Microcurs F - Terapia Antitrombotica
-
Upload
bianca-bya -
Category
Documents
-
view
88 -
download
1
Transcript of Microcurs F - Terapia Antitrombotica
MEDICAŢIA ANTITROMBOTICĂ
Secvenţa hemostază - tromboliză
Hemostazå primaråAgregare
plachetaråCoagulare
Hemostazå secundarå
Fibrinolizå
Adeziune
Activare
Agregare
Tromb plachetar
Calea intrinsecå
Calea extrinsecå
Factor Xa
Protrombinazå
Trombinå
Fibrinå
Tromb fibrino-plachetar (¿i hematic)
Activator plasminogen
Plasminå
Degradare fibrinå
Trombofibrinolizå
Secre¡ie
Iniţiere mecanisme reparatorii
Restitutio ad integrum
Agregarea plachetarånormalå
Agregarea plachetarå
Trombocit
FvW
GP Ib-IX-V
Adeziune
IP3
Ca++
GP IIb/IIIa
Activare
PLA2 TXA2
P2Y12
P2Y1
ADPserotoninå
Ca++
PDGFFV, FI
GP IIb/IIIa
Secre¡ieAgregare
Colagen
Fibrinogen
GP Ia/IIa
GP Ia/IIa
ADPEpi
TXA2
Fibronectinå
Trombinå
GP VI
TrombospondinåPAI-1PF4
Tubuldens
Fragmente liberede F-actinå
Bandå de microtubulimarginali
Re¡ea deF-actinå
SER = sarco(endo)plasmic reticulumABP = actin binding protein MAP = microtubule associated protein
Sistemcanalicular
deschis
Granulå Lizozom
GolgiMitocondrieGranulå
denså ()
Reticulsarcoplasmic
Structura "de repaus" a unui trombocit
Leziune vascularåendotelialå
Placå de ateromfisuratå
colagen
Trombocit
FN1
Activare
Faza I - Adeziunea (global)
Semnalizareintracelularå
endoteliu
trombinå
PAF
Factortisular
VIIa
Ca++
VII+
+.... .....
inflama¡ie
neoplazii
FvW
Calea intrinsecåa coagulårii
-APOHGP membranare
Sistemcanalicular
deschis
Faza II - Activarea (global)
trombinå
leptinå
E, NE
PAF PTAFR
LEPR
TBXA2RTXA2
PGI2 PTGIR
HTR2A
F2R F2RL3
ADRA2A
5-HT
P2RY1
P2RY12
PLC, PLA, PKC
Semnalizare "inside-out"
GP IIb/IIIa
modificarede formå
ATPADP
NO GUCY
Gq
Gi
colagenSemnalizare "outside-in"
FvW
semnalizareintracelularå
tubuliden¿i
TXA2
IP3
Ca++
+calpainå
Contrac¡ie
Glicoproteinemembranare
FN1Ca++
Microvezicula¡ie
+
-Remodelare
actinå
Remodelarecitoschelet
PIP2
PLA2
AACOX-1
EndoPx TBXAS1
Trombinå
AMPc
ATP
ADCYTBXA2RTXR
TXR -+PL
PLC IP3 + Ca++
TXA2
+
G-prot
TBXA2R = thromboxane A2 receptor TBXAS1 = thromboxane A synthase 1 PAR = G-protein coupled Protease-Activated Receptors: F2R (PAR-1), F2RL1 (PAR-2), F2RL2 (PAR-3), F2RL3 (PAR-4)
AMP PDE III
+
-
GTP
GTPaza
Faza II - Semnalizarea intracelularå
+
GMPc GUCY
+
NO
PGI2PTGIR
activareplachetarå
-+
F2R
MCP-1
+
PTAFR + PAF
P2RY12 ADP
P2RY1+
++
++
(PAR)
Calea COX-2
8-iso-PGF2Peroxidare AA catalizatåde radicali liberi (ROS)
ADRA2A E, NE
LEPR + leptinå
F2RL3
HTR2A+5-HT Gas6
ATP (ADP)
tubuli den¿i
-GSNOGP
++
+
+
Vasoconstric¡ie
PLA2
AA
COX-1
EndoPx TBXAS1
AMPc
ATP
ADCYTBXA2RTXR
TXR -+PL
PLC
TXA2
+
G-prot
+
-
GTP
+
GMPc GUCY
PTGIR
activareplachetarå
-+
F2R
PTAFR
P2RY12
P2RY1
++
+(PAR)
ADRA2A
F2RL3
Antagoni¿ti ai activårii
antagoni¿ti PAF ("-pafant")-
("-grel")-
-
--
-antagoni¿ti TBXA2R ("-troban")
pepducine
-
-
-
aspirinå
("-grel")
("-grel")
Inhibitori
+
-anagrelid
?
HTR2A-
AMP PDE III
tubuli den¿iGas6 - AVK
IP3 + Ca++
-
PGI2+
NO GSNO
F-actinå cucapåt (+) liber
~ 2000 filamente deF-actinå de 1 m
capi¿onate
Faza II - Remodelarea morfologicå (global)
Fragmentare a benzilorde microtubuli marginaliPIP2
Dispari¡ie a structuriide sus¡inere a formei
Cuplarecu miozina
Centralizare granule
Filamente lungi ¿iprotruzive de actinå
Dezasamblare a re¡eleide actinå de tip dendritic
+
IP3 + Ca++
Modificare de formå
Contrac¡ie
+Ca++
Polimerizare actinå
Suprafa¡åtrombocitaråhiperadezivå
TGPF4
TGF-PDGF
P-selectinå
ADPserotoninå
Ca++
PP
PAI-1PLAU
Xa
Trombospondinå-1(20-30% din GP depozitate)
FibrinogenFactor vW
granuledense
Faza III - Secre¡ia (global)
CD63PECAM-1 GP IIb/IIIa
Fenomene de membranå Factor V
P2RY12
GAS6
Semnalizare"inside-out"
Gas6 = Growth arrest-specific 6 - Gla-proteinå înruditå cu Proteina S
+
Expunere PL
Microvezicula¡ie Complexprotrombinazå
lizozomi
cathepsinå-hexozaminidazå
heparitinazå
Hidrolaze acide
Alte efecte
TYRO3 +
+
HTR2A +
-
Trombospondinå 1 (¿i 2)
Func¡iile trombospondinei-1
FvW
Depolimerizare
Activare
Trombospondina-1 = protein-disulfid-reductazå
Angiogenezå
Cuplare intercelularå: - legare Fbg-GPIIb/IIIa - legare fibronectinå - legare Ca++
++
VEGFbFGF
Extravazare+
...RFYVVMWK... CD47
Procese integrin-mediate: - migrare PMN ¿.a. - motilitate celularå
+
21
+
receptorcolagen
V3
Legare CD36+ Transport ¿i utilizare AGLP-lipide anionice ¿i LDL-Ox
Legare GAG(heparinå)
Cre¿teretumoralå
ATS
TGF-1+ ATS
Agregareplachetarå
Legare lamininå
colagen VLegare
integrine
31
V1
IIb3
Faza IV - Agregarea propriu-ziså
THBS1
Tromb fibrino-plachetar
Fibrinå
Coagulare
Leziune vascularå endotelialå
GP IIb/IIIa
Fibrinogenlan¡ gamma
Trombinålegatå
Trombinålegatå
P-Selectinå
MCP-1
PECAM-1
CD63
Includere de altetipuri celulare
P-Selectinå
Antiagregante plachetare
• Inhibitoare de COX-1:– aspirină 75-100 mg/zi şi derivaţii săi : triflusal (AFLEN) 600
mg/zi, carbasalat calcic, sare lizinå – sulfinpirazonå (ANTURAN): antiinflamator (în uz) – indobufen (IBUSTRIN): 200-400 mg/zi - rar utilizat
• Antagoniste selective de P2RY12 (tienopiridine): – ticlopidină (TICLID); doze: 2 x 250 mg/zi – clopidogrel (PLAVIX); doze: atac 300 mg (sau 600 mg !) apoi
întreţinere 75 mg/zi
• Diverse: – dipiridamol: 225-450 mg/zi (asociat cu aspirină) – picotamidă: antagonist dual de TXA2S1 si TBXA2R
(PLACTIDIL); doze: 3 x 300 mg/zi – ketanserină: antagonist de HTR2A (antihipertensiv)
Antiagregante plachetare orale
Sinteza prostaglandinelor
Fosfolipaza A2citosolicå (PLA2)
Fosfolipide membranare
ACID ARAHIDONIC
PGG2
PGH2
PGD2 sintaze
PGE2 isomeraze
PGF2 sintazå
PGI2 sintazå
TXA2 sintazå
PGD2 PGE2 PGF2 PGI2 TXA2
PGHsintazå
Ciclooxigenazå (COX) =
activitate bis-oxigenazå
activitate hidroperoxidazå
5-HPETE LTA4
LTC4
LTD4
LTE4
LTB4
11-, 12- sau 15-
HPETE11-, 12- sau 15-
HETE
-
Aspirinå
PGHS1
Funcţiile ciclooxigenazelor
Proteaze, NO-sintazå, histaminå,bradikininå ¿i al¡i mediatori
Stimul fiziologic
Trombocite, celule endoteliale şi majoritatea celorlalte ţesuturi
acid arahidonic
COX-1(constitutivå)
TXA2, PGI2, PGE2
Stimul inflamator
Macrofage, fibroblaste, sinoviocite
acid arahidonic
COX-2(inductibilå)
PGE2
Neutrofile, fibroblaste,macrofage, sinoviocite
Func¡ii fiziologice normale
Trombocite, celule endoteliale,rinichi ¿i mucoaså gastricå
Func¡ii fiziologice normale
Acţiuni anti-COX
PLA2
Fosfolipide membranare
Acid arahidonic
PGH2
PGI2
COX-1
Endoteliuvascular
ResintezåCOX-1 PGH2
TXA2 Trombocit
Non-resintezåCOX-1
X
-aspirinå(doze mici)
COX-2-aspirinåAINS Efect antiinflamator
(O-acetilare la Ser 529)
(O-acetilare la Ser 516)
AA X
COX-3 (SNC, cord)-aspirinå
paracetamoldipyronå
Efect antalgic (¿i antitermic)(situs de acetilare ?)
Efect antiagregant plachetar
Acţiunile aspirinei
Inhibi¡ie totalåCOX-1 trombocitarå
Sânge venosv. portå ¿i VCI
Aspirinå oral75-100 mg (!)
Nivel neglijabil deaspirinå în plasmå
Inhibi¡ie minimåCOX-1 endotelialå
Sânge arterial
PGH2TXA2 sintazå
TXA2
XAA
Trombocit
Non-resintezåCOX-1
PGH2PGI2 sintazå
PGI2
X
AA
Endoteliu
ResintezåCOX-1
AA
PLPLA2
PLPLA2
Efect antiagregant
• Medicamente cardiovasculare curente cu acţiune antiagregantå plachetarå:– antagoniste de Ca++ – nitra¡i organici (şi alţi donori de NO = molsidominå) – beta-blocante adrenergice – inhibitoare de fosfodiesterazå III (milrinonå ¿.a.) – deriva¡i de PGI2 – inhibitoare de HMG-CoA-reductazå (vastatine) – heparine (nefrac¡ionatå ¿i frac¡ionate) – antitrombinice – antagoniste de GP IIb/IIIa
• Medicamente cardiovasculare curente cu ac¡iune proagregantå plachetarå: – trombofibrinolitice (!)
Medicaţia CV şi agregarea plachetarå
Ac¡iunea antagonistelor GP IIb/IIIa
FvW GP IIb/IIIa
Leziune vascularåendotelialå
GP Ib-IX-V
Antagoniste GP IIb/IIIa
R G D
colagen
GP Ia/IIa
Trombinå
GP VI
-
• Mecanisme de acţiune: antagonizare a GP IIb/IIIa (membru al familiei integrinelor = IIb/3) fie printr-un anticorp (abciximab care blocheazå şi V/3), fie prin antagonism de înaltă afinitate (eptifibatid, tirofiban)
• Indicaţii: angina pectorală instabilă (mai ales forma cu TnT +) şi procedurile intervenţionale percutane
• Preparate injectabile:– abciximab (REOPRO): 0,25 g/kg i.v. în bolus apoi 0,125
g/kg/min (maximum 10 g/min) în perfuzie timp de 24-48 de ore
– eptifibatid (INTEGRILIN): 180 g/kg i.v. în 1-2 min. apoi 2 g/kg/min timp de maximum 72 de ore
– tirofiban (AGGRASTAT): 0,6 g/kg i.v. în bolus apoi 0,15 g/kg în perfuzie 24-48 de ore
Antagoniste de GP IIb/IIIa - 1
• Preparate orale:– lefradafiban (trial: FROST) eficient în reducerea evenimentelor
CV dar risc hemoragic foarte mare – xemilofiban (trial: ORBIT) efecte nesemnificative – orbofiban (trialuri: OPUS-TIMI 16; EXCITE) efecte de cre¿tere
de mortalitate; ineficient comparativ cu placebo pe evenimentele CV; cre¿tere notabilå a accidentelor hemoragice
– sibrafiban (trialuri: TIMI 12, SYMPHONY I ¿i II) cre¿tere a accidentelor hemoragice la eficien¡å egalå cu aspirina asupra evenimentelor CV
– lotrafiban (trialuri: APLAUD, BRAVO) efecte de creştere semnificativå a accidentelor hemoragice
– roxifiban (în curs de evaluare)
• In prezent nu existå un preparat convenabil clinic
Antagoniste de GP IIb/IIIa - 2
Coagularea normalå
XI
IXaVIIIaPL
Ca++
XaX
II
tenazå
protrombinazå
XII XIIa
IIa (trombinå)
FT
VIIa
FTVIIaCa++
XIa
IX
IXa
XaVaPL
Ca++
+
PK
Cascada schematicå a coagulårii
Fibrinogen
Fibrinåmonomeri
Fibrinåpolimeri
XIIIXIIIa
Fibrinå stabilå
FbpA ¿i B
Caleaextrinsecå
Caleaintrinsecå
PK = prekalikreinå; KNG = kininogen
VIII
FvW
V
Ca++
VIICa++
F 1 + 2
HMW-KNG
HMW-KNG+
+
Mecanisme amplificative
IXaVIIIaPL
Ca++
XaX
II
tenazå
protrombinazå
IIa (trombinå)IIa post- XI+TM
+
Fibrinolizå TAFI-
FT
VIIa+
FTVIIaCa++
+
XaVaPL
Ca++
VIII+
+Agregare
plachetarå+
PK = prekalikreinå; KNG = kininogen
FvW
VII
XI
XII XIIa
XIa
IX
IXa
+
PK
+
V
Ca++
Ca++
F 1 + 2
HMW-KNG
HMW-KNG
+ +
PL
+PZ
Gas6
Mecanisme limitative
IXaVIIIaPL
Ca++
XaXV
II
tenazå
protrombinazåIIa (trombinå)
FT
VIIa
FTVIIaCa++
IXa
XaVaPL
Ca++
-
PCa (XIVa)
PC (XIV)
PS
-
AT
HCF II
--
-
+
-VIII
F 1 + 2Fibrinolizå
TAFI-
XI
XII XIIa
XIa
IX+
PK
TFPI + ADM
-
Ca++
VIICa++
HMW-KNG
PK = prekalikreinå; KNG = kininogen
-BK
-
HMW-KNG+
IIa+TM
+
Agregareplachetarå
PAI-1-
Anticoagulante injectabile(heparine)
XI
IXaVIIIaPL
Ca++
XaX
II
tenazå
protrombinazå
XII XIIa
IIa (trombinå)
FT
VIIa
FTVIIaCa++
XIa
IX
IXa
XaVaPL
Ca++
+
PK
Fibrinogen
Fibrinåmonomeri
Fibrinåpolimeri
XIIIXIIIa
Fibrinå stabilå
FbpA ¿i B
Caleaextrinsecå
Caleaintrinsecå VIII
FvW
V
Locul de acţiune al heparinelorCa++
VIICa++
PK = prekalikreinå; KNG = kininogen
F 1 + 2
HMW-KNG
HMW-KNG+
Calea intrinsecå
Calea extrinsecå
XXa
II IIa
Fibrinogen Fibrinå
IXa
Xa
PLCa++
Va
1
50
Tromb
Antagonizarea unei moleculede factor Xa inhibå generareaa 50 de molecule de trombinå
1. Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med. 1999; 340: 1555–15642. Wessler S, Yin ET. Thrombos Diath Haemorrh. 1974; 32: 71–78
Centrul cascadei coagulårii: Factorul Xa
trombinålegatå
V
FTVIIaCa++
IXaVIIIaPL
Ca++
Antitrombinice indirecte ¿i anti-Xa
AT
5
5
Heparinå nefrac¡ionatå(cu peste 18 unitå¡i MZ)
GM > ~ 6.500 Da
Xa
5
Xa
Heparine frac¡ionateGM < ~ 6.500 Da
Tr
Exosite II
Tr
Tr
5 = pentazaharidul situsului activ
Exosite ISitus
catalitic
Inhibitoricompetitivi
5
Xa
Pentazaharide ~ situs activ(fondaparinux, idraparinux)
Tr
AT
AT
AT5
-RazaxabanOdiparcil
Fidexaban
Xa
-
Aspecte funcţionale
AT
Exosite II
Exosite ISitus
catalitic
- receptori de trombinå - fibrinogen - F V, PC- trombomodulinå (TM)
- heparinå - heparan sulfat
Tr
NH2
COOH
Arg 393
Ser 394
heparinå
competi¡ie
- proteine plasmatice - celule endoteliale- reactan¡i de fazå ac.- PF 4Anticorpi
anti-heparinåaderen¡i petrombocite
Trombocitopenieheparin-induså
tip II
+ SERPINA D1
H Cofactor II
• Mecanism de acţiune: complex cu antitrombina care după modificare conformaţională, inhibă Xa şi IIa
• Heparine nefracţionate:– heparină sodică: 700-1200 u./orå i.v. continuu – heparină calcică (CALCIPARINE): 25 mg/zi s.c.
• Heparine fracţionate: – dalteparină (FRAGMIN): 2 x 5-7,5 MU/zi s.c. – enoxaparină (CLEXANE): 2 x 40-60 mg/zi s.c.– nadroparină (FRAXIPARINE): 38-57 u./kg/zi s.c.– reviparină (CLIVARINE): 2 x 1750 u/zi s.c.– tinzaparină (INNOHEP): 2 x 40 MU/zi s.c. ş.a.
• Pentazaharide echivalente ale situsului activ: – fondaparinux (ARIXTRA): 2,5 mg/zi s.c. – idraparinux: o datå pe săptămână (!) s.c.
Heparine
• Terapia corectă, ca doze/zi şi ritmuri, cu heparină NF impune administrarea i.v. continuă la doze curente de 700-1200 u./h (ceea ce necesită pompe de injectare automatå); dozele pot fi crescute pânå la ~ 3000 u./h în cazuri speciale (tromboze intracavitare, TEPA ş.a.)
• Terapia cu heparinå impune controale frecvente ale coagulårii (aPTT, TH) şi numårului de trombocite
• Heparina NF trebuie utilizată în doze mai mici la cei cu vârste peste 60 de ani şi la cei cu boli hepatice ori renale cronice; terapia se întrerupe în cazul scăderii numărului de trombocite la < 100.000/mm3
• Trombocitopenia la heparină (THI ~ 2-3% din cazuri) are risc trombotic şi necesită înlocuirea cu suleparoid sau danaparoid ori argatroban (puţin accesibile)
Prudenţe privind heparinele - 1
• Efectele secundare ale terapiei cu heparine (NF, F) includ (alåturi de riscul hemoragic ¿i de cel de THI):– necroze cutanate parcelare (atrag atenţia asupra unei posibile
THI) – reacţii de hipersensibilitate – osteoporoză (în terapii > 6 luni) – hiperkaliemie (prin inhibiţia producţiei de ADS)
• Hemoragiile induse de heparină se antagonizeazå cu protaminå (mg/mg sau 1 mg/100 u.) ţinându-se cont şi de timpul scurs de la ultima doză de heparină; la heparinele F: 1 mg protamină contra 100 u. anti-Xa
• Heparinele fracţionate şi pentazaharidele sintetice au doze fixe, nu necesită controlul efectului şi produc rar (respectiv deloc) trombocitopenie heparin-induså
Prudenţe privind heparinele - 2
Tip I Tip II
Frecven¡å 10-20% 2-3%
Moment de debut post-H 1-4 zile 5-10 zile
Numår minim de trombocite 100.000/L 30.000-55.000/L
Mediere prin anticorpi IgG Nu Da
Risc tromboembolic 0% 30-80%
Sechele hemoragice 0 Rare
Recidivå la recontact H ± Da
Atitudine terapeuticå observa¡ie întrerupere H,
heparani sau
argatroban
Trombocitopeniile heparin-induseTrombocitopenie heparin-induså
Anticoagulante orale(antivitamine K)
XI
IXaVIIIaPL
Ca++
XaX
II
tenazå
protrombinazå
XII XIIa
IIa (trombinå)
FT
VIIa
FTVIIaCa++
XIa
IX
IXa
XaVaPL
Ca++
+
PK
Fibrinogen
Fibrinåmonomeri
Fibrinåpolimeri
XIIIXIIIa
Fibrinå stabilå
FbpA ¿i B
Caleaextrinsecå
Caleaintrinsecå VIII
FvW
V
PC
PCa
PS +
-
Locul de acţiune al antivitaminelor K (AVK)
Ca++
VIICa++
Gas6 = growth arrest-specific 6
endoteliuPZ
F 1 + 2
HMW-KNG
HMW-KNG+
Gas6Agregareplachetarå
+
-
Mecanismul acţiunii vitaminelor K şi AVK
OH
OH
R
O
O
RO
Vit. K epoxid
Vit. KH2
(bazå slabå)
Vit. K reductaze*
CH3
CH3
O
RO
O
Vit. K alkoxid(bazå tare)
CH3
HO
O2
HO
S
Cys
Carboxilazå
O
N
COOH
N
H
H
Lanţ proteic
Ac. glutamic
O
N
COOH
N
H
O
N
COOH
N
H
HOOC
Carboxilazå
CO2
Ac. -carboxi-glutamic(Gla)
* Douå enzime: K-epoxid-reductaza (VKOR - compuså din epoxid-hidrolazamicrozomalå ¿i o glutation-S-transferazå) ¿i DT-diaforaza NADPH-dependentå
AVK
O
O
R
Vitamine K
CH3
NAD(P)H
NAD(P)+
Gla-proteine dependente de vitamina K
-carboxilazå
Sintezå proteicå
factori de coagulare:II, VII, IX, X, PC, PS, PZ, Gas6
Gla-proteina matricialå
-
AVK
hemostazå
activitate osteogenicå
CO2K alkoxidK epoxid
Vit. K reductazeKH2
Gla-proteinaosoaså
(osteocalcinå)
elasticitatevascularå
-
Mezenchim tisular
osteosintezåmineralizare
GP renalå?
PRGP1 = proline-rich Gla polypeptide 1 (in spinal cord)
BGLAP
MGP
PRGP1
PRGP2
Alte Gla-proteine
GP testicularå
!Inhibi¡ia individualå a diver¿ilorfactori ai coagulårii variazå ca: - laten¡å ¿i duratå - intensitate (% inhibi¡ie)
depuneri de Ca++
(diverse)
PRGP2 = proline-rich Gla polypeptide 2 (in thyroid gland)
• Mecanism de acţiune: antagonism competitiv cu vitaminele K în sistemul de -carboxilare a 3-7 resturi de ac. glutamic din lanţurile proteice ale factorilor de coagulare - carboxilarea acestora fiind determinantă pentru legarea de Ca++ în vederea activării
• Derivaţi cumarinici:– acenocumarol (TROMBOSTOP, SINTROM): 2-6 mg/zi cu
control INR, optim 2,5 (2,0-3,0 sau 3,5) – warfarină (COUMADIN): 2-10 mg/zi; id. INR – tioclomarol (APEGMONE): 4-8 mg/zi – fenprocumonă, coumetarol, diarbaronă ş.a.
• Derivaţi fenilindandionici: – fluindionă (PREVISCAN) şi derivaţii oxazidionă, anisindionă,
bromindionă, fenindionå: 20-40 mg/zi
Antivitamine K (anticoagulante orale)
• In terapie cronică, prin inhibiţie a carboxilării şi altor factori proteici, posibil risc de osteoporoză (scådere de osteocalcinå activå) şi/sau de rigidizare aortică cu HTA sistolică ori de calcificare valvulară (scădere de proteine Gla matriciale care au acţiune inhibitoare asupra osteogenezei tisulare) - efecte antagonizate experimental de osteoprotegerină
• Efecte imprevizibile, determinate primar de aportul de vegetale (surse de fitol şi vitamine K) - care variazå în funcţie de anotimp = control INR repetat
• Interferenţe de absorbţie (cu colestiramina şi, posibil, cu colestipolul), de metabolism hepatic (numeroase, la nivelul izoenzimei CYP 2C9) şi de transport seric pe albumina plasmatică (mai puţin important clinic)
Inconveniente ale antivitaminelor K
14,0
26,0
32,762,0
81,2
84,1100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
PZ
PC
PS
XI
IX
VII
II
Grad de inhibi¡ie a factorilor coagulårii la 24-48 de ore dupå doza de încårcare
Intensitate a inhibi¡iei (%)
Efectele acute ale ACO
• Interferenţe multiple la nivelul metabolismului hepatic prin izoenzima CYP 2C9 cu diverse activatoare (ca de exemplu: fenobarbital, rifampicinå, carbamazepinå, glutetimid, ş.a. - ce necesitå creşterea dozelor AVK) sau inhibitoare (amiodaronå, propafenonå, miconazol, fluconazol, chimioterapice sulfonamidice, omeprazol, cimetidinå - dar nu şi alte antagoniste de H2-receptori, fluoroquinolone, tamoxifen, pravastatinå, etanol ş.a. - ce necesită reduceri de doze) = control INR repetat
• Intensitatea interferenţelor este variabilă inter-clase (cimetidina - efect slab; amiodarona, miconazolul ¿i sulfinpirazona - efect ~ puternic) şi intra-clase (efect intens la enoxacinå, intermediar la ciprofloxacinå şi pefloxacinå, neglijabil la norfloxacinå şi ofloxacinå)
Interferen¡e metabolice ale AVK
• Hirudina şi molecule recombinante derivate: – hirudinå (necomercializatå); hirugen – bivalirudinå - hirulog (ANGIOMAX)– lepirudinå - hirudinå recombinantå (REFLUDAN) – desirudinå – pegmusirudinå
• IDT cu moleculå micå, legate covalent de Tr: – argatroban (ACOVA, NOVASTAN) indica¡ii în
trombocitopenia la heparinå ¿i PCI: 2 mcg/Kg/min– efegatran – napsagatran
• IDT cu moleculå micå, legate necovalent de Tr: – inogatran – melagatran (oral: ximelagatran - EXANTA)
Antitrombinice directe (IDT)
Situscatalitic
Acţiunea antitrombinicelor directe
PC
Trombinå
Antitrombinice directe
Tr
Exosite II
Exosite I
Tr
Trombomodulinå
Tr
Fibrinå
+
Fibrinogen
PCa
+Endoteliu vascular
Hirudine
Na+
+TAFI
+Agregareplachetarå
+Inflama¡ie
SERPINA B6
PROCR
--
• Glicozaminoglicani (GAG) cu heparan sulfat:– heparan sulfat (HEMOVASAL) – suleparoid - heparinå depolimerizatå ¿i modificatå
chimic la heparan sulfat (SULEPAROIDE) – danaparoid - heparan sulfat 84%, dermatan sulfat
12% ¿i condroitin sulfat 4% (ORGARAN) – alfa-idosan (din mucoaså intestinalå porcinå)
• GAG compozi¡i: – sulodexid - frac¡iune heparinicå fast-moving ~
80% ¿i dermatan sulfat ~ 20% (VESSEL DUE F)– mesoglycan - din intima aorticå de vi¡el: dermatan,
heparan ¿i condroitin sulfat (PERCLAR)
Stimulante ale cofactorului II al heparineicu selectivitate anti-Xa (> 25:1) ¿i ac¡iune profibrinoliticå
Glicozaminoglicani (heparinoide)
Heparinå nefrac¡ionatå
Dermatan sulfatHeparan sulfat
Tr
Exosite II
Tr
Exosite ISitus
catalitic
decorinåbiglycan
Ficat
Endoteliuvascular
Ac¡iunea GAG
5
AT Heparan sulfat
fibronectinåCofactor II al heparinei
Xa
Antitrombinå: concentra¡ie sericå = 2,3 mmol/L (140 g/mL) Cofactor II al heparinei: concentra¡ie sericå = 1,2 mol/L
• Efecte celulare ¿i biochimic-metabolice:– antitrombotic (activator HC II, inhibitor Xa) – protec¡ie endotelialå (refacere electronegativitate
endotelialå, scådere de permeabilitate ¿i reducere de stress oxidativ)
– inhibi¡ie a proliferårii FMN vasculare – stabilizare ¿i protec¡ie fa¡å de FGF – scådere a fibrinogenului plasmatic– stimulare a eliberårii de tPA ¿i (?) scådere a PAI-1
(stimulare a fibrinolizei fiziologice) – lipolizå, prin stimularea LPL cu scåderea CT, LDL-C
¿i TG ¿i cre¿terea HDL-C– scådere a vîscozitå¡ii sanguine
Efecte ale GAG compozi¡i (1)Sulodexid şi mesoglycan
• Efecte clinice, profilactice ¿i terapeutice: – preven¡ie secundarå post-infarct miocardic (studiul IPO
V2)– preven¡ie secundarå în suferin¡ele cerebrale ATS sau
ischemice în general (studiul VADISS) – terapie a arteriopatiei obliterante a membrelor pelvine
(stadii III) - Studiul Coccheri 2002– terapii diverse în flebologie (tromboflebite acute ¿i
cronice - superficiale sau profunde, ulcer varicos, sindrom postflebitic ¿i toate formele de insuficien¡å venoaså cronicå)
– protec¡ie vascularå generalå dar mai ales renalå la diabetici (studiul DiNAS ¿.a) - terapie în caz de retinopatie diabeticå sau mal perforant plantar
Efecte ale GAG compozi¡i (2)Sulodexid ¿i mesoglycan
Generarea fibrinei
XI
IXaVIIIaPL
Ca++
XaX
II
tenazå
protrombinazå
XII XIIa
IIa (trombinå)
FT
VIIa
FTVIIaCa++
XIa
IX
IXa
XaVaPL
Ca++
+
PK
Cascada schematicå a coagulårii
Fibrinogen
Fibrinåmonomeri
Fibrinåpolimeri
XIIIXIIIa
Fibrinå stabilå
FbpA ¿i B
Caleaextrinsecå
Caleaintrinsecå
PK = prekalikreinå; KNG = kininogen
VIII
FvW
V
Ca++
VIICa++
endoteliuPZ
F 1 + 2
HMW-KNG
HMW-KNG+
+ Leziune tisularå
Generarea fibrinei - 1
Fibrinopeptid B
Fragment D
Monomerde fibrinå
HOOC COOH
HOOC
NH2
COOH
H2NNH2 H2N
NH2 H2N
COOHHOOC
Lan¡
Lan¡
Lan¡
Fragment E
Fragment D
Gly17
Arg16
Gly15
Arg14
Trombinå
Fibrinopeptid A
FIBRINOGEN
Generarea fibrinei - 2
Autoasamblare
D
Monomerde fibrinå
E
Fibrinåinterconectatå
(stabilå)
D
Interconectarelongitudinalå
Interconectaretransversalå
Factor XIII
Protofibril
2-AP
2-antiplasminå
Structura fibrinei stabile
Fibrinåinterconectatå
(stabilå)2-AP
.........
.........
..............
..............
Fibrinoliza normalå
Fibrinoliza
FibrinogenD E D
Fibrinopeptid AFibrinopeptid B
D E D D E D D E D D E D
D E D D E D D E D D E DD
D Polimer defibrinå
D E D D E D D E D D E D
D E D D E D D E D D E DD
DFibrinolizå
Plasminå Plasminå
PlasminåPlasminå
ED D
ED D
Fragmente ED-Dimeri
Fibrinopeptide A ¿i BTrombinåF XIIIa
Fibrinåstabilå
(cross-linked)
-
Fibrinoliza - Detalii func¡ionale
E D D E E
D D E D D E DFibrinolizå
par¡ialå
Plasminogen
Plasminå
COOH-Lys-
COOH-Lys-
Accelerarefibrinolizå
Carboxipeptidaze
TAFI Complex trombinå-TM+
E D D E E
D D E D D E D
D E D D E
D E D DD
Plasminå
Plasminå
EIni¡ierefibrinolizå
Plasminå
2-AP
2-antiplasminå
F XIII
2-AP
Mecanismele trombofibrinolizei
Fibrinolizå
Plasminogen
Plasminå
liberå legatå defibrinå
+
Fibrinå
D-Dimeri Fragmente E
uPAtPA
Extravascular
Intravascular
tromb
Mecanismele trombofibrinolizei
PAI-1
-
Fibrinolizå
Plasminogen
Plasminå
liberå legatå defibrinå
++
epinefrinåtrombinåIL-1dDAVP
Fibrinå
tromb
PAI-2
D-Dimeri
2-antiplasminå1-antitripsinå
TAFI -Trombinå-TM +
Fragmente E
-PCa
placentåmonocite
trombocitecel. endoteliale
uPAtPA
PAI-1 = SERPINA E1PAI-2 = SERPINA B2
PCa
-
-
TAFI = Thrombin Activatable Fibrinolysis InhibitorTM = Thrombomodulin
- -
neoplazii
Pro-UK +
Trombofibrinolitice
Tipuri de trombofibrinolitice
Fibrinolizå
Plasminogen
tPA; uPA
Plasminå
liberå legatå defibrinå
+
Fibrinå
tromb
D-Dimeri Fragmente E
+ Fibrinolitice directe
Fibrinolitice indirecte
- derivate tPA (-teplase)- derivate uPA (-uplase)- substan¡e stråine
+
Enzime trombin-like
Trombine mutante
• Clasa I:– supradenivelare ST > 1 mm în două derivaţii contigue – timp de la debutul durerii < 6 ore (extins la 12 ore)– vârstă < 75 ani – BCRS nou apărut
• Clasa IIa:– supradenivelare ST > 1 mm la vârste de > 75 ani (în func¡ie de
vârsta biologicå estimatå ?)
• Clasa IIb:– timp de la debutul durerii de 12-24 de ore (la IMA de dimensiuni
mari sau localizate anterior) – TA > 180 mm Hg (s) sau > 110 mm Hg (d) – timp de la debutul durerii > 24 de ore (fårå durere) – subdenivelare ST (numai) – IMA de dimensiuni mici (ECG ¿i enzimatic)
Indicaţii clinice ale trombolizei
• Trombofibrinolitice de generaţia I:– streptokinază (STREPTASE): 1,5 MU în 60 min. (dar şi în 30
min sau 750.000 U/20 min.) – urokinazå (ABBOKINASE - retraså temporar)
• Trombofibrinolitice de generaţia II: – anistreplază (retraså din cauza profilului identic cu
streptokinaza la costuri mai mari) – alteplază - tPA recombinantå (ACTILYSE, ACTIVASE): 100
mg în 90 de minute
• Trombofibrinolitice de generaţia III: – reteplază - rPA (RAPILYSIN, RETAVASE): dublu bolus
de 10 u. (al doilea la 30 de minute) – tenecteplază (METALYSE): 30-50 mg i.v în bolus– lanoteplază (retraså din cauza AVC hemoragice)
Trombofibrinolitice în uz clinic
• Accidente şi incidente de tip imunologic, mai frecvente dupå streptokinazå a cårei eficien¡å este determinatå de titrul pre-terapeutic de anticorpi în urma unor infec¡ii streptococice recente (sau mai vechi)
• Eficien¡å trombofibrinoliticå maximå de 80-85% cu flux TIMI 3 la numai 50-60% din cazuri
• Risc de reocluzie de 5-10% dupå streptokinazå ¿i de 10-15% dupå trombofibrinoliticele de genera¡ia a III-a
• Risc de accidente vasculare cerebrale hemoragice de 1,5-2,0% la majoritatea preparatelor (posibil mai micå dupå streptokinazå) mai ales la vârste > 75 de ani
• Specificitate insuficientå pentru fibrina din trombii nou forma¡i ¿i interferen¡å cu hemostaza normalå
Probleme ale trombofibrinoliticelor
Aspecte practice
• Recomandări de clasă I:– fibrilaţie atrială (orice formă)1, 2 – APP de trombembolism pulmonar sau sistemic1, 2
• Recomandări de clasă IIa: – antiagregante plachetare la pacienţii care au ca boală de
fond cardiopatia ischemică1, 2
• Recomandări de claså IIb: – anticoagulare oralå cronicå în absen¡a FA şi fără
antecedente tromboembolice1
• Alte recomandări: – trombi intracavitari mobili sau protruzivi2 – heparine fracţionate (pentru cei imobilizaţi la pat)2 – clopidogrel la cei cu intoleranţe (ASA sau ACO)3
Recomandări pentru ACO (ESC şi ACC)
1. Hunt SA et al., J Am Coll Cardiol 2001; 38: 2101-21562. Remme WJ, Swedberg K & the Task Force....., Eur Heart J 2001; 22: 1527-1560
3. Park MH, Congest Heart Fail 2003; 9: 203-205
Grupå de risc* Risc anual (%) Terapie
Mic 1 Aspirinå 325 mg/zi
Moderat 1-4 Aspirinå sau ACO
INR = 2,5 (2,0-3,0)
Mare 8-12 ACO
INR = 2,5 (2,0-3,0)
Recomandårile ACCP pentru FA
Albers GW et al., Chest 2001; 119: 194S-198SLyp GIP, Lancet 1999; 353: 4-7
* Risc mic = vârstå < 65 de ani fårå dovezi de boalå cardiovascularå Risc moderat = vârstå 65-75 de ani, DZ, cardiopatie ischemicå, FEVS = N Risc mare = vârstå > 75 de ani, APP de AIT, AVC sau episoade TE, HTA,
valvulopatii, ICC sau FEVS scåzutå (ecocardiografic)
Rata/100 pers.an
4
18
6
8
10
12
14
16
01,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6
2
1,7
17,6
INR
Hylek EM et al., N Engl J Med 1996; 335: 540-546
1,8 1,9
11,9
8,3
6,04,4
3,32,5
2,0 1,5 1,2
20
INR ¿i riscul de AVC ischemic în FA
Rata/100 pers.an
2
INR sub ACO ¿i riscul de AVC în FA
Total AVC AVC hemoragic
9
3
4
5
6
7
8
0< 1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5
Hylek EM et al., N Engl J Med 2003; 349: 1019-1026
1
> 4,5
13.559 pacien¡i cu FA non-valvularå cu ¿i fårå anticoagulare oralå
7,7
2,7
9,4
INR
2,6
• Ţinte terapeutice:– uzual: INR = 2,5 (cu limite de 2,0-3,0) - de crescut la 3 (2,5-
3,5 sau chiar 4,0) post-IMA – în FA: 2,5 (posibil de crescut la 3,5-4,0 în caz de co-
morbiditå¡i sau risc foarte mare de TE)
• Control sistematic de INR: – bisåptåmânal primåvara (risc trombotic) ¿i toamna (risc
hemoragic); în rest lunar - probabil mai des în cazul suspisiunii de inactivitate a preparatului (la flacon nou, schimbare de produs comercial ¿.a.)
– controale mai frecvente în cazul asocierii unor medicamente ce interferå cu anticoagulantele
• Verificåri periodice pentru diagnosticul unor posibile hemoragii subclinice (anemia = FR de agravare ICC)
Controlul terapiei anticoagulante
Sugestii terapeutice generale
IC cronicå
Post-IMA
Valvulopatii (mitrale)
Fibrila¡ie atrialå*
CMD
APP de trombembolism
ANTICOAGULARE CRONICÅ
Tromboze intracavitare
Cardiomegalie importantå
Alte etiologii
FEVS < 25% (?)
40%
IC acutå sau decompensatå
Indica¡ii de fondTEP
SCA
FA paroxisticå
Diuretic
Cauze diverse
Hemoconcentra¡ie
ANTITROMBOTICE ANTICOAGULANTE
* Toate formele evolutive (chiar ¿i dupå conversia la RS ! - studiul AFFIRM ¿.a.)
Stazå venoaså
Repaus la pat
Posibile alternative
Indica¡ii ale boliide fond pentru ASA
Clopidogrel
Indobufen
Contraindica¡ii,intoleran¡å saualergie la ASA
Indica¡ii ale bolii de fond pentru ACO
Clopidogrel ± ASA
Contraindica¡ii,idiosincrazii sau
ES severe la ACO
Sulodexid ± ASA
Ximelagatran
Alegerevoluntarå
Anti-Xa orale
0
20
40
60
80
100
2 4 6 8 10 12 14
Timpul pânå la trombofibrinolitic (ore)
% d
in b
en
efic
iul m
ax
im
Adaptat dupå National Heart Attack Alert Program Coordinating Committee, SUA
Cronologia eficien¡ei trombofibrinolizeiBeneficiu
maxim definit posibil dar mic nul
Variante practice în SCA (2003)
SCA fåråsupradenivelare ST
± Inhibitor GP IIb/IIIa
± Ximelagatran (?)
Heparinå frac¡ionatå
Aspirinå ± Inhib. P2Y12
ACO cronicå ± aspirinå
SCA peri-¿i post-PCI
Clopidogrel ± Aspirinå
Inhibitor GP IIb/IIIa
Heparinå frac¡ionatå
Clopidogrel + aspirinå
SCA cusupradenivelare ST
Aspirinå ± Inhib. P2Y12
Trombofibrinolitic
Heparinå frac¡ionatå
ACO cronicå ± aspirinå
ACO cronicå ± aspirinå
± Inhibitor GP IIb/IIIa