(Molekulare-) Zytogenetik - Ruhr-Universität Bochum · Achondroplasie 90% Neurofibromatose 1 50%...
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(Molekulare-) Zytogenetik
whole chromosome painting
numerische Chromosomenaberrationen
• autosomale Aneuploidien
– Trisomie 13: Pätau-Syndrom (47,XX+13)
– Trisomie 18: Edwards-Syndrom (47,XY+18)
– Trisomie 21: Down-Syndrom (47,XX+21)
• gonosomale Aneuploidien
- Turner-Syndrom (45,X0)
- Klinefelter-Syndrom (47,XXY)
Trisomie-Risiko steigt mit ↑ mütterl. Alter- nicht für 45,X0 und Triploidie
reziproke Translokation
Mikrodeletions-Syndrome
DiGeorge-Syndrom
Mikrodeletions-Syndrome
Prader-Willi-Syndrom
Angelman-Syndrom
Williams-Beuren-S.
Symptome bei Chromosomen-Aberrationen
• körperliche + geistige Entwicklung
• Fehlbildungen innerer Organe
• Dysmorphien Kopf, Hand, Fuß (Skelett)
• weitere neurologische Symptome
Stammbäume
Warum sind Stammbäume wichtig?
• Stammbaum über 3 Generationen als
Bestandteil jeder genetischen Beratung
• (genetische) Erkrankungen in der Familie
• Rückschlüsse auf Erbgang
• Berechnung des Wiederholungsrisikos
Stammbaum-Symbole
das erste Kind ein Sohn
Zweieiige Zwillinge
Eineiige Zwillinge
außereheliche Verbindung
geschiedenes Paar
Paar mit zwei Kindern,
oder
männlich (Mann, Sohn)
weiblich (Frau, Tochter)
oder Heterozygotie
Elternpaar
Verwandtenehe
kinderloses Paar
phänotypische Merkmalsträger
verstorben
Geschlecht unbekannt (bzw. ohne Bedeutung)
Probandin (für die eine Analyse erstellt wird)
Geschwister (älterer Bruder und Schwester)
Konduktorin (heterozygot für X-chr. rez. Erbgang)
schwanger (Geschlecht unbekannt)
Abort, weiblich
Totgeburt, weiblich
genotypisch homozygot
♂
♀
phänotyp. Merkmalsträger
heterozygot
Eltern
geschieden
Verwandtenehe
kinderlos
Paar mit Sohn + Tochter
Ratsuchende
verstorben
Geschlecht unbek./bedeutungslos
schwanger; Geschlecht unbek.
zweieige Zwillinge
eineige Zwillinge
Geschwister; ♂ älter
Abort
Konduktorin; X-chr. rez. Mutation
autosomal-dominanter Erbgang
• Morbus Huntington
• Neurofibromatose
Penetranz
variable Expressivität
Erkrankung manifestiert sich unterschiedlich schwer bei Betroffenen derselben Familie oder verschiedener Familien
Anteil betroffener Mutationsträger an derGesamtheit der Mutationsträger
• vollständige Penetranz: 100% der Träger erkrankt• reduzierte Penetranz: klinisch gesunde Träger bekannt
variable Expressivität: NF1
Neumutation
Neumutationsrate sehr unterschiedlich
Achondroplasie 90%
Neurofibromatose 1 50%
Morbus Huntington sehr selten
Wiederholungsrisiko gering; cave Keimzellmosaik
autosomal-rezessiver Erbgang
• Stoffwechselerkrankungen
– Cystische Fibrose, CF
– Phenylketonurie
– Sichelzellanämie
etc.
• angeb. Schwerhörigkeit/Taubheit
• spinale Muskelatrophie
autosomal-rezessiver Erbgang
• ein oder mehrere erkrankte Kinder bei gesunden Eltern• häufiger bei Verwandtenehen• Risikoberechnung für Verwandte, Anlageträger zu sein
?Erkrankungsrisiko
Risiko für Anlage-trägerschaft
Anlageträger
gesund Anlageträger
Anlageträger
krank1/4 2/4 1/4
heterozygot heterozygot
X-chromosomal-rezessiver Erbgang
• Muskeldystrophie Duchenne
• Hämophilie A
• Fragiles X-Syndrom
-Frau ist (gesunde) Konduktorin für X-chromosomale Mutation
• 50% Erkrankungsrisiko für jeden Sohn• statistisch 50% der Töchter erneut Konduktorinnen• Kinder eines erkrankten Mannes: alle Söhne gesund, alle
Töchter Konduktorinnen
X X Y
X X X XXXY Y
X X-Chromosom mit Wildtyp-Gen
X-Chromosom mit mutiertem Gen
X
X
hemizygot
X-chromosomal rezessiver Erbgang
XX
X-chromosomal-rezessiver Erbgang
• meist nur Jungen/Männer betroffen • Frauen sind in der Regel gesunde Konduktorinnen• keine Vererbung von Vater auf Sohn
Welchen Erbgang zeigt der Stammbaum dieser Familie ?
(A) X-chromosomal rezessiv
(B) autosomal-dominant
(C) autosomal-rezessiv
(D) multifaktoriell
(E) keinen der o.g. Erbgänge
I
II
III
1 2
I
II
III
1
Stammbaum mit einer selten auftretenden Erbkrankheit, phänotypischKranke sind markiert. Welche Aussage trifft nicht zu?
(A) Alle als betroffen markierten Personen in der II. und III. Generation sind heterozygot für die entsprechende Mutation.
(B) Der männliche Proband III.1 ist homozygoter Mutationsträger.(C) Männer und Frauen sind klinisch in ähnlicher Weise betroffen. (D) Die Erbkrankheit tritt in jeder Generation der Familie auf.(E) Die seltene Erbkrankheit tritt bei angeheirateten Personen
phänotypisch nicht auf.
Mit welcher Wahrscheinlichkeit sind zukünftige Nachkommen des Ratsuchenden III.1 von der seltenen autosomal-dominant vererbten Erkrankung betroffen, wenn die Partnerin von III.1 die entsprechende Mutation nicht aufweist?
(A) normale Wahrscheinlichkeit einer Neumutation(B) 1/4 (C) 1/2(D) 2/3 (E) 3/4
I
II
III
1
1 2
1
II
?
2 3 4 5
III 1
I
?
Das Paar in Generation I hat bereits 4 Kinder mit Cystischer Fibrose (autosomal-rezessive Vererbung). Es besteht Wunsch nach einem weiteren Kind (II,5). - Mit welcher Wahrscheinlichkeit wird dieses Kind ebenfalls krank sein?
(A) 1/16(B) 1/8(C) 1/4(D) 1/2(E) 1
I
II
Mit welcher Wahrscheinlichkeit wird das mit Kind II.5 asymptomatischer Mutationsträger für CF sein ?
(A) 1/16(B) 1/8(C) 1/4(D) 1/2(E) 1
1 2
1
II
?
2 3 4 5
III 1
I
?
Anlageträger
gesund Anlageträger
Anlageträger
krank1/4 2/4 1/4
Welches Risiko hat ein Kind des gesunden Sohnes (II.1) krank zu sein unter Berücksichtigung, dass die Populationsfrequenz, CF-Mutationsträger zu sein, 1:25 ist ?
(A) 1/300
(B) 1/150
(C) 1/75
(D) 1/4
(E) 1
1 2
1
II
?
2 3 4 5
III 1
I
?
1 2
1 2 3 4 5
1 2 3 4 5 6 7 8
III
II
I
Welcher Erbgang liegt in dieser Familie am wahrscheinlichsten vor?
(A) X-chromosomal dominanter Erbgang
(B) X-chromosomal rezessiver Erbgang
(C) autosomal-dominanter Erbgang
(D) autosomal-rezessiver Erbgang
(E) ko-dominanter Erbgang
Der Patient III-4 leidet an X-chromosomal rezessiv vererbter Muskeldystrophie Duchenne. Auch ein Onkel des Patienten litt an einer Muskeldystrophie und ist mit 14 Jahren verstorben.Bei Muskeldystrophie Duchenne trifft folgende Aussage nicht zu:
(A) Frauen können Überträgerinnen der Erbkrankheit sein.(B) Die Erbkrankheit tritt überwiegend nur bei Männern auf.(C) Überträgerinnen sind zumeist phänotypisch gesund.(D) Die Krankheit beruht auf Anomalien der Muskelzellen.(E) In jeder Generation tritt ein Erkrankter auf.
1 2
1 2 3 4 5
1 2 3 4 5 6 7 8
III
II
I
1 2
1 2 3 4 5
1 2 3 4 5 6 7 8
III
II
I
Welche ♀ im Stammbaum ist mit größter Wahrscheinlichkeit nichtÜberträgerin/Konduktorin für X-chromosomal vererbte Muskeldystrophie?
(A) I. 2
(B) II. 2
(C) III.1
(D) III.5
(E) III.8
Zusammenfassung
• Stammbaum: Dokumentation der
Familienanamnese
• Hinweis auf Mendel‘ Erbgang ?
• Beurteilung des Wiederholungsrisikos