M. MINELLIM. MINELLI U.O.C. ONCOLOGIA MEDICA U.O.C. ONCOLOGIA MEDICA OSPEDALE S. EUGENIO – ROMA OSPEDALE S. EUGENIO – ROMA

Roma, 10 novembre 2009Roma, 10 novembre 2009

OSPEDALE S. EUGENIO

CORSI 2009

I FORUM DEL MARTEDI’

“AGGIORNAMENTI IN ONCOLOGIA”

CarCinoma mammario: un modello in Continua evoluzione

DREAM TEAM DREAM TEAMd. H. onColoGiCod. H. onColoGiCo

CaposalaCaposala ISABELLA SPONZAISABELLA SPONZAI.PI.P. . ANTONIETTA BELLUSCIANTONIETTA BELLUSCII.P.I.P. ANNA DI MARTINO ANNA DI MARTINO I.P.I.P. MARIANNA MARINELLIMARIANNA MARINELLII.PI.P. . CIRA RICCHIUTI CIRA RICCHIUTI I.P.I.P. PATRIZIA TEDESCOPATRIZIA TEDESCOI.P.I.P. FRANCESCA ZUCCAFRANCESCA ZUCCA

AusiliariaAusiliaria ATZENI ANTONIETTAATZENI ANTONIETTA

Dott.ssa Dott.ssa OLIVIA BACCIUOLIVIA BACCIUDott. ssaDott. ssa PAOLA TARANTINI PAOLA TARANTINI

SegretariaSegretaria FRANCESCA QUATTRINIFRANCESCA QUATTRINI

Globalmente, nei paesi occidentali la Globalmente, nei paesi occidentali la mortalità per carcinoma mammario mortalità per carcinoma mammario

rappresenta:rappresenta:

La prima causa di morte per La prima causa di morte per tumore nella donnatumore nella donna

La prima causa di morte in La prima causa di morte in assoluto tra i 40-60 anniassoluto tra i 40-60 anni

SOPRAVVIVENZASOPRAVVIVENZA(DATI RECENTI DEL NATIONAL CANCER INSTITUTE)(DATI RECENTI DEL NATIONAL CANCER INSTITUTE)

PROGNOSIPROGNOSI : 75% a 5 aa anni ‘70 : 75% a 5 aa anni ‘70 88% a 5 aa anni 200088% a 5 aa anni 2000

26%MALATTIA METASTATICA

80%NEOPLASIA A DIFFUSIONEREGIONALE

98%NEOPLASIA LOCALIZZATA

SOPRAVVIVENZA a 5 aaSTADIO ALLA DIAGNOSI

CARCINOMA MAMMARIO CARCINOMA MAMMARIO

UN MODELLO DI UN MODELLO DISVILUPPOSVILUPPO

DELLA RICERCA DELLA RICERCACLINICACLINICA

RIVOLUZIONE DEI CONCETTI RIVOLUZIONE DEI CONCETTI NEGLI ULTIMI 30 ANNINEGLI ULTIMI 30 ANNI

A

TRATTAMENTO

MIN IMO

EFFICACE

CONCEZIONE

BIOLOGICA

NEDICINA BASATA

’SULL EVIDENZA

DA

TRATTAMENTO

MASSIMO

TOLLERABILE

CONCEZIONE

ANATOMICA

MEDICINA

TRADIZIONALE

PROGRAMMA DI TERAPIA PROGRAMMA DI TERAPIA CONSERVATIVACONSERVATIVA

1FASE 1FASE Conservazione del seno Conservazione del seno

2FASE 2FASE Conservazione dei Conservazione dei linfonodi ascellari linfonodi ascellari

3FASE 3FASE Riduzione della Riduzione dellaradioterapiaradioterapia

(Milano 1970-2006)(Milano 1970-2006)

1 T NO1 T NO

701 pazie nt i701 pazie nt i

HALSTED

QUADRANTECTOMIA

+ RT

TRIAL “BIOPSIA del LINFONODO SENTINELLA”TRIAL “BIOPSIA del LINFONODO SENTINELLA”(516 casi)(516 casi) (1998-1999)(1998-1999)

ISTITUTO EUROPEO di ONCOLOGIA ISTITUTO EUROPEO di ONCOLOGIA

1 T NO1 T NO

BIOPSIA LINFONODOSENTINELLA

+ DISSEZIONE ASCELLARE

BIOPSIA LINFONODOSENTINELLA

+ DISSEZIONE ASCELLARE

SOLO SE POSITIVA

E L I O T E L I O T( )ELECTRONIC INTRAOPERATIVE THERAPY( )ELECTRONIC INTRAOPERATIVE THERAPY

1.1. Asportazione del tumore Asportazione del tumore

2.2. Ricostruzione della ghiandola mammaria Ricostruzione della ghiandola mammaria

3.3. Protezione della parete toracica Protezione della parete toracica

4.4. ( Radioterapia intera dose in una sola ( Radioterapia intera dose in una sola)seduta)seduta

– ELIOT – ELIOT Numero totale di pazienti Numero totale di pazienti( 2007 - 2009)Giugno Luglio( 2007 - 2009)Giugno Luglio

+ Boos t RT e s te rna tradiziona le + Boos t RT e s te rna tradiziona le 2 4 2 4

*Trattamento comple to *Trattamento comple to 1 .9 1 61 .9 1 6

+ Boos t RT e s te rna acce le ra ta + Boos t RT e s te rna acce le ra ta 2 1 6 2 1 6 RT sul cape zzo lo RT sul cape zzo lo

7 0 37 0 3

TOTALETOTALE 2 .8 5 92 .8 5 9* 21 – 60 Gy Biologicamente equivalente alla dose frazionata di Gy

’ Vantaggi dell E L I O T ’ Vantaggi dell E L I O T

Il collimatore viene posizionato sotto il diretto Il collimatore viene posizionato sotto il diretto controllo del chirurgo controllo del chirurgo

’ L esposizione alle radiazioni della cute e del’ L esposizione alle radiazioni della cute e del polmone è drasticamente ridotta polmone è drasticamente ridotta

ELIOT risolve il problema delle pazienti che ELIOT risolve il problema delle pazienti che hanno impossibilità ad accedere ad un centro hanno impossibilità ad accedere ad un centro

di Radioterapia di Radioterapia

ORMONOTERAPIAORMONOTERAPIA

RECETTORTI ESTROGENICI E RECETTORTI ESTROGENICI EPROGESTINICIPROGESTINICI

TAMOXIFENE TAMOXIFENE (40 )anni di attività(40 )anni di attività 30% riduzione del rischio di morte per 30% riduzione del rischio di morte per

carcinoma mammario carcinoma mammario

RECETTORTI ESTROGENICI E RECETTORTI ESTROGENICI EPROGESTINICIPROGESTINICI

:INIBITORI DELLE AROMATASI :INIBITORI DELLE AROMATASI Studi di UPFRONT Studi di UPFRONT (ATAC, BIG 1-98)(ATAC, BIG 1-98) Studi di SEQUENZA Studi di SEQUENZA (BIG 1-98, ABCSG8) (BIG 1-98, ABCSG8) Studi di SWITCH Studi di SWITCH (ITA, ARNO IES)(ITA, ARNO IES) Studi di PROLUNGAMENTO Studi di PROLUNGAMENTO (MA-17, (MA-17,

NSABP B33)NSABP B33)

ORMONOTERAPIAORMONOTERAPIA

ORMONOTERAPIAORMONOTERAPIA

0,820,830,530,560,781,130,870,97HR OS

NR0,5697 vs 96% a 3aa

NRNRNRNR0,60HR CBC

0,610,83NR0,49NR1,220,850,84HR TDR

0,570,760,66(EFS)

0,350,851,050,880,85HR DFS

54553064727176100FU mediano (mesi)

MA17

IESARNOITAABCSG8

1-98 BIGSEQUENZA

1-98 BIGUPFRONT

ATAC

RISULTATI DEGLI STUDI CON INIBITORI DELLE AROMATASI IN ADIUVANTE

; ; GLOBALE VANTAGGIO IN DFS E TDR OS MENO SIGNIFICATIVO EMERGE UN 1-98TREND NEL BIG

INIBITORI DELLE AROMATASI INIBITORI DELLE AROMATASI::DUE META-ANALISI INDICANO, DUE META-ANALISI INDICANO, RISPETTO AL TAMOXIFENE RISPETTO AL TAMOXIFENE, UN , UN SIGNIFICATIVO VANTAGGIO IN TERMINI ASSOLUTI:SIGNIFICATIVO VANTAGGIO IN TERMINI ASSOLUTI:

8 :PER GLI STUDI UPFRONT a anni di Fo llow Up 8 :PER GLI STUDI UPFRONT a anni di Fo llow Up RIDUZIONE RISCHIO RECIDIVA DEL 3.9% (dal 19.2% al 15.3%, (dal 19.2% al 15.3%,

p=0.00001)p=0.00001) LIEVE RIDUZIONE MORTALITA’ TUMORE-SPECIFICA del 0.8% LIEVE RIDUZIONE MORTALITA’ TUMORE-SPECIFICA del 0.8%

(p=0,1)(p=0,1)

6 :PER GLI STUDI SWITCH a anni di Follow Up 6 :PER GLI STUDI SWITCH a anni di Follow Up RIDUZIONE RISCHIO RECIDIVA del 3.5% (p=0.00001) (p=0.00001) RIDUZIONE MORTALITA’ TUMORE-SPECIFICA del 1.6%,( p=0,02)RIDUZIONE MORTALITA’ TUMORE-SPECIFICA del 1.6%,( p=0,02)

ORMONOTERAPIAORMONOTERAPIA

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

O B I E T T I V O O B I E T T I V O

ERADICAZIONE DI MICROMETASTASI ERADICAZIONE DI MICROMETASTASI OCCULTE, PRESENTI ALLA DIAGNOSI OCCULTE, PRESENTI ALLA DIAGNOSI NEL:NEL:

25-30% DEI PAZIENTI CON 25-30% DEI PAZIENTI CON LINFONODI ASCELLARI NEGATIVILINFONODI ASCELLARI NEGATIVI

75% DEI PAZIENTI CON LINFONODI 75% DEI PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI (principale causa di ripresa POSITIVI (principale causa di ripresa della malattia)della malattia)

EVOLUZIONEEVOLUZIONE ESTREMAMENTE RAPIDA ESTREMAMENTE RAPIDA DELLE NUOVE ACQUISIZIONI SULLE DELLE NUOVE ACQUISIZIONI SULLE

TERAPIE BIOMOLECOLARITERAPIE BIOMOLECOLARI

TARGET THERAPYTARGET THERAPY

NUOVA ATTITUDINE MEDICA E DI RICERCA

UTILIZZO DI FARMACI CHE AGISCONO SU RECETTORI CELLULARI SPECIFICI

IDENTIFICAZIONE DI MARKERS IDENTIFICAZIONE DI MARKERS MOLECOLARI DELLE CELLULE MOLECOLARI DELLE CELLULE

NEOPLASTICHENEOPLASTICHE

UN DETERMINATOUN DETERMINATODIFETTO GENICODIFETTO GENICO

C O L P I R E

LA VIA METABOLICA

ALTERATA

TARGETTARGET THERAPYTHERAPY

A metà degli anni ’80 fu scoperto ilA metà degli anni ’80 fu scoperto il

-2 GENE HER -2 GENE HER posto sul cromosoma 17posto sul cromosoma 17

-2 HER-2 HER è presente in piccolissima quantità è presente in piccolissima quantità sulla membrana delle cellule normali, sulla membrana delle cellule normali, circa 20.00-25.000 recettori per cellula.circa 20.00-25.000 recettori per cellula.

TARGETTARGET THERAPYTHERAPY

Nel 20-30% dei carcinomi della Nel 20-30% dei carcinomi della mammella:mammella:

-2 100 HER di volte-2 100 HER di volte

perper

Amplificazione genica

Sovraespressione recettoriale

-2IPER ESPRESSIONE HER -2IPER ESPRESSIONE HER

SVILUPPO E MANTENIMENTO SVILUPPO E MANTENIMENTO DEL TUMORE MAMMARIO DEL TUMORE MAMMARIO

’MAGGIORE AGGRESSIVITA ’MAGGIORE AGGRESSIVITA

INTERESSAMENTOLINFONODALE

ELEVATA FRAZIONE DI CRESCITA EGRADING

’ NEGATIVITA DEIRECETTORIORMONALI

TRASTUZUMABTRASTUZUMAB

ANTICORPO MONOCLONALE ANTICORPO MONOCLONALE UMANIZZATO ANTI HER- 2UMANIZZATO ANTI HER- 2

(95% umano – 5% murino)(95% umano – 5% murino)

Approvato dalla FDA nel 1998 per il Approvato dalla FDA nel 1998 per il trattamento del CARCINOMA della trattamento del CARCINOMA della

MAMMELLA METASTATICOMAMMELLA METASTATICO

(13 anni dopo la clonazione (13 anni dopo la clonazione

del Gene HER-2)del Gene HER-2)

AZIONE DEL TRASTUZUMAB AZIONE DEL TRASTUZUMAB

Arresto dell’attività proliferativa

Induzione di apoptosi

Inibizione di angiogenesi

POTENTE INDUTTORE DI RISPOSTA IMMUNITARIA CITOTOSSICA- - ( ) CELLULO MEDIATA ANTICORPO DIPENDENTE ADCC E

COMPLEMENTO DIPENDENTE

•Occupazione del sito di legameOccupazione del sito di legame•Blocco della dimerizzazione del recettoreBlocco della dimerizzazione del recettore•Alterazione del segnale di fosforilazione del recettoreAlterazione del segnale di fosforilazione del recettore•Accelerata internalizzazione e degradazione del recettoreAccelerata internalizzazione e degradazione del recettore

HerceptinHerceptin®® plus a taxane plus a taxane Two large randomised trials show efficacy and Two large randomised trials show efficacy and

tolerability of Herceptintolerability of Herceptin®® plus a taxane: plus a taxane: Slamon et al. HerceptinSlamon et al. Herceptin®®

plus paclitaxelplus paclitaxel Marty et al. HerceptinMarty et al. Herceptin®® plus docetaxel plus docetaxel

Marty M, et al. J Clin Oncol in press.

Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783–92

HerceptinHerceptin®® plus paclitaxel: plus paclitaxel: efficacy (IHC 3+)efficacy (IHC 3+)

Baselga J. Oncology 2001;61(Suppl. 2):14–21

Herceptin® + paclitaxel (n=68)

Paclitaxel alone (n=77)

ORR (%) 49.0 17.0

Median TTP (months) 7.1 3.0

Median OS (months) 24.8 17.9

Median DR (months) 10.9 4.6

HerceptinHerceptin®® plus paclitaxel: plus paclitaxel:39% increase in survival (IHC 3+)39% increase in survival (IHC 3+)

Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S3–10

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Time (months)0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

17.9 24.8

Pro

bab

ility

of

surv

ival

↑ 39%

Herceptin® + paclitaxel

Paclitaxel

HerceptinHerceptin®® plus docetaxel: plus docetaxel: efficacyefficacy

12-month cut-off

Marty M, et al. J Clin Oncol in press.

Herceptin® + docetaxel

(n=68)

Docetaxel alone (n=77)

p-value

ORR (%) 61.0 34.0 0.0002

Median TTP (months) 10.6 5.7 0.0001

Median OS (months) 30.5 22.1 0.0062

Median DR (months) 11.4 5.1 0.0011

HerceptinHerceptin®® plus docetaxel: plus docetaxel: 38% increase in survival 38% increase in survival

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

bab

ilit

y o

f su

rviv

al

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Time (months)

Intent-to-treat population, 12-month cut-offDocumented crossover = 48%

p=0.0062

22.1 30.5

Herceptin® + docetaxel

Docetaxel alone

Marty M, et al. J Clin Oncol in press.

↑ 38%

TRASTUZUMAB ADIUVANTE TRASTUZUMAB ADIUVANTE

MEDIAN FOLLOW UP(HR)MEDIAN FOLLOW UP(HR)

1 1 HERAHERA 1 (0.54)ANNO1 (0.54)ANNO2 2 HERAHERA 2 (0.64)ANNI2 (0.64)ANNI33 9831 - -N AC T H 9831 - -N AC T H 1,5 (0.87)ANNI1,5 (0.87)ANNI44 COMBINED ANALYSIS COMBINED ANALYSIS 2 (0.48)ANNI2 (0.48)ANNI55 006 BCIRG AC 006 BCIRG AC→→DHDH 2 (0,61)ANNI2 (0,61)ANNI66 006 BCIRG DCarboH 006 BCIRG DCarboH 2 (0,67)ANNI2 (0,67)ANNI77 /FinHER VH DH /FinHER VH DH 3 (0,42)ANNI3 (0,42)ANNI88 04PACS 04PACS 4 (0,86)ANNI4 (0,86)ANNI

0 1 2 FAVOURTRASTUZUMAB

FAVOUR NOTRASTUZUMAB

Trastuzumab Following Adjuvant Trastuzumab Following Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Chemotherapy in HER2-Positive

Early Breast Cancer (HERA Trial):Early Breast Cancer (HERA Trial): Disease-Free and Overall Survival Disease-Free and Overall Survival

after 2 Year Median Follow-Upafter 2 Year Median Follow-Up

The HERA Study TeamThe HERA Study TeamPresented by Ian E. SmithPresented by Ian E. Smith

Surgery + (neo)adjuvant CT ± RT

Centrally confirmed IHC 3+ or FISH+ and LVEF ≥ 55%

Randomization

2 years trastuzumab8 mg/kg ➠ 6 mg/kg3 weekly schedule

1 year trastuzumab8 mg/kg ➠ 6 mg/kg3 weekly schedule

Observation

Women with locally determined HER2-positive invasive early breast cancer

CT, chemotherapy; RT, radiotherapy

HERA trial designHERA trial design

XAfter ASCO 2005, option of switch to trastuzumab

End Points and AnalysesEnd Points and Analyses

End pointsEnd points

- primary: - primary: DFSDFS

- secondary: - secondary: OS, TTR, TTDR OS, TTR, TTDR Safety Safety (3 interim analyses of cardiac (3 interim analyses of cardiac end points) end points)

o Interim efficacy analysis Interim efficacy analysis - (n=475 events)- (n=475 events) - ASCO 2005- ASCO 2005

- Piccart-Gebhart et al NEJM Oct 2005- Piccart-Gebhart et al NEJM Oct 2005

DFS, disease-free survival; OS, overall survival; TTR, time to recurrence; TTDR, time to distant recurrence

1703 1591 1434 1127 742 383 1401698 1535 1330 984 639 334 127

100

80

60

40

20

0

Patients(%)

Months from randomisation12 36

1 year trastuzumab

Observation

0 186

No. at risk

Disease-free survival (ITT)Disease-free survival (ITT)Median FU 2 yrsMedian FU 2 yrs

24 30

Events HR 95% CI p value

0.64 0.54, 0.76 <0.0001

3-yearDFS

80.6

74.3

218

321

6.3%

1703 1627 1498 1190 794 407 146

100

80

60

40

20

0

Patients(%)

Months from randomisation

Observation

No. at risk 1698 1608 1453 1097 711 366 139

Overall survival (ITT)Overall survival (ITT)1 year trastuzumab

Events HR 95% CI p value

0.66 0.47, 0.91 0.0115

3-yearOS

92.4

89.7

12 360 186 24 30

59

90

Median FU 2 yrs

2.7%

E SE FALLISCE E SE FALLISCE…?HERCEPTIN…?HERCEPTIN

LAPATINIBLAPATINIBfarmaco oralefarmaco orale

INIBITORE DELLE TIROSINOCHINASI e INIBITORE DELLE TIROSINOCHINASI e HER 2HER 2

STUDI PRECLINICI HANNO DIMOSTRATO STUDI PRECLINICI HANNO DIMOSTRATO CHE LAPATINIB INDUCE APOPTOSI E CHE LAPATINIB INDUCE APOPTOSI E INIBISCE IL SEGNALE MEDIATO INIBISCE IL SEGNALE MEDIATO DALL’INSULIN GROWTH FACTOR I DALL’INSULIN GROWTH FACTOR I RECEPTOR IN LINEE CELLULARI RECEPTOR IN LINEE CELLULARI RESISTENTI AL TRASTUZUMABRESISTENTI AL TRASTUZUMAB

LAPATINIBLAPATINIB

Segnali extracellulari Segnali extracellulari O

O O O

Membrana cellulare

2RECETTORI ErbBFOSFORILAZIONE

O O O O

3 Pl k fosforilato

Akt fosforilata

PTEN

FOSFORILAZIONE

AngiogenesiProliferazioneSopravvivenza

delle CELLULE TUMORALI

CELLULA TUMORALE

Inibizione

/ Serin treonin chinasi Akt

-3,4,5- Fosfatidilinositol trifosfato

TERAPIA ORALE TERAPIA ORALE

Patients with ErbB2-positive locally advanced or metastatic breast cancer who progressed after prior anthracycline, taxane and trastuzumab

(N=399)

R A N D O M I S A T I O N

Capecitabine 2500 mg/m2/day

po Days 1–14 q 3 wk

Lapatinib 1250 mg po qd continuously +

capecitabine 2000 mg/m2/day po Days 1–14 q 3 wk

100151 (EGF Cameron1)

1. Cameron D, et al. Breast Can Res Treat 2008;DOI 10.1007/s10549-007-9885-0; 23.

LAPATINIBLAPATINIB

Lapatinib e Capecitabina nel trattamento delLapatinib e Capecitabina nel trattamento del carcinoma carcinoma mammario avanzato HER-2 positivomammario avanzato HER-2 positivo

0,04

-

6%2%

Percentuale di metastasi encefaliche come primo evento

0,170,78 (0,55-1,12)15,315,6Sopravvivenza

0,0113,923,7Risposta (%)

0,00010,57 (0,43-0,77)4,36,2

Tempo alla progressione (mesi)

PHazard ratio

( 95% IC)

Capecitabina

(n=201)

Lapatinib+capecitibina ( n=198)

Cameron D, et al. Breast Cancer Res Treat 2008

Non abbiamo ancora Non abbiamo ancora raggiunto“la meta”…..raggiunto“la meta”…..

... Ma sicuramente “un ... Ma sicuramente “un traguardo importante” a cui traguardo importante” a cui erano tesi tutti gli sforzi di erano tesi tutti gli sforzi di

ricercatori e clinici si è ricercatori e clinici si è consolidatoconsolidato

… … ecco come siamo messi per ecco come siamo messi per arrivare al traguardoarrivare al traguardo

… direi che c’è ancora molto da lavorare