Modelli sperimentali nella Ricerca Biomedica: Sistema Cardiovascolare.
MODELLI NEURONALI: 1) Comprensione misure sperimentali 2) Analisi teorica del sistema 3) Predizione...
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MODELLI NEURONALI:
1) Comprensione misure sperimentali
2) Analisi teorica del sistema
3) Predizione interazioni in reti neuronali
4) Ricostruzione delle funzioni nervose
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Registrazioni da fettine di tessuto cerebellare (tecnica del patch-clamp)
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-62 mV
20 mV
200 ms
A B20 mV
200 ms
C
sAHP
fAHP
ADP
5 mV
100 ms
Repetitive firing
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bursting
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A 40 mV
200 ms
B
0.5 Hz
2 Hz
6 Hz
10 Hz
30
40
50
60
70
0 5 10 15
Stim . Freq. (Hz)
Sp
ike
fre
q. (
Hz)
200 ms -45
-40
-35
0 5 10 15Stim . Freq. (Hz)
De
pola
rizat
ion
(mV
)
Vm (mV)
resonance
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rmmm
m
m
rmmmicm
EVGdt
dVC
R
EV
dt
dVCIII
Circuito equivalente
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Modello a circuito parallelo
)()()( ClClNaNaKk
ClNaKc
EVgEVgEVgdt
dVCI
IIIII
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Conduttanze voltaggio e tempo dipendenti
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Canali ionici : teoria del gating
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Gating:
tempo-dipendenza
y/0
y
)(0
00
0
)(
)(
1 detto
)(
quindi
0 contorno al condizione nella
)()(ln)(
integrando
))(()()()(
osostituend
cui da
)1(0
ostazionari stato allo
)1(
ordine primo di cinetica
t
t
t
eyyyy
eyyyy
yyAAyy
)y(ty
AeyyCyydtyy
dy
yyyyydt
dy
y
yydt
dy
yydt
dy
a b
y (1-y)
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Gating: voltaggio dipendenza
RTG
RTG
RTVzF
RTVzF
Be
Ae
eV
eV
/00
/00
/)1(0
/0
)(
)(
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RTVzF
RTVzFRTVzFRTVzF
RTVzF
ey
eee
e
VV
Vy
/1
00
/00
0
/)1(0
/0
/0
1
allora se
)()(
)(
Processo attivato dalla depolarizzazione
Processo inattivato dalla depolarizzazione
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Dinamica del Ca2+ intracellulare
esistono conduttanze Ca-dipendenti, ed è quindi necessaria una
rappresentazione esplicita della dinamica del Ca2+
Ca2+
Ca2+
)(1
0CaCaVol
I
zFdt
CadCa
Ca
in
outCa
CaCaCa
Ca
Ca
F
RTV
VVgI
ln(2
)(
Pompe, tamponi ecc.
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Sistema di ODE del primo ordine
iiiii
CaCa
totmmtot
iii
m
ydt
dy
CaCaVol
I
zFdt
Cad
gRg
EVgV
dt
dV
)(
)(1
/dove ))(
(1
0
Soluzione con metodi di integrazione numerica
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Modello di Hodgkin-Huxley (HH)
4
3
)()()(
ngYgg
hmgYgg
EVgEVgEVgdt
dVCI
KKKK
NaNaNaNa
LLNaNaKK
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Estrazione parametri cinetici
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Ricostruzione conduttanze
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Ricostruzione risposta eccitabile
i
iIdt
dVCI
dt
dV0CC
i
iIIdt
dV0VC
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Predizione conduzione negli assoni
(Rall) cavo di equazione 02
22 mm V
t
Vm
t
Vm
(HH) conduzione di tà veloci2 CRka/θ mi
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Sinapsi
)( synsynsyn
atesyn
EVgI
ag
sinapsi eccitatoriesinapsi inibitorie
synI
1 ms
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Modelli multicompartimentali
))()()(
(1
tot
brbr brsynsyn syniii
m g
EVgEVgEVgV
dt
dV
In ogni compartimento
V1
V2
V3
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ConductancesState Variables
n Gmax(S/cm2)
Vrev(mV)
(s-1)
(s-1)
ActivationgNa-f
Inactivation
3
10.013 87.39
0.9(V+19)/(1-exp(-(V+19)/10))
0.315 exp(-0.3(V+44))
36 exp(-0.055(V+44))
4.5/(1+exp(-(V+11)/5))
ActivationgNa-r
Inactivation
1
15e-4 87.39
0.00024-0.015(V-4.5)/((exp(-(V-4.5)/6.8)-1))
0.96*exp(-(V+80)/62.5)
0.14+0.047(V+44)/(exp((V+44)/0.11)-1))
0.03*exp((V+83.3)/16.1)
gNa-p Activation 1 2e-4 87.39 0.091(V+42)/(1-exp(-(V+42)/5))
x=1/(1+exp(-(V+42)/5))=5/()
-0.062(V+42)/(1-exp((V+42)/5))
gK-V Activation 4 0.003 -84.69 0.13(V+25)/(1-exp(-(V+25)/10)) 1.69 exp(-0.0125(V+35))
ActivationgK-A
Inactivation
3
10.004 -84.69
14.67/(1+exp(-(V+9.17)/23.32))
0.33/(1+exp((V+111.33)/12.84))
x=1/(1+exp(-(V+46.7)/19.8))y=1/(1+exp((V+78.8)/8.4))
2.98 (exp(-(V+18.28)/19.47))
0.31/(1+exp(-(V+49.95)/8.9))
gK-IR Activation 1 9e-4 -84.69 0.4 exp(-0.041(V+83.94)) 0.51 exp(0.028(V+83.94))
gK-Ca Activation 1 0.004 -84.69 2.5/(1+1.5e-3/[Ca]exp(-0.085V))
1.5/(1+[Ca]/(0.15e-3exp(-0.085V)))
ActivationgCa
Inactivation
2
14.6e-4 129.33
*
0.15 exp(0.063 (V+29.06))
0.0039 exp(-0.055(V+48))
0.089 exp(-0.039(V+18.66))
0.0039 exp(0.012(V+48))
gK-slow Activation 1 3.5e-4 -84.69 0.008 exp(0.025(V+30))
x=1/(1+exp(-(V+30)/6))
0.008 exp(-0.05(V+30))
Parametri cinetici
modello
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A
B
20 pA
200 ms
Gx
1.4
K-s
low
G
x 4
Na-
r
20 pA
200 ms
fAH PsAHP ADP
Repetitive firing
modello
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20 pA
200 ms
BA12 pA 16 pA
0
-60
0
12
M
)(m
V)
Vm
INa-f
IK-V
IK-Ca
ICa
INa-p
INa-r
IK-slow
IK-A
IK-IR
[Ca ]2 +
150 pA
15 pA
3 pA
150 pA
3 pA
3 pA
0
50
100
0 10 20
0
50
100
150
0 10 20
Sp
ike
fre
quen
cy (
Hz)
1 s
pik
e la
tenc
y (m
s)s
t
In jected current (pA)
Injected current (pA)
25 ms175 ms
Repetitive firing
modello
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B
20 pA
200 ms
AG =0Na-r
Vm0
-60
100
% G
K-C
a5
0% G
K-C
a3
7% G
K-C
a2
5% G
K-C
a0
12
Mm
V
150 pA
15 pA
3 pA
INa-f
IK-V
IK-Ca
ICa
INa-p
INa-r
IK-slow
IK-A
IK-IR
150 pA
[Ca ]2 +
200 ms
3 pA
3 pA
G G =0Na-p, K-s low
37%
GK
-Ca
Control
Bursting
modello
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-45
-40
-35
0 5 1 0 1 5 2 0
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 00
0 5 1 0 1 5 2 0
Stim. Freq. (Hz)
Spi
ke fr
eq.
(H
z)D
epo
lariz
atio
n (
mV
)
S tim. Freq. (Hz)
A
B
2Hz 10 Hz
100 ms
Vm (mV)
-80250 ms
-40
2Hz
10 Hz
14 Hz
Resonance
modello
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Modelli tipo HH:
1) sono in relazione alla realtà molecolare
2) derivano da misure sperimentali
3) incorporano un numero arbitrario di meccanismi
4) sono applicabili a sistemi multicompartimentali
5) sono adattabili (modulazione)
6) riproducono il timing degli spikes
7) evolvono dinamicamente
8) sono passibili di analisi teorica
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Rete neuronale del cervelletto (schematica)
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Trasmissione ripetitiva
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Risonanza (frequenza theta)
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Plasticità sinaptica: LTP
Modifiche:
neurotrasmissione
eccitabilità intrinseca
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La prospettiva:
La realizzazione di reti simulate che incorporino modelli tipo HH (realistici) potrebbe consentire una migliore comprensione delle complesse dinamiche delle reti neuronali del sistema nervoso