y sirven como fuente de energía para otros tejidos. El glicerol derivado de la lipólisis

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en los adipocitos es usado por el hígado durante el ayuno como fuente de carbono para la gluconeogénesis.

Movilización de los triglicéridos almacenados en tejido adiposo: Cuando la disminución de la glucemia dispara la liberación de glucagon, (1) la hormona se une a su receptor en la membrana del adipocito y por lo tanto (2) estimula a la adenilato ciclasa,vía proteína Gs, para producir AMPc. Este segundo mensajero activa PKA, la cual fosforila (3) la Lipasa Hormona sensible (LHS) y (4) las moléculas de perilipinas en la superficie de las gotas lipídicas. La fosforilación de las gotas lipídicas permite que la LHS acceda a ka superficie de dichas gotas lipídicas, donde (5) donde hidroliza los triglicéridos a acidos grasos libres. (6) Los ácidos grasos salen del adipocito, se unen a la albúmna sérica en el torrente sanguíneo y son transportados por la sangre hasta los tejidos que requieren energía. En este caso se muestra que los acidos grasos se desunen de la albumina y entran al

miocito (7) a través de un transportador específico. En el miocito (8), los ácidos grasos son oxidados a CO2 y la energía de oxidación es conservada en un enlace de alta energía del ATP, el cual participa en el proceso de contracción muscular o en otros requerimientos energéticos del miocito.

CETOGENESIS

Los cuerpos cetónicos son un grupo de compuestos de bajo peso molecular que incluyen el β-hidroxibutirato, aceto- acetato y acetona. Para la síntesis de estos compuestos, que ocurre en el hígado, 2 moléculas de AcCoA reaccionan para formar acetacetilCoA por una reacción inversa a la catalizada por la tiolasa. Otra molécula de AcCoA reacciona con el acetoacetilCoA, produciendo 3-hidroxi-3-metilglutarilCoA (HMGCoA) y liberando a la coenzima A en forma libre, no acetilada (CoASH). La enzima que cataliza esta reacción es la hidroximetil-glutaril CoA sintetasa (HMGCoA sintetasa). Esta enzima es inducida durante el ayuno y es inhibida por CoASH.

En la siguiente reacción HMGCoA liasa cataliza la ruptura de HMGCoA para formar acetilCoA y acetoacetato.

El acetoacetato tiene 3 destinos posibles. Puede pasar directamente a la sangre o bien puede ser reducido por una deshidrogenasa dependiente de NADH a un segundo cuerpo cetónico, el β-hidroxibutirato, el cual pasa a la sangre. Esta reacción de la deshidrogenasa es facilmente

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reversible y sirve para interconvertir estos 2 compuestos los cuales pasan a la sangre y van desde el hígado a otros tejidos donde son utilizados como moléculas combustibes, es decir , son oxidados para proveer energía. El tercer destino del acetoacetato es su decarboxilación. En esta reacción se libera CO2 y se forma acetona. La acetona no se metaboliza y como es volátil se expira por los pulmones.

La relación NADH/NAD determina la cantidad relativa de acetoacetato y β-hidroxibutirato que son producidos. Los humanos generalmente, producen más β-hidroxibutirato que acetoacetato.

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COLESTEROGÉNESIS

El Colesterol es un lípido isoprenoide del grupo de los esteroides, subclase esteroles, que desempeña un papel de gran importancia en la estructura de la membrana celular, como precursor de hormonas, Vitamina D y ácidos biliares y en la patogénesis de enfermedades vasculares. La biosíntesis de colesterol ocurre en prácticamente todos los tejidos, pero es mucho mas intensa en el hígado y en órganos productores de hormonas esteroides como la corteza de las glandulas suprarrenales y las gónadas. El colesterol es sintetizado por enzimas del retículo endoplasmico liso y del citoplasma soluble. La principales “materias primas” necesarias para la síntesis de colesterol son: a) Acetil CoA, cuyos grupos acetilos proveen todos los carbonos del colesterolb) ATP, como fuente de energíac) NADPH.H+ como proveedor de los equivalentes de reducción necesarios para el proceso

de síntesis. La síntesis de colesterol es un complejo proceso que puede dividirse en varias etapas para su estudio:

I. Síntesis de mevalonatoII. II.- Conversión de mevalonato en unidades activas de isopreno.

III. III.- Formación de escualeno por condensación de unidades de isopreno activo.IV. IV.-Ciclizacion de escualeno y transformación en colesterol.

La enzima HidroximetilGlutaril CoA reductasa es la enzima clave en la regulación de la síntesis de colesterol. En próximos posts analizaremos cada una de esas etapas y los mecanismos de regulación de síntesis de colesterol, cuyo conocimiento es de gran importancia en el tratamiento de las hipercolesterolemias.

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Primera etapa: La Sintesis de Mevalonato. Las primeras reacciones de la síntesis de colesterol son similares a las reacciones que conducen a la formacion de cuerpos cetonicos: 1.- Dos moleculas de acetil CoA reaccionan para formar acetoacetil CoA, en una reaccion catalizada por la Beta-ceto-tiolasa. 2.- El acetoacetil CoA se condensa con otra molecula de acetil CoA para formar Beta-Hidroximetil Glutaril Co A (HMGCoA), en una reaccion catalizada por la HMGCoA sintasa (en este caso se trata de una enzima citoplasmatica con una actividad similar a la enzima mitocondrial que participa en la cetogenesis).

En este punto, las reacciones de la sintesis de colesterol y de cuerpos cetonicos divergen: mientras en la cetogenesis la HMGCoA es escindida, durante la formacion de colesterol la HMGCoA es reducida por la enzima HMGCoA reductasa,una enzima localizada en el Reticulo Endoplasmico Liso pero con el sitio activo orientado hacia el citosol.

Esta enzima utiliza NADPH.H+ como agente reductor, y es la enzima clave en el control fisiologico de la sintesis de colesterol, pero ademas, constituye tambien una enzima clave en el control farmacologico de la sintesis: las drogas estatinas, como Sinvastatin (Zocor), Lovastatin (Mevacor) y otras drogas de este grupo, actuan inhibiendo la accion de esta enzima y provocando, por tanto. una disminucion en la sintesis de colesterol. Como puede observarse, como resultado de esta reaccion se obtiene el acido mevalonico (mevalonato, a pH fisiologico)

La proxima etapa en la sintesis de colesterol consiste en la conversion del acido mevalonico obtenido en unidades de isopreno activo.

Segunda Etapa de la sintesis de Colesterol: Conversion de mevalonato en unidades activas de isopreno. Como es conocido, el colesterol es un lipido isoprenoide. Este grupo incluye los terpenos y los esteroides. Todos tienen en comun el ser derivados de isopreno, o metil butadieno

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Estructura del isopreno

Otra representación del isopreno

La estructura del isopreno es obvia en los terpenos, como la Vitamina A o la Coenzima Q (Ubiquinona)

Ubiquinona o Coenzima Q Es precisamente el rol de la HMGCoA reductasa en la formación de mevalonato, un precursor de las unidades activas de isopreno, lo que determina la debilidad muscular o miopatias observadas en algunos pacientes como efecto colateral de la medicación con statinas. Recuérdese que la Coenzima Q es un componente importante de la cadena respiratoria y un compromiso en la síntesis de alguno de los precursores – mevalonato , en este caso - se traduce en una menor eficiencia en la producción energética de la célula, mas critica en células que requieren gran cantidad de energía como las fibras musculares. La estructura del isopreno permanece escondida en el caso de los esteroides, y apenas el estudio del metabolismo de estos compuestos hace posible comprender su clasificación como isoprenoides. De hecho, puede considerarse que el colesterol y otros lípidos están formados por unidades de isopreno, pero para que estas unidades sean activas metabólicamente es necesario fosforilarlas. Tres fosforilaciones consecutivas catalizadas por enzimas kinasas, empleando ATP, seguidas por una descarboxilación y una defosforilación, conducen a la formacion de Isopentenil pirofosfato y su isómero, dimetilalil pirofosfato, formas activas de isopreno.

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Después de estas tres fosforilaciones sucesivas ocurre una descarboxilación y la formación de Isopentenil pirofosfato, una de las unidades isoprenoides activas:

El isopentenil prifosfato puede isomerizarse ahora a la otra unidad isoprenoide activa, el dimetilalil pirofosfato:

En nuestro próximo post describiremos como estas moléculas de isopreno activo, en forma de isopentenil pirofosfato y de dimetilalilpirofosfato, son “polimerizadas” a través de distintas reacciones enzimáticas para formar el escualeno.

Tercera Etapa: Formación de escualeno por condensacion de unidades de isopreno activo. Las moleculas de isopreno activo son “polimerizadas” a traves de distintas reacciones enzimaticas: dos moleculas de isopreno activo formaran geranil pirofosfato, (10 carbones).Este reacciona con otra molecula de isopreno activo para formar farnesil pirofosfato (15 carbones). Dos moleculas de farnesil pirofosfato formaran escualeno (30 carbonos):

Estructura del Escualeno

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La enzima escualeno sintasa, que cataliza esta reacción, utiliza NADPH como cofactor de esta reacción. El Escualeno (30 Carbonos) ya contiene todos los átomos de Carbono que forman al Colesterol (27 carbonos). Las próximas etapas consisten en la ciclizacion del Escualeno para formar el sistema de anillos típico de los compuestos esteroides.

Última etapa: Ciclizacion de escualeno y transformación en colesterol El escualeno es oxidado y convertido en el primer metabolito formado con el sistema de anillos caracteristicos de las hormonas esteroides, el lanosterol.

Una enzima oxidoescualeno ciclasa (o lanosterol sintasa) cataliza esta ultima transformacion. El lanosterol, ademas del sistema de anillos que constituyen el esterano contiene tambien el hydroxylo en carbono 3 caracteristico de los esteroles (la introduccion de este grupo hidroxilo durante la transformacion de escualeno a lanosterol, necesita de NADPH como cofactor). Observe un resumen de la secuencia de reacciones que llevan desde las unidades isoprenoides activas al lanosterol

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El lanosterol, a su vez, es el punto de partida de alrededor de 20 reacciones químicas que conducirán a la formación de colesterol

BIBLIOGRAFÍA

Google:http://es.wikipedia.org/wiki/Beta_oxidaci%C3%B3n

Google:http://themedicalbiochemistrypage.org/es/cholesterol-sp.php

Google:http://books.google.com.ec/books?id=5uAFSw_oiagC&pg=PA124&lpg=PA124&dq=COLESTEROG%C3%89NESIS&source=bl&ots=xgBJ8OIipQ&sig=p7tbsW54g9bPBUds2_3rf_YCBGA&hl=es&sa=X&ei=RDL1UP_hGYGc8gS_sICAAQ&ved=0CD4Q6AEwAg

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