Moderne antihypertensive Therapie mit ß-Blockern

• Dr. med. Kai Hahn

• Dr. med. Walter Willgeroth

Hypertonie, eine Systemerkrankung

Folgen der Hypertonie

Hyperlipidämie

Hypertonie

Diabetes mellitus

Adipositas

Arteriosklerose

ApoplexGlomeroskleroseMakroangiopathieMikroangiopathie

RetinopathieKHK

Angina pectorisHerzinfarkt

Hypertonie

ProliferationHypertrophie

Arterio-sklerose

Folgen der Hypertonie

pAVK, KHK, Angina pectoris,Herzinfarkt, Schlaganfall...

Klassifikation* SBP DBP

*Aus den Empfehlungen zur Hochdruckbehandlung, 15. Auflage, Stand 11/99

Einteilung des Blutdrucks

Optimal <120 <80

Normal <130 <85

Hoch-normal 130-139 85-89

Milde Hypertonie 140-159 90-99

Mittelschwere Hypertonie 160-179 100-109

Schwere Hypertonie 180 110

Einflußgrößen der Hypertonie (Entstehung)

Katecholamine

RAAS

Endothelin

Neuropeptid Y

Wachstumsfaktoren

Blutdrucksteigernde Faktoren

EDRF NO

Bradykinin

Prostazyklin

Atriales natriure-tisches Peptid

Blutdrucksenkende Faktoren

ß-Blocker

Calcium-antagonist

Diuretika

ACE-Hemmer,AT1-Blocker

Kombinationstherapie

Betarezeptorenblocker

Indikationen

Hypertonie

Koronare Herzkrankheit

Zustand nach Myokardinfarkt

Herzrhythmusstörungen

Hyperkinetisches Herzsyndrom

Hyperthyreose

Portale Hypertension

Herzinsuffizienz

US-Carvedilol-Studie

Relative Risikoreduktion: Mortalität: -65 %

Hospitalisierung: -38 %

Merit-HF-Studie

Relative Risikoreduktion: Mortalität: -34 %

Hospitalisierung: -18 %

Cibis- II-TrialRelative Risikoreduktion: Mortalität: -34 %

Hospitalisierung: -20 %

1] The MERIT HF Study Group (1999) 2] CIBIS II Investigators (1999) 3] Packer (1996) 4] Packer (2001)

MERIT HF 1 Metoprolol NYHA II & III 27

CIBIS II 2 Bisoprolol NYHA II & III 23

US Carvedilol 3 Carvedilol NYHA II & III 15

Programm

COPERNICUS 4 Carvedilol NYHA IV 15

Substanz Schweregrad NNT der HI

Studien:

NNT (Number

needed to treat)

Anzahl der

Patienten, die

behandelt werden

müssen, um ein

weiteres Leben zu

retten

Betablocker bei Herzinsuffizienz

Betablocker-Generationen

Blutdruck PeriphererGesamt-

widerstand

FrequenzHerzzeit-volumen

Brislow, XX. int. Conference of ESC, Wien, (1998)

Die drei Betablocker-Generationen

2. Generation selektiv Atenolol

Metopropol

Bisopropol

Betaxolol

z.B.

1. Generation unselektiv Propranololz.B.

3. Generation ß-Blockade +Vasodilatation

Carvedilol (unsel.)

Nebivolol (selektiv)

ß-Rezeptorenblocker ß1/ß2-Verhältnis

Erstellt aus Daten von Van de Water, A. et al., J. Cardiovasc Pharm. 11 (1988) 552-563,Janssens, W. et al., Nebivolol-Dokumentation (1994) und (1996), unveröffentlicht.

Kardioselektivität

Atenolol 15,0

Bisoprolol 26,0

Celipropol 4,8

Metoprolol 25,0

Nebivolol 293,0

Propanolol 1,9

Senkung des peripheren Widerstandes unter Nebivolol

Durch Stickoxidstimulation:

Bessere Perfusion der

Extremitäten

Senkung der Vor- und

Nachlast

units[mmHg x min/ml]

650

600

550

500

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

Peripherer Widerstand* nach 4 Wochen

Der periphere Widerstand in derWade wurde durch Division des mittleren arteriellen Blutdrucksdurch den gemessenen Blutflußerrechnet.

Nach A. Himmelmann et al., European J.,Clin. Pharmacol. 51 (1996) 259

*Neb

ilet® P

laze

bo

P<0,05

Einfluß von Nebivololauf den arteriellen Blutfluß

Ste

iger

ung

in P

roze

nt

0

20

40

60

80

Lit.: M. Dawes et al., Br J Clin Pharmacol 48 (1999 ) 460

NO-vermittelte Gefäßerweiterung

bei Hypertonikern mit

gestörter Endothelfunktion

Die klinische Bedeutung von Stickstoffmonoxid

ohneL-NMMA

mitL-NMMA

P<0,0006

Relevanz von Stickoxid im Blutkreislauf

Blutkreislauf und Stickoxid

"...inhibition of NOS causes approximately 50 % reduction in resting blood flow..."

A. Calver, J. Collier und P. Vallace; Exp. Physiol. 78 (1993) 303-326

Einfluß auf:

M. Kelm und B. E. Strauner, Internist 40 (1999) 130 0-1307

Das Endothel

den Gefäßtonus,

die antithrombotischen und antiadhäsivenEigenschaften der Gefäßwand,

die Architektur der Gefäßwand,

die Gefäßpermeabilität.

Endothelzelle

Glatte Muskelzelle

Prinzip der NO-Stimulation

Relaxation der glatten Muskelzellen

Physiologische Gefäßdilatation

1 Vasodilatation2 Antiproliferativer

Effekt

RezeptorenBradykininAcetylcholinDopamin

Modernes Antihypertensivum

Effektivität,

Therapiesicherheit,

sichere 24 h-Wirkung,

keine Einschränkung der Lebensqualität,

Prävention vor Spätfolgen,

das Leben begleiten, nicht einschränken

Systolischer BlutdruckDiastolischer Blutdruck

5 mg Nebivolol oral

Quelle: Van Nueten, L. et al.,Nebivolol-Dokumentation (1994),unveröffentlicht.

mm

Hg

638 Patienten mit essentieller

Hypertonie (diastolische Werte

zwischen 95 und 115 mmHg)

Effektive Blutdrucksenkung unter Nebivolol

Nach Borchard, XX. Int. Conference of ESC, Wien, (19 98)

ß1-Selektivität - wer profitiert?

Diabetiker

Patienten mit Fettstoffwechselstörungen

Patienten mit chronisch obstruktiven Atemwegserkran kungen

Raucher

Sportlich aktive Hochdruckpatienten

Quelle: Erstellt nach Daten ausFogari, R., Journal of humanhypertension 11 (1997) 753-757

Nebivolol bei Diabetes mellitus

KeineVeränderung derHbA1c-Werte unter Nebivolol-Therapie

Keine Veränderung der Blut-glukose-Werte unter der Therapie

Deutliche Erhöhung derTherapie-Sicherheit

Verlaufswerte des HbA1c und der Serum-glukose unter Nebivololbei 15 Patienten mitHypertonie und Diabe-tes mellitus (NIDDM).

Quelle: Erstellt nach Daten aus Fogari,R., Journal of human hypertension 11

(1997) 753-757

Nebivolol - Blutfettwerte in der Langzeitbehandlung

Cholesterin Triglycerid

Deutliche Erhöhung derTherapie-Sicherheit

HDL=High Density Lipoprotein LDL=Low Density Lipopro tein

Keine relevante Verän-derung der Lipidwertein der Therapie

Dose-response curve to inhaled salbutamol.

Cazzola et al. 1999; Matthys et a. Z. für Kard., 10 / 2001l

Nebivolol – Kein Einfluß auf die Lungenfunktion

Plazebo

Nebivolol, 5mg

Maximalleistung Leistung bei 4,0 mmol/l Laktat

Wat

t

Wat

t

mod. nach H.-G. Predel, American Journal of Hyperten sion, 4/99, Vol 12, No. 4Part 2 (1999)

Nebivolol und körperliche Leistungsfähigkeit

vor

The

rapi

ebeg

inn

n.s.

nach

Beh

andl

ungs

ende

n.s.

n. B

ehan

dlun

gsen

de

vor

The

rapi

ebeg

inn

Nach B. R. Brehm et al.,Herz 24 (1999), Nr. 5

Antiproliferative Effekte

Hemmung der Proliferationvon humanen koronararte-riellen glatten Muskelzellen(BrdU-ELISA) durch Nebivolol-Vergleich mit anderen Beta-blockern.

Kontrolle

Nebivolol ®

Carvedilol

Metopropol

Propanolol

*p<0,05

Quelle: Wisenbaugh T. et al., Am Coll. Cardiology 2 1 (1993) 1094-1100

Pro

zent

MAP: mittlerer arterieller BlutdruckHF: HerzfrequenzSV: SchlagvolumenHMV: HerzminutenvolumenEF: AuswurffraktionLVEDP: linksventrikulärer

enddiastolischer DruckSVR: peripherer Gefäßwiderstand

Prozentuale Veränderung gegenüber Ausgangswerten

Nebivolol Plazebo

Hämodynamik unter Nebivolol Therapie

Peripherer Widerstand �

Schlagvolumen ����

Ejektionsfraktion ����

Linksventrikulärerenddiastolischer Druck �

MAP HF

SV HMV EF

LVEDP SVR

Hämodynamische Effekte von Nebivolol

Vorlast

MyokardialeWandspannung

Ausgeglichenekardiale

Entlastung

Antianginöse Effekte

Herzfrequenz

DiastolischesFüllungsmuster

Verbesserte links-ventrikuläre Funktion

Auswurffraktion

Schlagvolumen

Herzminutenvol.

Elastizitätgroßer Gefäße

Nachlast

Atenolol PlazeboNebivolol

Pro

zent

Quelle: Rousseau et al., J. Cardiac Failure 2 (1996 ) 15-23

Belastungstoleranz im Vergleich

Wirkung von 5 mg Nebivo-lol und 50 mg Atenolol aufdie Ausdauer unter Höchst-belastung bei Patienten mit KHK, Z. n. Myokardinfarkt(Prozentuale Zunahme ge-genüber Ausgangswerten)

P<0,01

P<0,38 P<0,65

Zeit bis zumpektanginösen

Schwellwert (sec.)

ST-Strecken-senkung

(mm)

Cherchi A. et al., Drug invest. 3 (Suppl. 1) (1991) 86-98

Nebivolol - Einfluß auf pektanginöse Parameter

4h nach Einnahme

Plazebo

8h nach Einnahme

Plazebo

P<0,05

P<0,01

Nebivolol

P<0,05

P<0,05

Nebivolol

Herzleistung, Therapie im Vergleich

Prozentuale Veränderung gegenüber Ausgangswerten*P

roze

nt

HF: Herzfrequenz

LVEDP: linksventrikulärer

enddiastolischer Druck

HMV: Herzminutenvolumen

SV: Schlagvolumen

EF: Auswurffraktion

Nach Daten vonWisenbaugh T. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 21 (199 3) 1094-1100und Eichhorn E. J. et al., j. Am. Coll. Cardiol. 24 (1994) 1310-1320

*

NebivololMetopropol

HF LVEDP HMV SV EF

40,7

15,6

4,230,490,73

0

5

1015

20

25

30

3540

45

50

Nebivolol Bisoprolol Metoprolol Carvedilol Bucindolol

Brixius et al., Brit J Pharmacol (2001) 133:1330-1338

Sel

ektiv

itäts

ind

ex

Beta1 - Selektivität verschiedener Beta- Rezeptoren Antagonisten

NO- Freisetzung im Vergleich

0,065

0,115

0,165

0,215

0,265

Nebivolol Metoprolol Kontrolle

Broeders et al., Circulation 2000;102: 677-684

[NO

] /S

A(x

1 0-4

µm

ol/L

*m2 ) P< 0,05

n.s.

Plasmarenin Aktivität unter Nebivolol

0

5

10

15

20

Vor Therapie unter Nebivolol

Greven et al., Drug Research 2000;50 (II.11): 973-979

ng A

n gio

ten s

in I

/ml /

h

P< 0,01

Reduktion des oxidativen Stresses unter Nebivolol

Troost et al., Br.J.Clin.Pharmacol., 2000; 50: 377-379

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Kontrolle Nebivolol

[NO

] /S

A(x

1 0-4

µm

ol/L

*m2 )

P<0,01

Einfluß von Nebivololauf den arteriellen Blutfluß

Ste

iger

ung

in P

roze

nt

0

20

40

60

80

Dawes et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 48 (1999) 460

NO-vermittelte Gefäßerweiterung

bei Hypertonikern mit

gestörter Endothelfunktion

ohneL-NMMA

L-NMMA(NO-

Antagonist)

P<0,0006

Vasodilatation unter Nebivolol

0

100

200

300

400

Nebivolol Atenolol Placebo

Tzemos et al., Circulation (2001), 104:511-514

Pr o

zent

u ale

Blu

tfu ß

stei

geru

n g

5mg 50mg

Doppelblinde Cross-over Studie bei essentiellen Hypertonikernüber 2 x 8 Wochen

P< 0,01

n.s.

40 50 60 70 80 Jahre

"Karriere" eines typischen Hypertonikers

CO

LD

Sto

ffw

echs

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ankh

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lle D

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infa

rkt

Her

zins

uffiz

ienz

Hypertonietherapie mit Betablocker

Vorteilhaft bei:

hyperdynamer Regulation,

tachykarden Herzrhythmusstörungen,

ängstlichen, jungen Hypertonikern,

koronarer Herzkrankheit (KHK)

Zustand nach Myokardinfarkt,

linksventrikulärer Hypertrophie,

diastolischer Dysfunktion.

EC

VSM

Kelm, Straner; Internist 40 (1999) 1300-1307

Aufgaben des vaskulären Endothels

Interaktion mit Thrombozyten

Änderungen des Gefäßtonus

Adhäsion von Leukozyten

Gefäßarchitektur:extrazelluläre MatrixWachstum von VSM + Fibrolasten

Abb.: Regulatorische Aufgabendes vaskulären Endothels,welche für die Aufrechterhaltungder Funktion und Architektur derGefäßwand wesentlich sind(EC = Endothelzelle, VSM=glatte Gefäßmuskelzelle)

GerinnungFibrinolyse

VaskulärePermeabilität

Blutdruck diastolisch

Plasmaspiegeltroughpeak

mm

Hg

Start Woche

L. von Nueten et al.; American Journal of Therapeuti cs 5 (1998) 237-243

RR diastolisch

Effektive 24 h-Wirkung

Zirkadianer Rhythmus

Stunden nachletzter Dosis

7 Uhr 13 Uhr 19 Uhr 1 Uhr 7 Uhr

Y. Lacouricière et al.; J. Clin Pharmacol 32 (1992) 660-666

mm

Hg

Start

Plazebo

Nebivolol, 5mg

Nebenwirkungen (in %) Nebivolol (n=419) Plazebo (n=387)

Nach van Nueten L. et al., interne Nebivolol-Dokumen tation (1994)

Nebenwirkungsspektrum

Impotenz 0,2 0,3

Kopfschmerzen 6,0 11,1

Schlafstörungen 0,7 2,3

Depressionen 0,5 0,3

Bradykardie 0,7 0,3

Parästhesien 2,6 0,3

Abgeschlagenheit 4,3 2,3

Schwindel 4,8 2,3