1  

Microsensors allow continuous monitoring of myocardial ischemia in cardiac surgery 

 

 

 

 

 

 Stefan Hyler 

The Intervention Centre,  Oslo University Hospital, Oslo, Norway 

Institute for Clinical Medicine, Faculty of Medicine,  University of Oslo, Norway 

 2015 

 

 

 

 

 

 

© Stefan Hyler, 2016 Series of dissertations submitted to the Faculty of Medicine, University of Oslo ISBN 978-82-8333-174-5 ISSN 1501-8962 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted, in any form or by any means, without permission. Cover: Hanne Baadsgaard Utigard Printed in Norway: 07 Media AS – www.07.no

3  

TABLE OF CONTENTS  

Acknowledgements ............................................................................................................ 4 

Abbreviations ..................................................................................................................... 5 

List of papers ...................................................................................................................... 6 

Introduction ........................................................................................................................ 7 

Myocardial ischemia in cardiac surgery .................................................................................. 7 

Sensors for monitoring cardiac muscle metabolism and function ....................................... 11 

Aim of the study ............................................................................................................... 14 

Materials and methods ..................................................................................................... 15 

Experimental model .............................................................................................................. 15 

Sensor Systems ..................................................................................................................... 17 

Hemodynamic measurements .............................................................................................. 20 

Reference methods ............................................................................................................... 21 

Statistics ................................................................................................................................ 23 

Summary of results ........................................................................................................... 24 

Study 1 ‐ Epicardial ultrasound sensor ................................................................................. 24 

Study 2 ‐ Tissue PtCO2 Sensor ............................................................................................... 26 

Study 3 ‐ Accelerometer sensor ............................................................................................ 28 

Discussion ......................................................................................................................... 29 

Microsensors for myocardial ischemia detection ................................................................. 29 

The relation between coronary flow, myocardial ischemia and function ............................ 32 

Clinical use of microsensors .................................................................................................. 33 

Limitations ............................................................................................................................. 34 

Future perspectives .............................................................................................................. 35 

Conclusions ....................................................................................................................... 36 

References ........................................................................................................................ 37 

 

   

4  

ACKNOWLEDGEMENTS  

The work has been carried out  from 2009  to 2015 at  Intervention Centre, Oslo University Hospital  Rikshospitalet  and  University  of  Oslo,  Norway.  The  research  project  has  been founded by The Regional Health Authority of South‐Eastern Norway (Helse Sør‐Øst). 

I would  like to express my deep gratitude to my three supervisors who have supported me throughout  these  years:  Steinar Halvorsen;  The  Intervention Centre, Professor  Erik  Fosse; The  Intervention Centre, and Helge Skulstad; Department of Cardiology. Their outstanding knowledge and broad experience within experimental cardiovascular  research has been of important value for this work.  

My  colleague Søren Pischke, he has been a key person and  contributed essentially  to  the studies. He shared his office with me and we spent a  lot of  time at  the operation  theatre during the experiments. I would in particular like to thank him for the excellent collaboration and many discussions, on topic or not. 

The microsensors  used  in  this  project  has  been  developed  and  refined  by  The  Vestfold University College and the group around IscAlert. Without these people the project wouldn’t have been possible, I am grateful for the good collaboration and technical support.  

My sincere thanks are given to the staff at The Intervention Centre for their excellent skills and teamwork, to Marianne Berg for her support, encouragement and unselfishly facilitating the PhD student’s everyday life. I feel very privileged to have been a part of this inspiring and motivated multidisciplinary team. 

I am deeply grateful to my family. My three daughters Linnea, Camilla and Elizabeth – thank you  for  reminding me every day what  is  important  in  life. And  finally,  I want  to  thank my dear Liv for her patience and great support during all these years.  

 

Kristiansand, June 2015 

Stefan Hyler 

   

5  

ABBREVIATIONS  

LV  Left ventricle LAD  Left anterior descending coronary artery Cx  Circumflex coronary artery LIMA  Left internal mammary artery CABG  Coronary artery bypass grafting    ECG  Electrocardiogram NSTEMI  non‐ST elevation myocardial infarction    HR  Heart rate MAP  Mean arterial pressure dP/dtmax  Time derivative of left ventricular pressure LVEDP  Left ventricular end‐diastolic pressure LVSW  Left ventricular stroke work Vsys  Peak systolic velocity Vpost  Peak postsystolic velocity    PtCO2  Partial pressure of carbon dioxide in the tissue PtO2  Partial pressure of oxygen in the tissue    OR  Operation room CT   Computer tomography IFI  Fluorescence imaging 2D  Two dimensional ROC  Receiver operating characteristic     

 

   

6  

LIST OF PAPERS  

 

 

Paper I 

Hyler S, Pischke S, Halvorsen PS, Espinoza A, Bergsland J, Tønnessen TI, Fosse E, Skulstad H. Continuous monitoring of regional function by a miniaturized ultrasound transducer allows early quantification of  low grade myocardial  ischemia. J Am Soc Echocardiograph 2015; 28: 486–494   

Paper II 

Pischke SE, Hyler S, Tronstad C, Bergsland J, Fosse E, Halvorsen PS, Skulstad H, Tønnessen TI. Myocardial tissue CO2 tension detects coronary blood  flow reduction after coronary artery bypass in real‐time. Br J Anaesth 2015; 114: 414–422    

Paper III 

Hyler S, Espinoza A, Skulstad H, Fosse E, Halvorsen PS. Left  ventricular  function  can  be  continuously  monitored  with  an  epicardially  attached accelerometer sensor. Eur J Cardiothorac Surg 2014; 46: 313–320   

   

7  

INTRODUCTION  

Following  the construction of  the  first  functional bubble oxygenator by Richard de Wall  in the 1955, and the first successful surgeries by C Walton Lillehei, surgery rapidly became the main treatment option for a number of cardiac disorders. Soon after the first successful m surgeries for congenital disease, coronary revascularization, and surgery for valvular disease became  some  of  the  most  common  operations  in  major  hospitals.  Eventually  cardiac transplant became an established treatment for myocardial infarction. Along with improved systems for extracorporeal circulation, anaesthesia and monitoring, cardiac surgery could be offered to patients with severe disease and with a number or concomitant diseases. In 1979 the German cardiologist Andreas Grüntzig presented coronary angioplasty  in patients with coronary  stenosis  [1].  Since  the  1980ies,  an  increasing  number  of  patients  with  simple coronary disease were  treated with  interventional procedures, and  since  the  late 1990ies congenital disorders like atrial septal defects and in some patients ventricular septal defects can  also  be  treated  by  radiology‐guided  intervention.  April  16  2002  Prof Alain  Cribier at Hôpital Charles Nicolle, at the University of Rouen performed the first catheter‐based aortic valve replacement [2]. Since then a number of aortic valves for catheter based treatment of valvular disease has been developed. Thus the profile of the patients scheduled to cardiac surgery has  changed dramatically during  the  last decades  [3–6]. There  is a  trend  towards older patients, a population that  is expected to  increase  in the near  future. Among elderly people,  extensive  coronary  artery  disease  and  impaired  left  ventricular  function  is more common. Further comorbidities will be present  to a higher extent;  they are more  likely  to have  a  history  of  coronary  artery  graft  surgery  and  a  higher  risk  for  urgent  surgical procedures. This selection of high risk patients is thus more prone to unfavourable outcome. In order to assure a beneficial outcome in these high risk patients, it is an increasing need for more accurate and advanced systems for perioperative monitoring. 

 

MYOCARDIAL ISCHEMIA IN CARDIAC SURGERY 

Cardiac  ischemia  implies  insufficient  blood  supply  to  the  heart  by  either  full  or  partial blocking  of  a  coronary  artery.  The  majority  of  patients  undergoing  cardiac  surgery experiences one or several episodes of myocardial  ischemia. The reported  incidence  in the course of coronary artery bypass graft surgery  is varying between 36% and 58%. The great variance  is due  to different diagnostic  criteria  and  inhomogeneity of  the  selected patient populations  [7–9].  Two  pathomechanisms  are  mainly  involved  in  the  development  of perioperative ischemia: 

8  

(i) Graft  failure: Early graft occlusion  is a well known and serious complication  in coronary bypass  surgery.  As much  as  8%  of  grafts  were  found  to  be  occluded  by  intraoperative coronary  angiography,  requiring  revision  [10]. Major  causes  are  due  to  failure  in  surgical technique,  such  as  misplaced  suture  leading  to  stenosis  at  the  toe  or  heel  of  the anastomosis, dissection or  graft  kinking  [11]. Endothelial  trauma of  the  target  vessel may lead to thrombosis or dissection. Other reasons may be vasospasm [12,13], edema, rupture of a vulnerable plaque resulting in acute coronary thrombosis, or peripheral arterial disease causing reduced run off resulting in thrombosis of the graft. 

(ii)  General  postoperative  causes  leading  to  oxygen  supply/demand  imbalance:  Clinically, stenosis of a coronary artery graft is more frequent than total occlusion and leads to tissue hypoxia rather than tissue anoxia. The main postoperative causes of reduced oxygen supply include  hypotension,  hypovolemia,  anemia  and  arrhythmia.  Especially  tachycardia  may increase  the  oxygen  demand  of  the  patient  and  particularly  of  the myocardium.  Stress induced  by  pain,  hypertension  and  hyperthermia, may  also  increase  the  oxygen  demand [14]. 

Regardless  of  cause,  ischemia will  result  from  an  imbalance  between myocardial  oxygen supply  and  demand  in  the  patient with  extensive  coronary  disease.  In  high  risk  patients, most of  the  ischemic episodes happen within  the  first days after surgery  [15]. Throughout the entire perioperative period, ischemia occurs considerably more frequent postoperatively [16], and the majority of ischemic episodes are asymptomatic (silent) [15,17]. 

For  patients  undergoing  peripheral  vascular  surgery  the  risk  for myocardial  infarction  is substantially increased with the length of ischemic attacks and as well with their cumulative duration due to repetitive ischemia [14]. During coronary bypass grafting Ischemia has been identified  to  be  an  important  and  independent  predictor  for  perioperative  myocardial infarction[8] and  is associated with a 3‐fold  increased risk [9]. Acute myocardial  ischemia  is followed  by  immediate  reduction  in  myocardial  contraction  [18,19].  Heart  failure  is  an independent predictor  for unfavorable outcome after coronary bypass surgery  (CABG) and ischemia  is a  leading cause  in  the  impairment of  left ventricular  (LV)  function  [7,20,21]. A main goal of coronary bypass grafting, besides relief of symptoms and prolonged survival, is the  preservation  of  myocardial  function.  Therefore  monitoring  for  early  detection  of ischemia  during  and  after  cardiac  surgery  is  essential  for  better  survival without  adverse cardiac events.  

Recurrent  coronary  surgery  is  associated with  increased  risk  for  perioperative myocardial infarction and development of  low cardiac output syndrome,  indicating an  increased need for accurate monitoring [22]. 

   

9  

CURRENT METHODS FOR DETECTION OF ISCHEMIA IN CARDIAC SURGERY 

VISUAL ASSESSMENT  During surgery, when the heart is beating, ischemia is often detected by visual assessment of the  heart  wall  motions  in  the  surgical  field.  Visual  assessment  is  subjective  and  subtle changes in heart wall motion may not be detected. Visual assessment also does not provide quantitative data. 

CONTINUOUS ECG  Electrocardiography  (ECG)  is  mandatory  for  perioperative  monitoring  of  all  patients undergoing cardiac surgery. It is inexpensive, easily disposable and requires little training. By computerized ST‐segment analysis ECG provide continuous  information about the electrical impulses of the heart. Although these impulses may be affected by myocardial ischemia, ECG does not give direct  information of  the blood  supply  to  the heart. Thus,  following  cardiac surgery,  interpretation  may  be  challenging  because  of  pacemaker  dependency  and intermittent branch blocks or arrhythmias, due to edema or handling of the heart that may cause  disturbances.  Proper  placement  of  the  electrodes  and  selection  of  the  leads  are essential  for  the  sensitivity  of  the method  and  can  further  distinctly  be  increased when several precordial  leads were  selected  [23]. However ECG performs with  lower  sensitivity and specificity in ischemia detection compared to echocardiography [7,24]. 

HAEMODYNAMIC PARAMETERS Arterial  and  central  venous  pressure  are  measured  in  all  patients  undergoing  cardiac surgery, however these pressures are unspecific, as they are a product of the degree of left ventricular filling, the myocardial function and of peripheral resistance. Measurements from pulmonary  artery  catheter  inserted  directly  in  the  pulmonary  artery may  give  additional information.  A  pulmonary  artery  pressure  measurement  has  a  limited  role  in  ischemia detection  but  provides  valuable  information  supplementary  to  arterial  pressure,  central venous  pressure  and  ECG.  A  Swan  Ganz  catheter  allows  both measurements  of  central venous  pressure,  pulmonary  artery  pressure  and  pulmonary  capillary wedge  pressure,  as well as  intermittent measurements of cardiac output. With all these  invasive parameters a number  of  calculations  may  be  performed,  such  as  left  ventricular  stroke  work,  right ventricular stroke work and peripheral vascular resistance. Myocardial ischemia may thus be revealed by hemodynamic abnormalities due  to  changes  in  systolic and diastolic  function. Ischemia induced reduction of contractile function leads to enlargement of the left ventricle with increase of end‐systolic and end‐diastolic volume, resulting in decreased cardiac output together with decreased  LV pressure and  increased  left ventricular end‐diastolic pressure. Finally mitral regurgitation may be detected with the pulmonary balloon catheter in wedge position by sudden appearance of an enlarged V‐wave, resembling a pulmonary artery trace.  

The  changes  detected  by  invasive  hemodynamic monitoring  are  due  to  deterioration  of global ventricular function, thus not able to discover minor changes in graft function or early stages of ischemia. 

10  

ECHOCARDIOGRAPHY  Impairment  in  regional  myocardial  function  often  precedes  the  changes  in  global hemodynamic parameters. It is desirable to detect regional changes before it reaches global or  systemic  consequences.  Echocardiography  has  shown  to  be  more  sensitive  than hemodynamic  measurements  in  detecting  perioperative  ischemia  [7,25].  Unfortunately, routine  echocardiography  necessitates  intermittent monitoring  by  skilled  examinators.  In addition, sensitive echocardiographic methods, such as tissue Doppler  imaging and speckle tracking strain, are  time consuming and  impractical on a  routine basis. A main advance  is, however, that the result of the surgical procedure as for instance valve replacement can be evaluated  instantly,  thus perioperative  echo has became  a  standard procedure  in  cardiac surgery. 

CORONARY ANGIOGRAPHY Conventional angiography still accounts as the gold standard method to assess coronary flow and graft patency. However, most of the operating theaters are lacking advanced equipment that  is  available  in  modern  angiographic  facilities.  Other  major  limitations  are  the requirement  of  trained  personnel with  catheter  skills,  increasing  operation  time  and  the potential  risk  to harm  the patient by potentially nephrotoxic agents or a  thromboembolic event. 

GRAFT FLOW MEASUREMENT Several ultrasound based method were used to asses proper graft  function.  Intraoperative graft flow measurement with a handheld Doppler probe is simple to use however velocity is dependent  on  the  insonation  angle.  In  a  study  comparing  the  transit  time  flow measurements with recordings of mean  flow and pulsatility  index  (the difference between maximum  forward  flow and maximum negative  flow divided by mean  flow demonstrated god  ability  to  evaluate  graft  patency  after  coronary  artery  bypass  surgery  [11]. However when  on  table  angiography  was  used  as  reference  method,  Hol  and  coworkers demonstrated that transit time flow had poor sensitivity and specificity [26]. This confirmed the findings by Elbeery et al from 1998 that transit time flow measurements do not predict graft patency when comparing with angiography [27]. 

Hol et al also investigated the ability of epicardial Color Doppler Ultrasonography with a high frequency probe to detect ischemia, also with this method they found only poor correlation between angiographic and ultrasound findings [10].  

Both  these  methods  are  designed  for  intraoperative  control  and  not  for  continuous monitoring.  

    

11  

OTHER IMAGING MODALITIES Fluorescence imaging (IFI) is a non‐invasive method based on indocyanin green dye which is systemically administered and bound to plasma proteins. Native coronary arteries and grafts are visualized when illuminated with infrared light. As limiting factors it has to be mentioned that the method only allows semiquantitative assessment of the graft patency and second precise  imaging of anastomosis  is not possible because of  limited tissue penetration of the fluorescent light. 

Newly,  thermal  coronary  angiography  was  presented,  in  which  differences  in  epicardial surface temperature of are visualized with an infrared camera. However this method has not become a standard in the clinical routine, limited data are available and it fails to detect flow from intramyocardial arteries [28].  

Dual  source  CT  scanning  is  a  promising  tool  for  non‐invasive  diagnostics  of  the  coronary arteries.  Studies  have  demonstrated  high  sensitivity  and  specificity  for  the  detection  of impaired coronary flow [29]. However so far this technology has not reached the ORs and it still is an intermittent examination. Although radiation dose has been drastically reduced in modern  CTs  this  still  has  to  be  taken  into  account,  when  repeated  examinations  are considered.  

 

SENSORS FOR MONITORING CARDIAC MUSCLE METABOLISM AND FUNCTION 

ULTRASOUND TRANSDUCERS 

Ultrasonic methods  to measure  changes  in  cardiac  dimensions were  first  introduced  into cardiac  research  in  1956  by  Rushmer  and  Franklin’s  prototype  with  two  piezoelectrical crystals, working independently as transmitter and receiver. [30] Those “microcardiometers” were positioned on opposite sides of the  left ventricle and pulsed waves were sent across the cardiac chamber. The signals, picked up by the receiver were transformed into a voltage, proportional  to  the  transit  time,  allowing  to  estimate  changes  in  ventricle  dimensions. Ultrasonic crystals have been used  in  several experimental  studies on myocardial  function [31,32].  A  new  Doppler  based  method  with  a  single  crystal,  intermittently  acting  as transmitter and receiver was  introduced  in 1983 and gave the opportunity to measure wall thickening  without  penetrating  the  myocardium  with  transducers  [30].  Changes  in  wall thickening were estimated as the velocity of myocardial layers, gained from a volume sample at a selected depth, was integrated by time.  Recently, an ultrasonic transducer was developed and validated at the Intervention Centre, which can be attached to the epicardium [34]. The method enables continuous monitoring of  heart  wall  contractions  by  use  of  an  M‐mode  image  and  real‐time  calculation  of myocardial  velocities.  This  transducer  has  shown  to  be  superior  in  detecting myocardial 

12  

ischemia compared to ECG and invasive hemodynamic monitoring during off‐pump coronary artery bypass surgery [35]. 

METABOLIC SENSORS 

Decrease  in  sufficient  oxygen  supply  to myocardium  results  in  alteration  of  the  energy metabolism which  is  normally  finely  regulated  to  the  demand  of  cardiac myocytes.  The majority  of  energy  originates  from  oxidation  of  fatty  acids  and  carbohydrates  in  the mitochondria.  However  during  ischemia  aerobic metabolism  is  increasingly  inhibited  and glycolysis becomes  the main  source of energy  synthesis. Downregulation  in mitochondrial oxidation and  switch  to anaerobic metabolism  impedes  removal of  intermediate products from glycolysis leading to accumulation of lactate and H+‐ions. Depending on the severity of the  ischemia, a  substantial  fall  in pH and  increase of  tissue PCO2  (PtCO2) by buffering with bicarbonate  will  be  expected.  Several  methods  have  been  used  to  monitor  changes  in myocardial energy metabolism during ischemia. Microdialysis catheters where used to collect aliquots with metabolic intermediates from the myocardium and helped  to understand  local metabolic changes  in  the  ischemic heart  [36–38]. The method is based on the principle that solutes diffuse along a concentration gradient and  finally  pass  across  a  selective  barrier. Methods  better  suited  to  immediately  detect ongoing myocardial ischemia were based on changes in H+‐ion concentrations measured by electrodes  and  fibre‐optic probes  [36,37] or  tissue PCO2  (PtCO2) by mass  spectrometry  and fibre‐optic  probes  [37,38].  A  newly  invented  conductometric  PtCO2  sensor  (IscAlertTM) demonstrated  reliable  and  immediate  detection  of  tissue  anoxia within  three minutes  of complete occlusion of the left anterior descending coronary artery (LAD) [42]. The  mass  spectrometry  for  ischemia  detection  in  the  heart  was  a  purely  experimental method  used  in  animal models.  Fiberoptic  probes  are  commercially  not  available, which restricts their application. Conductometric PtCO2 sensors (IscAlertTM) are approved for use in human beings. 

ACCELEROMETER 

Accelerometers are electromechanical devices that measure acceleration forces. They were primarily  developed  for military  purpose  and  became  essential  in  navigation  systems  for missiles, space crafts and airplanes. The technology has early been commercialized and the sensors  have  radically  been miniaturized  during  the  last  decades.  Today  accelerometers have become  inexpensive and are  found  in many consumer electronic devices such as cell phones and gaming consoles. The new generation of accelerometers consist of piezoelectric crystals, a material  that changes  its surface charge when mechanical stress  is applied  to  it and  therefore  allow  estimation of movements by  changes  in  voltage. Accelerometers  are widely  used  in medicine  to  analyze  body  posture  and movements  and  have  found many indications in neurology and rehabilitation medicine [43,44] (e.g. optimizing physical training and  rehabilitation,  fall prevention  in elderly, diagnosis of  tremor or abnormal movements, 

13  

pedometers). While in cardiology accelerometers have been used in many years to steer rate adaptive pacemakers by measuring the extent of physical activity [45]. When attached to the heart, movement or acceleration of the cardiac surface will generate changes  in  voltage.  These  changes  can mathematically  be  transformed  to  estimate  heart motion  expressed  by  acceleration,  velocity  or  displacement  [46].  Heart  motion  within different phases during one cardiac cycle can be identified by combining electrocardiograms (ECGs)  and  accelerometer  signals.  This  technology  is  a  promising method  for  continuous monitoring of LV performance, which allows beat‐to‐beat analysis of heart motion  in  real‐time [47]. Further, minimal size and  low energy consumption make  it possible to assemble the  sensor  with  a  pacemaker  lead,  which  make  the  device  even  more  applicable  for preoperative  monitoring.  In  previous  experimental  and  clinical  studies,  we  have demonstrated  that epicardially attached accelerometers were able  to provide  information similar to that from echocardiography during regional LV dysfunction induced by temporary occlusion of the left descending artery [48,49].   We hypothesized that: 

1. Microsensors perform better in detecting myocardial ischemia than existing methods. 

2.  There  is  a  correlation  between  coronary  flow  reduction,  myocardial  ischemia  and 

function. 

 

   

14  

AIM OF THE STUDY  

 

Main aims: 

1. To evaluate the strengths and limitations in the three sensors ability to detect myocardial ischemia. 

2. Demonstrate  the  association  between  myocardial  contraction,  metabolism  and cardiac function as detected by microsensors. 

   Specific aims:  

1. Metabolic  ‐ Demonstrate  that PCO2 monitoring by myocardial microsensors allows detection and quantification of ischemia that correlates with contractile function. 

 2. Ultrasound ‐ Demonstrate the ability of miniaturized epicardial ultrasound transducer 

to detect and quantify low‐grade regional myocardial ischemia.  

3. Accelerometer  ‐  Demonstrate  that  epicardial  accelerometers  allow  detection  of ischemia that correlates with contractile function. 

   

   

15  

MATERIALS AND METHODS The  same  open  chest  large  animal model was  used  in  all  three  studies.  All  studies were approved by the National Animal Research Authority (NARA). In our large animal model we chose to perform the studies on the pig because the pig heart has anatomical and structural similarities  to  humans.  Furthermore,  the  pigs  heart  has  limited  collateral  coronary  artery perfusion  [50], which makes  it  easier  to  consistently  regulate  coronary  flow  and  induce myocardial ischemia.  

 

EXPERIMENTAL MODEL 

All experiments were conducted in Noroc pigs of either sex with a weight between 50 and 60 kg. General anesthesia was used  in all animals. Barbiturates and morphine were used  for induction  of  anesthesia  and  a  continuous  infusion morphine  and  inhaled  isoflurane were used  for  maintains  of  anesthesia.  In  all  studies  the  surgical  preparation  included  a tracheotomy  and  sternotomy  and  placement  of  intravascular  and  ventricular  pressure catheters  and  placement  of  sensors  on  the  left  ventricle.  A  detailed  description  of  the surgical preparation and placement of sensors are described in study I‐III. 

REGIONAL MYOCARDIAL ISCHEMIA 

LAD is the most important coronary artery to the left ventricle and significant stenosis of the proximal LAD is among the major indications for CABG [51]. Revascularization by grafting the left  internal  mammary  artery  (LIMA)  has  shown  to  have  the  most  favorable  long‐term outcome  [52].  In  our  experimental model  LAD  flow  impediment was  therefore  the most clinical relevant situation to test the different sensors ability to detect regional myocardial ischemia. In the graded ischemia experimental set up (study I and II) LIMA was grafted to the LAD  and  the  LAD  occluded  proximal  to  the  anastomosis.  Then  a  vascular  occluder  and  a 4 mm  flow probe were placed around LIMA  for precise adjustment of  flow  impediment  to the left ventricular apical region (figure 1). 

In study I and II coronary artery flow reductions were induced by LIMA occlusion. LIMA flow was reduced to 25%, 50% and 75% for 18 min at each flow reduction. The flow reductions were not  randomized because of  the  risk of  ventricular  fibrillation and  loss of  the animal during  severe  ischemia. Complete  reperfusion of  the  LIMA was  performed  between  each flow  reduction  and  baseline measurements  undertaken.  In  study  III  a  snare  was  placed around LAD and a 3 minutes period of no flow introduced by tightening the snare similar to what is done during LAD grafting in off pump coronary artery surgery. The reference method to detect  ischemia  in study  I and  II was serum  lactate and  in study  III myocardial strain by echocardiography. 

16  

In order to test the different sensors ability to measure regional changes two sets of sensors were placed in two different LV areas, in the intervention region supplied by the LAD and in a control region supplied by the circumflex coronary artery. 

INTERVENTIONS ON GLOBAL LEFT VENTRICULAR FUNCTION  

To test the ability of the accelerometer to distinguish regional dysfunction from changes  in global  left  ventricular  function  preload,  afterload  and  contractility  were  altered  by  an infusion of fluid and injections of esmolol and epinephrine respectively (study III).   

 

 

 

    

 

  Figure 1:    The  experimental  set up  in  study  I  and  II.    The  left  internal mammary  artery (LIMA)  was  grafted  to  the  left  anterior  descending  artery  (LAD),  which  was  occluded proximal  to  the anastomosis by a  silicon  snare. A vascular occluder on  LIMA was used  to impede LIMA  flow stepwise, based on  flow measurements by a  flow probe distally  to  the occluder. Placements of  the different  sensors on  the  left  ventricle are  indicated  together with a pressure catheter in the left ventricle.  

 

17  

SENSOR SYSTEMS  

EPICARDIAL ULTRASONIC SYSTEM  

In study I myocardial tissue velocity was obtained by epicardial ultrasonic sensor system. The system  included  a  miniaturized  10‐MHz  ultrasonic  transducer  (Imasonic  SA,  Besancon, France) with dimensions of 5mm  in diameter and 4 mm  in height. The transducer acted as both  an  ultrasonic  transmitter  and  a  receiver.  Placed  on  the  left  ventricle  the  sensor provided a real‐time M‐mode image of the heart wall where systolic thickening and diastolic thinning could be visualized. From  this M‐mode picture  the corresponding wall  thickening and  thinning  myocardial  velocities  were  displayed  and  measured  [34,35].  In  order  to measure myocardial velocities within the cardiac cycle the ECG and left ventricular pressure were displayed together with the M‐mode picture and the velocity curve obtained from the ultrasonic transducer. Systole was defined as the period from onset of the R‐wave on ECG to the  left  ventricular  dP/dtmin.  This  made  it  possible  to  assess  both  peak  systolic  and post systolic  velocities which  have  been  extensively  validated  as markers  of  regional  left ventricular  dysfunction  and  myocardial  ischemia  by  tissue  Doppler  echocardiography [53,54].  Peak  systolic  myocardial  velocity  obtained  from  the  ultrasonic  transducers  is 

 

 

Figure  2:    Recordings  from  the  ultrasonic  system  during  incremental  flow reduction are shown as M‐mode images (upper panel). Velocity traces obtained from  the  subendocardium  (yellow  lines)  are  synchronized with  aortic  and  LV pressure, LV dP/dt and ECG  (lower panel). During  ischemia  the velocity  traces show the characteristic pattern with decrease  in systolic (Vsys) and  increase  in postsytolic (Vpost) velocities. 

18  

unaffected  by moderate  changes  in  preload  but  has  the  sensitivity  to  detect  changes  in contractility [34,55,56]. The time‐velocity trace was obtained with dedicated software from a range‐gated volume sample at a fixed depth in the subendocardium (figure 2) as this layer of the ventricular wall  is most vulnerable to coronary artery flow reduction and myocardial 

ischemia  [57].  Intermittent  recordings were  obtained  and stored for post hoc analysis. 

 

The  epicardial  positioning  of  the  transducers,  using  three eyes  for  suture  fixation  to  the  epicardium,  ensured  a perpendicular  insonation  angle  on  the  myocardium, enabling  the  assessment  of  regional  myocardial  function unaffected by global heart movements (figure 3).  

 

 

PTCO2 SENSORS 

Two different PtCO2 sensors were used: 

1)   A fiberoptical multiparameter sensor that  in addition to real‐time assessment of PtCO2 also measured PtO2, pH and temperature (Neurotrend®, Codman, MA, USA). 

2)   A  conductometric  sensor, which  also measured  PtCO2  and  temperature  in  real‐time (IscAlertTM , Sensocure AS, Horten, Norway)  

Insertion of both PtCO2 sensors into the myocardium of the left ventricle was performed by use of a splittable introducer with diameter of 1 mm.     

 

THE FIBEROPTICAL MULTIPARAMETER SENSOR  The fiberoptic multiparameter sensor was used in study II and was placed in the LIMA graft dependent myocardium (figure 1). The sensor is a 0.5 mm thick single‐use device, which has been FDA approved for use in human brain in neurosurgery. The sensor has also been used in experimental  studies  to detect  ischemia  in  the heart  [40,42],  liver  [58,59] and  intestine [60]. At the tip of the sensor three optical sensors and one thermocouple are included in a 4 cm  long  gas‐permeable  poly‐ethylene membrane.  The  oxygen  sensor  consists  of  a  fiber containing  ruthenium based dye. The  fiber  is  illuminated with blue  light  (wave  length 460 nm),  which  excite  ruthenium  complexes.  Excess  energy  from  this  process  is  emitted  as fluorescent  light  (wavelength of  620 nm)  and  is measured by  the monitor  (Codman, MA, USA).  In  the  presence  of  oxygen,  however,  parts  of  the  energy  are  absorbed  and  the intensity  of  the  emitted  fluorescent  light  is  reduced,  a  phenomenon  called  oxygen 

  Figure 3:   Epicardial ultrasonic sensor attached to the heart. 

 Figure  3:    Epicardial  ultrasonic sensor attached to the heart. 

19  

quenching. The amount of quenching  is directly proportional  to  the  tissue oxygen  tension and oxygen concentration can be estimated by measuring the fluorescent light. The pH and CO2 sensor are both based on the principle of absorption spectroscopy. The sensors contain phenol red dye which gradually changes its color from red to blue with increasing hydrogen concentration. The  sensor  is  illuminated with green  light and hydrogen  concentration  can directly be estimated by  the changes  in absorption. The CO2 sensor has additionally a gas permeable  membrane  containing  bicarbonate  solution.  When  CO2  diffuses  across  the membrane it is immediately buffered by bicarbonate and the increase in hydrogen ions can be measured by the color change. 

THE CONDUCTOMETRIC SENSOR In study  II one conductometric sensor was placed  in the graft‐dependent myocardium and another in the control region supported by the left circumflex coronary artery (figure 1). The sensor  is  a  disposable,  single  use  device  which  measures  PtCO2  and  temperature continuously [61]. The diameter of the sensor is 0.7 mm. It is FDA approved for detection of skeletal muscle  ischemia, but has been used  for detection of acute  ischemia  in  the heart, liver and intestine [58]. The sensor consists of a gas‐permeable membrane that allows CO2 to diffuse  into  the  water  filled  sensor.  Within  the  sensor  CO2  dissolves  to  HCO3ˉ  and  H

+, resulting  in  a  changed  conductivity  of  the water.  This  could  be measured  by  change  in electrical impedance between two electrodes within the sensor. A temperature probe is also included in sensor for temperature correction of the PCO2 values. Calibration of the sensor in phosphate buffered saline solutions with known PCO2 content  is needed before use.  In all animals  in study II calibration was repeated after end of experiment to confirm accuracy of the sensor. 

ACCELEROMETER  

A 3‐axis piezoelectric accelerometer (Kionix  Inc, KXM52‐1050,  Itacha, NY, USA) was used  in study III Movement of the sensor induced by contraction and relaxation of the left ventricle cause  movement  of  the  piezoelectric  plates  by  inertial  forces.  These  changes  the conductivity of the 3 piezoelectric plates and than can be sensed and quantified. Mass of the sensor including silicon coating was 0.8 gram  and sampling rate was set to 250‐500 Hz. Prior to  the  experiments,  calibration  was  performed  by  checking  all  three  axis  against  the gravitational field such as all axis should measure 1 G when turn  in parallel to this force. A detailed description of the system has been made by Hoff et al [62].  

The sensor was placed on the apical region of the left ventricle in parallel with its long axis so that ventricular  contractions  in  longitudinal,  circumferential and  radial directions could be differentiated.  In  study  III  only  circumferential motion was  analysed  due  to  the  fact  that epicardial contraction  in the LV apical region  is mostly dominated by myofibers oriented  in circumferential direction  [63–65] and  thus has  shown  to be most  sensitive  for monitoring left  ventricular  function  and  detection  of  ischemia  by  accelerometer  [47–49].  As  for  the ultrasound  transducer all signals  from  the accelerometer were synchronized with ECG and 

20  

pressures  in  order  to  determine  contractions  within  the  heart  cycle  (Figure  4).  The acceleration  raw  signal  was  numerically  integrated  to  obtain  an  epicardial  velocity‐time signal which was continuously and in real‐time displayed on a monitor throughout the whole experiment. Records were  saved  for post hoc analyses. Early peak  systolic velocities were determined at the maximum value within the initial 150 ms in systole (Figure 4) and used as our accelerometer variable for quantifying left ventricular function [47,66].  

 

 

HEMODYNAMIC MEASUREMENTS 

PRESSURES AND ECG In  all  three  studies  pressures  in  the  left  ventricle,  aorta  and  vena  cava  superior  were continuously sampled by micromanometer  tipped catheters  (MPC 500, Millar  Instruments, Houston,  TX, USA) with  a  sample  rate  of  500 Hz.  From  the  pressure  catheter  in  the  left ventricular cavity peak systolic and end‐diastolic pressure were measured and  the positive (dP/dtmax)  and  negative  (dP/dtmin)  pressure  time  derivate  were  calculated.  The  left ventricular pressure was also used in study I to generate pressure/displacement curves as a measure  of  regional  work  and  to  calculate  the  left  ventricular  relaxation  constant  (tau) during  isovolumic  relaxation.  Together  with  ECG  the  pressure  curves  were  also  used  to define systole and diastole within the cardiac cycle which was continuously obtained from a 

 

 

Figure  4:  Circumferential  peak  systolic  velocity  by  the  accelerometer  (tissue  velocity) synchronized with left ventricular and aortic pressures and ECG at baseline and interventions on global  and  regional  left  ventricular  function.  The  dark  thick  line  indicates  the  150 ms  systolic accelerometer measurement interval which starts at Q on the ECG. 

21  

patient  hemodynamic monitor  (SC  900XL,  Siemens  AG,  Erlangen,  Germany).  The  analog signals were  synchronized  by  a  synchronizing  impulse with  pressure  data  and  recordings from the ultrasonic sensor and accelerometer.  

CARDIAC OUTPUT In  study  I  and  II  cardiac  output  was  determined  continuously  by  arterial  pulse‐contour analysis  using  a  PiCCO® monitor  (Pulsion, Munich,  Germany).  The  PiCCO®  catheter  was placed  in a  femoral artery and  the arterial pulse‐contour  cardiac output  calibrated by  the average  of  3  transthoracic measurements  (10 ml  ice‐cold  glucose  5%)  at  all  baselines.  In study III cardiac output was determined by measurement of the ascending aortic flow with a transit  time  flow  probe  (Medistim,  Oslo,  Norway) with  a  diameter  of  16 mm.  Flow was averaged in a 7 second interval. This enabled an almost real‐time and continuous measure of cardiac output.   

REFERENCE METHODS  

MICRODIALYSIS 

In study  I and  II myocardial  lactate by microdialysis was used as  the reference method  for detecting  anaerobic  metabolism  and  regional  myocardial  ischemia.  One  microdialysis catheters  (CMA  71, M  Dialysis,  Solna,  Sweden) was  placed  in  the  LIMA  graft‐dependent myocardium  and  another  in  the  control  region  perfused  by  the  left  circumflex  coronary artery (figure 1). The catheter, being 0.6 mm  in diameter, has a 2 cm  long semi‐permeable membrane at the tip to allow small metabolic substances to pass along their concentration gradient through 100 kDa pores. Within the sensor the metabolic substances are mixed with a microdilysate  fluid, which was pumped  through  the  sensor at a  fixed  rate of 1 μl/s. The dialysate was collected in small microvials and analyzed bed side in a microdialysis analyzer (Iscus, M Dialysis, Solna, Sweden).  In addition  to  lactate microdialysis  catheters were also used for measuring myocardial pyruvate, glucose and glycerol. 

The method  is widely used  in experimental animal  research as  it  is a  reliable method  for measuring  organ  ischemia  [67].  Microdialysis  has  also  being  used  clinically  to  detect ischemia, most often to monitor patients after brain injury [68], but also for monitoring liver transplants  [69]  and  viability  of  muscle  flaps  after  reconstructive  surgery  [70]  and  for evaluating  coronary  perfusion  after  coronary  artery  bypass  surgery  [38].  Furthermore, peritoneal  microdialysis  of  lactate  has  also  been  applied  in  gastrointestinal  surgery  to monitor  anastomotic  leaks  and  infections  [71,72].  Insertion  of  the microdialysis  catheters into the myocardium of the left ventricle was performed similarly to the PtCO2 sensors.  

   

22  

LEFT VENTRICULAR STROKE WORK 

Left  ventricular  stroke work was  used  as  a  clinical  reference method  in  study  III  for  the evaluation  of  global  left  ventricular  function.  Stroke work was  calculated  on  the  basis  of aortic flow (CO), heart rate (HR) and left ventricular end‐diastolic (LVEDP) and mean arterial pressures (MAP) using the following equation: 

 

LVSWMAP LVEDP CO

HR 0.0136

 

 

ECHOCARDIOGRAPHY 

Together with  left ventricular stroke work echocardiography  is considered  the clinical gold standard method for assessment of  left ventricular function. Echocardiography was used  in study III as the clinical reference method for detection of myocardial ischemia and in study II to  investigate  the relationship between anaerobic metabolism and regional contractile  left ventricular dysfunction. The echocardiographic  images were obtained by a Vivid 7 scanner (GE Vingmed AS, Horten, Norway) by use of a hand held probe placed on the  left ventricle with  abundant  of  gel  beneath  in  order  to  achieve  high  quality  images  and  not  apply excessive  pressure  to  the  left  ventricle.  Two‐dimensional  grey‐scale  recordings  were obtained  from  the  apex  in  two‐  and  four‐chamber  long‐axis  views  in  which  both  the LAD/LIMA artery supply region affected by  ischemia and the control region supplied by the circumflex coronary artery were  included.  In  the  short‐axis views  images were  taken  from apical  and  basal  regions.  The  images were  analyzed  post  hoc  by  EchoPAC  software  (GE Vingmed Ultrasound  AS, Horten, Norway).  In  all  echocardiographic  analyses  the mean  of three consecutive heart cycles was used. 

Myocardial  strain by echocardiography was used  in  study  II‐III  to estimate  left  ventricular function.  Two‐dimensional  strain  by  echocardiography  is  a  dimensionless  measure  to describe myocardial  deformation.  It  is  described  as  the  proportional  change  of  an  initial length (L0) within a time interval and is expressed by the equation:   Strain L ‐ L0 / L0 Δ L / L0  

From  the  gray  scale  images peak  systolic  strain was obtained by  speckle  tracking  [64,73]. This method is based on tracking of the movement of characteristic speckle patterns that are generated when the ultrasound beam interferes with myocardial fibers. Speckle tracking has the  advantage  to  be  independent  from  insonation  angle,  compared  to  Doppler  based methods.  During  left  ventricular  contraction  in  systole,  the  myocardium  shortens  in 

23  

circumferential  and  longitudinal  direction,  thus  by  definition,  strain  becomes  negative whereas wall  thickening  in radial direction results  in positive strain.  In study  III myocardial peak  systolic  circumferential  strain was  used  to  detect  and  quantify  regional myocardial ischemia.  

Ejection  fraction  in  study  III  was  obtained  by  the  Simpson’s  method  of  biplane  disc summation was used to calculate  left ventricular ejection fraction. The endocardial borders were determined by manual  tracing  in  the end of diastole and  systole. The biplanes were focused on the region of maximal dysfunction during coronary occlusion. The orientation of each plane was chosen such as the area with maximal dysfunction was in focus. 

 

STATISTICS 

Data are presented as mean mean ±  standard deviation  (paper  I and  II) and median with 25th  and  75th  percentiles  (interquartile  range)  in  study  III.  A  P‐value  of  ≤  0.05  was considered statistically significant. Analyses were performed by SPSS version 18  (SPSS,  Inc, Chicago,  IL) and GraphPad Prism 5  (GraphPad Software, La  Jolla, CA, USA). Comparison of data from repeated measurements in study I and II were analyzed by a linear mixed model. This model takes  into account the covariations of each  individual, created by  longitudinally collected data. A random  intercept model with  individuals as random effect was chosen to control these dependencies. For the main effects, post hoc all pair wise comparisons were performed.  For  study  III  a  non‐parametric  approach  was  chosen.  Friedman’s  two‐way analysis  of  variance  was  chosen  for multiple  comparisons  and,  if  appropriate,  pair  wise comparisons  were  performed  with  the  Wilcoxon  signed‐rank  test.  Significances  were Bonferroni  corrected  for multiple  comparisons.  The  association  between  two  continuous variables was quantified by Pearson correlation coefficients  in  study  I and  II, while a non‐parametric method with Spearman’s correlation coefficient was used  in study  III. Receiver‐operating characteristic (ROC) curves were generated in study II and III to determine cut‐off values  for  ischemia. Optimal  cut‐off  values were  found  by  the  shortest  distance  to  100% sensitivity and specificity. 

 

   

24  

SUMMARY OF RESULTS 

STUDY 1 ‐ EPICARDIAL ULTRASOUND SENSOR 

In  this  study we evaluated whether miniaturized epicardial ultrasound probes are able  to detect  and quantify  gradual  changes  in  regional blood  supply  to  the heart.  In 10 pigs we demonstrated that graded occlusion of the coronary vessel immediately led to a decrease in peak systolic velocity  (Vsys). Correspondingly, postsystolic contraction  in  the early diastole became apparent and measured as positive tissue velocities  (figure 2 and 5). These typical velocity  changes  were  established  as  early  as  5 min  after  coronary  flow  reduction  was initiated. Thereafter,  during  maintained  degree  of  flow  reduction,  the  velocity  pattern  remained unchanged  indicating  that  the  affected myocardium  had  adapted  to  the  reduced  oxygen availability. When  increasing  the  degree  of  flow  reduction,  both  systolic  and  postsystolic velocities  demonstrated  to  be  flow‐dependant  with  more  pronounced  changes  with increasing degree of flow reduction. Velocities in the remote control area were not affected by any of the interventions.       

 

Figure 5.   Regional systolic and postsystolic velocities during three levels of flow reduction. 

Upper  panel:  Tissue  velocity  in  the  LAD  region  during mild,  moderate,  and  severe  flow  reduction. Data are presented as mean and standard deviation from baseline, 5, 10, and 15 min of reduced flow. The  changes  in  systolic  and postsystolic  velocities  appeared during  the  first 5 min of  flow  reduction. Prolonged, continuous  impairment of flow for additional 10 min did not  lead to further aggravation of myocardial function.  Lower panel: Flow reduction was kept constant for 15 min at each level. Thick line represents mean flow and gray zone the standard deviation. *P < 0.01 and #P < 0.05 versus before occlusion.  

Vsys = peak systolic velocity (red),   Vpost = peak postsystolic velocity (blue).  

25  

We estimated  regional myocardial work by  left  ventricular pressure  ‐ displacement  loops. Flow  dependant  decrease  of  the  loop  areas  (p <0.01)  indicates  gradual  loss  of  regional myocardial  function due  to  increasing  ischemia. However  the  loop areas  remained mainly positive,  which  indicates  that  the  affected  myocardial  segment  still  contracts  actively. Regional work was strongly correlated with peak systolic velocity (r = 0.90, p < 0.01) The degree of ischemia was confirmed by the increasing levels of tissue lactate and we found good correlation between tissue velocity and lactate (r = 0.74, p < 0.01) (figure 6).  An important finding in this study was that mild coronary stenosis did not lead to changes in hemodynamic  parameters,  despite  considerable  alterations  in  tissue  velocities.  Left ventricular pressure and dP/dtmax decreased after 50%  reduction  in coronary  flow, while a 75% reduction was necessary for changes in LVEDP.    

 

   

 Figure 6:  Close relation was found between ischemia (lactate) and parameters of systolic function. Data are presented as mean and SD at baseline (open circles) and during mild (triangles), moderate (squares) and severe (diamonds) flow reduction. 

26  

STUDY 2 ‐ TISSUE PTCO2 SENSOR 

In this we evaluated whether tissue myocardial tissue CO2 tension (PtCO2) was able to detect different  levels  of  impeded  coronary  flow  and  to  correlate  it  corresponding  changes  in contractile  function.  In  10  pigs  we  demonstrated  that  PtCO2  significantly  and  flow dependently  increased  during  each  intervention  with  flow  reduction  in  the  LIMA  graft dependant area and returned to baseline values after reperfusion (figure 7). Concomitant    

   

  Figure  7.   Myocardial  levels  of  PtCO2,  PH,  PtO2  during  different  levels  of  flow  reduction.  During reliable blood flow  in the LIMA graft to 75, 50 and 25% of baseline  levels (panel at the bottom), the myocardial PtCO2 increased significantly (*). Maximum PtCO2 during 25% blood flow was significantly different from the two minor flow reductions (#). Myocardial pH was significantly reduced during every blood  flow  reduction  event  (‡)  and  was  significantly more  reduced  during  25%  blood  flow  when compared with 50 and 75% blood flow (#). Myocardial PtO2 decreased significantly during every blood flow  reduction  (†) and  reached  zero during 50 and 25% blood  flow. All values expressed as median (pink lines) and quartile range (blue area). P ≤ 0.05, exact values presented in study 2. 

27  

decrease  in myocardial PtO2 was  seen. During all  intervention  critical hypoxia  (< 1 mmHg) was  met  and  anoxia  achieved  when  flow  was  reduced  by  50  and  75%.  As  expected, myocardial pH decreased  in a  flow dependent manner, similar  to PtCO2. Myocardial  tissue concentration  for  lactate  and  glycerol  gradually  increased with higher degree of  stenosis, while  glucose  decreased,  demonstrating  the  impact  of  coronary  flow  reduction  on myocardial metabolism and damage of cellular structures as a consequence of ischemia.  Radial strain by speckle tracking from 2D echocardiography was used as a reference method for regional myocardial function. Increasing regional dysfunction according to the degree of flow reduction was seen  in  the LIMA dependent area, while strain remained unaffected  in the control area. Strong correlation was seen between PtCO2 and pH (r = ‐0.905, p < 0.001), lactate  (r = 0.863, p < 0.001)  and myocardial  strain  (r = ‐0.699, p < 0.001).  For  PtCO2  values above  10.6 kPa,  critical  hypoxia  could  be  predicted with  high  accuracy  as  shown  by  ROC analysis.  Hemodynamic  parameters  were  unchanged  during  the  interventions  except  a decrease  in mean  arterial  pressure  and  stroke  volume  during  severely  reduced  coronary flow.      

28  

STUDY 3 ‐ ACCELEROMETER SENSOR 

In this study the experiments were performed in 11 pigs. We tested how the accelerometer sensor  performed  during  changes  in  global  and  regional  left  ventricular  function.  Peak systolic velocity from the accelerometer increased during epinephrine and fluid loading from 14.1 [10.2; 17.3]  to  25.4 [16.7; 28.5]  (p < 0.05)  and  14.8 [12.5; 18.5]  cm/s  (p < 0.05), respectively  (figure 4). Esmolol  infusion significantly decreased accelerometer peak systolic velocity to 9.4 [7.3; 10.7] cm/s (p < 0.05). Minor changes were seen in the echocardiographic measurements,  with  significant  changes  only  observed  in  myocardial  strain  during  the interventions with esmolol and epinephrine. Regional LV dysfunction was clearly detected by the accelerometer during LAD occlusion  (figure 4), and peak  systolic velocity was  reduced from  14.1 [10.2; 17.3]  to  5.7 [5.0; 6.8]  cm/s  (p < 0.05).  The  accelerometer  demonstrated higher sensitivity and specificity  for  the detection of myocardial  ischaemia  than LVSW and ejection  fraction  (figure  8).  For  all  interventions,  accelerometer  peak  systolic  velocity correlated  strongly with LVSW  (r = 0.81, p < 0.01) and myocardial  strain  (r = 0.80, P < 0.01). The decrease  in peak  systolic velocity by  the accelerometer during  LAD occlusion differed significantly  from  the  value  observed  during  the  intervention with  esmolol, whereas  the values  for  left  ventricular  stroke  volume and ejection  fraction did not. The accelerometer peak systolic velocity demonstrated higher sensitivity/specificity for the detection of regional myocardial  ischemia than  left ventricular stroke work  index and echocardiography ejection fraction, with sensitivity of 100% and specificity of 91%.     

 

 

   

  Figure 8:  The ROC curves represent the accuracy of the methods to discriminate between LV regional dysfunction from ischemia and changes in global LV function. Myocardial strain was used as reference method for ischemia detection. 

29  

DISCUSSION 

MICROSENSORS FOR MYOCARDIAL ISCHEMIA DETECTION 

THE MINIATURIZED ULTRASOUND TRANSDUCER 

The  miniaturized  epicardial  ultrasound  transducer  demonstrated  excellent  capability  in monitoring  myocardial  ischemia.  The  method  was  more  sensitive  than  invasive hemodynamic monitoring  to detect different  levels of  flow  reduction and  ischemia as  the degree of myocardial dysfunction was correlated with the extent of coronary flow reductions and  increase  in S‐lactate. Both peak  systolic and post  systolic velocities by  the ultrasound transducer are sensitive to detect even low‐grade ischemia. The technique has therefore the potential  to  improve  the monitoring  of  cardiac  surgery  patients.  Especially  in  the  clinical setting of CABG  surgery,  this method may be able  to detect graft  stenosis or  insufficiency before a fulminant occlusion is established. This allows that adequate remedial action can be performed to avoid myocardial damage.  

  In cardiac surgery reduced myocardial contractility may occur for other reasons than regional or global ischemia, for instance during general anesthesia, perioperative treatment with beta blocking agents, hypothermia or sepsis. For ischemia detection by the ultrasound transducer  a  combination  of  peak  systolic  and  postsystolic  velocities  may  enhance  the accuracy of  the method  in distinguishing such situations  from  reduced systolic contraction due  to  ischemia.  It  has  been  demonstrated  that  coronary  stenosis  or  occlusion  reduces systolic and increases postsystolic velocities [35]. These findings are extended in this thesis. In study  I  it was demonstrated that the  increase  in postsystolic velocity was dependent on the magnitude  of  ischemia.  Postsystolic  contraction  is  caused  by  both  passive  and  active processes.  Although  contractile  function  is  attenuated  during  ischemia  the  affected myocardium may still have the ability to contract as soon as LV pressure  is  lowering during isovolumic  relaxation  in  end  systole  and  wall  tension  is  decreased.  On  the  other  side following myocardial  infarction  the  affected  segment will  not  contract  actively  anymore. During systole the segment  is even  lengthened as a consequence of the systolic  increase  in LV pressure. In early diastole, however, the passive segment recoils back. These events can be precisely displayed by using the M‐mode picture obtained by the ultrasound transducer (figure  2).  In  the M‐mode  picture  an  infarcted  segment may  be  differentiated  from  an ischemic segment, as  the  infarcted segment has neither wall  thickening during systole nor wall  thinning  during  diastole.  Together  with  reduced  peak  systolic  contraction  the postsystolic contraction can be quantified by automated signal analysis with the ultrasound transducer  [35]. The ultrasound  transducer  thereby enables an operator  independent and precise detection of myocardial ischemia. 

 

30  

No  significant  changes were observed  in  the  control  region by  the ultrasound  transducer during the graded flow reductions. These results confirm previous experimental and clinical studies by use of the technique [34]. Compared to previous studies, much longer periods of reduced coronary  flow was used at different  levels of  reduced  flow  in study  I. The  results from  study  I  thus  further  extend  the  knowledge  on  the  clinical  utility  of  the method  in regional ischemia detection. Despite 18 min of 75% coronary flow reduction, there were no significant  changes  in  peak  systolic  and  post  systolic  velocities  in  the  control  region.  This demonstrates  that ultrasound  transducer must be  considered  as  an excellent method  for regional ischemia detection. 

All methods that measure myocardial contraction,  including tissue velocities and strain, are load  dependent  [74,75].  In  a  clinical  setting,  preload  and  afterload  will  vary,  and  peak myocardial velocities may change concomitantly. Thus, changes in parameters of myocardial function may result from alterations in loading conditions. Ideally, myocardial wall stress or regional work should be measured to evaluate myocardial function. The regional work from the  LV pressure–displacement  loops obtained by  the ultrasound  transducer  also  reflected the degree of  ischemia  (figure 6).  In  a  recent  clinical  study, noninvasive  regional work by echocardiography  detected  ischemia  with  higher  accuracy  than  regional  strain  among patients with NSTEMI  [76]. However  in our study regional work was not  found  to perform better than myocardial velocities in the detection of different levels of ischemia. This further enhance clinical utility of  tissue velocity measurements by  the ultrasound  transducer as  in the  clinical  setting  LV  pressure  is  seldom measured.  The  global measures  of myocardial dysfunction, such as LV dP/dt and LV systolic pressure, were not changed during  low‐grade ischemia  and  the  LV end‐diastolic pressure not  increased until  flow was  reduced by 75%. Furthermore,  cardiac  index  the  perhaps  most  used  method  for  pre‐  and  postoperative monitoring,  did  not  uncover  any  level  of  coronary  stenosis  and  is  in  accordance  with previous  findings  [77,78],  emphasizes  the  need  for  more  sensitive  methods  to  detect ischemia in the course of cardiac surgery. 

THE CO2‐SENSOR 

The results from study II confirm the close interaction of variables of myocardial metabolism and  LV  function  [79].  Stepwise  decreases  in  coronary  blood  flow  caused  concurrent increases lactate, tissue PtCO2, glycerol and depletion of oxygen and glucose (study II) as well as  reduced myocardial  strain. Myocardial metabolism  and  ventricular  function  correlated strongly with  PtCO2  and  a  PtCO2  increase  >10.6 kPa  predicted  severe myocardial  hypoxia with PtO2 <1 kPa with good  sensitivity and  specificity. Another  finding  in  study  II was  that even  small  alterations  of  coronary  blood  flow  may  lead  to  myocardial  cell  damage  as measured by an increase in glycerol by microdialysis. The occurrence of extracellular glycerol is  due  to  cell  membrane  damage  and  lipolysis  of  membrane  phospholipids  [80].  This underlines the significance of PtCO2 monitoring as a marker of both myocardial ischemia and cell damage.  

31  

  

Region specificity of PtCO2 was confirmed, since neither lactate nor PtCO2 in the control area were affected by LAD flow reductions. These findings are in line with observations of PtCO2 during  total  coronary  artery  occlusion  [40,81].  Regional  ventricular  function  assessed  as radial strain decreased  region‐specifically even during mild coronary blood  flow  reduction. Minor  alterations  in  coronary  blood  flow  and  isolated metabolic  disturbance  because  of altered pH or  lactate homeostasis have been  shown  to decrease wall‐motion  [82,83]. We found strong correlation between region‐specific wall‐motion and PtCO2 increase, indicating that  the magnitude of  regional PtCO2  increase might  serve as a marker  for  the degree of regional ventricular  function  loss.  In  contrast  to PtCO2 and  radial  strain  the hemodynamic variables did not exceed clinically accepted reference range definitions (±2 SD from baseline levels).  

Normal  cellular metabolism  requires  sufficient  coronary blood  flow delivered by  a patent graft  [84]. Wall‐motion  abnormalities may  persist  for  an  unpredictable  time‐period  after reperfusion because of stunning, while PtCO2 metabolism returns to normal within minutes [85,86]. PtCO2 monitoring might  thus enable differentiation of  ischemia and  stunning and might  therefore  indicate  successful  intervention  earlier  than  evaluation  of  myocardial function by ultrasound  [34]  In clinical practice, significant  increase of PtCO2 should  lead  to further  diagnostics  like  echocardiography,  providing  an  indication  based  on  objective measures and leading to intervention before irreversible infarction. 

THE ACCELEROMETER 

In study  III  it was demonstrated that the accelerometer discriminated regional dysfunction induced  by  coronary  artery  occlusion  from  changes  in  global  LV  function  with  higher sensitivity  and  specificity  than  LVSW  and  LV  ejection  fraction  and  with  almost  equal sensitivity  and  specificity  as  myocardial  strain  by  echocardiography.  In  contrast  to  the established methods, the accelerometer enables continuous monitoring of LV function. The peak  systolic  velocity  measurement  by  the  accelerometer  was  obtained  by  a  semi‐automated  signal analysis using  start of  the ECG QRS‐complex  to define on‐set of  systolic contraction. With  this method peak  systolic  velocity by  the accelerometer was a  clinically relevant parameter of both global and regional LV function.  

Previous  experimental  and  clinical  studies  have  demonstrated  that  epicardial motions  by accelerometer are affected by function  in other segments as well and therefore non‐viable myocardial may appear to contract [49,87]. Thus, the accelerometer is not a strictly regional method to detect  ischemia. Still, as demonstrated  in study  III, the accelerometer performs better  than  the  routine  monitoring  methods  with  higher  sensitivity  and  specificity. Automatic analysis of postsystolic contraction may further enhance sensitivity and specificity of  the  method  in  myocardial  ischemia  detection.  No  significant  postsystolic  contraction 

32  

occurred  during  interventions  on  global  LV  function,  including  infusion with  beta  blocker which substantially decreased LV contractility (figure 4). 

The  results  from  the  interventions  on  global  LV  function  in  study  III  indicate  that  the accelerometer can be used to guide effects of treatment and for hemodynamic stabilization of  the patient. The accelerometer had  the ability  to measure global LV  function and peak systolic velocity by the accelerometer can be considered a measure of LV contractility and pumping  capacity. This  is  important as  changes  in  LV  function  frequently occur  in  cardiac surgery due to alterations  in depth of anesthesia, volume status and vascular resistance  in addition to myocardial ischemia. In contrast to the accelerometer, the ultrasonic transducer is  less capable  in monitoring changes  in LV  load and pumping capacity  [34], and the PtCO2 must be considered a method solely for ischemia detection.  

 

THE RELATION BETWEEN CORONARY FLOW, MYOCARDIAL ISCHEMIA AND FUNCTION  

A main  finding  in this thesis was that  it  is a close relation  in the triad of regional coronary flow, level of ischemia, and reduced myocardial function. There were significant correlations between  increasing  ischemia due  to  flow  reduction  and myocardial  function,  assessed by myocardial velocities and regional work (study I) and myocardial strain (study II). It has been assumed that the reduction  in myocardial function during reduced coronary flow  is caused by  ischemia  and  increase  in myocardial  lactate  due  to  anaerobic metabolism  [36].  There were  linear  correlations  between  increases  in  lactate  and  decreases  in  myocardial performance during the stepwise reductions in coronary blood flow (figure 6), indicating that the  magnitude  of  ischemia  and  coronary  artery  flow  reduction  is  possible  to  assess accurately  in  real‐time  by  both  methods.  Thus,  minor  reductions  in  graft  patency  and coronary  perfusion  can  be  detected  as  subtle  changes  in myocardial  function  or  by  an increase  in  myocardial  PtCO2.  Assessed  by  the  ultrasound  transducer  the  mechanical dysfunction  induced by decreased  coronary  flow  appeared  immediately,  and  interestingly remained  stable  at  different  levels  during  the  whole  period  of  reduced  flow  (figure  5). Immediate changes in PtCO2 also occurred at any flow reduction. These results indicate that there is an almost instant reduction in mechanical function in response to reduced coronary artery  flow.  These  results  are  of  great  clinical  value  as  real‐time monitoring  of  both  low graded  and  severe myocardial  ischemia  can  be  detected  accurately  by  these  sensors.  In contrast to the microsensors, the global hemodynamic and echocardiographic methods were not able to detect a mild degree of ischemia. Cardiac index was not reduced at any level of flow  reduction, where  as  significant  changes  in  ejection  fraction  and mean  arterial  blood pressure (MAP) only were observed when coronary flow was reduced by 75%. This confirms that  regional  loss  of  ventricular  function  is  to  a  large  extent  compensated  by  other  non‐ischemic  regions  [35,88].  Hemodynamic  variables  thus  have  less  sensitivity  in  detecting perioperative myocardial  ischemia  in  contrast  to direct monitoring of myocardial  function 

33  

[35]  and metabolism  [38].  The  results  in  study  I  and  II  therefore  clearly  demonstrate  a limited value of routine hemodynamic monitoring in detecting myocardial ischemia and graft failure.  

 

CLINICAL USE OF MICROSENSORS  

Clinical utility of microsensors for myocardial ischemia detection in cardiac surgery does not solely  depend  on  the  sensors  sensitivity  and  specificity,  but  also  easiness  of  use,  the possibilities  to miniaturize  the  sensor  and  to develop  real‐time  automated  signal  analysis which can be easily interpreted bedside by both physicians and nurses.  

The results from the studies included in this thesis demonstrate that continuous monitoring and  early  detection  of  ischemia  by  the  microsensors  enable  the  possibility  for reinterventions  which  can  preserve  the  myocardium.  Both  the  miniaturized  ultrasonic transducers and a PtCO2 sensor must be considered strictly regional methods  for  ischemia detection. In order to monitor ischemia in both LV and RV, this imply that at least one sensor has to be placed  in all three coronary artery supply regions. Further studies are needed to determine the minimal number of ultrasonic transducers and PtCO2 sensors that are needed to discriminate between regional and global dysfunction.  

The  sensitivity of  the accelerometer  to detect  low graded  ischemia was not  tested  in  this thesis. The possibility for the accelerometer to detect graft failure therefore remains to be investigated.  However,  in  study  III  and  in  previous  experimental  and  clinical  studies examining sensitivity of the accelerometer in ischemia detection, temporary short occlusions of  LAD  induced  specific  and  great  changes  in  the  measured  epicardial  motions  by  the accelerometer.  LV  dysfunction  in  response  to  this  acute  flow  reduction  was  detected immediately with  the accelerometer, similar  to  the other microsensors  investigated  in  this thesis.  

A  characteristic  with  the  accelerometer  is  that  the  measurements  are  affected  by  a considerable  tethering  effect.  In  a  recent  closed  chest  study,  it  was  demonstrated  that temporary LAD occlusion even  reduced epicardial motions on  the  right ventricle  [87]. This makes  the method  less  capable  to  determine which  region  is  ischemic.  Yet,  due  to  the effects of tethering, it implies that one accelerometer can be used to monitor multiple heart regions.  

This  is  an  advantage  of  the  accelerometer  compared  to  the  two  other  techniques. Furthermore,  sensing  and  pacing  functionality  have  recently  been  included  in  a  further miniaturized accelerometer sensor system. This has  facilitated  insertion and postoperative removal  of  the  accelerometer,  which  now  can  be  performed  in  the  same  way  as  in temporary  pacemaker  lead  placement.  Together with  an  algorithm  for  automated  signal 

34  

analysis [47] this new generation of accelerometer sensor   systems open a new dimension for  real‐time  ischemia monitoring  and  enhances  therefore  clinical  utility  of  the  sensor  in cardiac surgery.  

The  small  size  of  a  PtCO2  sensor  allows  clinical  testing  in  cardiac  surgery  patients.  The fibreoptic PtCO2 sensor (Neurotrend) is no longer available, but the IscAlert PtCO2 sensor is under development and a system for a semiautomatic calibration has recently been made. This  together  with  newly  developed  software  for  signal  analysis,  have  enhanced  the potential  for  clinical  use  of  the  sensor.  As  demonstrated  in  study  I,  the  wall  motion abnormalities  induced  by  ischemia  develops  immediately,  but  stabilize  at  a  certain  level depending  of  the magnitude  of  flow  reduction. Wall motion  analysis  by motion  sensors therefore may provide  limited  information  about  the  length of  the  ischemic period.  Such information was  obtainable  by  the  PtCO2  sensors.  Furthermore,  after  cardiac  surgery  the heart may have prolonged  reduced pumping  capacity  and  contractility due  to myocardial stunning.  The  PtCO2  sensor  may  have  an  advantage  compared  to  motion  sensors  to distinguish  these  situations,  as  the  stunned  myocardium  is  viable  and  PtCO2  therefore suspected to be normal. Nevertheless, measurements of PtCO2 do not give any information on pumping capacity and contractility, which  is of vital  importance  in cardiac surgery. Such added  information  is obtainable by  the ultrasonic  transducer  and  the  accelerometer.  The optimal sensor would therefore be a combined PtCO2 and motion sensor. This would allow accurate ischemia detection in addition to assessment of LV performance. Which of the two motion  sensors  that  will  be  preferred  in  future,  depends  on  further  improvement  and miniaturization of the technology.  

 

LIMITATIONS 

The  pig  has  less  coronary  collaterals, making  them more  prone  to myocardial  ischemia, ventricular  arrhythmias  and  infarction  than  patients  [50].  Thus,  our  results  have  to  be confirmed in clinical studies. Such studies should also aim to determine cut‐off values for the occurrence of ischemia by the different methods.  

Extensive instrumentation was performed in this animal model, with transducers attached to the  epicardium,  catheters  in  the  cavities,  and microcatheters  in  the myocardium.  By  the choice  of  an  off‐pump  CABG  surgery model,  additional  alteration  of  the myocardium  by surgical manipulation was minimized. However,  the manipulation of  the  coronary arteries may have  led to minor disturbances  in myocardial  function. We attempted to compensate for these possible effects by the design of the study, with baseline registration between each intervention.  

All data were obtained  in  an open  chest model. Our  results may be different  in  a  closed chest model, as no outer borders limit cardiac motion in an open chest model. Even though 

35  

preliminary data using a further miniaturized sensor  indicate that the technique works also in a closed chest situation, this remains to be established.  

In the myocardium there is a tight balance between oxygen consumption and delivery during changes in contractility, load and heart rate. Such alterations were not performed during the different levels of flow reductions and myocardial ischemia in our studies. It is possible that an increase in oxygen consumption would further reduce peak systolic velocity and increase PtCO2. This emphasizes the importance of relating the findings from the microsensors to the hemodynamic situation  in  the patient and also points out  the clear advantage of having a sensor  capable  of  monitoring  both  regional  myocardial  ischemia  and  global  ventricular function.  

Preconditioning  and  stunning  because  of multiple  ischemic  events  in  study  I‐II  cannot  be ruled out and would most probably lead to reduction of metabolic changes and peak systolic velocity.  Still,  myocardial  tissue  monitoring  reliably  detected  ischemia  despite  possible preconditioning effects. A small but significant reduction in peak systolic velocity was seen in the baseline values before 75% flow reduction (study I, Table 1). This represents most likely a result  of  stunning,  as  lactate  levels  had  returned  to  baseline  levels,  excluding  ongoing ischemia. This reduction  in baseline peak systolic velocity may have had some  influence on the measurements during severe flow reduction. It did not, however, have an impact on the major findings, demonstrating the method’s sensitivity to detect low‐grade ischemia. 

 

FUTURE PERSPECTIVES 

Continuous  information on LV  function and contractility  is preferable  in cardiac  surgery  in order  to detect  adverse  clinical outcomes  earlier  and  to  guide  effects of  treatment more precisely.  The  results  from  study  I‐III  therefore  also  apply  to  other  cardiac  surgery procedures  than CABG, especially  in high  risk patients and procedures  that would benefit from  improved monitoring. This  includes heart  transplantation,  combined procedures and implantation  of  ventricular  assist  devices.  Long‐term  use  of microsensors  can  also  be  a future option  for  candidates  receiving  implantable mechanical  circulatory  support. Maybe these high‐risk patients receiving high‐cost therapy are the likely entry point for this kind of technology, for which cost‐benefit considerations may favor its use. 

   

36  

CONCLUSIONS 

 

1. Regional myocardial  ischemia was  detected with  high  sensitivity  and  specificity  by miniaturized ultrasonic transducer, PtCO2 ‐sensor and accelerometer. 

 

2. The microsensors performed better  in  regional myocardial  ischemia detection  than routine hemodynamic monitoring.   

3. There  were  close  associations  between  coronary  artery  flow  reduction,  PtCO2 increase and regional myocardial dysfunction assessed by the miniaturized ultrasonic transducer.  These  results  indicate  that microsensors  can  be  used  to  detect  graft failure  after  CABG much  earlier  than  routine  hemodynamic monitoring,  before  a fulminant occlusion  is established. This allows that adequate remedial action can be performed to avoid myocardial damage.  

 

4. The  optimal  microsensor  should  preferably  have  the  possibility  to  detect  both regional myocardial  ischemia and global ventricular  function  in order  to distinguish viable  from non‐viable myocardium. Such a sensor would  therefore be a combined PtCO2 and motion sensor.  

 

5. The choice of technique for continuous ischemia detection by microsensors depends on  the  possibilities  for  further miniaturization  of  the  sensor  and  development  of robust signal analysis that allows high reliability to detect  ischemia. The  information from microsensor must be easily to interpret in the clinical setting by both physicians and nurse dealing with the patient during the whole hospital stay. 

 

 

 

   

37  

REFERENCES [1]   Grüntzig AR, Senning A, Siegenthaler WE. Nonoperative dilatation of coronary‐artery 

stenosis:  percutaneous  transluminal  coronary  angioplasty.  N.  Engl.  J.  Med. 1979;301:61–68. 

[2]   Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A, Borenstein N, Tron C, Bauer F, et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation 2002;106:3006–3008. 

[3]   Drury  NE,  Nashef  SAM.  Outcomes  of  cardiac  surgery  in  the  elderly.  Expert  Rev. Cardiovasc. Ther. 2006;4:535–542. 

[4]   Alexander KP, Anstrom KJ, Muhlbaier  LH, Grosswald RD,  Smith PK,  Jones RH,  et  al. Outcomes  of  cardiac  surgery  in  patients  age  ≥80  years:  results  from  the  National Cardiovascular Network. J. Am. Coll. Cardiol. 2000;35:731–738. 

[5]   Warner CD, Weintraub WS, Craver JM, Jones EL, Gott JP, Guyton RA. Effect of Cardiac Surgery  Patient  Characteristics  on  Patient  Outcomes  From  1981  Through  1995. Circulation 1997;96:1575–1579. 

[6]   Friedrich  I, Simm A, Kötting  J, Thölen F, Fischer B, Silber R‐E. Cardiac  surgery  in  the elderly patient. Dtsch. Ärztebl. Int. 2009;106:416–422. 

[7]   Leung  JM, O’Kelly B, Browner WS, Tubau  J, Hollenberg M, Mangano DT. Prognostic importance of postbypass regional wall‐motion abnormalities  in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. SPI Research Group. Anesthesiology 1989;71:16–25. 

[8]   Jain  U,  Laflamme  CJ,  Aggarwal  A,  Ramsay  JG,  Comunale  ME,  Ghoshal  S,  et  al. Electrocardiographic and hemodynamic changes and their association with myocardial infarction  during  coronary  artery  bypass  surgery.  A multicenter  study. Multicenter Study  of  Perioperative  Ischemia  (McSPI)  Research  Group.  Anesthesiology 1997;86:576–591. 

[9]   Slogoff  S,  Keats  AS.  Does  perioperative myocardial  ischemia  lead  to  postoperative myocardial infarction? Anesthesiology 1985;62:107–114. 

[10]   Hol PK, Andersen K, Skulstad H, Halvorsen PS, Lingaas PS, Andersen R, et al. Epicardial ultrasonography:  a  potential  method  for  intraoperative  quality  assessment  of coronary bypass anastomoses? Ann. Thorac. Surg. 2007;84:801–807. 

[11]   D’Ancona  G,  Karamanoukian  HL,  Ricci M,  Schmid  S,  Bergsland  J,  Salerno  TA.  Graft Revision After Transit Time Flow Measurement  in Off‐Pump Coronary Artery Bypass Grafting. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2000;17:287–293. 

[12]   Buxton AE, Hirshfeld JW Jr, Untereker WJ, Goldberg S, Harken AH, Stephenson LW, et al.  Perioperative  coronary  arterial  spasm:  long‐term  follow‐up.  Am.  J.  Cardiol. 1982;50:444–451. 

38  

[13]   Hol  PK,  Fosse  E,  Lundblad R, Nitter‐Hauge  S, Due‐Tønnessen  P, Vatne  K,  et  al.  The importance of intraoperative angiographic findings for predicting long‐term patency in coronary artery bypass operations. Ann. Thorac. Surg. 2002;73:813–818. 

[14]   Landesberg G, Mosseri M, Zahger D, Wolf Y, Perouansky M, Anner H, et al. Myocardial infarction after vascular surgery: the role of prolonged, stress‐induced, ST depression‐type ischemia. J. Am. Coll. Cardiol. 2001;37:1839–1845. 

[15]   Mangano  DT, Wong MG,  London MJ,  Tubau  JF,  Rapp  JA.  Perioperative myocardial ischemia  in patients undergoing noncardiac surgery‐‐II:  Incidence and severity during the 1st week after surgery. The Study of Perioperative Ischemia (SPI) Research Group. J. Am. Coll. Cardiol. 1991;17:851–857. 

[16]   Mangano  DT,  Hollenberg  M,  Fegert  G,  Meyer  ML,  London  MJ,  Tubau  JF,  et  al. Perioperative  myocardial  ischemia  in  patients  undergoing  noncardiac  surgery‐‐I: Incidence  and  severity  during  the  4  day  perioperative  period.  The  Study  of Perioperative Ischemia (SPI) Research Group. J. Am. Coll. Cardiol. 1991;17:843–850. 

[17]   Mangano DT, Browner WS, Hollenberg M, London MJ, Tubau JF, Tateo IM. Association of  perioperative myocardial  ischemia with  cardiac morbidity  and mortality  in men undergoing noncardiac surgery. The Study of Perioperative Ischemia Research Group. N. Engl. J. Med. 1990;323:1781–1788. 

[18]   Tennant  R, Wiggers  CJ.  THE  EFFECT  OF  CORONARY  OCCLUSION  ON MYOCARDIAL CONTRACTION. Am. J. Physiol. ‐‐ Leg. Content 1935;112:351 –361. 

[19]   Theroux P, Franklin D, Ross J, Kemper WS. Regional myocardial function during acute coronary  artery occlusion  and  its modification by pharmacologic  agents  in  the dog. Circ. Res. 1974;35:896–908. 

[20]   Rao V,  Ivanov  J, Weisel RD,  Ikonomidis  JS, Christakis GT, David TE. Predictors of  low cardiac  output  syndrome  after  coronary  artery  bypass.  J.  Thorac.  Cardiovasc.  Surg. 1996;112:38–51. 

[21]   Algarni  KD, Maganti M,  Yau  TM.  Predictors  of  low  cardiac  output  syndrome  after isolated  coronary  artery  bypass  surgery:  trends  over  20  years.  Ann.  Thorac.  Surg. 2011;92:1678–1684. 

[22]   Al‐Jughiman M, Algarni K, Yau T. Outcomes of  Isolated Reoperative Coronary Artery Bypass Grafting in Elderly Patients. J. Card. Surg. 2015;30:41–46. 

[23]   London  MJ,  Hollenberg  M,  Wong  MG,  Levenson  L,  Tubau  JF,  Browner  W,  et  al. Intraoperative  myocardial  ischemia:  localization  by  continuous  12‐lead electrocardiography. Anesthesiology 1988;69:232–241. 

[24]   Comunale ME, Body SC, Ley C, Koch C, Roach G, Mathew JP, et al. The concordance of intraoperative left ventricular wall‐motion abnormalities and electrocardiographic S‐T segment  changes:  association  with  outcome  after  coronary  revascularization. 

39  

Multicenter Study of Perioperative Ischemia (McSPI) Research Group. Anesthesiology 1998;88:945–954. 

[25]   Skulstad H, Andersen K, Edvardsen T, Rein KA, Tønnessen TI, Hol PK, et al. Detection of ischemia and new insight into left ventricular physiology by strain Doppler and tissue velocity imaging: assessment during coronary bypass operation of the beating heart. J. Am. Soc. Echocardiogr. Off. Publ. Am. Soc. Echocardiogr. 2004;17:1225–1233. 

[26]   Hol  PK,  Fosse  E, Mork  BE,  Lundblad  R,  Rein  KA,  Lingaas  PS,  et  al. Graft  control  by transit  time  flow measurement  and  intraoperative  angiography  in  coronary  artery bypass surgery. Heart Surg. Forum 2001;4:254–257; discussion 257–258. 

[27]   Elbeery JR, Brown PM, Chitwood WR.  Intraoperative MIDCABG arteriography via the left  radial  artery:  a  comparison  with  Doppler  ultrasound  for  assessment  of  graft patency. Ann. Thorac. Surg. 1998;66:51–55. 

[28]   Iwahashi H, Tashiro T, Morishige N, Hayashida Y, Takeuchi K, Ito N, et al. New method of thermal coronary angiography  for  intraoperative patency control  in off‐pump and on‐pump coronary artery bypass grafting. Ann. Thorac. Surg. 2007;84:1504–1507. 

[29]   Alkadhi H, Stolzmann P, Desbiolles L, Baumueller S, Goetti R, Plass A, et al. Low‐dose, 128‐slice, dual‐source CT  coronary  angiography:  accuracy  and  radiation dose of  the high‐pitch and the step‐and‐shoot mode. Heart Br. Card. Soc. 2010;96:933–938. 

[30]   Ellis  RM,  Franklin  DL,  Rushmer  RF.  Left  ventricular  dimensions  recorded  by sonocardiometry. Circ. Res. 1956;4:684–688. 

[31]   Bugge‐Asperheim B, Leraand S, Kiil F. Local dimensional changes of  the myocardium measured by ultrasonic technique. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1969;24:361–371. 

[32]   Skulstad  H,  Edvardsen  T,  Urheim  S,  Rabben  SI,  Stugaard  M,  Lyseggen  E,  et  al. Postsystolic Shortening in Ischemic Myocardium. Circulation 2002;106:718 –724. 

[33]   Hartley  CJ,  Latson  LA,  Michael  LH,  Seidel  CL,  Lewis  RM,  Entman  ML.  Doppler measurement  of myocardial  thickening  with  a  single  epicardial  transducer.  Am.  J. Physiol. 1983;245:H1066–1072. 

[34]   Espinoza  A,  Halvorsen  PS,  Hoff  L,  Skulstad  H,  Fosse  E,  Ihlen  H,  et  al.  Detecting myocardial  ischaemia using miniature ultrasonic  transducers‐‐a  feasibility  study  in a porcine model.  Eur.  J.  Cardio‐Thorac.  Surg.  Off.  J.  Eur.  Assoc.  Cardio‐Thorac.  Surg. 2010;37:119–126. 

[35]   Espinoza A, Halvorsen PS, Skulstad H, Lundblad R, Bugge JF, Hoff L, et al. Automated detection of myocardial  ischaemia by epicardial miniature ultrasound  transducers‐‐a novel  tool  for patient monitoring during cardiac surgery. Eur.  J. Cardio‐Thorac. Surg. Off. J. Eur. Assoc. Cardio‐Thorac. Surg. 2011;39:53–59. 

40  

[36]   Guth B, Wisneski  J, Neese R, White F, Heusch G, Mazer C, et al. Myocardial  lactate release  during  ischemia  in  swine.  Relation  to  regional  blood  flow.  Circulation 1990;81:1948 –1958. 

[37]   Schaefer  S,  Schwartz  GG,  Gober  JR,  Wong  AK,  Camacho  SA,  Massie  B,  et  al. Relationship  between myocardial metabolites  and  contractile  abnormalities  during graded  regional  ischemia.  Phosphorus‐31  nuclear  magnetic  resonance  studies  of porcine myocardium in vivo. J. Clin. Invest. 1990;85:706–713. 

[38]   Mantovani  V,  Kennergren  C,  Goiny  M,  Ungerstedt  U,  Lönnroth  P,  Sala  A,  et  al. Microdialysis  for myocardial metabolic  surveillance: developing  a  clinical  technique. Clin. Physiol. Funct. Imaging 2006;26:224–231. 

[39]   Kumbhani DJ, Healey NA,  Biswas  KS,  Birjiniuk V,  Crittenden MD,  Treanor  PR,  et  al. Adverse  30‐day  outcomes  after  cardiac  surgery:  predictive  role  of  intraoperative myocardial acidosis. Ann. Thorac. Surg. 2005;80:1751–1757. 

[40]   Soller BR, Hsi C, Favreau J, Cingo N, Lancey RA, Okike ON, et al. Multiparameter fiber optic  sensor  for  the  assessment  of  intramyocardial  perfusion.  J.  Card.  Surg. 2004;19:167–174. 

[41]   Khuri  SF, Kloner RA, Hillis  LD, Tow DE, Barsamian EM, Maroko PR, et al.  Intramural PCO2:  a  reliable  index of  the  severity of myocardial  ischemic  injury. Am.  J. Physiol. 1979;237:H253–259. 

[42]   Pischke  SE,  Tronstad  C,  Holhjem  L,  Halvorsen  PS,  Tønnessen  TI.  Perioperative detection  of myocardial  ischaemia/reperfusion with  a  novel  tissue  CO2 monitoring technology.  Eur.  J.  Cardio‐Thorac.  Surg.  Off.  J.  Eur.  Assoc.  Cardio‐Thorac.  Surg. 2012;42:157–163. 

[43]   Choquette S, Hamel M, Boissy P. Accelerometer‐based wireless body area network to estimate intensity of therapy in post‐acute rehabilitation. J. Neuroengineering Rehabil. 2008;5:20. 

[44]   Raso  I,  Hervas  R,  Bravo  J.  m‐Physio:  Personalized  Accelerometer‐based  Physical Rehabilitation Platform. In; 2010:416–421. 

[45]   Cao  Y,  Zhang  Y,  Su  Y,  Bai  J, Wang W, Ge  J.  Assessment  of  adaptive  rate  response provided by accelerometer, minute ventilation and dual sensor compared with normal sinus  rhythm  during  exercise:  a  self‐controlled  study  in  chronotropically  competent subjects. Chin. Med. J. (Engl.) 2015;128:25–31. 

[46]   Elle  OJ,  Halvorsen  S,  Gulbrandsen MG,  Aurdal  L,  Bakken  A,  Samset  E,  et  al.  Early recognition of regional cardiac  ischemia using a 3‐axis accelerometer sensor. Physiol. Meas. 2005;26:429–440. 

[47]   Halvorsen  PS,  Remme  EW,  Espinoza  A,  Skulstad  H,  Lundblad  R,  Bergsland  J,  et  al. Automatic real‐time detection of myocardial  ischemia by epicardial accelerometer. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2010;139:1026–1032. 

41  

[48]   Halvorsen PS, Fleischer LA, Espinoza A, Elle OJ, Hoff L, Skulstad H, et al. Detection of myocardial  ischaemia  by  epicardial  accelerometers  in  the  pig.  Br.  J.  Anaesth. 2009;102:29–37. 

[49]   Halvorsen PS, Espinoza A, Fleischer LA, Elle OJ, Hoff L, Lundblad R, et al. Feasibility of a three‐axis  epicardial  accelerometer  in  detecting  myocardial  ischemia  in  cardiac surgical patients. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008;136:1496–1502. 

[50]   Hedström E, Engblom H, Frogner F, Aström‐Olsson K, Ohlin H, Jovinge S, et al. Infarct evolution in man studied in patients with first‐time coronary occlusion in comparison to different species ‐ implications for assessment of myocardial salvage. J. Cardiovasc. Magn. Reson. Off. J. Soc. Cardiovasc. Magn. Reson. 2009;11:38. 

[51]   Hillis LD, Smith PK, Anderson JL, Bittl JA, Bridges CR, Byrne JG, et al. 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery A Report of the American College of  Cardiology  Foundation/American  Heart  Association  Task  Force  on  Practice Guidelines. Circulation 2011;124:e652–e735. 

[52]   Tatoulis J, Buxton BF, Fuller JA. Patencies of 2127 arterial to coronary conduits over 15 years. Ann. Thorac. Surg. 2004;77:93–101. 

[53]   Edvardsen  T,  Aakhus  S,  Endresen  K,  Bjomerheim  R,  Smiseth  OA,  Ihlen  H.  Acute regional myocardial ischemia identified by 2‐dimensional multiregion Doppler imaging tissue technique. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2000;13:986–994. 

[54]   Derumeaux G, Ovize M, Loufoua J, André‐Fouet X, Minaire Y, Cribier A, et al. Doppler tissue  imaging  quantitates  regional  wall  motion  during  myocardial  ischemia  and reperfusion. Circulation 1998;97:1970–1977. 

[55]   Hestenes  SM,  Halvorsen  PS,  Skulstad  H,  Remme  EW,  Espinoza  A,  Hyler  S,  et  al. Advantages of strain echocardiography in assessment of myocardial function in severe sepsis: an experimental study. Crit. Care Med. 2014;42:e432–440. 

[56]   Espinoza A, Kerans V, Opdahl A, Skulstad H, Halvorsen PS, Bugge  JF, et al. Effects of therapeutic hypothermia on left ventricular function assessed by ultrasound imaging. J. Am. Soc. Echocardiogr. Off. Publ. Am. Soc. Echocardiogr. 2013;26:1353–1363. 

[57]   Gallagher  KP,  Matsuzaki  M,  Koziol  JA,  Kemper  WS,  Ross  J.  Regional  myocardial perfusion  and wall  thickening  during  ischemia  in  conscious  dogs.  Am.  J.  Physiol.  ‐ Heart Circ. Physiol. 1984;247:H727–H738. 

[58]   Pischke  SE,  Tronstad  C,  Holhjem  L,  Line  PD,  Haugaa  H,  Tønnessen  TI.  Hepatic  and abdominal  carbon  dioxide  measurements  detect  and  distinguish  hepatic  artery occlusion  and  portal  vein  occlusion  in  pigs.  Liver  Transplant. Off.  Publ.  Am.  Assoc. Study Liver Dis. Int. Liver Transplant. Soc. 2012;18:1485–1494. 

[59]   Soller BR, Heard SO, Cingo NA, Hsi C, Favreau J, Khan T, et al. Application of fiberoptic sensors for the study of hepatic dysoxia  in swine hemorrhagic shock. Crit. Care Med. 2001;29:1438–1444. 

42  

[60]   Waelgaard  L,  Dahl  BM,  Kvarstein  G,  Tønnessen  TI.  Tissue  gas  tensions  and  tissue metabolites  for  detection  of  organ  hypoperfusion  and  ischemia. Acta Anaesthesiol. Scand. 2012;56:200–209. 

[61]   Tronstad  C,  Pischke  SE,  Holhjem  L,  Tønnessen  TI, Martinsen  OG,  Grimnes  S.  Early detection of  cardiac  ischemia using  a  conductometric pCO(2)  sensor:  real‐time drift correction and parameterization. Physiol. Meas. 2010;31:1241–1255. 

[62]   Hoff  L, Elle OJ, Grimnes MJ, Halvorsen S, Alker HJ, Fosse E. Measurements of heart motion  using  accelerometers.  In  26th  Annual  International  Conference  of  the  IEEE Engineering  in Medicine  and  Biology  Society,  2004.  IEMBS  ’04.Vol  1.;  2004:2049  –2051. 

[63]   Sengupta PP, Krishnamoorthy VK, Korinek J, Narula J, Vannan MA, Lester SJ, et al. Left Ventricular  Form  and  Function  Revisited:  Applied  Translational  Science  to Cardiovascular  Ultrasound  Imaging.  J.  Am.  Soc.  Echocardiogr.  Off.  Publ.  Am.  Soc. Echocardiogr. 2007;20:539–551. 

[64]   Helle‐Valle T, Crosby J, Edvardsen T, Lyseggen E, Amundsen BH, Smith H‐J, et al. New noninvasive  method  for  assessment  of  left  ventricular  rotation:  speckle  tracking echocardiography. Circulation 2005;112:3149–3156. 

[65]   Rademakers  FE,  Rogers WJ,  Guier WH,  Hutchins  GM,  Siu  CO, Weisfeldt ML,  et  al. Relation of regional cross‐fiber shortening to wall thickening in the intact heart. Three‐dimensional strain analysis by NMR tagging. Circulation 1994;89:1174–1182. 

[66]   Grymyr O‐JHN, Remme EW, Espinoza A, Skulstad H, Elle OJ, Fosse E, et al. Assessment of  3D  motion  increases  the  applicability  of  accelerometers  for  monitoring  left ventricular function. Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2015;20:329–337. 

[67]   Ungerstedt U. Microdialysis‐‐a new technique for monitoring local tissue events in the clinic. Acta Anaesthesiol. Scand. Suppl. 1997;110:123. 

[68]   Hillered L, Vespa PM, Hovda DA. Translational neurochemical research in acute human brain  injury:  the  current  status  and  potential  future  for  cerebral  microdialysis.  J. Neurotrauma 2005;22:3–41. 

[69]   Haugaa  H,  Almaas  R,  Thorgersen  EB,  Foss  A,  Line  PD,  Sanengen  T,  et  al.  Clinical experience with microdialysis catheters in pediatric liver transplants. Liver Transplant. Off. Publ. Am. Assoc. Study Liver Dis. Int. Liver Transplant. Soc. 2013;19:305–314. 

[70]   Edsander‐Nord A, Röjdmark  J, Wickman M. Metabolism  in pedicled  and  free  TRAM flaps:  a  comparison  using  the  microdialysis  technique.  Plast.  Reconstr.  Surg. 2002;109:664–673. 

[71]   Pedersen ME,  Dahl M,  Qvist  N.  Intraperitoneal  microdialysis  in  the  postoperative surveillance after surgery for necrotizing enterocolitis: a preliminary report. J. Pediatr. Surg. 2011;46:352–356. 

43  

[72]   Ellebaek  Pedersen M, Qvist N, Bisgaard C,  Kelly U, Bernhard A, Møller  Pedersen  S. Peritoneal microdialysis.  Early  diagnosis  of  anastomotic  leakage  after  low  anterior resection for rectosigmoid cancer. Scand. J. Surg. SJS Off. Organ Finn. Surg. Soc. Scand. Surg. Soc. 2009;98:148–154. 

[73]   Lyseggen E, Skulstad H, Helle‐Valle T, Vartdal T, Urheim S, Rabben SI, et al. Myocardial strain analysis  in acute  coronary occlusion: a  tool  to assess myocardial viability and reperfusion. Circulation 2005;112:3901–3910. 

[74]   Burns AT, Gerche AL, D’hooge J, MacIsaac AI, Prior DL. Left ventricular strain and strain rate:  characterization  of  the  effect  of  load  in human  subjects.  Eur.  J.  Echocardiogr. 2010;11:283–289. 

[75]   Weidemann F, Jamal F, Sutherland GR, Claus P, Kowalski M, Hatle L, et al. Myocardial function defined by  strain  rate  and  strain during  alterations  in  inotropic  states  and heart rate. Am. J. Physiol. ‐ Heart Circ. Physiol. 2002;283:H792–H799. 

[76]   Boe  E,  Russell  K,  Eek  C,  Eriksen M,  Remme  EW,  Smiseth  OA,  et  al.  Non‐invasive myocardial work  index  identifies  acute  coronary  occlusion  in  patients with  non‐ST‐segment elevation‐acute coronary syndrome. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 2015. 

[77]   Skulstad H, Urheim S, Edvardsen T, Andersen K, Lyseggen E, Vartdal T, et al. Grading of myocardial dysfunction by  tissue Doppler echocardiography: a  comparison between velocity,  displacement,  and  strain  imaging  in  acute  ischemia.  J.  Am.  Coll.  Cardiol. 2006;47:1672–1682. 

[78]   Nierich, AP, Diephuis,  J,  Jansen, EW, Borst, C, Knape,  JT. Heart displacement during off‐pump CABG: how well is it tolerated? Ann. Thorac. Surg. 2000;70:466–472. 

[79]   Vaughan‐Jones RD, Spitzer KW, Swietach P. Intracellular pH regulation in heart. J. Mol. Cell. Cardiol. 2009;46:318–331. 

[80]   Metzsch C, Liao Q, Steen S, Algotsson L. Myocardial glycerol release, arrhythmias and hemodynamic  instability  during  regional  ischemia‐reperfusion  in  an  open  chest  pig model. Acta Anaesthesiol. Scand. 2006;50:99–107. 

[81]   Pischke  SE,  Tronstad  C,  Holhjem  L,  Halvorsen  PS,  Tønnessen  TI.  Perioperative Detection of Myocardial  Ischaemia/Reperfusion with a Novel Tissue CO2 Monitoring Technology. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2012. 

[82]   Samaja M,  Allibardi  S, Milano  G,  Neri  G,  Grassi  B,  Gladden  LB,  et  al.  Differential depression of myocardial function and metabolism by lactate and H+. Am. J. Physiol. ‐ Heart Circ. Physiol. 1999;276:H3–H8. 

[83]   Ferrari  R,  Cargnoni  A,  Bernocchi  P,  Pasini  E,  Curello  S,  Ceconi  C,  et  al. Metabolic Adaptation During a Sequence of No‐Flow and Low‐Flow  Ischemia A Possible Trigger for Hibernation. Circulation 1996;94:2587–2596. 

44  

[84]   Doenst  T,  Bugger  H,  Schwarzer M,  Faerber  G,  Borger MA, Mohr  FW.  Three  good reasons  for heart  surgeons  to understand  cardiac metabolism.  Eur.  J. Cardiothorac. Surg. 2008;33:862–871. 

[85]   Ceconi C, La Canna G, Alfieri O, Cargnoni A, Coletti G, Curello S, et al. Revascularization of hibernating myocardium: rate of metabolic and functional recovery and occurrence of oxidative stress. Eur. Heart J. 2002;23:1877–1885. 

[86]   Alamanni  F, Parolari A, Repossini A, Doria  E, Bortone  F, Campolo  J, et  al. Coronary blood flow, metabolism, and function in dysfunctional viable myocardium before and early after surgical revascularisation. Heart Br. Card. Soc. 2004;90:1291–1298. 

[87]   Grymyr O‐JHN, Nguyen A‐TT,  Tjulkins  F,  Espinoza A,  Remme  EW,  Skulstad H,  et  al. Continuous monitoring of cardiac function by 3D accelerometers in a closed‐chest pig model. Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2015. 

[88]   Jain  U,  Laflamme  CJ,  Aggarwal  A,  Ramsay  JG,  Comunale  ME,  Ghoshal  S,  et  al. Electrocardiographic and hemodynamic changes and their association with myocardial infarction  during  coronary  artery  bypass  surgery.  A multicenter  study. Multicenter Study  of  Perioperative  Ischemia  (McSPI)  Research  Group.  Anesthesiology 1997;86:576–591.