Mitokondrien och peroxisomen

MitokondrienMitokondrien ”simmar runt” bland mikrotubulifilamenten i cellen. Det yttre membranet i mitokondrien är permeabelt för molekyler i storleksordningen 5 000 Da (dalton, =u) och mindre. Det inre, veckade membranet (vecken kallas cristae) är mycket impermeabelt, särskilt för joner. Utrymmet mellan membranerna kallas intermembranrummet.

Mitokondriens roll i energimetabolismenI mitokondriens matrix (innanför inre membranet) sker citronsyracykeln, vilken genererar elektronbärarna NADH och FADH2. Elektronerna avges till de proteiner i inre membranet som utgör elektrontransportkedjan, vilket leder till att H+-joner sänds ut från matrix genom inre membranet. När dessa H+-joner sedan förs in i matrix igen kommer de driva ATP-syntesen med hjälp av ett särskilt membranprotein.

Detta membranprotein driver ATP-syntesen med hjälp av jongradienten vätejonerna orsakar. Den membranbundna delen av proteinet börjar rotera likt en turbin då vätejonerna strömmar tillbaka, och denna mekaniska kraft görs om till kemisk energi i den matrixlokaliserade delen av proteinet i form av ATP.

I slutet av elektrontransportkedjan diffunderar syre in i mitokondrien, och reagerar med elektronerna för att bilda vatten.

Mitokondrien och energibehovAntalet mitokondrier är högt i celler där ATP-förbrukningen är hög, exempelvis i hjärtmuskelceller och i simmande spermier. Dessa mitokondriers inre membran är dessutom mer veckat, för att fler proteiner i elektrontransportkedjan ska få plats.

Mitokondriens genomNågot som verkligen särskiljer mitokondrien från övriga organeller är att den har ett eget genom. När mitokondrien delas (fission) är uppdelningen av detta genom betydligt mindre ordnad än under celldelning. De mitokondrier som då erhåller en defekt genuppsättning kommer brytas ned.

Mitokondriens genom kodar dock inte för alla proteiner som behövs i mitokondrien. Det kodar för bland annat 13 proteiner, och de övriga proteiner mitokondrien behöver kodas av det nukleära DNA:t. De allra flesta mitokondriella proteinerna måste alltså importeras från cytosolen.

1

EndosymbionthypotesenEndosymbionthypotesen säger, att en aerob prokaryot och en anaerob eukaryot för ungefär 1,5 miljarder år sedan gick ihop i ett symbiotiskt förhållande, där den aeroba prokaryoten sedan utvecklades till dagens mitokondrier. Under tiden skedde även en överföring av delar av prokaryotens genom till eukaryotens cellkärna, vilket resulterade i det sparsamma mitokondriella DNA:t.

Denna hypotes stöds av att syrehalterna i atmosfären började öka markant för 1,5 miljarder, vilket förmodligen drev de anaeroba eukaryoterna till att ingå i symbios med aeroba prokaryoter.

De gener som flyttats över från mitokondrien till cellkärnan skiljer sig dock mellan olika eukaryoter.

Mitokondriella sjukdomarGenfel i mtDNA ärvs alltid på mödernet, eftersom ytterst få eller inga av spermiens mitokondrier förs över till ägget vid befruktningen, medan ägget å andra sidan innehåller en mycket stor mängd mitokondrier.

1 på 11 000 födda i Sverige har en mitokondriell sjukdom. Majoriteten har mutationer i mtDNA:t, men mutationer i kärnkodande gener förekommer också. Symtomen orsakas oftast av att proteiner nödvändiga i ATP-produktionen är defekta, på grund av problem vid translationen av proteinerna. Mitokondrierna fungerar därför sämre än normalt.

Sjukdomarna påverkar framför allt nervsystemet och skelettmuskulaturen, eftersom det där finns många energikrävande Na+/K+-pumpar.

Mitokondriell proteinimportEftersom de flesta proteinerna som behövs i mitokondrien kodas av nukleärt DNA, behövs ett system för att importera dessa proteiner till mitokondrien. Det vanligaste importsättet är med hjälp av TIM- och TOM-komplexen.

Komplexen TIM (Transporter of the Inner Membrane) och TOM (Transporter of the Outer Membrane) medierar den posttranslationella translokationen av lösliga matrixproteiner in till mitokondrien. Denna import går till på följande sätt:

Prekursorproteinet som ska importeras har en signalsekvens på den N-terminala änden av aminosyrakedjan som känns igen av en receptor i TOM-komplexet.

TOM-komplexet börjar föra proteinet genom det yttre membranet, och rör sig samtidigt i sidled i membranet, tills det stöter på TIM-komplexet i det inre membranet.

TIM-komplexet fortsätter translokationen av proteinet genom det inre membranet, och till sist dras hela proteinet in i mitokondriens matrix.

Till sist klyvs signalsekvensen bort och bryts ned, och proteinet veckas av chaperoner till ett moget, funktionellt mitokondrieprotein.

2

ChaperonerCytosoliska chaperoner (cytosoliskt Hsp70) ser till att prekursorproteinet håller sig oveckat innan det förs genom TIM- och TOM-komplexen. När proteinet väl kommit in i matrix tar mitokondriella chaperoner (mitokondriellt Hsp70) över och veckar proteinet till dess funktionella struktur. Det mitokondriella Hsp70 behövs även för att proteinet ska ta sig igenom TIM-komplexet, genom att ”dra” proteinet genom komplexet.

Proteiner i inre membranet och intermembranrummetProteinet som ska residera i inre membranet eller i intermembranrummet translokeras på speciella sätt (se även figur 12-28 i ”The Cell”):

En hydrofob sekvens kan följa på signalsekvensen, och proteinet fastnar då i TIM-komplexet. Resten av proteinet matas genom TOM-komplexet och den hydrofoba sekvensen förs ut i det inre membranet.

Proteinet kan även translokeras fullständigt, och när signalsekvensen klyvs bort erhålls en ny, hydrofob sekvens som fäster proteinet i det inre membranet.

Vissa lösliga proteiner som ska till intermembranrummet använder sig av ovan nämnda mekanismer, men klyvs sedan bort från signalsekvensen i inre membranet och lösgörs därmed i intermembranrummet.

Andra proteiner destinerade till inre membranet förs genom TOM som en loop, och veckas sedan av chaperoner i intermembranrummet. Därefter förs de till TIM, som för in det färdigveckade proteinet i inre membranet.

PeroxisomenPeroxisomen är en organell omsluten av ett enkelmembran som producerar och använder väteperoxid för att bryta ned gifter (exempelvis etanol). Den förekommer vanligen i lever- och njurceller, och använder väteperoxid eftersom detta ämne är mycket reaktivt.

Nivån av väteperoxid i peroxisomen regleras av enzymet katalas. I peroxisomen sker även viss betaoxidation (sker även i mitokondrien). Under betaoxidationen bryts fettsyror ned genom att kolkedjan förkortas med två kolatomer åt gången.

ProteinimportMan tror att proteiner importeras färdigveckade i peroxisomen. Under denna process behövs så kallade peroxiner som hjälper till. När peroxisomer växt till en viss storlek genomgår de fission (delning).

Zellwegers syndromZellwegers syndrom är en mycket allvarlig sjukdom som beror på fel vid proteinimporten i peroxisomerna.

3