MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa...

56
Delphine Ropers 15 mai 2013 MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE Quand les gènes jouent la montre

Transcript of MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa...

Page 1: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Delphine Ropers 15 mai 2013

MODELISATIONMATHEMATIQUE ENBIOLOGIEQuand les gènes jouent la montre

Page 2: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Sommaire

Adaptation, expression génique et réseaux de régulation cellulaires

Pourquoi et comment modéliser les réseaux de régulationcellulaires ?

Application à la modélisation du rythme circadien

Conclusions

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 2

Page 3: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Adaptation des organismes vivants à leur environnement

Adaptation du génomeI Modifications génétiques transmises à la descendance

Adaptation de la plante Arabidopsis thaliana aux différenteszones tempérées ou froides de l’hémisphère nord

D. Weigel, Max Planck Institute for Developmental Biology

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 3

Page 4: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Adaptation des organismes vivants à leur environnement

Adaptation réversibleI Modifications de la physiologie et de processus cellulaires,

dépendantes des conditions environnementalesEffet de la lumière sur la croissance de la plante Arabidopsisthaliana

http://www.er.uqam.ca/

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 4

Page 5: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Adaptation des organismes vivants à leur environnement

Adaptation réversibleI Modifications de la physiologie et de processus cellulaires,

dépendantes des conditions environnementalesSynchronisation de l’horloge biologique humaine à l’alternancejour-nuit

http://fr.wikipedia.org/

Ces modifications de la physiologie reposent sur la régulationde l’expression génique

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 5

Page 6: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

L’expression génétique et sa régulationTransfert de l’information génétique chez les Procaryotes andles Eucaryotes

I Les gènes codés par l’ADN sont transcrits en ARNm, lesquels sonttraduits en protéines

I Les protéines ont des fonctions variées : mouvement, formation desstructures cellulaires, métabolisme, signalisation, transport, défense,expression génique,...

http://apbio-erle.wikispaces.com/D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 6

Page 7: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

L’expression génique et sa régulation

L’expression génique est régulée à tous les niveaux

I Transcription et maturation des ARNI Traduction et modification post-traductionnelle (ex : acétylation,

phosphorylation,...)I Régulation de la stabilité des ARN et des protéines

http://www.er.uqam.caD. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 7

Page 8: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Réseaux de régulation cellulairesLes gènes, ARN, protéines et d’autres composés cellulairesinteragissent entre eux pour former des réseaux derégulation complexes

I Les réseaux de régulation contrôlent le fonctionnement cellulaire enmodifiant l’expression génique selon les conditions internes ouexternes

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 8

Page 9: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Réseaux de régulation cellulairesLes gènes, ARN, protéines et d’autres composés cellulairesinteragissent entre eux pour former des réseaux derégulation complexes

I Les réseaux de régulation contrôlent le fonctionnement cellulaire enmodifiant l’expression génique selon les conditions internes ouexternes

Exemple : réseau de l’horloge circadienne des mammifères

Leloup et Goldbeter (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 100(12):7051-7056.

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 9

Page 10: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Analyse du fonctionnement dynamique des réseauxNombreuses connaissances sur la structure des réseaux dans denombreux organismes

I Bases de données scientifiquesI Littérature scientifique primaire

Peu de compréhension sur l’émergence de la dynamique duréseau à partir des interactions entre les composants

I Réponse de la cellule aux perturbations extérieuresI Différenciation cellulaire

La compréhension du fonctionnement dynamique du réseaunécessite de relier la structure du réseau à sa dynamique

I Biologie des systèmes, biologie intégrative, génomique fonctionnelle

Kitano et al. (2002), Science, 295(5560) : 564

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 10

Page 11: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Analyse du fonctionnement dynamique des réseauxLa modélisation mathématique et la simulation informatiquepermettent d’analyser le fonctionnement dynamique desréseaux de régulation

I Comprendre le rôle individuel de composants et leurs interactionsI Suggérer des composants/interactions manquants

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 11

Page 12: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Analyse du fonctionnement dynamique des réseaux

La modélisation mathématique et la simulation informatiquepermettent d’analyser le fonctionnement dynamique desréseaux de régulation

I Comprendre le rôle individuel de composants et leurs interactionsI Suggérer des composants manquants et des interactions

Avantages de l’utilisation d’outils mathématiques etinformatiques

I Description précise et non ambigue du réseauI Prédiction systématique des différents comportements possibles du

réseau

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 12

Page 13: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Analyse du fonctionnement dynamique des réseauxLes premiers modèles de réseaux de régulation géniqueremontent aux débuts de la biologie moléculaire

I Boucles de rétroaction et oscillateurs

Goodwin (1963), Temporal Organization in Cells, Academic Press

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 13

Page 14: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Analyse du fonctionnement dynamique des réseaux

Un nombre croissant d’applications dans les biotechnologies eten médecine

I Processus de fermentation et de biocatalyse

Gernaey et al. (2010), Trends Biotechnol., 28(7): 346-354

I Optimisation de la production de fuels, de produits chimiques etpharmaceutiques

Liu et al. (2010), FEBS Lett., 584(12):2556-64

I Vaccinologie : prédiction de l’efficacité des vaccins, compréhensiondes mécanismes par lesquels les vaccins stimulent l’immunité

Pulendran et al. (2010), Immunity, 33(4):516-29.

I ...

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 14

Page 15: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation des réseaux de régulation cellulairesCycle itératif de développement du modèle

1 Établir la structure du réseau de régulation cellulaireDéfinir l’objectif du modèle (à quelle question biologique doit-ilrépondre ?)Rassembler les connaissances de base (données de la littératureet hypothèses de départ)Esquisser le diagramme d’interactions

2 Traduire la structure du réseau en un modèle mathématiqueChoisir le formalisme de modélisation selon l’objectif du modèle

3 Analyser et simuler le modèle pour prédire le fonctionnementdu réseau

4 Confronter le modèle aux données expérimentalesRéviser les hypothèses du modèle pour résoudre d’éventuellesincohérences entre les prédictions et les données expérimentales

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 15

Page 16: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation des réseaux de régulation cellulairesIl existe différents formalismes de modélisation, décrivantl’expression génique et les réactions biochimiques avecdifférents niveaux de détails

Smolen et al. (2000), Bull. Math. Biol., 62(2) : 247-292Hasty et al. (2001), Nat. Rev. Genet., 2(4) : 268-279

de Jong (2002), J. Comput. Biol., 9(1) : 69-105Szallassi et al. (2006), System Modeling in Cellular Biology, MIT PressBolouri (2008), Computational Modeling of Gene Regulatory Networks,

Imperial College PressKarleback and Shamir (2008), Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 9(10) : 770-80

Aujourd’hui : focus sur les équations différentielles ordinaires

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 16

Page 17: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation des réseaux de régulation cellulaires

Les réseaux de régulation cellulaires vus comme des systèmesdynamiques

I La concentration de chaque composant du réseau évoluecontinûment dans le temps

Forme générale des modèles EDO de réseaux de régulationcellulaires

dxdt = N · v(x)

I x : vecteur de concentrations des espèces biochimiquesI N : matrice de stœchiométrieI v : vecteur de vitesses de réactions décrivant la synthèse et la

consommation des différentes espèces biochimiques

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 17

Page 18: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation mathématique des réseaux de régulation

Exemple: modèle EDO d’une réaction enzymatiqueI Longue tradition en cinétique enzymatique : description précise des

mécanismes de réactions enzymatiquesSegel (1993), Enzyme kinetics, Wiley & Sons

+

E S E PES

+k2k1

k3

ddt

xSxESxPxE

=

−1 0 1

1 −1 −10 1 0−1 1 1

v1

v2v3

avec : v1 = k1 xE xS

v2 = k2 xES

v3 = k3 xES

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 18

Page 19: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation mathématique des réseaux de régulation

Equation de Michaelis-Menten

+

E S E PES

+k2k1

k3

I Equation basée sur deux hypothèses simplificatrices- Pré-équilibre rapide (approximation des états

quasi-stationnaires) : dxESdt ' 0

- La concentration totale d’enzyme (x0E ) ne change pas au cours

de la réaction : x0E = xE + xES ' const.

v2 = VmxS

Km + xSwith:

Vm = k2 x0E

Km =k−1 + k2

k1

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 19

Page 20: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation mathématique des réseaux de régulation

Modèles avec régulation de l’activité enzymatique

I Equation de Michaelis-Menten avec inhibition compétitive

E S E PES

++

+

I

EI

k2k1

k−1

KI

vP = VmxS

Km (1 + xIKI) + xS

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 20

Page 21: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation mathématique des réseaux de régulation

Modèles avec régulation de l’activité enzymatiqueI Equation de Michaelis-Menten avec inhibition compétitive

E S E PES

++

+

I

EI

k2k1

k−1

KI

vP = VmxS

Km (1 + xIKI) + xS

Modèles de réactions enzymatiques avec allostérieI Fixation coopérative : la fonction (sigmoïdale) de Hill

+

E S E P

++

+ +

ESSE

+

P

PSE

SES

ES

S

+

S

Ks

aKs

aKsKs

kp

kp

kp

a : facteur d’interactionn : nombre de sites de fixation

vP = Vmxn

Sa K n

s + xnS

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 21

Page 22: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation mathématique des réseaux de régulationModèle EDO de l’expression génique avec régulationtranscriptionnellexj : concentration de facteur de transcription

Gene a

mRNA a

P

Enzyme ATranscription factor J

κmγm

γp

κp

dm(t)dt = vm − vdm

dp(t)dt = vp − vdp

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 22

Page 23: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation mathématique des réseaux de régulationModèle EDO de l’expression génique avec régulationtranscriptionnellexj : concentration de facteur de transcription

Gene a

mRNA a

P

Enzyme ATranscription factor J

κmγm

γp

κp

vm = κm f (xj)

vp = κp xm(t)vdm = γm xm(t)vdp = γp xp(t)

La fonction de régulation f (xj) a souvent une forme sigmoïdaledu fait de la nature coopérative de la régulation

n : nombre de HillKj : constante de fixation

f (xj) =xj(t)n

K nj + xj(t)n

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 23

Page 24: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Analyse mathématique de modèles EDOLa plupart des équations différentielles n’ont pas de solutionanalytique

Une solution approchée est obtenue par simulationnumérique, pour des paramètres et conditions initialesdonnées (concentrations à t=0 : x(0) = x0)

I Il existe une variété de méthodes dans la littérature, avecdifférents degrés de précision

Méthodes de Euler, Runge Kutta, avec adaptation ou non dupas de temps, ...

t

x

0

x(t + ∆t) = x(t) +

∫ t+∆t

tf (x) dt ≈ x(t) + f (x) ∆t

Lambert (1991), Numerical Methods for Ordinary Differential Equations

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 24

Page 25: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Analyse mathématique de modèles EDOLa plupart des équations différentielles n’ont pas de solutionanalytique

Une solution approchée est obtenue par simulationnumérique, pour des paramètres et conditions initialesdonnées (concentrations à t=0 : x(0) = x0)

I Il existe une variété de méthodes dans la littérature, avecdifférents degrés de précision

Méthodes de Euler, Runge Kutta, avec adaptation ou non dupas de temps, multi-étapes ou non...

Quelques logiciels classiques de simulation numériqueI Matlab, Scilab, Mathematica, XPP/XPPAUT, Maple, ...

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 25

Page 26: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Analyse mathématique de modèles EDOAnalyse du plan de phase pour les systèmes de petitedimension

I Variété de méthodes existantes dans la littérature, applicablesseulement en petite dimension

Limit cycle withunstable steady state

Phase planex

0 y

x

t t00

y

Strogartz (2001), Nonlinear Dynamics And Chaos: With Applications ToPhysics, Biology, Chemistry, And Engineering

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 26

Page 27: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Quelques verroux et enjeux actuels

Développement de logiciels d’« assistance à la modélisation »I Représentation schématique du réseau (standardisation de la

représentation des composants et de leurs réactions), annotation ettraduction en modèle mathématique, simulation

Exemple : CellDesigner

Funahashi et al. (2003), BIOSILICO, 1:159-162

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 27

Page 28: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Quelques verroux et enjeux actuels

Développement d’un langage de représentation de modèlesI De nombreux logiciels de représentation de réseaux ou de simulation

ont leur propre formatI Le langage SBML (« Systems Biology Markup Language ») permet

une description formelle de modèles pouvant être lue pardifférents logiciels de représentation et/ou simulation de réseaux

Squelette de modèle en SBML

Hucka et al. (2003), Bioinformatics, 19(4) : 524-31

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 28

Page 29: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Quelques verroux et enjeux actuels

Quelques autres dévéloppements méthodologiques importantsI Méthodes de réduction de modèles, algorithmes de simulation

efficacesI Estimation des paramètres des modèles à partir de données

expérimentales- Méthodes d’identification, algorithmes d’optimisation efficaces- Méthodes expérimentales pour obtenir des données

dynamiques (mais les variables d’un modèle ne sont pas toutesobservables)

Gènes rapporteurs

Zaslaver et al. (2006), Nat. Methods, 3(8):623-8D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 29

Page 30: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Quelques verroux et enjeux actuelsLa modélisation des réseaux de régulation : une problématiqueplurisdisciplinaire par essence

I Le développement d’un modèle nécessite de réunir des compétencesen biologie, mathématiques et informatique

I Frein à l’utilisation de modèles de réseaux de régulation enrecherche fondamentale et appliquée

http://www.hookandeye.ca/

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 30

Page 31: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Le rythme circadien

Tous les êtres vivants sont soumis à des rythmes biologiquesI Des phénomènes biologiques se répètent à intervalles réguliers dans

le temps

Le rythme est dit circadien (du latin circa, ”environ”, et dies,”jour”) quand sa période est d’environ 24 heures

I En 24 heures, notre organisme accomplit de nombreuses tâches quiéchappent à notre volonté

http://fr.wikipedia.org/

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 31

Page 32: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Le système circadienDes horloges internes nombreuses réparties dans le corps

I L’horloge principale, localisée dans les noyaux suprachiasmatiques del’hypothalamus, est un chef d’orchestre qui synchronise les horlogessecondaires des organes périphériques

I Elle a un fonctionnement autonomeI Elle est synchronisée deux fois par jour par l’alternance jour-nuit

Gronfier (2009), Médecine du sommeil, 6 : 3-11

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 32

Page 33: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Le système circadienDes horloges internes nombreuses réparties dans le corps

I L’horloge principale, localisée dans les noyaux suprachiasmatiques del’hypothalamus, est un chef d’orchestre qui synchronise les horlogessecondaires des organes périphériques

I Elle a un fonctionnement autonomeI Elle est synchronisée deux fois par jour par l’alternance jour-nuit

INSERM, rapport d’expertise collective (2001)

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 33

Page 34: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

24 heures dans la vie d’une celluleDes mécanismes moléculaires animent l’horloge biologique

I Les rouages de l’horloge sont faits de protéines dont laconcentration fluctue en 24 heures

Gomez-Santos et al., Obesity (2009), 17(8):1481-5

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 34

Page 35: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

24 heures dans la vie d’une celluleDes mécanismes moléculaires animent l’horloge biologique

I Les rouages de l’horloge sont faits de protéines dont laconcentration fluctue en 24 heures

Questions sur les mécanismes moléculaires du rythme circadienI Pourquoi et comment les concentrations de protéines changent en

réponse à l’alternance jour-nuit ?I Comment les cellules coordonnent-elles ces changements ?

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 35

Page 36: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation du rythme circadien chez la DrosophileComment expliquer la synthèse périodique de la protéinePER ?

Zeng et al. (1994), EMBO J., 13: 3590-3598

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 36

Page 37: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation des oscillations circadiennes de la protéinePER et son ARNm chez la Drosophile

Reconstruction du réseau à partir des données expérimentalesI Réseau de régulation génique de 5 composants et leurs interactions

mutuelles

Goldbeter (1995), Proc. R. Soc. London Ser. B, 261: 319-324

I Exemple de modélisation de l’expression de la protéine PER etl’ARNm Per

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 37

Page 38: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation des oscillations circadiennes de la protéinePER et de son ARNm chez la Drosophile

EDO décrivant la synthèse et la dégradation de l’ARNm PerI Transcription basale de l’ARNm Per : rs = vs

I Dégradation dans le cytosol catalysée par une enzyme

dM(t)dt = rs − rm(M)

= vs − rm(M)

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 38

Page 39: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation des oscillations circadiennes de la protéinePER et de son ARNm chez la Drosophile

EDO décrivant la synthèse et la dégradation de l’ARNm Per

dM(t)dt = rs − rm(M)

= vs − rm(M)

Le taux de dégradation rm est décrit par l’équation deMichaelis-Menten

rm(M) = vmM

M + Km

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 39

Page 40: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation des oscillations circadiennes de la protéinePER et de son ARNm chez la Drosophile

EDO décrivant la synthèse et la dégradation de l’ARNm Peret prenant en compte la régulation de la transcription

I La transcription de Per est inhibée par la protéine nucléaire PER :rs = vs fs(PN)

dM(t)dt = rs(PN)− rm(M)

= vs fs(PN)− rm(M)

fs(PN) est décrite par une fonction de Hill

fs(PN) =Kn

IPn

N + KnI

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 40

Page 41: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation des oscillations circadiennes de la protéinePER et de son ARNm chez la Drosophile

EDO décrivant la synthèse et la dégradation de PERI La vitesse de traduction suit une cinétique de 1er ordre : r0 = ks MI La phosphorylation et la déphosphorylation de PER0 sont catalysées

par une kinase et une phosphatase, respectivementI Les vitesses de phosphorylation (r1) et de déphosphorylation (r2)

suivent une cinétique de type Michaelis-Menten

dP0(t)dt = r0(M)− r1(P0) + r2(P1)

= ks M − V1P0

P0 + K1+ V2

P1P1 + K2

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 41

Page 42: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation des oscillations circadiennes de la protéinePER et de son ARNm chez la Drosophile

Modèle finalI 5 EDO, 1 équation de conservation de la matière

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 42

Page 43: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation des oscillations circadiennes de la protéinePER et de son ARNm chez la Drosophile

Simulation numérique du rythme circadien (pour un jeu deparamètres donné) et analyse du plan de phase

I Le modèle est capable de prédire les oscillations entretenues

Goldbeter (1995), Proc. R. Soc. London Ser. B, 261: 319-324D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 43

Page 44: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Le modèle PER-TIMEn 1996, de nouvelles données expérimentales mettent enévidence la façon dont la lumière affecte le rythme circadienchez la Drosophile

I Identification de la protéine TIM (« timeless ») forming acomplex with PER

I La lumière induit la dégradation de TIM

Leloup and Goldbeter (1998), J. Biol. Rhythms, 13: 70-87

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 44

Page 45: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation du rythme circadien chez la Drosophile

Construction d’un modèle plus détailléI Modèle EDO de 10 variablesI Analyse du comportement dynamique du modèle dans différentes

conditions lumineuses : variation du paramètre vdT , sensible à lalumière

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 45

Page 46: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation du rythme circadien chez la DrosophileSimulation informatique du rythme circadien en conditionsd’obscurité constante

I Le modèle permet d’expliquer les oscillations autonomes de laconcentration des protéines PER et TIM

I La période des oscillations est proche de 24 heures

Leloup and Goldbeter (1998), J. Biol. Rhythms, 13: 70-87

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 46

Page 47: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation du rythme circadien chez la DrosophileSimulation informatique du rythme circadien en conditionsjour-nuit

I La dégradation de TIM en phase de lumière permet de synchroniserl’expression des protéines avec l’alternance jour-nuit

I La période des oscillations est exactement de 24 heures

Leloup and Goldbeter (1998), J. Biol. Rhythms, 13: 70-87

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 47

Page 48: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation du rythme circadien chez les mammifères

Réseau contrôlant le rythme circadien des mammifères

Leloup and Goldbeter (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 100(12):7051-7056

Modélisation pour comprendre certains troubles du sommeilI Des dysfonctionnements de l’horloge humaine décalent le rythme du

sommeil par rapport au cycle jour/nuitI Développement d’un modèle mathématique de 16 équa. diff.

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 48

Page 49: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation du rythme circadien chez les mammifères

Syndrome familial d’avance de phase du sommeil (FASP)I Une mutation dans le gène per2 augmente la vitesse de

phosphorylation de la protéine PERI La phase du cycle veille/sommeil est avancée de plusieurs heures

(endormissement vers 19h, réveil vers 4h)

Leloup and Goldbeter (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 100(12):7051-7056

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 49

Page 50: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation du rythme circadien chez les mammifères

Syndrome de retard de phase de sommeil (DSPS)I Une mutation dans le gène per3 diminue la vitesse de

phosphorylation de la protéine PERI Endormissement entre 6h et 12h

Leloup and Goldbeter (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 100(12):7051-7056

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 50

Page 51: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Modélisation du rythme circadien chez les mammifères

Syndrome du cycle de veille/sommeil qui ne dure pas 24hI Manque d’entraînement par la lumière de l’expression de PER du

fait de hauts niveaux de CRYI Décalage de l’endormissement d’une à deux heures tous les joursI Fréquent chez les personnes aveugles

Leloup and Goldbeter (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 100(12):7051-7056

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 51

Page 52: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Conclusions

L’étude de l’expression génique et sa régulation permet decomprendre comment les organismes vivants s’adaptent à leurenvironnement

I Fonctionnement de l’horloge biologique

Les réseaux de régulation génétique orchestrant cetteadaptation à l’environnement sont grands et complexes

I Besoin de modèles mathématiques pour étudier le fonctionnementnon intuitif des réseaux

I Approche pluridisciplinaire pour comprendre le vivant

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 52

Page 53: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

ConclusionsLa modélisation mathématique fait avancer la recherchescientifique dans différents domaines

I En biologie : besoin de techniques expérimentales et detechnologies permettant de mesurer les changements deconcentrations d’ARNm et protéines au cours du temps ; réalisationd’expériences suggérées par la modélisation

I En mathématiques : méthodes d’identification (recherche deparamètres), réduction de la dimension des modèles, ...

I En informatique : outils de simulation et d’identification adaptésaux caractéristiques des modèles biologiques

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 53

Page 54: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Conclusions

La modélisation mathématique a permis de mieux comprendreles mécanismes moléculaires contrôlant le rythme circadien

I Compréhension de l’expression périodique des protéines de l’horlogeI Explication de l’effet de mutations des gènes de l’horloge sur le

cycle veille-sommeil

Quelques autres exemples d’utilisation des modèlesmathématiques du rythme circadien

I Décalage horaire, travail en rotationI Chronothérapie : amélioration de l’efficacité des traitements

médicamenteux (anticancéreux) en adaptant l’heure de la prise

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 54

Page 55: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

Pour aller plus loinRevue Interstices

I http://interstices.info/jcms/jalios_5127/accueil

D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 55

Page 56: MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa régulation Transfert de l’information génétique chez les Procaryotes and les Eucaryotes

MERCI

[email protected]://ibis.inrialpes.fr/article593.html

INRIA Grenoble - Rhône-Alpes