Miliaire hépatique métastatique d’un mélanome malin :deux observations

Nicolas PICHON (1), Manuella DELAGE-CORRE (2), François PARAF (2)

(1) Service d’Hépato-Gastro-Entérologie, (2) Service d’Anatomopathologie, Centre Hospitalier Universitaire Dupuytren, 2, avenue Martin Luther King,87042 Limoges.

RESUMELe mélanome malin cutané ou choroïdien est une maladie à fortpotentiel métastatique soit d’emblée, soit après une longue périodede latence. Le foie est l’organe le plus souvent concerné par lesmétastases. Néanmoins l’atteinte hépatique sous la forme d’unemiliaire métastatique est rare. Dans ce cas, les examens morpholo-giques sont normaux et seules les anomalies biologiques associantune cholestase ictérique et une insuffisance hépatocellulaire peuventfaire évoquer le diagnostic. Nous rapportons deux cas de miliairemétastatique hépatique diagnostiqués par ponction biopsie hépati-que.

SUMMARYHepatic metastatic miliaria from a malignant melanoma:2 case reportsNicolas PICHON, Manuella DELAGE-CORRE, François PARAF

(Gastroenterol Clin Biol 2004;28:593-595)Malignant melanoma of uveal or cutaneous origins are diseaseswhich may run a fulminant metastatic course immediately or after aprolonged disease-free period. The liver is the most common initialsite of metastatic involvement. Nevertheless, hepatic metastaticmiliaria spread is rare. In these cases, morphological studies arenormal and only biological abnormalities including icteric cholestasisand hepatocellular insufficiency may suggest this diagnosis. Wereport two cases of hepatic metastatic miliaria from malignantmelanoma diagnosed by percutaneous liver biopsy.

Le mélanome malin peut survenir à tout âge dès l’adoles-cence et concerne principalement les sujets ayant unefaible pigmentation de la peau. Les mélanomes cutanés

sont fréquents alors que les mélanomes choroïdiens sont rares.L’extension du mélanome est locale mais une disséminationgénérale par voie lymphatique ou systémique est fréquente. Lefoie est l’organe le plus touché par les métastases mais l’atteintehépatique sous la forme de miliaire métastatique est rare. Cettedissémination métastatique peut survenir tardivement après ladécouverte de la lésion primitive avec des temps de latencepouvant dépasser la dizaine d’année. Nous rapportons deux casde mélanome avec extension métastatique sous forme de miliairehépatique isolée.

Observations

Observation no 1

Un homme de 49 ans, sans antécédent, était admis aux urgences enoctobre 2001 pour bilan d’ictère. L’interrogatoire trouvait une asthénie,une perte de poids estimée à 10 kg en deux mois, un prurit et la notiond’urines foncées. Aucune notion d’intoxication éthylique et aucune prisemédicamenteuse n’étaient mentionnées. L’examen clinique initial notaitun ictère cutanéomuqueux sans lésion de grattage, une hépatomégalie etl’absence de signe clinique d’insuffisance hépatocellulaire. Le bilanbiologique hépatique était le suivant : bilirubinémie totale à 106 μmol/Ldont 84 μmol/L de bilirubine conjuguée ; activités sériques de l’ASAT à3,5 fois la limite supérieure de la normale (N), de l’ALAT normale, de laGGT à 2N et des phosphatases alcalines à 4N. Les plaquettes étaient à342 000/mm3. Le taux de prothrombine était à 67 % avec un facteur V à55 %. Les bilans sérologique et auto-immun s’avéraient non contributifs :IgG anti-virus de l’hépatite A (VHA) étaient présents dans le sérum à untaux résiduel alors que les anticorps anti-virus de l’hépatite C (ELISA 3),les IgM anti-HBc et l’antigène HBs étaient absents ; la recherche

d’anticorps de type IgM dirigés contre le cytomégalovirus, l’herpèssimplex virus et le virus d’Epstein Barr était négative ; les anticorpssériques anti-noyau, anti-mitochondrie, anti-microsome et anti-musclelisse étaient absents. La ferritinémie et le fer sérique étaient normaux.L’échographie abdominale montrait une volumineuse hépatomégaliehomogène sans formation nodulaire parenchymateuse avec une flèchehépatique mesurée à 30 cm, une vésicule alithiasique, un pancréas maldiscerné et l’absence de dilatation des voies biliaires intra et extrahépa-tiques. Le scanner abdominal, sans puis avec injection de produit decontraste iodé, confirmait les données de l’échographie sans fournir derenseignements supplémentaires et révélait un pancréas normal. Lemalade était hospitalisé et était réalisée une cholangiographie parrésonance magnétique qui ne révèlait aucun obstacle sur les voiesbiliaires. Un nouvel examen clinique était pratiqué permettant ladécouverte d’une lésion mélanique suspecte de 1 cm de diamètre auniveau de l’épaule droite. L’exérèse chirurgicale de la lésion mélaniquemontrait un mélanome extensif superficiel malin de 2,8 mm d’épaisseurpénétrant le derme réticulaire (niveau IV dans la classification de Clark).Dès lors, un fragment hépatique était prélevé par voie trans-jugulairerévélant macroscopiquement une couleur noire. L’étude histologiquemontrait une infiltration massive des sinusoïdes hépatiques par descellules tumorales s’organisant en massifs ou ébauchant par places desthèques. Les noyaux de ces cellules étaient volumineux et pourvus d’unnucléole bien visible avec une activité mitotique élevée. Dans lecytoplasme éosinophile de certaines de ces cellules tumorales, onobservait un pigment brunâtre colorable par la réaction de Fontana. Onnotait des embols néoplasiques au niveau des espaces portes. Leparenchyme hépatique résiduel présentait une cholestase avec quelquesinfiltrats inflammatoires lymphocytaires. L’étude immuno-histochimiquesur coupes en paraffine (anticorps anti-protéine S100, anticorps anti-HMB 45) montrait une forte positivité des cellules tumorales témoignantde leur différenciation mélanocytaire. La tomographie par émission depositons ne montrait aucune fixation métastatique y compris au niveauhépatique. Une chimiothérapie systémique par dacarbazine (DeticeneT)en monothérapie à la dose de 315 mg/m2/j pendant 4 jours tous les 28jours était débutée. L’évolution était marquée par une normalisationprogressive des tests hépatiques et par une rémission de la miliairemétastatique hépatique confirmée sur une nouvelle biopsie hépatique.

Observation no 2

Une femme de 80 ans était hospitalisée dans le service degastroentérologie en juillet 2003 devant l’apparition d’un ictère cutanéo-muqueux. Ses antécédents étaient marqués par un mélanome choroïdien

Tirés à part : N. PICHON, Service de Réanimation Polyvalente, CHUDupuytren, 2, avenue Martin Luther King, 87042 Limoges Cedex.E-mail : nicolas.pichon@chu.limoges.fr

© Masson, Paris, 2004. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:593-595

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oculaire droit non métastatique initialement traité en 1999 par énucléa-tion et radiothérapie complémentaire et par une pancréatite aiguë surmigration lithiasique ayant conduit à une cholécystectomie en 2000.L’interrogatoire révélait une asthénie et une perte de poids estimée à 5 kgen trois mois. Il n’y avait aucune prise médicamenteuse hépatotoxique.L’examen clinique initial notait un ictère cutanéomuqueux avec deslésions de grattage sur les avant-bras, une hépatomégalie modérée etl’absence de signe clinique d’insuffisance hépatocellulaire. A l’admission,le bilan biologique hépatique était le suivant : bilirubinémie totale à 110μmol/L dont 91 μmol/L de bilirubine conjuguée ; activités sériques del’ASAT à 3 fois la limite supérieure de la normale (N), de l’ALAT normale,de la GGT à 7N et des phosphatases alcalines à 2N. La fonction rénaleétait normale. Les plaquettes étaient à 212 000/mm3. Le taux deprothrombine était à 45 % avec un facteur V à 40 %. Les bilanssérologique et auto-immun prélevés d’emblée aux urgences s’avéraientnon contributifs : IgG anti-VHA, anticorps anti-VHC (ELISA 3), IgManti-HBc, antigène HBs, anticorps sériques anti-noyau, anti-mitochondrie, anti-microsome et anti-muscle lisse étaient absents. L’écho-graphie abdominale montrait un parenchyme hépatique homogène sansdilatation des voies biliaires intra et extrahépatiques, confirmé par lescanner abdominal avec injection de produit de contraste. La cholangio-graphie par résonance magnétique ne montrait pas d’obstacle sur lesvoies biliaires. Après transfusion de plasma frais congelé, une ponctionbiopsie hépatique à l’aiguille (Tru-CutT de 14 gauge) était pratiquée parvoie trans-pariétale révélant un fragment hépatique mélanique (figure 1).L’étude histologique du fragment hépatique montrait une infiltrationmassive des sinusoïdes hépatiques par des cellules tumorales de taillevariée (figure 2a). Les noyaux de ces cellules étaient irréguliers et pourvusd’un nucléole avec une activité mitotique élevée (figure 2b). Dans lecytoplasme éosinophile de ces cellules tumorales on observait un pigmentmélanique colorable par la réaction de Fontana. L’étude immuno-histochimique sur coupes en paraffine (anticorps anti-HMB 45) montraitune forte positivité des cellules tumorales témoignant de leur différencia-tion mélanocytaire (figure 3). La recherche de mélanurie était positive.

L’évolution était marquée par une insuffisance hépatocellulaireterminale et l’apparition d’un syndrome hépato-rénal conduisant audécès rapide de la malade.

Discussion

Le foie, le poumon, les os et le cerveau sont les sites habituelsdes métastases hématogènes du mélanome cutané. Les mélano-mes malins de la choroïde disséminent uniquement par voiehématogène et donnent essentiellement des métastases hépati-ques [1-3]. Sur 110 malades porteurs d’un mélanome oculaire

étudiés par Lorigan et al., 101 (92 %) avaient des métastaseshépatiques et dans 60 cas (55 %) le foie était le seul organeatteint par les métastases [4]. Habituellement, les métastases destumeurs choroïdiennes surviennent dans l’année qui suit l’énu-cléation mais des temps de latence beaucoup plus longs ont étérapportés [5, 6]. Les récurrences métastatiques tardives desmélanomes malins sont bien connues et peuvent survenir plus de15 ans après le traitement de la lésion initiale [7]. La dissémina-tion métastatique au foie reste la principale cause de décès chezles malades ayant dans leurs antécédents un mélanome choroï-dien. Ainsi 95 % des malades avec une histoire cliniquesynchrone ou métachrone de mélanome choroïdien ont desmétastases hépatiques au moment du décès [8].

Différents traitements ont été évalués dans la prise en chargethérapeutique des métastases hépatiques des mélanomes malinsavec des résultats variés selon le traitement utilisé (résectionchirurgicale segmentaire, hépatectomie partielle, chimiothérapieartérielle intrahépatique, chimiothérapie systémique, embolisa-tion ou chimiothérapie in situ des métastases, immunothérapiepar interféron, traitements combinés) et l’importance de ladissémination métastatique initiale [3, 6]. Des résultats encoura-geants ont été obtenus dans la prise en charge des métastaseshépatiques isolées notamment avec les chimiothérapies intra-artérielles mais aucune donnée de la littérature ne mentionne derésultats en cas de miliaire métastatique secondaire à unmélanome malin cutané ou oculaire [9].

D’après Eskelin et al. [10], la surveillance annuelle desmalades ayant eu un mélanome malin par la réalisation d’uneéchographie hépatique et d’un bilan biologique hépatiquepermettrait de détecter 59 % des métastases hépatiques avantque le malade ne devienne symptomatique. Une surveillancesemestrielle permettrait de détecter 95 % de ces malades. Dansles deux observations que nous rapportons, l’imagerie n’est pascontributive et seules les perturbations du bilan hépatique à typede cholestase ictérique avec cytolyse modérée et celles du bilande coagulation à type d’insuffisance hépatocellulaire ont permisd’évoquer le diagnostic. Nos deux observations montrent qu’ilsemble nécessaire d’effectuer une surveillance biologique régu-lière au long cours chez les malades ayant une histoire cliniquede mélanome malin, en raison des récurrences métastatiquestardives. La découverte précoce d’une miliaire hépatique métas-

Fig. 1 − Fragment hépatique montrant une teinte mélanique caractéristique (flèches).Liver biopsy sample with a characteristic black colour (arrows).

Fig. 2 − Analyse histologique de la biopsie hépatique révèlant de nombreuses cellulestumorales métastatiques d’un mélanome malin avec importante activité mitotique.2a : Hématéine éosine safran (HES), grossissement × 100 ; 2b : HES, × 400.Histological features of liver biopsy revealing a malignant melanoma withpredominantly tumor cells and high mitotic activity. 2a: HES stain, magnification× 100; 2b: HES stain, × 400.

Fig. 3 − Cellules tumorales chargées en mélanine détectée par marquage cytoplasmique enimmunohistochimie. HMB 45, × 200.Tumour cells with a large amount of melanine detected by immunohistochemicalstaining. HMB 45, × 200.

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N. Pichon et al.

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tatique permettrait probablement d’initier rapidement une théra-peutique efficace, notamment par l’intermédiaire de chimiothéra-pies intra-artérielles [9].

L’imagerie traditionnelle est non contributive dans les deuxobservations rapportées. Actuellement l’ensemble des auteurss’accorde à reconnaître la supériorité de la tomographie parémission de positons (PET scan) par rapport aux autres techni-ques d’imagerie dans le dépistage des métastases des mélano-mes malins [11-13]. Pour Swetter et al., le PET scan permet ladétection de 83 % des métastases alors que le scanner n’endétecte que 56 % en cas de mélanome malin. La sensibilité du PETscan dans la détection des métastases du mélanome malin est de94,2 % et la spécificité de 83,3 % [13]. Néanmoins, les petitesmétastases de diamètre inférieur à 10 mm sont difficiles àdétecter et celles inférieures à 5 mm quasi impossibles à visualiser[13, 14]. Ceci permet probablement d’expliquer le caractère noncontributif du PET scan dans notre première observation et defaçon plus générale d’extrapoler sur l’inefficacité du PET scan encas de miliaire métastatique hépatique.

Au total, un bilan hépatique perturbé chez des malades ayantune histoire clinique synchrone ou métachrone de mélanomemalin cutané ou choroïdien doit faire rechercher une atteintehépatique métastatique. Au moindre doute et en l’absenced’arguments morphologiques contributifs, une ponction biopsiehépatique diagnostique doit être pratiquée, si nécessaire aprèscorrection d’éventuels troubles de l’hémostase, à la recherched’une miliaire hépatique métastatique. L’aspect macroscopiquedu fragment hépatique obtenu lors de cette biopsie est caracté-ristique par sa teinte mélanique et permet d’évoquer le diagnosticde miliaire hépatique métastatique. Dans nos deux observations,ce diagnostic était systématiquement confirmé par l’étude micros-copique et immunohistochimique du fragment hépatique.

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