Dr Julien SCANZIHépato‐GastroentérologueCH Thiers & CHU Estaing

Microbiote et SII ‐ TMF

Journée Probiotiques et Microbiote Intestinal5 février 2019 

Le microbiote intestinal 

Ensemble des micro-organismes vivant au sein du tube d igestif (colon +++)

1013-1014 bactéries (> 1000 espèces, environ 2 kg), phages, levures, archae …

1g de selles = 1011 bactéries, 1012 phages (>> pop. mondiale !)

Génome bactérien > 100 fois le génome humain

Evolue de la naissance jusqu’à l’adolescence

Unique pour chaque ind ividu

Harmonie hôte/microbiote = symbiose

Quin J et al. Nature 2010

Digestion des fibres(fermentation, 

production d’AGCC)

Effet barrière vis‐à‐vis de pathogènes

(ex : colite à Clostridium)Développement et maturation du 

système immunitaire

Production de métabolites et neurotransmetteurs : vitamines, sérotonine, 

cytokines…

Métabolisme de médicamentsmicrobiote

Fonctions du microbiote

Influence du microbiote sur la santé ‐ Dysbiose

(Doré et al. 2017)

Définitions : Déséquilibre de la flore intestinale, baisse de d iversité des

espèces bactériennes Perte de la symbiose

Peut être liée à : Vieillissement Mauvaise alimentation Maladies, infections… Traitements : antibiotiques, chimiothérapie, IPP…

Résilience incomplète du microbiote : la dysbiose n’est pas toujours réversible Risque important avant l’âge de 2-3 ans

Influence du microbiote sur la santé ‐ Dysbiose

Bactériesanti‐inflammatoiresBactéries

pro‐inflammatoires

SII ‐ définition

Critères de Rome IV Douleurs abdominales au moins 1 jour par semaine durant les 3

derniers mois avec au moins 2 des critères suivants :⦁ En relation avec la défécation⦁ Survenue associée à une modification de la fréquence des selles⦁ Survenue associée à une modification de la consistance des selles (selon l’échelle de Bristol)

Lacy BE et al. Gastroenterology 2016

Sous‐types de SII : ‐ SII‐C‐ SII‐D ‐ SII‐M ‐ SII‐U

Pathologie bénigne, fonctionnelle mais : Très fréquente (1er motif de cs gastro, touche 10-15% de français) Altération importante de la qualité de vie des patients Coûts d irects/ind irects considérables = 30 Milliards de $/an (USA) Pas de traitement très efficace !

PROBLEME DE SANTE PUBLIQUE

Physiopathologie complexe, mal connue : Hypersensibilité viscérale Axe cerveau-intestin Perméabilité intestinale, micro-inflammation Troubles de la motricité intestinale Dysbiose (altération du microbiote intestinal) Facteurs psycho-sociaux Intolérance alimentaire …

SII ‐ généralités

Gralnek IM et al. Gastroenterology 2000Ford AC et al. N Engl J Med 2017

Dysbiose(s) du SII

Rajilic‐Stojanovic M et al. Gastroenterology 2011 ; Chassard C et al. Alim Pharmacol Ther 2012Crouzet L et al. Neurogastroenterol Motil 2013 ;  Mayer EA et al. Gastroenterology 2014

Bhattarai Y et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2016

Dysbiose qualitative : Firmicutes,  Enterobactéries Bacteroidetes,  Bifidobacteries,  Lactobacillus diversité +++ Altérations plus importantes si SII sévère

Dysbiose fonctionnelle :  Impact sur le métabolisme des AGCC bactéries sulfato‐réductrices : production H2S

Transfert d’hypersensibilité via le microbiote

Crouzet L et al. Neurogastroenterol Motil 2013 

Antibiotiques (ex: Rifaximine)

Prébiotiques composants alimentaires non viables qui confèrent à l’hôte un bénéfice pour sa santé via une modulation du microbiote

Probiotiques micro-organismes vivants (bactéries, levures) qui exercent, si administrés en quantité suffisante, un effet bénéfique pour la santé de l’hôte

Symbiotiques pré+probiotiques

Postbiotiques métabolites bactériens purifiés

Les « …biotiques »

Effet globalement bénéfique Méta-analyse de 43 RCT vs placebo : RR = 0.79 (IC95% 0.7-0.89) Amélioration globale, des douleurs, des ballonnements NNT = 7 patients

Beaucoup d’études, mais : Faibles effectifs Populations hétérogènes Variabilité importante des souches (uniques ou associations) et

posologies Critères de jugement hétérogènes

Niveau de preuve supérieur pour certaines souches (B. infantis 35624, L. plantarum 299v) ou associations de souches

Probiotiques et SII

Ford AC et al. Am J Gastroenterol 2014 

Au‐delà des probiotiques : la TMF 

• Instillation de matières fécales d’un donneur sain dans le tube d igestif d 'un patient malade ou porteur d’une dysbiose• But = retrouver un microbiote équilibré et d iversifié (non dysbiotique)

• Concept « ancien » réactualisé avec les ICD

• Traitement de référence des ICD récidivantes ou sévère• Efficacité 90-95%• ������������ ��� �� ���������� � ����� � ��������� ��

• Autres indications = domaine de la recherche

Qu’est‐ce‐que la TMF ? 

IVe s : Ge Hong TIAC et diarrhée 

sévère2013 : Van Nood, ICD récidivantes

1er RCT : TMF > vanco2014 : recos européennes ESCMID

Grade A‐I

Van Nood E et al. N Engl J Med. 2013Debast SB et al. ESCMID, Clin Microbiol Infect. 2014

Scanzi J et al. GFTF, Hepato Gastro. 2017

TMF en pratique : le donneur

Donneur « idéal »

Âge 18‐65 ans, non obèse (IMC < 30)Absence de pathologie chronique / ttt au long coursAbsence de troubles digestifsAbsence de voyage à l’étranger (PVD) < 3 moisAbsence de prise d’ATB < 3 moisAbsence de comportement à risque < 3 moisScreening négatif

Donneurs« Sains » Screening

(questionnaire,bioanalyse)

DysbiotiqueC. difficile récidivante TMF

Preparation(PUI)

Bactério : copro standard (+ Campylo et Yersinia) Clostrid ium difficile E. Coli producteur de shigatoxine BMR Sérologie syphilis

Viro : Sang : VHA, VHB, VHC, VHE, VIH, HTLV, IgG CMV + charges

virales VHB/VHC/VIH Selles : PCR VHA, VHB, VHE, virus entériques

Parasito : EPS x 3 (+ recherche cryptosporid ies et microsporid ies) Anguillu le si

voyage en pays tropical

TMF en pratique : screening du donneur

La TMF en pratique : la préparation Statut de MEDICAMENT responsabilité P.U.I.

Traçabilité à tous les niveaux

Préparation sous boîte à gants / hotte

Selle fraiche > 50g macroscopiquement normale

Blender : selle + 250-500 mL sérum phy (± glycérol)

Filtrer le mélange

Transvaser le filtrat dans une poche de nutrition entérale, une poche à lavement, des seringues ou des gélules selon la voie d’administration

Transport à froid jusqu’au service de soins

Ou congélation (12 mois) pour TMF différée

La TMF en pratique : l’administration

Receveur : consentement signé, stop antibio 24-48h avant, préparation colique (3 à 4L de PEG fractionné)

TMF dans les 6h après don de selles (empirique)

Voies : sonde naso-duodénale/gastrique, coloscopie, lavement, gélules

Surveillance clinique (nausée, fièvre, douleurs) 3-4h

Faisable en ambulatoire

TMF et SII : que dit la science ?

2 essais contrôlé randomisés11 études en cours

1 étude de 2017 encourageante

Etude monocentrique contrôlée randomisée TMF hétérologue par coloscopie vs placebo (autologue)

90 patients SII-D ou SII-M, modérés à sévères Effet bénéfique (baisse IBS-SSS >75 points) de la TMF à 3 mois : 65%

vs 43% (p=0.049)

TMF et SII

Johnsen PH et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017

1 étude très récente décourageante !

Etude danoise contrôlée randomisée vs placebo 52 patients SII modérés à sévères : 26 FMT – 26 placebo 25 gélules/j pendant 12 jours (TMF ou placebo) Amélioration des symptômes et de la qualité de vie à 1 mois, 3 mois

et 6 mois dans les 2 groupes, mais de façon + significative dans le groupe placebo !

Effet donneur (mix) ? Sous-type de SII ? Gélules ?...

TMF et SII

Halkjaer SI et al. Gut 2018

CONCLUSION

Microbiote = rôle central dans la physiopathologie du SII Axe cerveau-microbiote-intestin Transfert de l’hypersensibilité colique via le microbiote Dysbiose qualitative et fonctionnelle = constante chez les patients SII

Probiotiques : globalement efficaces dans le SII, mais pas tous équivalent Peu d’études cliniques de grande qualité Pas de comparaison possible Effet souvent transitoire

TMF : le futur proche ? Besoin d’autres études de bonne qualité

Merci de votre attentionet prenez soin de votre microbiote !

www.gftf.frSave the date : 3ème journée du GFTF le 28 juin 2019

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Mécanismes d’action des probiotiques Effet trophique (production par fermentation

d’AGCC comme le butyrate)

Compétition avec les autres bactéries intestinales (partage des substrats, adhérence à la muqueuse intestinale…)

Production d’acide lactique acid ification limitant la prolifération de pathogènes

Actions sur la barrière intestinale : perméabilité (action protectrice sur l’occludine au niveau des joncions serrées), micro-inflammation

Activation et régulation immunitaire

Production de vitamines (B…), d’acides aminés, augmentation de la biodisponibilité de sels minéraux

Effet sur la d igestion : production d’enzymes (ex: lactase facilitant la d igestion du lait)

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Bifidobacterium infantis 35624 O’Mahony : 77 patients, 3 groupes (B. infantis 1010 ou L. salivarum ou placebo), 8

semaines : amélioration globale des symptômes, normalisation ratio IL-10/IL-12 avec B. infantis

Whorwell : 362 patientes, 4 groupes (B. infantis 106/108/1010 ou placebo), 4 semaines : B. infantis 108 > placebo (échec B. infantis autres dosages 106 et 1010)

Lactobacillus plantarum 299v Ducrotté : 214 patients Indiens (H>>F), IBS-D++, 4 semaines (L. plantarum 1010 vs

placebo) : amélioration significative des symptômes (douleurs et ballonnements++)

Association de 4 souches de bactéries lactiques : B. longum, L. acidophilus, Lactococcus lactis, Streptococcus thermophilus 1 RCT vs placebo, 100 patients SII, 4 semaines, mélange probiotique 1010 : pas de

supériorité du probiotique dans le soulagement global des symptômes liés au SII, mais amélioration des douleurs notamment dans le sous-groupe SII-M

Probiotiques et SII (2)

O’Mahony L et al.Gastroenterology 2005 ; Whorwell PJ et al. Am J Gastroenterol 2006 ; Drouault‐Holowacz S et al. Gastroenterol Clin Biol 2008 ; Ducrotté P et al. World J Gastroenterol 2012 

Association de 4 souches de Lactobacillus, 3 souches de Bifidobacterium, Streptococcus thermophilus Kim : 2 RCT de 25 et 48 patients : d iminution des ballonnements et flatu lences Guandalini : 59 patients enfants (4-15 ans), VSL#3 ou placebo, 6 semaines :

amélioration significative des symptômes (global assessment), de la douleur, des ballonnements et de la qualité de vie

Association de 3 souches de bactéries lactiques : Lactobacillus plantarum CECT7484 et CECT7485, Pediococcus acidilactici CECT7483  RCT vs placebo, 84 patients (53F/31H ; 20-70 ans) SII-D 3 bras : 2 doses de probiotique (3-6x109 ou 1-3x1010) ou placebo, 6 semaines Amélioration significative de la IBS-QoL (CJP), pas de d ifférence entre les 2

dosages (p=0.39) ; amélioration significative de la santé mentale (moral) NNT = 2,6 (pour améliorer de 15 pts le score IBS-QoL d’un patient)

Probiotiques et SII (3)

Kim HJ et al. Aliment Pharmacol Ther 2003Kim HJ et al.Neurogastroenterol Motil 2005

Guandalini S et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010Lorenzo‐Zúñiga V et al. World J Gastroenterol 2014

Futur (proche) de la TMF ? 

Voie d’administration : gélules de selles lyophilisées Protocole de lyophilisation des selles puis encapsulation

(1011 bactéries/capsule), conservation à -80°C Cohorte de 49 patients avec récid ives multiples d’ICD 2-3 capsules, 1 jour (14 premiers patients : 24-27 capsules) Suivi : 2 mois Succès thérapeutique: 88%

Staley C et al. Am J Gastroenterol 2017

TMF commercialisée ? RBX2660 (lavement), RBX7455 (capsules lyophilisées) Actuellement en phase 3 dans l’ICDr

Futur (proche) de la TMF ? (2)

Dubberke E et al. Open Forum Infect Dis 2018