Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti

7/25/2019 Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti

1/275

CARA PEMBUATAN OBAT YANGBAIK (CPOB)

Excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)

Modul matrikulasi UKAI

1


2/275

2


3/275

Penerapan CPOB

1. PIC/S

2. Harmonisasi ASEAN

3. ICH

4. Paradigma QbD

3


4/275

1. PIC/S

The Pharmaceutical Inspection Convention and PharmaceuticalInspection Co-operation Scheme (jointly referred to as PIC/S)are two international instruments between countries andpharmaceutical inspection authorities, which provide together

an active and constructive co-operation in the field of GMP. PIC/S' mission is "to lead the international development,

implementation and maintenance of harmonised GoodManufacturing Practice (GMP) standards and quality systemsof inspectorates in the field of medicinal products."

46 participating authorities (member PIC/S)

http://www.picscheme.org/

4


5/275

BPOM sudah menjadi anggota PIC/S

artinya apabila Industri Farmasi mengikuti

aturan CPOB maka produk yang dihasilkan

dapat diekspor ke LN tanpa negara tujuanekspor tersebut mengaudit. Data hasil audit

hanya diperoleh dari BPOM yang telah

terlebih dahulu melakukan audit

5


6/275

2. Harmonisasi ASEAN

Merupakan bagian dari ASEAN Commitment yang ditandatanganiPimpinan ASEAN, ada 11 sektor prioritas termasuk kesehatan

Dengan adanya Harmonisasi Asean (2008), semua jenis obat yangdiproduksi di seluruh Asean akan mempunyai kualitas dan standaryang sama.

Mengatur cara pembuatan obat yang baik dari soal pengemasanhingga pendaftaran obat serta masalah sistem serta dokumentasidari setiap pekerjaan.

Persaingan terbuka industri farmasi di ASEAN

Pemerintah tidak dapat memberi proteksiMRA (Mutual

Recognition Agreement), GMP inspection Mutu, keamanan, dan khasiat

Indonesiapasar terbesar ASEAN, kapabilitas industri farmasi >>

6


7/275

3. International Conference on Harmonisation

www.ich.org

7
http://www.ich.org/http://www.ich.org/


8/275

Quality Guideline

Safety Guideline

Efficacy Guideline

Multidisiplinary

Guideline

8


9/275

9


10/275

4. Paradigma Quality by Design (QbD)

Trevor Schoerie, 2014

10


11/275

Pedoman di Indonesia

http://jdih.pom.go.id/

11


12/275

CPOB

Peraturan Kepala Badan POM RI No.HK.03.1.33.12.12.8195 Tahun 2012, tentangPenerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yangBaik

Petunjuk Operasional Penerapan CPOB 2012 jilid 1berisi penjelasan tentang bab-bab Pedoman CPOB2012

Petunjuk Operasional Penerapan CPOB 2012 jilid 2berisi penjelasan tentang aneks-aneks PedomanCPOB 2012.

12


13/275

Aspek-aspek Pedoman CPOB 2012

1. Manajemen mutu

2. Personalia

3. Bangunan & Fasilitas

4. Peralatan

5. Sanitasi & Higiene6. Produksi

7. Pengawasan mutu

8. Inspeksi diri, audit mutu, dan audit dan persetujuan pemasok

9. Penanganan keluhan terhadap produk dan penarikan

10. Dokumentasi

11. Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak

12. Kualifikasi & Validasi

13


14/275

Aneks-aneks Pedoman CPOB 2012

1. Pembuatan produk steril

2. Pembuatan obat produk biologi

3. Pembuatan gas medisinal

4. Pembuatan inhalasi dosis terukur bertekanan (aerosol)

5. Pembuatan produk dari darah atau plasma manusia

6. Pembuatan obat investigasi untuk uji klinis7. Sistem komputerisasi

8. Cara pembuatan bahan baku aktif obat yang baik

9. Pembuatan radiofarmaka

10. Penggunaan radiasi pengion dalam pembuatan obat

11. Sampel pembanding dan sampel pertinggal12. Cara penyimpanan dan pengiriman obat yang baik

13. Pelulusan parametris

14. Manajemen resiko mutu

Glosarium

14


15/275

CPOTB

Peraturan Kepala Badan POM RI No.

HK.00.05.4.1380 Tahun 2005 tentang Pedoman

Cara Pembuatan Obat Tradisional yang Baik

tidak berlaku Peraturan Kepala Badan POM RI No.

HK.03.1.23.06.11.5629 Tahun 2011 tentang

Persyaratan Teknis Cara Pembuatan Obat

Tradisional yang Baik (CPOTB)

15


16/275

CPKB

Keputusan Kepala Badan POM RI No.

HK.00.05.4.3870 Tahun 2003 tentang Pedoman

Cara Pembuatan Kosmetik yang Baik

Peraturan Kepala Badan POM RI No.HK.03.42.06.10.4556 Tahun 2010 tentang Petunjuk

Operasional Pedoman CPKB

16


17/275

Perbandingan

No CPOB 2012 CPOTB 2011 CPKB 2003

1 Manajemen Mutu - (Manajemen Mutu) Pendahuluan (Manajemen Mutu)

2 Personalia Personalia (Ketentuan Umum )

3 Bangunan dan Fasilitas Bangunan, Fasilitas, Peralatan Personalia

4 Peralatan Sanitasi dan higiene Bangunan dan Fasilitas

5 Sanitasi dan higiene Dokumentasi Peralatan

6 Produksi Produksi Sanitasi dan higiene

7 Pengawasan mutu Pengawasan mutu Produksi

8 Inspeksi diri, audit mutu, dan audit

dan persetujuan pemasok

Pembuatan dan Analisis Berdasarkan

Kontrak

Pengawasan mutu

9 Penanganan keluhan terhadap produk

dan penarikan

Cara Penyimpanan dan Pengiriman Obat

Tradisional yang Baik

Dokumentasi

10 Dokumentasi Penanganan Keluhan terhadap Produk,

Penarikan Kembali Produk, dan Produk

Kembalian

Audit Internal

11 Pembuatan dan analisis berdasarkan

kontrak

Inspeksi Diri Penyimpanan

12 Kualifikasi dan validasi Kontrak Produksi dan Pengujian

13 Penanganan Keluhan dan Penarikan Obat

17


18/275

like learning to drive a car - one can read the

instruction manual and guidelines of traffic codes etc

but until we get into a car and drive we can'tunderstand the complexity of it all! GMP is like that

(Linda AmbrosePIC/S Executive Committee)

18


19/275

review

End goal of CPOB

Aspects of CPOB ?

PIC/S

ICH

QbD

19


20/275

SISTEM MANAJEMEN MUTU


20


21/275

1. QMS

Manajemenada kebijakan mutu

Didesain scr menyeluruh

Diterapkan scr benar oleh semua personil

Penggabungan penerapan CPOB, QC, dan QRM Konsisten

Didokumentasikan dan dimonitor efektivitasnya

Menghasilkan obat yang:

- sesuai dengan tujuan penggunaannya- memenuhi persyaratan dalam dokumen izin edar (registrasi)

- tidak menimbulkan risiko yang membahayakan penggunanya


22/275

2. Unsur dasar QMS

a) infrastruktur/sistem mutu yang tepat mencakup

struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber

daya; dan

b) tindakan sistematis /Pemastian Mutu


23/275

3. Aspek QMS dan kaitannya

a) Pemastian Mutu (QA)

totalitas semua pengaturan untuk menghasilkan obat berkualitas.

b) Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)

bagian dari Pemastian Mutu yang memastikan bahwa obat dibuat dandikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai

tujuan penggunaan, dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasiproduk.

mencakup produksi dan pengawasan mutu.

c) Pengawasan Mutu (QC)

bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilansampel, spesifikasi dan pengujian, organisasi, dokumentasi dan prosedurpelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang diperlukan danrelevan telah dilakukan.

d) Manajemen Resiko Mutu (QRM)

suatu proses sistematis untuk melakukan penilaian, pengendaliandan pengkajian risiko terhadap mutu suatu produk.


24/275

Glosarium24

Pembuatan : Seluruh rangkaian kegiatan dalam

menghasilkan suatu obat, meliputi produksi dan

pengawasan mutu, mulai dari pengadaan

bahan awal dan bahan pengemas, prosespengolahan, pengemasan sampai obat jadi

untuk didistribusi.


25/275

25

Pengawasan Mutu : Semua upaya pengawasan

yang dilakukan selama pembuatan produk dan

dirancang untuk menjamin agar produk

senantiasa memenuhi spesifikasi, identitas,kekuatan, kemurnian dan karakteristik lain yang

telah ditetapkan.


26/275

26

Produksi : Seluruh kegiatan dalam pembuatan

obat, mulai dari penerimaan bahan, dilanjutkan

dengan pengolahan, pengemasan dan

pengemasan ulang, penandaan dan penandaanulang sampai menghasilkan produk jadi.

Pengolahan : Bagian dari siklus produksi mulai

dari penimbangan bahan awal sampai

menghasilkan produk ruahan.


27/275

27

Pengemasan : Bagian siklus produksi yang

dilakukan terhadap produk ruahan untuk

menghasilkan produk jadi.

Catatan:Lazimnya proses pengisian steril tidak dianggap

sebagai bagian dari pengemasan. Dalam hal ini

produk ruahan steril adalah produk yang sudahterisi dalam kemasan primer sebelum

dilanjutkan ke proses pengemasan akhir.


28/275

28

Bets : Sejumlah obat yang mempunyai sifat dan mutuyang seragam yang dihasilkan dalam satu sikluspembuatan atas suatu perintah pembuatan tertentu. Esensisuatu bets adalah homogenitasnya.

Lot : Bagian tertentu dari suatu bets yang memiliki sifatdan mutu yang seragam dalam batas yang telahditetapkan.

Spesifikasi Bahan : Deskripsi suatu bahan awal, produkantara, produk ruahan atau obat jadi mengenai sifatkimiawi, fisis dan biologis jika ada.

Spesifikasi tersebut menyatakan standar dan toleransiyang diperbolehkan yang biasanya dinyatakan secaradeskriptif dan numeris.


29/275

29

Bahan : Istilah umum yang dipakai untukmenunjukkan bahan awal (bahan aktif obat daneksipien), reagensia, pelarut, bahan pembantuproses, produk antara, bahan pengemas danbahan penandaan (label).

Bahan Awal : Semua bahan, baik yangberkhasiat atau tidak berkhasiat, yang berubah

atau tidak berubah, yang digunakan dalampengolahan obat walaupun tidak semua bahantersebut akan tertinggal di dalam produk ruahan.


30/275

30

Bahan Pengemas : Tiap bahan, termasuk bahan

cetak, yang digunakan dalam proses

pengemasan obat, tetapi tidak termasuk kemasan

luar yang digunakan untuk transportasi ataukeperluan pengiriman ke luar pabrik.

Bahan pengemas disebut primer atau sekunder

tergantung tujuan penggunaan apakah

bersentuhan langsung dengan produk atau tidak.


31/275

31

Produk Antara : Tiap bahan atau campuran

bahan yang masih memerlukan satu atau lebih

tahap pengolahan lanjutan untuk menjadi produk

ruahan. Produk Ruahan : Bahan yang telah selesai diolah

dan tinggal memerlukan kegiatan pengemasan

untuk menjadi obat jadi.

Produk Jadi : Produk (Obat) yang telah melalui

seluruh tahap proses pembuatan.


32/275

PERSONALIA, HYGIENE


32


33/275

Personalia

Struktur organisasi

Uraian tugas dan kewenangan tertulis, termasuk

delegasi/perwakilan

Personil kunci

Kepala bag produksi

Kepala bag pengawasan mutu

Kepala bag manajemen mutu (pemastian mutu)Harus independen

Pelatihan

33


34/275

Kepala bag produksi

memastikan bahwa obat diproduksi dan disimpan sesuaiprosedur agar memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan;

memberikan persetujuan petunjuk kerja yang terkait denganproduksi dan memastikan bahwa petunjuk kerja diterapkansecara tepat;

memastikan bahwa catatan produksi telah dievaluasi danditandatangani oleh kepala bagian Produksi sebelumdiserahkan kepada kepala bagian Manajemen Mutu (PemastianMutu);

memeriksa pemeliharaan bangunan , fasilitas, serta peralatan dibagian produksi;

memastikan bahwa validasi yang sesuai telah dilaksanakan; dan

memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagipersonil di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuaikebutuhan.

34


35/275

Kepala bag pengawasan mutu

menyetujui atau menolak bahan awal, bahan pengemas,produk antara, produk ruahan dan produk jadi;

memastikan bahwa seluruh pengujian yang diperlukan telahdilaksanakan;

memberi persetujuan terhadap spesifikasi, petunjuk kerja

pengambilan sampel, metode pengujian, dan prosedurpengawasan mutu lain;

memberi persetujuan dan memantau semua analisisberdasarkan kontrak;

memeriksa pemeliharaan bangunan, fasilitas, serta peralatan di

bagian pengawasan mutu; memastikan bahwa validasi yang sesuai telah dilaksanakan; dan

memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagipersonil di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai

kebutuhan.

35


36/275

Kepala bag pemastian mutu

memastikan penerapan sistem mutu; ikut serta dalam atau memprakarsai pembentukan manual

mutu perusahaan;

memprakarsai dan mengawasi audit internal atau inspeksi diriberkala;

melakukan pengawasan terhadap fungsi bagian Pengawasan Mutu; memprakarsai dan berpartisipasi dalam pelaksanaan audit

eksternal (audit terhadap pemasok);

memprakarsai dan berpartisipasi dalam program validasi;

memastikan pemenuhan persyaratan teknik atau peraturanBadan POM yang berkaitan dengan mutu produk jadi;

mengevaluasi/mengkaji catatan bets; dan

meluluskan atau menolak produk jadi untuk penjualan denganmempertimbangkan semua faktor terkait.

36


37/275

Hygiene personil

Pakaian pelindung sesuai dengan kegiatan

APD lainnya : penutup kepala, masker, sarung

tangan, sepatu khusus

Pemeriksaan kesehatan di awal perekrutan dan scrberkala

Sehat (tidak sdg sakit atau ada luka terbuka)

Prosedur higiene perorangan jelas

37


38/275

38


39/275

BANGUNAN DAN FASILITAS


39


40/275

Prinsip40

Harus memiliki desain, konstruksi dan letak yangmemadai, serta disesuaikan kondisinya dan dirawatdengan baik untuk memudahkan pelaksanaanoperasi yang benar.

Tata letak dan desain ruangan harus dibuatsedemikian rupa untuk:

- memperkecil risiko terjadi kekeliruan,

- pencemaran silang dan kesalahan lain,

- memudahkan pembersihan, sanitasi, perawatan yg efektif

Tidak menurunkan mutu obat.


41/275

Area penimbangan41


42/275

Aliran udara


43/275

Area penyimpanan43

Kapasitas memadai Rapi dan teratur, pemisahan/penandaan antar bahan jelas

Kondisi penyimpanan sesuai stabilitas bahan

Area terpisah dgn lingkungan terkendali untuk sampling

bahan awal Area terpisah dan terkunci untuk :

- bahan aktif potensi tinggi, radioaktif

- narkotik, psikotropik, obat berbahaya/resiko tinggi

disalahgunakan- bahan mudah terbakar/meledak

- bahan pengemas cetakan/bahan label

- bahan/produk ditolak, produk kembalian


44/275

44


45/275

Area pengawasan mutu45

Terpisah dari area produksi

Luas memadaimencegah pencampurbauran dankontaminasi silang

Ruang terpisah untuk area uji biologi/mikrobiologi,instrumen, reagen, sampel, baku pembanding,

pelarut, dan catatan.


46/275

46


47/275

Area produksi47

Tata letak ruang produksi sebaiknya dirancang

sedemikian rupa untuk:

a) memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area

yang saling berhubungan antara satu ruangan denganruangan lain mengikuti urutan tahap produksi dan

menurut kelas kebersihan yang dipersyaratkan;

b) mencegah kesesakan dan ketidak-teraturan; dan

c) memungkinkan komunikasi dan pengawasanyang efektif terlaksana.


48/275

Kelas kebersihan

A,B,C,D untuk produksi steril

E untuk produksi non steril

48


49/275

Rekomendasi AHU untuk tiap kelas

POPP lampiran 3.5b hal 78-79

49


50/275

50


51/275

51


52/275

52


53/275

53


54/275

Sarana khusus dan self-contained

Untuk pengolahan produk di bawah ini:

- antibiotika golongan betalaktam penisilin,

- antibiotika golongan betalaktam nonpenisilin,

- hormon seks,

- onkologi,

- preparat biologi (selama masih belum diinaktivasi),

- produk darah, dan

- vaksin

54

Permukaan dinding lantai langit2


55/275

Permukaan dinding, lantai, langit2,

pintu

Dicat dengan epoksi, poliakrilik, atau poliuretan Kedap air

Tidak terdapat sambungan, rata

Tidak merupakan media tumbuh mikroba

Mudah dibersihkan Tahan terhadap proses pembersihan

Sebaiknya tidak dari kayu

Lampu rata dgn langit2

Pipa saluran udara dipasang diatas langit2

Pipa yang ada diruang produksi, tidak menempel dgn dinding Pipa diberi penandaan (isi dan arah) yang jelas

55


56/275

Alur barang dan personil56

57


57/275

SARANA PENUNJANG


57


58/275

58

Air Handling Unit (AHU) / Heating, Ventilation andAir- Conditioning (HVAC)

Sistem pengolahan air

Sistem pengolahan limbah


59/275

Supplementary Training Modules on GMP

Heating, Ventilation and Air- Conditioning

(HVAC)

Part 1 :

Introduction and overview

WHO Technical Report Series, No.937, 2006. Annex 2


60/275

HVAC

Introduction and Scope

HVAC systems can have an impact on product quality

It can provide comfortable conditions for operators The impact on premises and prevention of contamination and

cross-contamination to be considered at the design stage

Temperature, relative humidity control where appropriate

Supplement to basic GMP text

HVAC


61/275

HVAC

The guideline further focuses on three conceptsof the system: Product protection

Contamination

Cross-contamination

Environmental conditions Personnel protection

Prevent contact

Comfort conditions Environment protection


62/275

Factors contributing to quality

products

Starting materials

Personnel

Procedures

Validated processes

Equipment

Premises

Environment

Packing materials

HVAC


63/275

The manufacturing environment is critical for product quality.

Factors to be considered include:1. Light

2. Temperature

3. Relative humidity

4. Air movement

5. Microbial contamination

6. Particulate contamination

Uncontrolled environment can lead to product degradation

product contamination (including cross-contamination)

loss of product and profit

HVAC


64/275


65/275

What is Cross-contamination?

"Contamination of a starting material, intermediate product, orfinished product with another starting material or product duringproduction".

Cross-contamination can result from, e.g.

1. Poorly designed, operated or maintained air-handling systems anddust extraction systems

2. Inadequate procedures for, and movement of personnel, materialsand equipment

3. Insufficiently cleaned equipment

HVAC


66/275

Contamination

Contaminant

from

Environment

Operators

Contaminant

from

Equipment

CrossContamination

Product

fromEnvironment

Operators

Productfrom

Equipment

Cross-Contamination

HVAC


67/275

Cross-contamination can be minimized by, e.g.1. Personnel procedures

2. Adequate premises

3. Use of closed production systems

4. Adequate, validated cleaning procedures

5. Appropriate levels of protection of product

6. Correct air pressure cascade

HVAC

HVAC


68/275

HVAC

The classification should beachieved in the state as

specified (1):

"As built"

Bare room, without equipment or

personnel

HVAC


69/275

HVAC


specified (2):

"At rest"

Equipment may be operating, but

no operators present

HVAC


70/275

HVAC


specified (3):

"In operation"

Normal production process with

equipment and personnel,

Clean up time validated

normally in the order of 20

minutes


71/275

Definition of Conditions

air

as built

airair

at rest in operation

HVAC

HVAC


72/275

HVAC

Level of protection and air cleanliness

determined according to:

Product to be manufactured

Process to be used Product susceptibility to degradation

HVAC


73/275

Parameters influencing Levels of Protection

Number of particles in the air, number of microorganisms in the airor on surfaces

Number of air changes for each room Air velocity and airflow pattern

Filters (type, position)

Air pressure differentials between rooms

Temperature, relative humidity

HVAC

HVAC


74/275

Air Handling

System

Production Room

WithDefined

Requirements

Supply

AirOutlet

Air

HVAC

HVAC


75/275

Tools to help achieve the desired Level of Protection

Air-handling system can be the main tool for reaching requiredparameters

May not be sufficient as such Need for additional measures such as

appropriate gowning (type of clothing, properchangingrooms)

validated sanitation

adequate transfer procedures for materials andpersonnel

HVAC

HVAC


76/275

Cleanroom Classdefined by

Critical Parameters

Air Handling

SystemAdditional Measures

HVAC

HVAC


77/275

Examples of Levels of Protection

Types of Clean room classes

WHO, EC, PIC/S: A, B, C, D

US FDA: Critical and controlled

ISPE: Level 1, 2 or 3

ISO: Class 5, 6, 7 or 8

HVAC

HVAC


78/275

HVAC

Air Filtration

Degree of filtration is important to prevent contamination

Type of filters to be used dependent on the quality of ambient air,

return air and air change rates Manufacturer to determine, select and prove appropriate filters

for use considering level of ambient air contamination, national

requirements, product specific requirements


79/275


80/275

HVAC


81/275

HVAC

Airflow patternsFiltered air entering a production room or covering a

process can be

turbulent, or

unidirectional (laminar)

GMP aspect

economical aspect

Other technologies: barrier technology/isolator technology.

HVAC


82/275

Unidirectional/laminar

displacement of dirty air

Turbulent

dilution of dirty air

Airflow patterns

HVAC

HVAC


83/275

HVAC

Infiltration

Facilities normally under positive pressure to

the outside

Prevent infiltration of unfiltered, contaminatedair from outside

Some cases - negative pressure (e.g. penicillin

manufacture). Special precautions to be taken

HVAC


84/275

HVAC

Pressure differential concept

Calibrated monitoring devices, set to alarm system

Monitoring and recording of results Doors open to higher pressure

Dust extraction system design

Interlocked with air-handling system

No airflow between rooms linked to same system

Room pressure imbalance


85/275


86/275

86

HVAC


87/275

HVAC

Temperature and relative humidity (RH)

Controlled, monitored and recorded where relevant

Materials and product requirements, operator comfort

Minimum and maximum limits Premises design appropriate, e.g. low humidity areas, well

sealed and airlocks where necessary

HVAC designalso prevent moisture migration

HVAC


88/275

HVAC

Dust Control

Dust and vapour removed at source

Point of use extractionfixed points or movable hood

plus general directional airflow in room

Ensure sufficient transfer velocity to prevent dust settling in

ducting

Risk analysisairflow direction, hazards, operator

HVAC


89/275

HVAC

Protection of the environment (Exhaust air dust) Exhaust air from equipment and some areas of production carry

heavy loads of dust (e.g. FBD, coating, weighing)

Filtration needed to prevent ambient contamination

Not highly potent material

EN779 F9 filter recommended

Harmful substances (e.g. hormones)

EN1822 H12 (HEPA) filter recommended

In some cases two banks of HEPA filters

Safe change filter housings ("bag-in bag-out" filters)


90/275

Heating, Ventilation and Air- Conditioning (HVAC)

Part 2:

HVAC systems and components

HVAC


91/275

HVAC

General

Design of HVAC is dependent on required degree of air

cleanliness

Suitable components should be selected including:

fans,

driers,

filters,

ducts, grilles, etc.

HVAC Main subsystems


92/275

+

Production Room

Exhaust air treatment

Central air handling unit

Terminal air treatmentat production room level

Fresh air treatment

(make-up air)

HVAC Main subsystems

HVAC


93/275

FilterSilencer

Terminal filter

Weather louvre Control damper

FanFlow rate controller

Humidifier

Heatingcoil

Cooling coil

with dropletseparator

Production Room

Overview components

+

Prefilter

Exhaust Air Grille

Heater

Secondary Filter

Recirculated air

HVAC

HVAC


94/275

Weather louvre

Silencer

Flow rate controller

Control damper

To prevent insects, leaves, dirt and rain

from entering

To reduce noise caused by air circulation Automated adjustment of volume of air

(night and day, pressure control)

Fixed adjustment of volume of air

Components (1)

V C

HVAC


95/275

Heating unit

Cooling unit/dehumidifier

Humidifier

Filters

Ducts

To heat the air to the proper

temperature

To cool the air to the required

temperature or to remove moisture from

the air To bring the air to the proper humidity, if

too low

To eliminate particles of predetermined

dimensions and/or microorganisms To transport the air

Components (2)

HVAC


96/275

Control damper for airflow

De-humidification

Filter PressureGauges

AHU with fan Variable

Speed Controller

Humid room air

Air heater

Regeneration air

Humid room airAdsorber wheel Dry air

Air-handling unit

HVAC


97/275

Humidifier Silencer Heating and

cooling units

HVAC


98/275

Filter classes Dust filters

Standard Aerosol

FineCoarse ULPAHEPA

10 m > Dp > 1 mDp > 10 m Dp < 1 m

F5 - F9G1 - G4 U 14- 17H 11 - 13

EN 1822 StandardEN 779 Standard

HVAC


99/275

Primary panel filter

Secondary filter

HEPA or tertiary filter

HVAC


100/275

Average EfficiencyIntegral Value

Peak ArrestanceLocal Value

Retention in%

Penetration Efficiency Penetration

F9 85 0.15

H11 95 0.05

H12 99.5 5x10-3

97.5 25x10-3

H13 99.95 5x10-4

99.75 25x10-4

U14 99.995 5x10-5 99.975 25x10-5

Classification of filters according to their efficiency

HVAC


101/275

Positioning of filters (1)

Filter in terminal positionAHU mounted final filter

Production Room

+

Production Room

HEPA Filter

HEPA Filter

HVAC


102/275

Prefilter

AHU

Main filter

1 2 3

Low level exhausts

Ceiling

exhausts


HVAC


103/275

AHU

Prefilter

Final filter

21


HVAC


104/275

Swirl Type air diffusors with

terminal filters1 Filter2 Tightening frame

3 Register outlet

4 Screw fixation for register

1

2

3

4

HVAC


105/275

Low induction

swirl diffusor

(preferred)

High induction

office type diffusor

(avoid)

HVAC


106/275

Regulation of room pressure

pressure differentials concept

Room pressure

gauges

Room pressure indication panel

HVAC


107/275

Flow rate controller

Control damper

Humidifier

Cooling battery

Filters

Ducts

Blocked

Poorly adjusted, bad pressure differential

system

Bad water/steam quality/

poor drainage

No elimination of condensed water/ poor

drainage

Incorrect retention rate/damaged/badly

installed

Inappropriate material/internal insulator

leaking

Problems with components

HVAC


108/275

HVAC

In the next slidesConsider different air types, e.g.:

Supply air

Return air (recirculated air)

Fresh air (make-up air) Exhaust air

And: Concepts of air delivery to production areas:

Recirculation systems

Full fresh-air systems

HVAC


109/275

+

Production Room

Exhaust air

Return air

(recirculated)

Fresh air

(make-up air)Supply

air

Air types

HVAC


110/275

Recirculation systems There should be no risk of contamination and cross-contamination

when air is recirculated

Normally, HEPA filters (EN1822 H13) needed in supply air stream

Not required in single product facility with no risk of cross-contamination Not required where no dust generation (e.g. secondary packaging)

HEPA filters placed in AHU or terminally

Dust from highly toxic processes should not be recirculated

HVAC


111/275

Ventilation with recirculated air + make-up air

Central Air-Handling Unit

Return air

Exhaust Unit

HVAC


112/275

Full fresh-air systems 100% fresh air - normally where toxic products are processed, and

recirculation not recommended

No contamination from fresh airsufficient filtration needed

Degree of filtration on exhaust dependent on exhaust aircontaminants and environment regulations

Energy-recovery wheels

Should not be source of contamination

Relative pressure between supply and exhaust air

HVAC


113/275

Ventilation with 100% fresh air (no air recirculation)

W

Washer (optional)

Central Air-Handling Unit

Production Rooms

Exhaust Unit

Supplementary Training Modules onGood Manufacturing Practice


114/275

Water forPharmaceutical Use

Part 1:Introduction and

treatment

Good Manufacturing Practice

WHO Technical Report Series No929, 2005. Annex 3

Water for Pharmaceutical Use


115/275

Additional guidelines

WHO Guideline for Drinking water quality (WHO)

Water and steam systems (ISPE)

Bioprocessing Equipment Standard (ASMEBPE 2000)

European Pharmacopoeia, United States Pharmacopeia,International Pharmacopoeia

Inspection of Utilities (PIC/S)



116/275

Principles

Like any starting material, production of water should conform to

Good Manufacturing Practice (GMP) norms

Potential for microbial growth

Systems must be properly validated / qualified

Water for parenteral use should not be contaminated with pyrogens

or endotoxins

Specifications and periodic testing are required



117/275

Why purify raw water?

Although reasonably pure, it is always variable due to

seasonal variations, regional variation in water quality

Must remove impurities and control microbes to avoid

contaminating products

Treatment depends on waters chemistry and contaminants,

influenced by, e.g. rainfall, erosion, pollution, dissolution,

sedimentation, decomposition



118/275

Biofilm formation1. Free-swimming aquatic bacteria use polymucosaccharidesto

colonize surfaces

2. Complex communities evolve which shed

microcolonies and bacteria


119/275



120/275

Background to water requirements and use (2)

Control quality of water

Production Storage and distribution

Contaminants, microbial and chemical quality

Microbial contamination risk and concern

Water is used on demand

not subjected to testing and batch or lot release before use,

therefore has to meet specification "on demand" when used Micro test results require incubation periods



121/275

Water system requirements

Design, installation, commissioning, qualification / validation,operation, performance and maintenance to ensure reliable,

consistent production of water of required quality Operate within design capacity

Prevent unacceptable microbial, chemical and physicalcontamination during production, storage and distribution

Quality Assurance involved in approval of use after installationand maintenance work



122/275

Water system requirements (2)

Monitoring of water sources regularly

Chemical and microbiological

Endotoxin level where relevant Monitoring of system performance, storage and distribution

systems

Records of results, and action taken

Validated sanitization procedure followed on a routine basis



123/275

Water quality specifications

Here address water in bulk(not for patient administration)

Specifications in pharmacopoeiarelevant to national orinternational recommendations.Types of water include:

Drinking water / potable water

Purified water (PW)

Highly Purified Water (HPW)

Water for Injection (WFI)



124/275

Drinking water / potable water

Must comply with specification (WHO, ISO and national orregional agencies)regular testing needed

Supplied under continuous positive pressure

Defect free plumbing system to prevent contamination

Could be from public water supply system or natural sources

Source water quality influences the treatment required



125/275

Drinking water:Natural sources could include

springs, wells, rivers and lakes

Treatment includes softening,

ion removal, particlereduction, antimicrobialtreatment



126/275

Purified Water (PW)

Prepared from potable water source

Meet pharmacopoeia specification for chemical and microbial

purity

Protected from recontamination

Protected from microbial proliferation



127/275

Highly Purified Water (HPW)


Specification only in the European Pharmacopoeia

Same quality standard as WFI including limit for endotoxins,but treatment method considered less reliable than distillation

Prepared by combination of methods including reverse osmosis(RO), ultrafiltration (UF) and deionization (DI)



128/275

Water for Injections (WFI)


WFI is not steril

WFI is not a final dosage form

WFI is an intermediate bulk product

According to The International and European Pharmacopoeias

final purification step should be distillation

Spesifikasi


129/275

129



130/275

Application of specific water to processes and dosageforms

Water used for different stages of:

Washing, preparation, synthesis, production,

formulation, control

Which grade of water is suitable for a particular stage?

Consider nature and intended use of intermediate or finished

product, and stage at which water is used

Let's look at types of water and indicate their use



131/275

Complete the table

Which type of w ater?Use

?Preparation of injectable

products

?Final rinse of equipment aftercleaning

?Final rinse of equipment and

components that come into

contact with injectable products

HPW?

Potable water?


132/275



133/275

Water purification system considerations

Leaching from contact materials

Adsorption

Hygienic and sanitary design

Corrosion resistance

Leakage

Proliferation of microbiological organisms



134/275

Pre-treatment steps

Primary filtration and multimedia filter

Coagulation or flocculation

Desalination Softening


135/275


136/275

136


137/275

137


138/275

138



139/275

raw water

High pressure

Feed

water

under

pressure

Reject

water

Semi-permeable

memb

rane

Permeate

water

drain or recycle

Low pressure

Purified water

Reverse osmosis (RO) theory



140/275

System sanitization and bioburden control

Systems in place to control proliferation of microbes

Techniques for sanitizing or sterilization

Consideration already during design stagethen validated Special precautions if water not kept in the range of 70 to 80

degrees Celsius



141/275

Storage and distribution Pipes and heat exchangers

Continuous circulating loop needed

Filtration not recommended in loop and take-off point

Heat exchangers: Double tube plate or double plate and frame type

Designed to ensure no stasis of water

Where water is cooled before use, done in minimum time, and

validated process



142/275

Water must

be kept

circulating

Spray ball

Cartridge

filter 1 m

Air break

to drain

Outlets

Hygienic pump

Optional

in-line filter

0,2 m

UV light

Feed Water from

DI or RO

Heat Exchanger

Ozone Generator

Hydrophobic air filter

& burst disc

Typical water storage and distribution schematic



143/275

Biocontamination control techniques

Continuous turbulent flow circulation

Specified velocity proven (qualification), and

monitored Avoid dead legs

Hygienic pattern diaphragm valves

Shortest possible length of pipe work



144/275


There should be no dead legs

Water scours dead leg

If D=25mm & distance X is

greater than 50mm, we have

a dead leg that is too long

Dead leg section

>1.5D

Flow direction arrows

on pipes are important

Sanitary Valve

D

X



145/275


Periodic sanitization with hot water

Periodic sanitization with super-heated hot water or clean steam

Reliable

Monitoring temperature during cycle

Routine chemical sanitization using, e.g. ozone

Removal of agent before use of water important

6.5.3

Penanganan Limbah


146/275

146

Limbah cair- IPAL

- Perlakuan khusus untuk limbah produksi betalaktam dan sitotoksik.

Limbah padat

- Limbah B3 (Bahan Berbahaya dan Beracun) dalam bentuk padatdiolah menggunakan incenerator.

Limbah udara

- debu produksi dikumpulkan dalam dust collector.

Limbah suara- berasal dr mesin produksi, mesin AHU, boiler, genset

- tolok ukur : angka kebisingan (maks. 65 dB), getaran (maks. 7,5 Hz)

Alur pengolahan limbah cair scr umum


147/275

147

Bak penampungan awal

Bak ekualisasi untuk limbah betalaktam dan sitotoksik

Bak netralisasi

membuat pH limbah berada pada pH 6-9

Bak aerasi

untuk menumbuhkan bakteri dalam air sehingga senyawa-senyawa organik yang

ada di dalam limbah dapat diubah menjadi senyawa yang lebih sederhana. Bak sedimentasi

Limbah kemudian dipisahkan antara cairan limbah (filtrasi) dengan lumpur(masuk limbah B3).

Bak filtrasi

Proses filtrasi dilakukan dengan melewatkan limbah cairan melalui filter ijuk,pasir kerikir, dan karbon aktif. Setelah melewati serangkaian filter tersebut, limbahcairan dilewatkan resin kation dan resin anion untuk menghilangkan muatan limbah.

Bak penampungan akhir

Bak kontrol (kolam ikan) untuk memantau keamanan air limbah dan diujifiltratnya di laboratorium

Limbah cair betalaktam


148/275

148

Prinsip : pemecahan cincin beta laktam Cara :

- hidrolisis dengan basa (NaOH) sampai pH 10-12lbhdipilih.

- hidrolisis dengan asam- Hidrolisis dengan merkuri klorida

Cth proses ekualisasi limbah :

Pada bak equalisasi dilakukan proses alkalinasi dengan

menambahkan NaOH dengan konsentrasi 40% hingga pHcairan limbah lebih dari 9. Setelah itu, ditambahkankaporit 100 g untuk menghilangkan bau dan warna.

Alur pengolahan limbah cair sitotoksik


149/275

149

Proses penonaktifan struktur senyawa sitotoksik

dibantu dengan senyawa Natrium Hipoklorit(NaOCl) melalui reaksi oksidasi.

Baku mutu limbah cair


150/275

150

Menurut Peraturan Menteri Lingkungan Hidup No. 5Tahun 2014, persyaratan air limbah yaitu:

Total Suspended Solid (TTS) : 75 mg/L

pH : 6,0-9,0 COD : 150 mg/L

BOD5 : 75 mg/L

151


151/275

PERALATAN DAN SANITASI


Peralatan


152/275

Luas area kerja produksi min 2 kali luas yg diperlukanuntuk penempatan peralatan

Bagian peralatan yang bersentuhan dengan produkharus inert (tidak ada reaksi, adisi, absorbsi)

Desain peralatan:

- sederhana, sesuai tujuan penggunaan, mudahdibongkar dan dipasang kembali stlh dibersihkan

- semua bagian terjangkau pada pembersihan

- tidak ada bagian yang menahan sisa produk atau larpencuci- tidak berkarat dan tidak mudah tergores

152


153/275

Satu ruangan untuk satu atau satu set peralatan, jarakcukup

Produksi campaignpembersihan antar bets ditentukan,jumlah maksimal bets ditentukan

Bahan pelumas food grade

Mesinterkualifikasi Alat ukurterkalibrasi dan diperiksa pada interval waktu

ttt.

Buku log permakaian dan perawatan

Pembersihan peralatan sesuai prosedur (mencegahkontaminasi silang)

Perawatantidak berpengaruh thd mutu

153

154


154/275

PRODUKSI


Prinsip


155/275

155

Tujuan :menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta memenuhiketentuan izin pembuatan dan izin edar.

Produksi hendaklah dilaksanakan dengan :

- memenuhi ketentuan CPOB- mengikuti prosedur yang telah ditetapkan (tervalidasi)

- oleh personel yang kompeten

- bahan yang jelas dan memenuhi spesifikasi

- peralatan yang sesuai

Untuk mencegah :- pencemaran silang (cross contamination)

- ketercampurbauran (mix-up)

Alur produksi


156/275

156

Produksi : Seluruh kegiatan dalam pembuatanobat, mulai dari penerimaan bahan, dilanjutkan

dengan pengolahan, pengemasan dan

pengemasan ulang, penandaan dan penandaan

ulang sampai menghasilkan produk jadi.

Pengolahan : Bagian dari siklus produksi mulai

dari penimbangan bahan awal sampai

menghasilkan produk ruahan.

157


157/275

157

Pengemasan : Bagian siklus produksi yangdilakukan terhadap produk ruahan untuk

menghasilkan produk jadi.

Catatan:

Lazimnya proses pengisian steril tidak dianggap

sebagai bagian dari pengemasan. Dalam hal ini

produk ruahan steril adalah produk yang sudah

terisi dalam kemasan primer sebelumdilanjutkan ke proses pengemasan akhir.

Pencemaran silang158


158/275

158

Pencemaran bahan awal atau produk olehbahan atau produk lain.

Penyebab :

- tidak terkendalinya debu, gas, uap, percikan atauorganisme dari bahan atau produk yang sedang

diproses,

- dari sisa yang tertinggal pada alat,- dari pakaian kerja operator.

Pencegahan pencemaran silang159


159/275

159

produksi di dalam gedung terpisah (diperlukan untuk produk sepertipenisilin, hormon seks, sitotoksik tertentu, vaksin hidup, dan sediaanyang mengandung bakteri hidup dan produk biologi lain sertaproduk darah);

tersedia ruang penyangga udara dan penghisap udara;

memperkecil risiko pencemaran yang disebabkan oleh udara yang

disirkulasi ulang atau masuknya udara yang tidak diolah atauudara yang diolah secara tidak memadai;

memakai pakaian pelindung yang sesuai di area di mana produkyang berisiko tinggi terhadap pencemaran silang diproses;

melaksanakan prosedur pembersihan dan dekontaminasi yang

terbukti efektif, karena pembersihan alat yang tidak efektifumumnya merupakan sumber pencemaran silang;

menggunakan sistem self-contained;

pengujian residu dan menggunakan label status kebersihan padaalat.

Sistem penomoran bets160


160/275

160

Sebagai identitas produk. Mempermudah dentifikasi produk.

Mempermudah pencocokan dan pelacakan produk.

Penerimaan bahan awal &bahan pengemas

161


161/275

161

Dari pemasok yang telah disetujui Disertai certificate of analysis (CoA)

Bahan awal dan pengemas dikarantina

dilakukan sampling dan pengujian kesesuaiandengan spesifikasi

Pelabelan jelas

Hanya bahan yang diluluskan (oleh QC/QA) yg

bisa digunakan untuk proses produksi Sistem pengeluaran bahanFIFO atau FEFO

Penimbangan & penyerahan bahan untukproduksi

162


162/275

162

Sesuai formula dalam catatan bets Kapasitas dan ketelitian alat timbang sesuai

Re-check hasil penimbanganprint-out

penimbangan dan oleh supervisor produksi Peralatan bersih dan sesuai

Pengolahan produk padat dan kering163


163/275

163

Produk padat dan kering Produk cair, krim, dan salep non steril

Produk steril

Pengemasan164


164/275

164

Pencegahan ketercampurbaurandilakukan line clearance sblm proses

Sesuai prosedur pengemasan.

In process control165


165/275

165

Ada prosedur tertulis untuk sampling dan pengujianselama proses produksi

Selama proses pengolahan dan pengemasan bets

hendaklah diambil sampel pada awal, tengah dan

akhir proses oleh personil yang ditunjuk

Hasil pengujian/inspeksi selama-proses dicatat dan

menjadi bagian dari Catatan Bets.

Proses karantina dan penyerahanproduk jadi

166


166/275

166

Selama karantina dilakukan sampling danpengujian oleh QC

Produk yang memenuhi spesifikasi diluluskan oleh

QA.

Diambil sampel pertinggal

Produk jadi yang sudah diloloskan diserahkan ke

bagian gudang, dicatat dlm kartu stok.

Pengolahan ulang (rework)167


167/275

167

Produk jadi tidak memenuhi spesifikasi dan kriteriamutu lain yang ditetapkan

Prosesnya dikerjakan menurut prosedur yang ada

dan telah disetujui oleh QA

mutu produk akhir tidak terpengaruhmemenuhi

spesifikasi

Penyimpanan168


168/275

Penyimpanan dilakukan secara rapi dan teraturuntuk mencegah risiko kecampurbauran

Kondisi penyimpanan disesuaikan berdasarkan

hasil uji stabilitas

Bahan dan produk hendaklah diletakkan tidak

langsung di lantai dan dengan jarak yang cukup

terhadap sekelilingnya

Identitas/penandaan jelas

Dokumentasi169


169/275

Dokumen produksi induk Dokumen prosedur pengolahan induk

Dokumen prosedur pengemasan induk

Catatan pengolahan bets Catatan pengemasan bets


170/275

PEMBUATAN DAN ANALISISBERDASARKAN KONTRAK


CPOB 2012


171/275

Bab 11 : pembuatan dan analisis berdasarkankontrak

Pemberi kontrakkey performance indicator

Penerima kontrakkompetensi

Sertifikat CPOB Kontrak tertulistanggung jawab dan kewajiban

masing-masing pihak

Produk dan analisa sesuai ijin edar

Prosedur pelulusan bets jelasoleh kepala bagQA (pemberi kontrak)

Latar belakang


172/275

Tuntutan ketersediaan produk dan penurunan hargaobat

Efisiensi dan efektivitas produksiutilitas mesin

investasi teknologi canggih pada produksi ?

Maintenance ?

Mempercepat waktu tercapainya produk ke pasar

(time to market)

Pemberi kontrak


173/275

Menilai kompetensi penerima kontrak Menyediakan semua informasi yang diperlukan

Memastikan semua produk/bahan dari penerima

kontrak memenuhi spesifikasi

Penerima kontrak


174/275

Mempunyai gedung, peralatan, pengetahuan danpengalaman, personil yang kompeten

Memiliki sertifikat CPOB

Memastikan semua bahan/produk sesuai tujuanpenggunaan

Tidak mengalihkan pekerjaan ke pihak ketiga,

tanpa dievaluasi dan disetujui pemberi kontrak

Menjaga mutu produk

Pemilihan penerima kontrak


175/275

Kompetensi dan stabilitas keuangan jangkapanjangreputasi

Validasi proses yang terintegrasi dengan

dokumentasi

Beaya produk dan waktu untuk transfer teknologi

Jaminan kualitas

Isi kontrak


176/275

Tanggung jawab tiap pihak Prosedur pelulusan bets

Penanggung jawab pengadaan, pengujian, pelulusan,

produksi, pengendalian mutu, IPC, dan sampling

Penanganan catatan pembuatan, analisis, distribusi,

sampel pertinggal

Penanganan bahan awal, bahan pengemas, produk

antara, produk ruahan, dan produk jadi yang ditolak Izin untuk audit

Jenis kerjasama


177/275

Jasapemberi kontrak menyediakan rawmaterials

Pembelian finished goodpemberi kontrak hanyaberikan rolling forecast

Penyewaan mesinoperator dari penerima

kontrak

178


178/275

PENGAWASAN MUTU


Materi179


179/275

Peranan QC Personil

GLP

Dokumentasi Sampling

Pengujian

Stabilitas on-going

180


180/275

Pembuatan : rangkaian kegiatan untukmenghasilkan produk/obat, meliputi produksi dan

pengawasan mutu.

Memastikan produk mempunyai mutu yang sesuai

dgn tujuan pemakaiannya scr konsisten.

Aspek QMS181


181/275

a) Pemastian Mutu (QA)

totalitas semua pengaturan untuk menghasilkan obat berkualitas.b) Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)

bagian dari Pemastian Mutu yang memastikan bahwa obat dibuatdan dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yangsesuai tujuan penggunaan, dipersyaratkan dalam izin edar dan

spesifikasi produk.mencakup produksi dan pengawasan mutu.

c) Pengawasan Mutu (QC)

bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilansampel, spesifikasi, pengujian, organisasi, dokumentasi dan prosedur

pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang relevan telahdilakukan.

d) Manajemen Resiko Mutu (QRM)

suatu proses sistematis untuk melakukan penilaian,pengendalian dan pengkajian risiko terhadap mutu suatu produk.

Personil182


182/275

Kepala bag QC tmsk personil kunci, independen,qualified, membawahi bbrp lab.

Personil di bag QC qualified sesuai dgntugasnya

Tugas dan wewenang ?

GLP (Good Laboratory Practice)183


183/275

Personil Bangunan dan fasilitas

Peralatan

Pereaksi dan media perbenihan

- prosedur pembuatan jelas dan tertulis

- label : konsentrasi, faktor standardisasi, masa simpan,

tgl standardisasi ulang, kondisi penyimpanan

- tanggal dan ttd petugas pembuat- kontrol positif, kontrol negatif

184


184/275

Baku pembanding- personil penanggungjawab

- sesuai dgn peruntukannya

- working standard terkoreksi

- penyimpanan dan penanganan, mutu terjaga

- label : kadar, MD, ED, tanggal pertama kali tutup wadah

dibuka, kondisi penyimpanan

Instruksi penggunaan, penyimpanan, penanganan,atau perawatan jelas

Hewan uji

Dokumentasi185


185/275

Dokumen yang ada di QC :- Spesifikasi

- Prosedur sampling

- Prosedur dan catatan pengujian

- Laporan/sertifikat analisis

- Catatan validasi metode analisis- Prosedur dan catatan kalibrasi alat

- Prosedur penggunaan dan perawatan alat

- Data pemantauan lingkungan

Review berkala

Dokumen terkait catatan bets disimpan sampai 1 tahunstlh ED.

Sampling186


186/275

Harus mewakili satu bets Prosedur tertulis utk sampling mencakup:

- metode sampling

- alat sampling

- jumlah sampel yg diambil

- instruksi pembagian sampel yg diperlukan

- tipe dan kondisi wadah sampel

- penandaan wadah sampel (nama, no.bets, no. wadah yg disampling,

tgl sampling, ttd petugas)

- tindakan khusus yang diperhatikan.- kondisi penyimpanan

- instruksi pembersihan dan penyimpanan alat sampling

187


187/275

Sampel pembanding/sampel pertinggal disimpanmin 1 tahun setelah ED, min. dlm kemasan primer.

Jumlah sampel pembanding/pertinggal min 2x

analisis lengkap sesuai ijin edar.

Pengujian188


188/275

Metode analisis tervalidasi Catatan pengujian mencakup :

- nama bahan/produk

- no.bets, pembuat/pemasok

- rujukan spesifikasi dan prosedur pengujian- hasil pengujian

- tanggal pengujian

- paraf analis

- paraf orang yg melakukan verifikasi pengujian/hasil- pernyataan pelulusan/penolakan, tanggal dan ttd

penanggungjawab


189/275

Uji stabilitas on-going190


190/275

Setelah produk dipasarkan. Tujuan : memantau produk slm masa edar tetap

memenuhi spesifikasi dlm kondisi penyimpanan

yang tertera pada label.

Berlaku bagi produk dlm kemasan yg dijual.

Alat (stability chamber) terkualifikasi

DokumentasiProtokol dan laporan uji

191


191/275

Cakupan protokol uji :- jumlah bets per dosis

- metode pengujian

- kriteria keberterimaan

- rujukan metode pengujian

- uraian sistem tutup wadah/kemasan

- interval pengujian

- uraian kondisi penyimpanan (menurut standar ICH utkuji jangka panjang sesuai penandaan produk)

- Parameter lain yg spesifik utk produk

192


192/275

Jumlah bets dan frekuensi uji ckp utk membuatanalisis tren.

Min 1 bets produk pertahun utk tiap dosis dan tiapjenis kemasan primer.

Desain bracketing dan matrixing dpt diterapkanjika ada justifikasi ilmiah.

HULS atau tren negatif diselidiki, dicatat, dandilaporkan ke BPOM , terkait dampak produk yg

mungkin ada di pasaranpenangan keluhan danpenarikan kembali.

193


193/275

INSPEKSI DIRI, AUDIT MUTU, DANAUDIT PEMASOK


Inspeksi diri194


194/275

Tujuan inspeksi diri :

- untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi danpengawasan mutu industri farmasi memenuhi ketentuan CPOB.

- untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB danuntuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan.

Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen dan rinci.

Oleh petugas yang kompeten dan obyektif.

Dilakukan secara rutin, minimal 1 kali/tahun

Prosedur dan catatan inspeksi diri didokumentasikan.

Hasil inspeksiCAPA (Corrective Action an Preventive Action)dilaksanakan.

Audit mutu195


195/275

Sebagai pelengkap inspeksi diri. Audit mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian

semua atau sebagian dari sistem manajemen mutu.

Dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau

independen atau suatu tim yang dibentuk khusus

oleh manajemen perusahaan.

Audit mutu juga dapat diperluas terhadap

pemasok dan penerima kontrak.

Audit pemasok196

b l M M


196/275

Penanggung jawab : Kepala Bagian Manajemen Mutu(Pemastian Mutu)

Dibuat daftar pemasok yang disetujui untuk bahanawal dan bahan pengemas.

Dilakukan evaluasi sebelum pemasok disetujui dan

dimasukkan ke dalam daftar pemasok,mempertimbangkan riwayat pemasok dan sifat bahanyang dipasok.

Jika audit diperlukan, audit tersebut hendaklahmenetapkan kemampuan pemasok dalam pemenuhan

standar CPOB. Semua pemasok yang telah ditetapkan dievaluasi

secara teratur.

197


197/275

PENANGANAN KELUHAN DANPENARIKAN KEMBALI


Penanganan keluhan198


198/275

Keluhan mutu produk bisa berasal dr:- dalam industri : bag produksi, QC, gudang,

pemasaran, dsb.

- luar industri : pasien, dokter, paramedis, klinik, RS,apotek, distributor, dan Badan POM.

Personil penanggung jawab di bag pemastian mutu

atau lainnya (terlatih dan mampu).

Prosedur tertulis mengenai penyelidikan, evaluasi,

serta tindak lanjut.

199

E l i k i


199/275

Evaluasi terkait :

- pengkajian seluruh informasi laporan/keluhan

- pengujian sampel yg dikeluhkan/diterima, bila perlu

sampel pertinggal bets yg sama

- pengkajian semua data dan dokumentasi(catatan bets, pengujian, dan distribusi)

Tindak lanjut :

- tindakan perbaikan (perubahan formula, prosespembuatan, bahan pengemas, kondisi penyimpanan)

- penarikan kembali

- tindakan lain yg tepat.

200


200/275

CAPA

keberulangan keluhan FarmakovigilansMESO

Perhatian khusus utk keluhan krn pemalsuan.

Dikoordinasikan dan dilaporkan ke Badan POM.

Penarikan kembali201


201/275

Penarikan satu/bbrp/seluruh bets produk tertentudr rantai distribusi karena keputusan produk tidak

layak lagi utk diedarkan.

Produk cacat mutu atau ada reaksi merugikan.

2 jenis penarikan kembali :

- mandatoryatas perintah Badan POM

- sukarela/inisiatif industri.

202

Ad i j k ik k b li d k


202/275

Ada sistem manajemen untuk menarik kembali produkyang diketahui atau diduga cacat dr peredaran scrcepat, efektif, dan tuntassmp tingkat konsumen.

Personil penanggung jawab di bag pemastian mutuatau lainnya (terlatih dan mampu).

Prosedur penarikan kembali tertulis, review berkala.

Dibutuhkan catatan distribusi.

Rekonsiliasi hasil penarikan produk

Identifikasi, pemisahan, dan penyimpanan produk ygditarik kembali jelas.

Dikoordinasikan dan dilaporkan ke Badan POM.

203


203/275

VALIDASI


Definition of Validation204


204/275

DOCUMENTED EVIDENT/PROGRAM WHICHPROVIDE A HIGH DEGREE OF ASSURANCE

THAT MANUFACTURING PROCESS IS CAPABLE

OF CONSISTENTLY DELIVERING PRODUCT

MEETING ITS RELEASE SPECIFICATIONS,

CRITICAL QUALITY ATTRIBUTE, AND PROCESS

PARAMETER WITHIN THE ESTABLISHED

RANGE.

New life cycle concept for validation


205/275

Development

I Process design

Defined

manufacturing

process (CPP,

CQA,CMA)Define a strategy of

process control

Develop process

knowledge and

understanding

III Continued Process

Verifications

Continuous

assurance that

the process

remains in state

of control

Statistic based

continuous

monitoring

Improvement

and optimizethe process

II Process Qualification

Evaluation process

capability in

commercial scale

Facility design,equipment

qualification and

utilities

PPQ (Process

performancequalifications)

Operations Quality andcompliance

Life Cycle of Validation206


206/275

Qualification and Validation


207/275

Qualification and validation are essentially components of the

same concept

The term qualificationis normally used for machinery, equipment,utilities and systems

The term validationis normally used for processes

In this sense, qualification is part of validation

Qualification should be completed before process validation is

performed

Validation Master Plan (VMP)


208/275

Contains key elements of the validation programme. Concise, clear, contain at least:

a validation policy

organizational structure of validation activities

summary of facilities, systems, equipment andprocesses validated (and to be validated)

documentation format (e.g. protocol and report)

planning and scheduling

change control and references to existing documents

Validation should be performed:


209/275

Validation should be performed: for new premises, equipment, utilities and

systems, and processes and procedures; at periodic intervals; and when major changes have been made.

Following are components of validation ;

Risk assessment

PPQ/validation protocol

PPQ/validation report.

Type of validation210

PROCESS VALIDATION


210/275

PROCESS VALIDATION

Validation of manufacturing process of pharmaceutical products

CLEANING VALIDATION

Validation of equipment cleaning procedure

COMPUTERIZED SYSTEM VALIDATION

Validation of computerized system of equipment/instrument

ANALYTICAL METHOD VALIDATION

Validation of analytical method

PROCESS Validation

Introduction


211/275

Validation is an essential part of GMP, and an element of QA

Basic principles include:

Safety, quality and efficacy of products

Regulatory compliance

Built into the product

Critical steps in the process need to be validated

Need for confidence that the product will consistently meet

predetermined specifications and attributes

The BasicsApproach of Validation

Prospective Validation (evidence obtained through testing)

212


212/275

Prospective Validation (evidence obtained through testing) Conducted prior to use or to distribute the products Preferred

Concurrent Validation Validation is conducted during first use of system and during the routine

process

No longer encouraged Retrospective Validation

Conducted using historical data

Least common

Highest risk

Only used when absolutely necessary 10-30 batches

Approaches to validation

Both prospective and concurrent validation, may include:


213/275

extensive product testing

extensive sample testing

demonstration of batch homogeneity;

simulation process trials; challenge/worst case tests, which determine the

robustness of the process; and

control of process parameters being monitored

during normal production runs to obtain additionalinformation on the reliability of the process.

Validation Strategy

Validation requires an appropriate and sufficient infrastructure


214/275

Va da o equ es a app op a e a d su c e as uc u e

including: organization, documentation, personnel and finances

Involvement of management and quality assurance personnel

Personnel with appropriate qualifications and experience (QA,QC, Production, Validation, Engineering)

Extensive preparation and planning before validation is performed

Validation done in a structured way according to documentationincluding procedures and protocols.

Documentation and quality critical associated with process validation:


215/275

q y p

Validation Master Plan (VMP)

SOPs (Machine, Process, etc), Development report (Manufacturing specifications)

Specifications (Testing specification, method) for release

Master batch record

Qualification protocols and reports of the equipment

Validation protocols and reports (Process and Analytical method)

Stability protocol

The quality critical should be completed and verified before process: premises, equipment, utilities and systems qualification

Validation analytical method

Calibration of machine, instrument

Approved protocols and BR

Training

Components of validation ;

216


216/275

Components of validation ;

Risk assessment

PPQ/validation protocol

PPQ/validation report.

Computerized Systems, Validation & Compliance / Mario Hertlein

217

Quality Risk Management Process (ICH Q9)


217/275

Computerized Systems, Validation & Compliance / Mario Hertlein

FMEA

Criticallity

and risk


218/275

Scope of validation study including the objectives, approach,type of validation and personnel

Short description of the process (process flow)

Batch size and number of batches that are validated

Equipment list and room list (if applicable)

Formula and material source (manufacturer)

Sampling plan

Risk assessment

Key process parameter (IPC, final product release, additional

testing) based on RA Acceptance criteria and reference


219/275

Cross-reference to the validation protocol Detail material : Batch number and material lot no

Equipment, procedures and test methods

Process parameter of each validation batch

Sample analytical results

Results evaluated, analyzed and compared against thepre-determined acceptance criteria

Discrepancy/deviation and or change to the protocols withappropriate justifications,

Conclusion of the validation studies whether process is state

of the controls Approval


220/275

Revalidation may be required, at periodic interval

and/or when changes are made in equipment, utility

systems, process or component which could impact

current validation status.

Revalidation may be required as a result from

periodic review and/or product quality review.

Change control


221/275

Changes should be formally requested, documented andapproved before implementation

Describe the actions to be taken, including the need for and

extent of qualification or validation

Records should be maintained

Changes requiring revalidation should be defined in thevalidation plan and may include:

changes in starting materials e.g. including physical properties, such as density,


222/275

change of starting material manufacturer

transfer of processes to a different site

changes of primary packaging material

changes in the manufacturing process

changes in the equipment

production area and support system changes

appearance of negative quality trends

appearance of new findings based on currentknowledge

support system changes

g g p y p p , y,viscosity or particle size distribution that may affect theprocess or product

e.g. change of facilities and installations which influencethe process

e.g. substituting plastic for glass

e.g. mixing times or drying temperatures

e.g. addition of automatic detection systems, installationof new equipment, major revisions to machinery orapparatus and breakdowns

e.g. rearrangement of areas, or a new water treatmentmethod

e.g. new technology

223


223/275

KUALIFIKASI PERALATAN


General Principles

Validation of Equipment is the documented

224


224/275

Validation of Equipment is the documented

evidence/program that provides a high degree of

assurance that the system will consistently meet

predetermined requirements and functions as designed

Qualification is the part of validation that incorporates

relevant testing, verification, and documentation to

establish that Equipment and ancillary systems meet

predetermined requirements and function as designed

Qualification Model (simple)


225/275

Qualification Phase

User Requirement


226/275

Document regarding baseline requirements of the

equipment/instrument/systems, e.g. the relevance of GxP, desired function,

operating environment.

Functional Requirement

Document regarding more detailed technical specification that derives from

URS, e.g. modes of operation.

Design Requirement

Document regarding detail design of the facilities, equipment, or systems, e.g.dimension of equipment, construction materials.

Qualification Phase

Installation Qualification


227/275

Documented verification that the equipment and systems comply with the

approved design and are correctly installed.

IQ should include, but not be limited to the following:

Installation of equipment, piping, services and instrumentation checked to

current engineering drawings and specifications Collection and collation of supplier operating instructions;

Maintenance requirements, e.g. change parts and recommended frequency

of maintenance; Calibration requirements; Cleaning requirements;

Verification of materials of construction;

Technical documentation;

Acceptance criteria

Qualification Phase

Operational Qualification


228/275

Documented verification that the equipment and systems perform as defined inthe design specification/user requirements.

OQ should include, but not be limited to the following:

Tests that have been developed from knowledge of processes, systems andequipment;

Tests should include a condition or a set of conditions encompassing upperand lower operating limits, sometimes referred to as worst case conditions

and alarm points;

Acceptance criteria

The completion of a successful Operational Qualification should allow the

finalization of calibration, operating and cleaning procedures, operatortraining and preventative maintenance requirements.

Qualification Phase

Equipment Essential Recommended


229/275

Mixer/Dissolving Machine Speed of revolution Operating procedure;Safety device; Switch

operation; Operation

time

Granulator Speed of revolution Same as above

Dryer Temperature Same as aboveOscillator Speed Same as above

Tablet Compression Pressure Same as above

Coating machine Speed of revolution;

Temperature; Air

volume; Pressure

Same as above

Qualification requirements of Korean FDA

Qualification Phase

Performance Qualification


230/275

Documented verification that the equipment and ancillary systems, asconnected together, can perform effectively and reproducibly based on theapproved process/method and specifications.

PQ should include, but not be limited to the following:

Tests, using production materials, qualified substitutes or simulated product,

that have been developed from knowledge of the process and the facilities,systems or equipment;

Tests should include a condition or set of conditions representative for theprocess. If appropriate the PQ testing should include a verification of upperand lower operating limits,

Although PQ is described as a separate activity, it may in some cases beappropriate to perform PQ in conjunction with OQ or with process validation.

Qualification Phase

Equipment Essential Recommended

Mixer/Dissolving Machine Speed of revolution Operating procedure;


231/275

/ g Speed of revolution Operating procedure;

Safety device; Switch

operation; Operation time

Granulator Speed of revolution;

Weight/Volume

Same as above

Dryer Temperature;

Weight/Volume

Same as above

Oscillator Speed Same as above

Tablet Compression Pressure; Weight/Volume;

Pressure

Same as above

Coating machine Speed of revolution;

Temperature; Air volume;

Pressure; spray volume

Same as above

Qualification requirements of Korean FDA

Qualification Phase

Test Item


232/275

Equipment Essential Test ItemMixer/ Dissolving

MachineUniformity of content Appearance; Angle of repose;

pH; Moisture (LOD); Particle size

distribution

Granulator Uniformity of content;

Dissolution

Appearance; Moisture (LOD);

Particle size distribution

Dryer - Appearance; Moisture (LOD

Oscillator - Appearance; Moisture (LOD);

Particle size distribution

Tablet Compression Uniformity of content;

Dissolution

Appearance; Air tightness;

Friability; Moisture (LOD);

Hardness; Weight variation;Disintegration; Thickness

Coating machine Dissolution Appearance; Moisture (LOD);

Hardness; Weight variation;

Disintegration; ThicknessQualification requirements of Korean FDA

Life Cycle for Validation of Equipment(Future requirement)

233


233/275

Validation Determination

Specification and Design

Phase

Planning for System

Implementation and

Validation

System Build and Installation

Retirement

Operational Use

Verification (Qualification)

Phase

System Changes

and Improvements


234/275

UJI BIOEKIVALENSI


Sejarah

1934-1970 : uji waktu hancur obat


235/275

j

1970-1995 : uji disolusi (kelarutan obat thd waktu)

Sekarang : uji BA-BE (kadar obat dalam

darah/urin thd waktu)

Data yang dibutuhkan untuk registrasi


236/275

Data administratif

Summary Product Characteristics(SPC)

Expert report

Komposisi produk obat Deskripsi proses pembuatan (sesuai

cGMP)

Spesifikasi starting material

Spesifikasi produk jadi

Stability test (API dan produk jadi) Profil disolusi

Dokumentasi uji pre-klinik dan klinik

Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti

Documents

Transcript of Modul Matrikulasi CPOB_Bu Beti