Modélisation du devenir des médicaments --- Principes d ...
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Saïk URIENEA 3620 Paris DescartesCIC0901 Necker Cochin
CRC Paris CentreHopital Tarnier, 75006
1
Modélisation du devenir desmédicaments
---Principes d'analyse des données
Pharmacocinétique :
•Effet de l’organisme sur le médicament
•Pharmacodynamique :
•Effet du médicament sur l’organisme
Optimisation de la posologie
Balance entre "efficacité" et "toxicité"
0 10 20 30 40 50 60
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
time, h
anti-
Xa
activ
ity, I
U/m
L
INEFFICACITE
TOXICITE
Pharmacocinétique, Notions essentielles
Evaluer le devenir des médicaments aprés administration
4
temps
Con
cent
ratio
n
Absorption
DistributionMétabolisme
Elimination
AbsorptionDistributionMétabolismeElimination
Distribution
MétabolismeElimination
Distribution
Métabolisme
Elimination
Analyse compartimentale
modélisation : notion de compartiments
A1 (V1)D
k10
A1 (V1) A2 (V2)
D
k10
k12
k21
Analyse compartimentale
modélisation : administration
A1 (V1)D
k10
A1 (V1)D, ka
k10
A1 (V1)R=débit
k10
bolus
p.o.
perfusion
du modèle aux équations...
A1 (V1) A2 (V2)
Rate
k10
k12
k21
Principe : débits d'entrée vs. sortieCompartiment A1
•Entrée : Rate + k21*A2•Sortie : k10*A1 + k12*A1•Bilan A1 : dA1/dt = -(k10+k12)*A1 + k21*A2••Compartiment A2•Entrée : k12*A1•Sortie : k21*A2•Bilan A2 : dA2/dt = k12*A1 - k21*A2
du modèle aux équations...
A1 (V1) A2 (V2)
Rate
k10
k12
k21
Remarques sur les unités
•A1 et A2, masse (mg par ex.)•V1, V2 , volumes (Cc = A/V)•dA1/dt , masse/temps = débit (ex. mg/h)
•Rate , débit d'admin. du Md. (ex. mg/h) •k10, k12, k21,
constantes de transfertinverse de temps, 1/T, (ex. h-1 )
Analyse compartimentale
modélisation : administration
Au temps t=0
Voie Dose ds la circulation C(0)-----------------------------------------Bolus D D/Vd
p.o. 0 0
Perfusion 0 0-----------------------------------------
Analyse compartimentale
Modélisation, au temps t :
A(t) = quantité de Md ds l'organisme
dA(t)/dt = Variation de la quantité de Md = 'débit d'entrée' – 'débit de sortie'
dA(t)/dt = R - k10.A(t)
MMT-1 T-1
débit d'entrée
débit de sortie
A(0) = D ;; condition initiale
dA(t)/dt = -k10 x A(t) ;; variation
y' = -k y ;; equ. différentielle
=> y = y0 e-kt
A(t) = D e-k10 t;; résolution
C(t) = D e-k10 t / Vd ;; passage de A à Cnc.
Analyse compartimentale
Résolution, cas le plus simple,1 cpt, bolus i.v.
Analyse compartimentale
Résolution, 1 cpt, administration orale, p.o.
Etat initialG(0)= D, G = qté tube digestif, t=0A(0)= 0, A = qté organisme, t=0
Variations, t
dG(t)/dt = -ka G(t) => G(t) = D e-ka t
dA(t)/dt = ka G(t) - k10 A(t)
d'oùdA(t)/dt = ka D e-ka t - k10 A(t)
Analyse compartimentale
Résolution, administration orale, p.o. ...
dA(t)/dt = ka D e-ka t - k10 A(t)
Transformée de Laplace
Rappel, L(f(t)) = z L(f(t)') = sz - f(0)
sz – 0 = ka D /(s + ka) – k10 z
ka D z = ----------------- (s + ka)(s + k10)
Analyse compartimentale
Résolution, administration orale, p.o.
ka D z = ----------------- (s + ka)(s + k10)
Inversion de la TL, P(s)/Q(s) A(t) = D ( e-ka.t/(k10 - ka) + e-kt/(ka - k10) )
A(t) = D ( e-k10.t - e-ka.t )/(ka – k10)
C(t) = D/Vd.(e-k10.t - e-ka.t)/(ka – k10)
Analyse compartimentale
Résolution, bolus, 2 cpts
A1(0) = D, A = qté organisme
dA1(t)/dt = -k10.A1(t) – k12.A1(t) + k21.A2(t)
dA2(t)/dt = +k12.A1(t) - k21.A2(t)
A1(V1)
A2(V2)
D
k10
k12
k21
Analyse compartimentale
Résolution, bolus, 2 cpts
sz1 - D = -k10.z1 – k12.z1 + k21.z2
sz2 - 0 = +k12.z1 - k21.z2
D(s + k21) z1 = --------------- (s + α)(s + β)
k12.D z2 = --------------- (s + α)(s + β)
Analyse compartimentale
Résolution, bolus, 2 cpts
D (k21 - α)e-α.t (k21 - β )e-βt C1(t) = – ( ------------- + ------------ ) V1 (β – α) (α - β)
C1(t) = A1(t) / V1
Note : α et β sont des paramètres secondaires, fonction des constantes de transfert k10, k12 et k21
α x β = k10 x k21α + β = k10 + k12 + k21
0 5 10 15 20
05
1015
2025
3035
temps, h
ccc
plas
mat
ique
, µg/
mL
0 5 10 15 20
25
1020
temps, h
ccc
plas
mat
ique
, µg/
mL
k10 = pente
1 compartiment
2 compartiments2 compartiments2 compartiments2 compartiments
0 5 10 15 20
0.1
0.5
2.0
temps, h
adef
ovir
plas
mat
ique
, µg/
mL0 5 10 15 20
0.0
1.0
2.0
3.0
temps, h
adef
ovir
plas
mat
ique
, µg/
mL
Distribution rapide, pente alpha
Phase terminale, pente beta
Analyse compartimentale
clairance
A1 (V1)D
k10
CL = k10 . V1 (V T-1)
Quel que soit le modèle compartimental,
si l'élimination part du cpt1
Analyse compartimentale
Intérêt des transformées de LaplaceSoit z(s), TL de f(t)z(0) = {Aire sous la courbe 0-inf de f(t)} = AUC
Application1 cpt, bolus , z(0) = D/k101 cpt, oral , z(0) = D/k102 cpts, bolus, z(0) = D.k21/(αβ) = D/k10
AUC = z(0)/V = D/(k10.V1)
AUC = D / CL
CL = D / AUC
Exposition. Voies parentérales.Perfusion
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (h)
Con
cent
ratio
n (m
g/L) 2000 mg
1000 mg
Durée de perfusion (1h à 8h)
AUC ?abcd
a
b
c
d
0 10 20 30 40
0.0
50.
10
0.2
00.
50
1.0
02.
00
5.0
010
.00
temps, h
plas
ma
, µg/
mL
temps, h
plas
ma
, µg/
mL
temps, h
plas
ma
, µg/
mL
Exemples. Voies parentérales.Bolus black LINE 1st DOSE 3.143
CL 0.222 Vss 3.91
Item Value T1/2 %AUC
alpha 1.19 0.584 56.4
beta 0.0255 27.2 43.6
red LINE 1st DOSE 3.143
CL 0.295 Vss 3.91
Item Value T1/2 %AUC
alpha 1.41 0.492 63.5
beta 0.0285 24.3 36.5
blue LINE 1st DOSE 3.143
CL 0.238 Vss 3.91
Item Value T1/2 %AUC
alpha 1.23 0.561 58.1
beta 0.0262 26.4 41.9
0 2 4 6 8 10 12
02
04
06
08
0
time, h
con
cen
tra
tion
.pla
sma
, mg
/LExemples. Voies parentérales.Perfusion
red LINE 1st DOSE 10000
CL 20 Vd 10
Item Value T1/2 %AUC
k10 2 0.346
Exposition. Voie orale
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (h)
Co
nce
ntr
atio
n (
mg
/L)
1000 mg
750 mg
500 mg
250 mg
AUC ?abcd
a
b
c
d
Exemples. Voie orale, adm. chroniqueV1<-605 L
CL<-NOIR 36 L/h, ROUGE 81.3 L/h
KA<-0.795 h-1
0 10 20 30 40
01
23
45
6
temps, h
ccc
pla
sma
tiqu
e, µ
g/m
L
27
Pharmacocinétique, Demi-vie
Demi-vie, T1/2 = T(C/2) - T(C )
temps
Con
cent
ratio
n
C
C/2
T(C ) T(C/2)
28
Pharmacocinétique, Exposition .. Clairance
Exposition = Aire sous la courbe des ccExposure = Area Under the Cc curveClairance = DOSE / AUC0->∞
temps
Con
cent
ratio
n
aire sous la courbe de t=0 à tLast
AUC "area under curve"
extrapolationtLast -> ∞
tLast
29
Pharmacocinétique, Clairance
Notion d'exposition au médicament : AUC
Clairance = CL = DOSE / AUC0->∞
donc
AUC = CL / DOSE
30
Pharmacocinétique, Clairance
Notion d'équilibre, Css
débit d'entrée = débit de sortie
D / INTERV = Css * CL
Css = Debit / CL
Exemple
100 mg / jour = 100/24 = 4.16 mg h-1
Css = 4.16 mg h-1 / 5 L h-1 = 0.83 mg/L
•F = BIODISPONIBILITE du mdt
•voie i.v., F = 1, 100% de la dose est dans l’organisme
•autres voies une fraction de la dose atteint la circ. gle F = 0 à 1
Biodisponibilité
Biodisponibilité
F = 90 % F = 50 %
F = 20 %
33
Types d'analyses
Conventionnelle : étude détaillée pour chaque individu
•phase I•nombreuses observations / individu•petit nombre d'IDs•conditions controllées•critéres d'inclusion restrictifs•souvent sujets sains
Types d'analyses
Population
•phases II, III etc•grand nombre d'IDs•critères d'inclusion moins restrictifs•peu de prélèvements (observations) / ID•patients, population cible
Qu'analyse t-on ?
•Les cc plasmatiques au cours du temps•du médicament•de ses métabolites•d'un marqueur (enoxaparine -> act. anti Xa)
•Les effets au cours du temps pharmacodynamie…
•Conditions expérimentales•Posologie (dose, voie d'administration, rythme)
•Caractéristiques des individus/patients
36
Le plus simpleAnalyse non-compartimentale
Concentration
(mg/L)
Temps(h)
Cmax
Tmax
1 2 3
45
Concentration
(mg/L)
Temps(h)
C3
t3 t4
C4
t7
1
2
3
4
5
6
7
Additionner les surfaces de tous les trapèzes
Analyse non-compartimentale
Log concentration
Temps(h)
Pente = λz =
1
2
3
1
10
100
LnC5- LnC7
t7 - t5
1000
4
5
6
7
Attention : le papier semi-log est en base 10 => pente = k/2.3
Analyse non-compartimentale
Concentration
(mg/L)
Temps(h)
C3
t3 t4
C4
t7
C7/pente
1
2
3
4
5
6
7
Analyse non-compartimentale
Analyse non-compartimentaleParamètres
•CL = Dose / AUC
•T1/2 finale
•pour la voie orale•Cmax•Tmax
Analyse compartimentaleParamètres
•De 1 à n compartiments•CL = k10 * Vc•T1/2 d'élimination = Log(2)/ k10
•2 et + compartiments•T1/2 de décroissance plasmatique•pour chaque phaseλ1, λ2, λ3, ou α, β, …
•Volumes, V1..Vn•relient la quantité et la cc de M ds ch cpt.
Analyses non-compartimentaleet compartimentale
•Non-compartimentale•pas d'hypothèse de modèle cpt.•information limitée•extrapolation limitée
•Compartimentale•description ("fit") des données•rend compte de la dynamique des processus
•mécanique physio. sous-jacente•extrapolation possible : nouv. posologie etc.