MODELISATION MATHEMATIQUE EN BIOLOGIE · 2013-08-23 · L’expression génétique et sa...
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Delphine Ropers 15 mai 2013
MODELISATIONMATHEMATIQUE ENBIOLOGIEQuand les gènes jouent la montre
Sommaire
Adaptation, expression génique et réseaux de régulation cellulaires
Pourquoi et comment modéliser les réseaux de régulationcellulaires ?
Application à la modélisation du rythme circadien
Conclusions
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 2
Adaptation des organismes vivants à leur environnement
Adaptation du génomeI Modifications génétiques transmises à la descendance
Adaptation de la plante Arabidopsis thaliana aux différenteszones tempérées ou froides de l’hémisphère nord
D. Weigel, Max Planck Institute for Developmental Biology
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Adaptation des organismes vivants à leur environnement
Adaptation réversibleI Modifications de la physiologie et de processus cellulaires,
dépendantes des conditions environnementalesEffet de la lumière sur la croissance de la plante Arabidopsisthaliana
http://www.er.uqam.ca/
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Adaptation des organismes vivants à leur environnement
Adaptation réversibleI Modifications de la physiologie et de processus cellulaires,
dépendantes des conditions environnementalesSynchronisation de l’horloge biologique humaine à l’alternancejour-nuit
http://fr.wikipedia.org/
Ces modifications de la physiologie reposent sur la régulationde l’expression génique
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L’expression génétique et sa régulationTransfert de l’information génétique chez les Procaryotes andles Eucaryotes
I Les gènes codés par l’ADN sont transcrits en ARNm, lesquels sonttraduits en protéines
I Les protéines ont des fonctions variées : mouvement, formation desstructures cellulaires, métabolisme, signalisation, transport, défense,expression génique,...
http://apbio-erle.wikispaces.com/D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 6
L’expression génique et sa régulation
L’expression génique est régulée à tous les niveaux
I Transcription et maturation des ARNI Traduction et modification post-traductionnelle (ex : acétylation,
phosphorylation,...)I Régulation de la stabilité des ARN et des protéines
http://www.er.uqam.caD. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 7
Réseaux de régulation cellulairesLes gènes, ARN, protéines et d’autres composés cellulairesinteragissent entre eux pour former des réseaux derégulation complexes
I Les réseaux de régulation contrôlent le fonctionnement cellulaire enmodifiant l’expression génique selon les conditions internes ouexternes
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Réseaux de régulation cellulairesLes gènes, ARN, protéines et d’autres composés cellulairesinteragissent entre eux pour former des réseaux derégulation complexes
I Les réseaux de régulation contrôlent le fonctionnement cellulaire enmodifiant l’expression génique selon les conditions internes ouexternes
Exemple : réseau de l’horloge circadienne des mammifères
Leloup et Goldbeter (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 100(12):7051-7056.
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Analyse du fonctionnement dynamique des réseauxNombreuses connaissances sur la structure des réseaux dans denombreux organismes
I Bases de données scientifiquesI Littérature scientifique primaire
Peu de compréhension sur l’émergence de la dynamique duréseau à partir des interactions entre les composants
I Réponse de la cellule aux perturbations extérieuresI Différenciation cellulaire
La compréhension du fonctionnement dynamique du réseaunécessite de relier la structure du réseau à sa dynamique
I Biologie des systèmes, biologie intégrative, génomique fonctionnelle
Kitano et al. (2002), Science, 295(5560) : 564
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Analyse du fonctionnement dynamique des réseauxLa modélisation mathématique et la simulation informatiquepermettent d’analyser le fonctionnement dynamique desréseaux de régulation
I Comprendre le rôle individuel de composants et leurs interactionsI Suggérer des composants/interactions manquants
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Analyse du fonctionnement dynamique des réseaux
La modélisation mathématique et la simulation informatiquepermettent d’analyser le fonctionnement dynamique desréseaux de régulation
I Comprendre le rôle individuel de composants et leurs interactionsI Suggérer des composants manquants et des interactions
Avantages de l’utilisation d’outils mathématiques etinformatiques
I Description précise et non ambigue du réseauI Prédiction systématique des différents comportements possibles du
réseau
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Analyse du fonctionnement dynamique des réseauxLes premiers modèles de réseaux de régulation géniqueremontent aux débuts de la biologie moléculaire
I Boucles de rétroaction et oscillateurs
Goodwin (1963), Temporal Organization in Cells, Academic Press
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Analyse du fonctionnement dynamique des réseaux
Un nombre croissant d’applications dans les biotechnologies eten médecine
I Processus de fermentation et de biocatalyse
Gernaey et al. (2010), Trends Biotechnol., 28(7): 346-354
I Optimisation de la production de fuels, de produits chimiques etpharmaceutiques
Liu et al. (2010), FEBS Lett., 584(12):2556-64
I Vaccinologie : prédiction de l’efficacité des vaccins, compréhensiondes mécanismes par lesquels les vaccins stimulent l’immunité
Pulendran et al. (2010), Immunity, 33(4):516-29.
I ...
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Modélisation des réseaux de régulation cellulairesCycle itératif de développement du modèle
1 Établir la structure du réseau de régulation cellulaireDéfinir l’objectif du modèle (à quelle question biologique doit-ilrépondre ?)Rassembler les connaissances de base (données de la littératureet hypothèses de départ)Esquisser le diagramme d’interactions
2 Traduire la structure du réseau en un modèle mathématiqueChoisir le formalisme de modélisation selon l’objectif du modèle
3 Analyser et simuler le modèle pour prédire le fonctionnementdu réseau
4 Confronter le modèle aux données expérimentalesRéviser les hypothèses du modèle pour résoudre d’éventuellesincohérences entre les prédictions et les données expérimentales
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 15
Modélisation des réseaux de régulation cellulairesIl existe différents formalismes de modélisation, décrivantl’expression génique et les réactions biochimiques avecdifférents niveaux de détails
Smolen et al. (2000), Bull. Math. Biol., 62(2) : 247-292Hasty et al. (2001), Nat. Rev. Genet., 2(4) : 268-279
de Jong (2002), J. Comput. Biol., 9(1) : 69-105Szallassi et al. (2006), System Modeling in Cellular Biology, MIT PressBolouri (2008), Computational Modeling of Gene Regulatory Networks,
Imperial College PressKarleback and Shamir (2008), Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 9(10) : 770-80
Aujourd’hui : focus sur les équations différentielles ordinaires
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 16
Modélisation des réseaux de régulation cellulaires
Les réseaux de régulation cellulaires vus comme des systèmesdynamiques
I La concentration de chaque composant du réseau évoluecontinûment dans le temps
Forme générale des modèles EDO de réseaux de régulationcellulaires
dxdt = N · v(x)
I x : vecteur de concentrations des espèces biochimiquesI N : matrice de stœchiométrieI v : vecteur de vitesses de réactions décrivant la synthèse et la
consommation des différentes espèces biochimiques
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Modélisation mathématique des réseaux de régulation
Exemple: modèle EDO d’une réaction enzymatiqueI Longue tradition en cinétique enzymatique : description précise des
mécanismes de réactions enzymatiquesSegel (1993), Enzyme kinetics, Wiley & Sons
+
E S E PES
+k2k1
k3
ddt
xSxESxPxE
=
−1 0 1
1 −1 −10 1 0−1 1 1
v1
v2v3
avec : v1 = k1 xE xS
v2 = k2 xES
v3 = k3 xES
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Modélisation mathématique des réseaux de régulation
Equation de Michaelis-Menten
+
E S E PES
+k2k1
k3
I Equation basée sur deux hypothèses simplificatrices- Pré-équilibre rapide (approximation des états
quasi-stationnaires) : dxESdt ' 0
- La concentration totale d’enzyme (x0E ) ne change pas au cours
de la réaction : x0E = xE + xES ' const.
v2 = VmxS
Km + xSwith:
Vm = k2 x0E
Km =k−1 + k2
k1
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Modélisation mathématique des réseaux de régulation
Modèles avec régulation de l’activité enzymatique
I Equation de Michaelis-Menten avec inhibition compétitive
E S E PES
++
+
I
EI
k2k1
k−1
KI
vP = VmxS
Km (1 + xIKI) + xS
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Modélisation mathématique des réseaux de régulation
Modèles avec régulation de l’activité enzymatiqueI Equation de Michaelis-Menten avec inhibition compétitive
E S E PES
++
+
I
EI
k2k1
k−1
KI
vP = VmxS
Km (1 + xIKI) + xS
Modèles de réactions enzymatiques avec allostérieI Fixation coopérative : la fonction (sigmoïdale) de Hill
+
E S E P
++
+ +
ESSE
+
P
PSE
SES
ES
S
+
S
Ks
aKs
aKsKs
kp
kp
kp
a : facteur d’interactionn : nombre de sites de fixation
vP = Vmxn
Sa K n
s + xnS
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Modélisation mathématique des réseaux de régulationModèle EDO de l’expression génique avec régulationtranscriptionnellexj : concentration de facteur de transcription
Gene a
mRNA a
P
Enzyme ATranscription factor J
κmγm
γp
κp
dm(t)dt = vm − vdm
dp(t)dt = vp − vdp
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 22
Modélisation mathématique des réseaux de régulationModèle EDO de l’expression génique avec régulationtranscriptionnellexj : concentration de facteur de transcription
Gene a
mRNA a
P
Enzyme ATranscription factor J
κmγm
γp
κp
vm = κm f (xj)
vp = κp xm(t)vdm = γm xm(t)vdp = γp xp(t)
La fonction de régulation f (xj) a souvent une forme sigmoïdaledu fait de la nature coopérative de la régulation
n : nombre de HillKj : constante de fixation
f (xj) =xj(t)n
K nj + xj(t)n
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Analyse mathématique de modèles EDOLa plupart des équations différentielles n’ont pas de solutionanalytique
Une solution approchée est obtenue par simulationnumérique, pour des paramètres et conditions initialesdonnées (concentrations à t=0 : x(0) = x0)
I Il existe une variété de méthodes dans la littérature, avecdifférents degrés de précision
Méthodes de Euler, Runge Kutta, avec adaptation ou non dupas de temps, ...
t
x
0
x(t + ∆t) = x(t) +
∫ t+∆t
tf (x) dt ≈ x(t) + f (x) ∆t
Lambert (1991), Numerical Methods for Ordinary Differential Equations
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 24
Analyse mathématique de modèles EDOLa plupart des équations différentielles n’ont pas de solutionanalytique
Une solution approchée est obtenue par simulationnumérique, pour des paramètres et conditions initialesdonnées (concentrations à t=0 : x(0) = x0)
I Il existe une variété de méthodes dans la littérature, avecdifférents degrés de précision
Méthodes de Euler, Runge Kutta, avec adaptation ou non dupas de temps, multi-étapes ou non...
Quelques logiciels classiques de simulation numériqueI Matlab, Scilab, Mathematica, XPP/XPPAUT, Maple, ...
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 25
Analyse mathématique de modèles EDOAnalyse du plan de phase pour les systèmes de petitedimension
I Variété de méthodes existantes dans la littérature, applicablesseulement en petite dimension
Limit cycle withunstable steady state
Phase planex
0 y
x
t t00
y
Strogartz (2001), Nonlinear Dynamics And Chaos: With Applications ToPhysics, Biology, Chemistry, And Engineering
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 26
Quelques verroux et enjeux actuels
Développement de logiciels d’« assistance à la modélisation »I Représentation schématique du réseau (standardisation de la
représentation des composants et de leurs réactions), annotation ettraduction en modèle mathématique, simulation
Exemple : CellDesigner
Funahashi et al. (2003), BIOSILICO, 1:159-162
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 27
Quelques verroux et enjeux actuels
Développement d’un langage de représentation de modèlesI De nombreux logiciels de représentation de réseaux ou de simulation
ont leur propre formatI Le langage SBML (« Systems Biology Markup Language ») permet
une description formelle de modèles pouvant être lue pardifférents logiciels de représentation et/ou simulation de réseaux
Squelette de modèle en SBML
Hucka et al. (2003), Bioinformatics, 19(4) : 524-31
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Quelques verroux et enjeux actuels
Quelques autres dévéloppements méthodologiques importantsI Méthodes de réduction de modèles, algorithmes de simulation
efficacesI Estimation des paramètres des modèles à partir de données
expérimentales- Méthodes d’identification, algorithmes d’optimisation efficaces- Méthodes expérimentales pour obtenir des données
dynamiques (mais les variables d’un modèle ne sont pas toutesobservables)
Gènes rapporteurs
Zaslaver et al. (2006), Nat. Methods, 3(8):623-8D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 29
Quelques verroux et enjeux actuelsLa modélisation des réseaux de régulation : une problématiqueplurisdisciplinaire par essence
I Le développement d’un modèle nécessite de réunir des compétencesen biologie, mathématiques et informatique
I Frein à l’utilisation de modèles de réseaux de régulation enrecherche fondamentale et appliquée
http://www.hookandeye.ca/
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Le rythme circadien
Tous les êtres vivants sont soumis à des rythmes biologiquesI Des phénomènes biologiques se répètent à intervalles réguliers dans
le temps
Le rythme est dit circadien (du latin circa, ”environ”, et dies,”jour”) quand sa période est d’environ 24 heures
I En 24 heures, notre organisme accomplit de nombreuses tâches quiéchappent à notre volonté
http://fr.wikipedia.org/
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Le système circadienDes horloges internes nombreuses réparties dans le corps
I L’horloge principale, localisée dans les noyaux suprachiasmatiques del’hypothalamus, est un chef d’orchestre qui synchronise les horlogessecondaires des organes périphériques
I Elle a un fonctionnement autonomeI Elle est synchronisée deux fois par jour par l’alternance jour-nuit
Gronfier (2009), Médecine du sommeil, 6 : 3-11
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 32
Le système circadienDes horloges internes nombreuses réparties dans le corps
I L’horloge principale, localisée dans les noyaux suprachiasmatiques del’hypothalamus, est un chef d’orchestre qui synchronise les horlogessecondaires des organes périphériques
I Elle a un fonctionnement autonomeI Elle est synchronisée deux fois par jour par l’alternance jour-nuit
INSERM, rapport d’expertise collective (2001)
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 33
24 heures dans la vie d’une celluleDes mécanismes moléculaires animent l’horloge biologique
I Les rouages de l’horloge sont faits de protéines dont laconcentration fluctue en 24 heures
Gomez-Santos et al., Obesity (2009), 17(8):1481-5
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 34
24 heures dans la vie d’une celluleDes mécanismes moléculaires animent l’horloge biologique
I Les rouages de l’horloge sont faits de protéines dont laconcentration fluctue en 24 heures
Questions sur les mécanismes moléculaires du rythme circadienI Pourquoi et comment les concentrations de protéines changent en
réponse à l’alternance jour-nuit ?I Comment les cellules coordonnent-elles ces changements ?
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Modélisation du rythme circadien chez la DrosophileComment expliquer la synthèse périodique de la protéinePER ?
Zeng et al. (1994), EMBO J., 13: 3590-3598
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 36
Modélisation des oscillations circadiennes de la protéinePER et son ARNm chez la Drosophile
Reconstruction du réseau à partir des données expérimentalesI Réseau de régulation génique de 5 composants et leurs interactions
mutuelles
Goldbeter (1995), Proc. R. Soc. London Ser. B, 261: 319-324
I Exemple de modélisation de l’expression de la protéine PER etl’ARNm Per
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 37
Modélisation des oscillations circadiennes de la protéinePER et de son ARNm chez la Drosophile
EDO décrivant la synthèse et la dégradation de l’ARNm PerI Transcription basale de l’ARNm Per : rs = vs
I Dégradation dans le cytosol catalysée par une enzyme
dM(t)dt = rs − rm(M)
= vs − rm(M)
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Modélisation des oscillations circadiennes de la protéinePER et de son ARNm chez la Drosophile
EDO décrivant la synthèse et la dégradation de l’ARNm Per
dM(t)dt = rs − rm(M)
= vs − rm(M)
Le taux de dégradation rm est décrit par l’équation deMichaelis-Menten
rm(M) = vmM
M + Km
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 39
Modélisation des oscillations circadiennes de la protéinePER et de son ARNm chez la Drosophile
EDO décrivant la synthèse et la dégradation de l’ARNm Peret prenant en compte la régulation de la transcription
I La transcription de Per est inhibée par la protéine nucléaire PER :rs = vs fs(PN)
dM(t)dt = rs(PN)− rm(M)
= vs fs(PN)− rm(M)
fs(PN) est décrite par une fonction de Hill
fs(PN) =Kn
IPn
N + KnI
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 40
Modélisation des oscillations circadiennes de la protéinePER et de son ARNm chez la Drosophile
EDO décrivant la synthèse et la dégradation de PERI La vitesse de traduction suit une cinétique de 1er ordre : r0 = ks MI La phosphorylation et la déphosphorylation de PER0 sont catalysées
par une kinase et une phosphatase, respectivementI Les vitesses de phosphorylation (r1) et de déphosphorylation (r2)
suivent une cinétique de type Michaelis-Menten
dP0(t)dt = r0(M)− r1(P0) + r2(P1)
= ks M − V1P0
P0 + K1+ V2
P1P1 + K2
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Modélisation des oscillations circadiennes de la protéinePER et de son ARNm chez la Drosophile
Modèle finalI 5 EDO, 1 équation de conservation de la matière
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 42
Modélisation des oscillations circadiennes de la protéinePER et de son ARNm chez la Drosophile
Simulation numérique du rythme circadien (pour un jeu deparamètres donné) et analyse du plan de phase
I Le modèle est capable de prédire les oscillations entretenues
Goldbeter (1995), Proc. R. Soc. London Ser. B, 261: 319-324D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 43
Le modèle PER-TIMEn 1996, de nouvelles données expérimentales mettent enévidence la façon dont la lumière affecte le rythme circadienchez la Drosophile
I Identification de la protéine TIM (« timeless ») forming acomplex with PER
I La lumière induit la dégradation de TIM
Leloup and Goldbeter (1998), J. Biol. Rhythms, 13: 70-87
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 44
Modélisation du rythme circadien chez la Drosophile
Construction d’un modèle plus détailléI Modèle EDO de 10 variablesI Analyse du comportement dynamique du modèle dans différentes
conditions lumineuses : variation du paramètre vdT , sensible à lalumière
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 45
Modélisation du rythme circadien chez la DrosophileSimulation informatique du rythme circadien en conditionsd’obscurité constante
I Le modèle permet d’expliquer les oscillations autonomes de laconcentration des protéines PER et TIM
I La période des oscillations est proche de 24 heures
Leloup and Goldbeter (1998), J. Biol. Rhythms, 13: 70-87
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 46
Modélisation du rythme circadien chez la DrosophileSimulation informatique du rythme circadien en conditionsjour-nuit
I La dégradation de TIM en phase de lumière permet de synchroniserl’expression des protéines avec l’alternance jour-nuit
I La période des oscillations est exactement de 24 heures
Leloup and Goldbeter (1998), J. Biol. Rhythms, 13: 70-87
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 47
Modélisation du rythme circadien chez les mammifères
Réseau contrôlant le rythme circadien des mammifères
Leloup and Goldbeter (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 100(12):7051-7056
Modélisation pour comprendre certains troubles du sommeilI Des dysfonctionnements de l’horloge humaine décalent le rythme du
sommeil par rapport au cycle jour/nuitI Développement d’un modèle mathématique de 16 équa. diff.
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 48
Modélisation du rythme circadien chez les mammifères
Syndrome familial d’avance de phase du sommeil (FASP)I Une mutation dans le gène per2 augmente la vitesse de
phosphorylation de la protéine PERI La phase du cycle veille/sommeil est avancée de plusieurs heures
(endormissement vers 19h, réveil vers 4h)
Leloup and Goldbeter (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 100(12):7051-7056
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 49
Modélisation du rythme circadien chez les mammifères
Syndrome de retard de phase de sommeil (DSPS)I Une mutation dans le gène per3 diminue la vitesse de
phosphorylation de la protéine PERI Endormissement entre 6h et 12h
Leloup and Goldbeter (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 100(12):7051-7056
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 50
Modélisation du rythme circadien chez les mammifères
Syndrome du cycle de veille/sommeil qui ne dure pas 24hI Manque d’entraînement par la lumière de l’expression de PER du
fait de hauts niveaux de CRYI Décalage de l’endormissement d’une à deux heures tous les joursI Fréquent chez les personnes aveugles
Leloup and Goldbeter (2003), Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 100(12):7051-7056
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 51
Conclusions
L’étude de l’expression génique et sa régulation permet decomprendre comment les organismes vivants s’adaptent à leurenvironnement
I Fonctionnement de l’horloge biologique
Les réseaux de régulation génétique orchestrant cetteadaptation à l’environnement sont grands et complexes
I Besoin de modèles mathématiques pour étudier le fonctionnementnon intuitif des réseaux
I Approche pluridisciplinaire pour comprendre le vivant
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 52
ConclusionsLa modélisation mathématique fait avancer la recherchescientifique dans différents domaines
I En biologie : besoin de techniques expérimentales et detechnologies permettant de mesurer les changements deconcentrations d’ARNm et protéines au cours du temps ; réalisationd’expériences suggérées par la modélisation
I En mathématiques : méthodes d’identification (recherche deparamètres), réduction de la dimension des modèles, ...
I En informatique : outils de simulation et d’identification adaptésaux caractéristiques des modèles biologiques
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 53
Conclusions
La modélisation mathématique a permis de mieux comprendreles mécanismes moléculaires contrôlant le rythme circadien
I Compréhension de l’expression périodique des protéines de l’horlogeI Explication de l’effet de mutations des gènes de l’horloge sur le
cycle veille-sommeil
Quelques autres exemples d’utilisation des modèlesmathématiques du rythme circadien
I Décalage horaire, travail en rotationI Chronothérapie : amélioration de l’efficacité des traitements
médicamenteux (anticancéreux) en adaptant l’heure de la prise
D. Ropers - Modélisation mathématique en biologie : quand les gènes jouent la montre 54
Pour aller plus loinRevue Interstices
I http://interstices.info/jcms/jalios_5127/accueil
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