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Stago Academy – III foro de usuarios

Monitorización de los ACOD

III Foro Usuarios

Sevilla. 6 Abril 2018

Carlos Aguilar Franco Hospital General Santa Bárbara- Soria

Monitorización de los ACOD

Conflicto de interés: Honorarios por presentaciones: Bayer, Pfizer, Diagnostica Stago Honorarios por Advisory Board: Pfizer, Bayer

ACOD: un cambio de concepto

  La acción anticoagulante de los ACOD se produce por un efecto distinto a los AVK

  La relación entre concentraciones del fármaco y los tiempos de coagulación es muy variable.

  No existe un rango terapéutico establecido que permita valorar los niveles terapéuticos correctos de anticoagulación inducidos por el fármaco.

  La dosis empleada no debe modificarse en virtud de ningún resultado de laboratorio

  No relación entre grado de anticoagulación y tiempos de coagulación


ACOD- Cambios en las pruebas de coagulación

•  Concentración-dependiente •  Clase-dependiente •  Variabilidad entre reactivos

Adcock DM, Gosselin R. Thromb Res 2015; 136: 7-12 Gosselin R, Adcock DM, J Thromb Haemost 2016; 13: 1-8


  ¿Cuáles son los mejores tests para medir los ACODs?   ¿Cuál es el rango terapéutico (nivel diana) para cada ACOD?   ¿Puede alcanzarse este nivel diana de cada ACOD con un

ajuste de dosis en la práctica clínica?   ¿Cuál es el efecto del ajuste de dosis sobre el beneficio

clínico neto de los pacientes?

Concentraciones plasmáticas

Dabigatrán

Cpico

Cvalle

150 mg/12 h

184 ng/mL (64-440)

90 ng/mL (31-225)

Reilly et al. J Am Coll Cardiol 2014; 65: 321-328 Hawes EM et al. J Thromb Haemost 2013, 11: 1493-1502

18-206 ng/mL

45-487 ng/mL

Rango terapéutico 27-411 ng/mL

(mediana 103 ng/mL)

Pico 45-487 ng/mL Valle 18-206 ng/ml

110 mg/12 h

65 ng/mL (28-155)

126 ng/mL (52-275)

Concentraciones plasmáticas

Apixabán

Cpico

Cvalle

20 mg/24 h

183 ng/mL (103-660)

35 ng/mL (9-92)

Francart et al. Thromb Haemost 2014; 111: 1133-1140

5 mg/12 h

171 ng/mL (90-320)

107 ng/mL (56-203)

Rivaroxabán

Leil TA et al. Clin Pharm Ther 2010; 88: 375-382

Rango terapéutico 9-660 ng/mL R. terapeutico valle 9-92 ng/mL R. terapéutico pico 103-660 ng/ml

Edoxabán

60 mg/24 h

170 ng/mL (125-245)

25 ng/mL (10-40)

Rango terapéutico 55-203 ng/mL Rango terapéutico 15-220 ng/mL

Stago Academy – III foro de usuarios Testa S et al. Thromb Res 2016; 137: 178-183

Concentraciones plasmáticas- Variabilidad interindividual

N= 330. Bolonia, Cremona, Padua, Florencia Dabigatrán (160), rivaroxabán (71), apixabán (99)


Concentraciones plasmáticas- Variabilidad intraindividual

Tipo ACOD Pico Valle

Dabigatrán 150 mg

51% 49%

Dabigatrán 110 mg

60% 59%

Rivaroxabán 20 mg

27% 39%

Rivaroxabán 15 mg

31% 35%

Apixabán 5 mg

21% 23%

Apixabán 2.5 mg

14% 15%

Testa S et al. Thromb Res 2016; 137: 178-183

Niveles cada mes durante 3 meses (Cremona; n=120)


Dabigatran Varialbility Study. Chan NC et al. J Thromb Haemost 2015; 13: 353-359

Variabilidad interindividual: Pico 51%. Valle 64% Variabilidad intraindividual: Pico 39%. Valle 40%

Monitorización versus medición actividad biológica

Monitorización: Ajustar la dosis para mantener anticoagulación en un

intervalo terapéutico

Medición: Cuantificar el efecto del fármaco para valorar si está

en niveles infra o supraterapéuticos con el fin de tomar decisiones en determinadas situaciones

clínicas


Medida actividad biológica de los NACOs

Comprobar si niveles esperados -  Pesos extremos

(<50kg/>110 kg) -  Cumplimiento -  Suspensión previa cirug. programadas (alto riesgo) - Ttos. fibrinolíticos -  Neutralización -  Cardioversión

Comprobar si niveles elevados

(sobredosis, acúmulo) -  I. renal (dabigatrán) -  I. hepática (anti-Xa) -  Interacciones medicamentosas -  Sobredosis

Comprobar efecto terapéutico

-  Cirugía urgencia -  Exploraciones invasivas urgencia -  Complicaciones hemorrágicas -  Trombosis

Características del test ideal

  Alto grado de relación lineal con concentraciones fármaco   Relación lineal en una amplio rango de concentraciones   Baja variablidad inter e intra-test   Alta especificidad por el ACOD medido   Disponible 24/7 con corto tiempo de respuesta   Bajo precio

Samuelson B, Cuker A. Blood Reviews 2016; 31: 77-84


¿HAY ACOD CIRCULANTE?

Pruebas screening

Cualitativas

TP TTPA

T. trombina


TTPA- Dabigatrán

Hawes EM et al. J Thromb Haemost 2013, 11: 1493-1502

van Ryn et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116-1127

[Dabigatrán] TTPAr

100 ng/mL 1.43-1.71

200 ng/mL 1.67-1.97

Stago Academy – III foro de usuarios Carlos Aguilar Franco

TP- Rivaroxabán

Samama MM et al. Thromb Haemost 2010; 103: 815-825 Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107: 985-997

[Rivaroxabán] TPr

120 ng/mL 1.15-1.56


TP- Apixabán

Hillarp A et al. J Thromb Haemost 2014;12: 1545-1553 Douxfils J et al. Thromb Haemost 2013; 110: 283-294

Tripodi A et al. Clin Chem Lab Med 2014


TP- Edoxabán

Morishima Y ; KamisatoC. Am J Clin Pathol 2015;143: 241-247

Minima [edoxabán] para prolongar significativamente TP≈50 ng/mL


Calibración Indice Sensibillidad Internacional (ISI)

J Thromb Haemost 2011: 9; 226-228


¿Cuánto ACOD circulante hay?

Pruebas específicas

Cuantitativas

Espectrometría de masas

TT diluida T. Ecarina (ECA)

Anti-Xa


Dabigatrán

Muy alta sensibilidad

No estandarizado

Valoración cualitativa

van Ryn et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116-1127 Hawes EM et al. J Thromb Haemost 2013, 11: 1493-1502

Tiempo de trombina


Tiempo de trombina diluida*

*Hemoclot® Thrombin Inhibitors

Douxfils J et al. Thromb Haemost 2012; 107: 985-997 Hawes EM et al. J Thromb Haemost 2013, 11: 1493-1502

Dabigatrán


Tiempo de ecarina

van Ryn et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116-1127

Gosselin R et al. Am J Clin Pathol 2014, 141: 262-267

Interferencias No: HBPM HNF Fondaparinu A. lúpico Si: Fibrinógeno Protrombina


Test cromogénico de ecarina (ECA)


Gosselin RC et al. Ann Pharmacother 2013; 47: 1635-1640

ECA (ECA-II® – Stago) mejor correlación que dTT y similar a dTT low a concentraciones bajas de dabigatrán

Dabigatrán

Stago Academy – III foro de usuarios Am J Clin Pathol 2014;141: 262-267

ECA y dTT ofrecen resultados de calidad similar. Buena correlación entre estos métodos y la LCMS*

Diferencias entre laboratorios que usaban el mismo método y calibrador ¿?

*Cromatrografia líquida/espectrometria de masas


Anti-FXa- Rivaroxabán

Asmis LM et al. Thromb Res 2012; 129:492-498 Francart SJ et al. Thromb Haemost 2014; 111.1133-1140


Las técnicas comerciales TP/INR pueden no ser apropiadas para valorar apixaban (escasa sensibilidad; elevada variabilidad)

Mayor correlación anti-Xa concentraciones plasmáticas apixaban

Barrett et al. Thromb Haemost 2010;104:1263-1271

1.136 muestras de 348 pacientes con TVP de un ensayo clínico fase II de apixabán


Anti-Xa- Edoxabán

Douxfils J et al. Thromb Haemost 2016; 115: 368-381

Ruff CT et al. Lancet 2015 ;385: 2288-2295


IMC/Peso Actitud IMC≤40 kg/m2- Peso ≤120 kg Dosis ACOD estándar IMC>40 kg/m2- Peso >120 kg* No usar ACOD

O Niveles ACOD

Rango esperado: Mantener Menor rango esperado:

Cambio AVK

Pesos corporales extremos

Martin K et al. J Thromb Haemost 2016; 14: 1308-1313

*pico y valle


¿Por qué motivos se solicitan niveles?

Wright C et al. Int J Lab Hematol 2017; 39 (Supl. 1): 1131-1136 Martin K, Moll S. Thromb Res 2016; 143: 40-44

Pacientes ingresados Pacientes ambulatorios Cirugías Trombosis* Hemorragias* I. renal aguda

Peso extremo Interacciones medicamentosas Malabsorción intestinal

*Estando en tratamiento con ACOD

Pacientes ingresados (n=16)

Pacientes ambulatorios (n=10)

Cirugías urgentes Trombosis* Hemorragias* I. renal aguda

Peso extremo Interacciones medicamentosas

*Estando en tratamiento con ACOD Nuestra experiencia

“Point of care”

Neg.

Pos. T. Cuantitativa (suero)

Harenberg J et al. Sem Thromb Haemost 2015; 41: 228-236

No ingesta 1-24 h previas


¿Si no tenemos tests específicos?

Adcock DM, Gosselin R. Thromb Res 2015; 136: 7-12


¿Tiempos normales= No efecto anticoagulante?


Rango terapéutico dabigatrán 27-411 ng/mL



Francart SJ et al. Thromb Haemost 2014; 111:1133-1140

Rango terapéutico 9-660 ng/mL

32% dentro rango terapéutico TP Normal 59% (41-93%) valle TP normal

4% (0-15%) pico TP normal

47% dentro rango terapéutico TTPA Normal 78-89% valle TTPA normal

87% pico TTPA normal



Hillarp A et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 1545-1553 Tripodi A et al. Clin Chem Lab Med 2014


Cuestiones no resueltas

�  No rango terapéutico �  No clara correlación niveles del fármaco y riesgo hemorrágico/trombótico �  No evidencia medida ocasional de niveles/ajuste dosis mejore eficacia/

seguridad �  Niveles residuales “seguros” antes cirugía no establecidos �  Necesidad medida niveles antes cirugía programada alto riesgo �  Niveles máximos neutralización en sangrado grave riesgo vital �  Manejo de tratamiento fibrinolítico


Relación niveles-consecuencia clínica

Hemorragia grave

Cualquier hemorragia

No hemorrag

Ictus/ Embolismo

No ictus/ Embolismo

gMediana 113 86.9 72.8 76.6 76.5

gCV, % 79.8 81.4 84 84.1 83.9

Mediana 116 88.2 75.3 80.6 78.3

P10 46.7 35.7 30.7 26.4 32.1 P90 269 211 175 185 186

Concentraciones valle de dabigatrán (ng/mL) según episodios ocurridos

Reilly PA et al. J Am Coll Cardiol 2014;63:321-328


Monitorización “esporádica”: ¿podría existir alguna indicación en potencia?

-  Pacientes con factores riesgo hemorrágico/trombótico -  Posibles interacciones medicamentosas -  Pesos extremos -  Mala absorción intestinal -  I. renal/hepática -  Múltiples factores

Douxfils J et al. J Thromb Haemost 2018 ,16. 209-219


¿Qué factores influyen en los niveles de ACOD?

  Edad   F. renal   F. hepática   Peso corporal   Interacciones medicamentosas


Niveles dabigatrán- genética

Paré G et al. Circulation 2013; 127: 1404-1412

% ↓ C valle 1 alelo 29.4% 15%

2 alelos 3.4% 28%

SNP intrónico rs2244613 gen esterasa CES1


Eikelboom JW et al. JAMA Cardiology 2017; 2: 566-574

Relación niveles- consecuencia clínica


[Edoxabán]

Recurr. trombótica <10-20 ng/ml*

Riesgo hemorragia >140 ng/mL*

Edoxabán 60 mg *C. valle

ENGAGE AF-TIMI 48. Ruff CT et al. Lancet 2015 ;385: 2288-2295

Eikelboom JW et al. JAMA Cardiology 2017; 2: 566-574


Umbrales ACOD

30-50 ng/mL Cirugía 50 ng/ml Neutralización en sangrado grave

100 ng/ml Fibrinolisis (rivaroxabán) 10 ng/ml ¿Fibrinolisis (apixabán)? 50 ng/ml ¿Fibrinolisis (dabigatrán)?

Levy JH et al. J Thromb Haemost 2016; 14: 623-627

Steiner T et al. Clin Res Cardiol 2013; 102: 399-412


¿Cuáles son los valores hemostáticos?

REVERSE-AD. Pollack CV et al. N Engl J Med 2017; 377: 341-351

[Db] Mediana 84 ng/mL Media 160 ng/mL (3-641)


¿Cuáles son los valores hemostáticos?

ANNEXA-4. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2016; 375: 1131-1141

Mediana 277 ng/mL Mediana 150 ng/mL


Douketis JD et al. J Thromb Haemost 2016; 14:89-97

Suspensión dabigatrán 24h antes cirugías bajo riesgo/48 h alto riesgo hemorrágico (1 día más si ClCreat 30-50 mL/min)

80% casos. Niveles dabigatrán (dTT) < 20 ng/ml (84% alto riesgo) 67% TT alargado

Estudio CORIDA. Godier A et al. Eur Heart J 2017; 38: 2431-2439

Niveles preoperatorios ACOD


PAUSE trial (ClinicalTrials.gov IdentifierNCT02228798)

-  Cirugía urgente -  Cirugías de muy alto riesgo hemorrágico (anestesia neuroaxial) -  I. renal de reciente inicio

¿Punto corte 30 ng/mL?

Actitud ACOD- fibrinolisis

Dabigatrán

Anti-Xa

Steiner T et al. Clin Res Cardiol 2013; 102: 399-412

TT/dTT/ECA No dab.

TT <4x LSN* ECA/dTT <50 ng/mL TTPA normal Fibrinolisis

*LSN: Límite superior de la normalidad

Rivaroxaban <100 ng/mL Apixabán <10 ng/ml

Rivaroxaban 30-100 ng/mL ¿Fibrinolisis?

Rivaroxaban >100 ng/mL No fibrinolisis


  ¿Cuáles son los mejores tests para medir los ACODs?   ¿Cuál es el rango terapéutico (nivel diana) para cada ACOD?   ¿Puede alcanzarse este nivel diana de cada ACOD con un

ajuste de dosis en la práctica clínica?   ¿Cuál es el efecto del ajuste de dosis sobre el beneficio

clínico neto de los pacientes?


Thrombosis and Haemostasis 2018; 118: 437-450

MUCHAS GRACIAS

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