Michael R. Guevara and Alvin Shrier- Phase Resetting in a Model of Cardiac Purkinje Fiber

8/3/2019 Michael R. Guevara and Alvin Shrier- Phase Resetting in a Model of Cardiac Purkinje Fiber

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PHASE RESETTING IN A MODEL OF CARDIACPURKINJE FIBER

M I C H A E L R . G U E V A R A AND A L V I N S H R I E RD e p a r t m e n t o f P h y s i o l o g y , M c G i l l U n i v e r s i t y , M o n t r e a l , Q u e b e c , C a n a d a H3G I Y6ABSTRACT T h e p h a s e - r e s e t t i n g response o f a m o d e l o f s p o n t a n e o u s l y a c t i v e c a r d i a c P u r k i n j e f i b e r i s i n v e s t i g a t e d . T h ee f f e c t o n t h e i n t e r b e a t i n t e r v a l o f i n j e c t i n g a 2 0 - m s d u r a t i o n d e p o l a r i z i n g c u r r e n t p u l s e i s s t u d i e d as a f u nc t io n o f t h ep h a s e i n t h e c y c l e a t w h i c h t h e p u l s e i s d e l i v e r e d . A t l o w c u r r e n t a m p l i t u d e s , a t r i p h a s i c response i s r e c o r d e d as t h e p u l s ei s a d v a n c e d t h r o u g h t h e c y c l e . A t i n t e r m e d i a t e c u r r e n t a m p l i t u d e s , t h e response b e c o m e s q u i n q u e p h a s i c , d u e t o t h epresence o f s u p e r n o r m a l e x c i t a b i l i t y . A t h i g h c u r r e n t a m p l i t u d e s , a t r i p h a s i c response i s seen o n ce m ore. A t l o ws t i m u l u s a m p l i t u d e s , t y p e 1 p h a s e r e s e t t i n g o c c u r s ; a t medium a m p l i t u d e s , a t y p e c o u l d n o t b e a s c r i b e d t o t h e p h a s er e s e t t i n g b e c a u s e o f t h e presence o f e f f e c t i v e l y a l l - o r - n o n e d e p o l a r i z a t i o n ; a t h i g h a m p l i t u d e s , t y p e 0 p h a s e r e s e t t i n go c c u r s . T h e m o d e l i n g r e s u l t s c l o s e l y c o r r e s p o n d w i t h p u b l i s h e d e x p e r i m e n t a l d a t a ; i n p a r t i c u l a r t y p e 1 a n d t y p e 0 p h a s er e s e t t i n g ar e s e e n . I m p l i c a t i o n s f o r t h e i n d u c t i o n o f v e n t r i c u l a r a r r h y t h m i a s ar e c o n s i d e r e d .

INTRODUCTIONI n j e c t i o n o f a c u r r e n t p u l s e i n t o a s p o n t a n e o u s l y b e a t i n gc a r d i a c P u r k i n j e f i b e r c a u s e s a t r a n s i e n t c h a n g e i n i t s b e a tr a t e l e a d i n g t o a p e r m a n e n t p h a s e - r e s e t t i n g o f i t s r h y t h m( W e i d m a n n , 1 9 5 1 , 1 9 5 5 a ; J a l i f e a n d M o e , 1 9 7 6 , 1 9 7 9 ;J a l i f e a n d A n t z e l e v i t c h , 1 9 8 0 ; A n t z e l e v i t c h e t a l . , 1 9 8 2 ) .W h i l e t h e r e h a v e b e e n a f e w m o d e l i n g s t u d i e s o f P u r k i n j ef i b e r t h a t d e a l t i n c i d e n t a l l y w i t h t h e e f f e c t o f i n j e c t i n g ac u r r e n t p u l s e ( H a u s w i r t h , 1 9 7 1 ; M c A l l i s t e r e t a l . , 1 9 7 5 ;D i F r a n c e s c o a n d N o b l e , 1 9 8 2 ; D r o u h a r d a n d R o b e r g e ,1 9 8 2 ) , t h e r e a p p e a r s t o h a v e b e e n o n l y o n e s t u d y i n w h i c hp h a s e - r e s e t t i n g p e r s e w a s s y s t e m a t i c a l l y i n v e s t i g a t e d( C h a y a n d L e e , 1 9 8 4 ) . H o w e v e r , t h a t r e p o r t m o d e l e d aP u r k i n j e f i b e r i n w h i c h a c o n s t a n t b i a s c u r r e n t h a d b e e ni n j e c t e d , a n d f o c u s e d o n t h e a n n i h i l a t i o n o f s p o n t a n e o u sa c t i v i t y t h a t c a n b e p r o d u c e d b y a s i n g l e c u r r e n t p u l s e i nt h a t c i r c u m s t a n c e . We d e s c r i b e b e l o w t h e p h a s e - r e s e t t i n gb e h a v i o r o f a n u n m o d i f i e d m o d e l o f P u r k i n j e f i b e r . O u rm a i n i n t e r e s t i n d o i n g s o i s t o i n v e s t i g a t e t h e t o p o l o g y o fp h a s e r e s e t t i n g . T h i s i s a n e c e s s a r y f i r s t s t e p i n d e t e r -m i n i n g t h e e x t e n t t o w h i c h t h e p h a s e - r e s e t t i n g r e s p o n s e( p r o d u c e d b y i n j e c t i n g a s i n g l e c u r r e n t p u l s e ) m i g h ta c c o u n t f o r t h e r e s p o n s e t o p e r i o d i c s t i m u l a t i o n w i t h at r a i n o f s u c h c u r r e n t p u l s e s .

METHODST h e m o d e l o f P u r k i n j e f i b e r i n v e s t i g a t e d i n t h i s r e p o r t i s t h e MNT m o d e l( M c A l l i s t e r e t a l . , 1 9 7 5 ) . N u m e r i c a l i n t e g r a t i o n w a s c a r r i e d o u t i n s i n g l ep r e c i s i o n ( a p p r o x i m a t e l y s e v e n s i g n i f i c a n t d e c i m a l d i g i t s ) u s i n g a ne f f i c i e n t v a r i a b l e t i m e - s t e p a l g o r i t h m , t h e c o n v e r g e n c e o f w h i c h c a n b eA d d r e s s c o r r e s p o n d e n c e t o A . S h r i e r , D e p a r t m e n t o f P h y s i o l o g y , M c G i l lU n i v e r s i t y , 3 6 5 5 Drummond S t r e e t , M o n t r e a l , Q u e b e c , C a n a d a H3G1 Y 6 .B I O P H Y S . J . B i o p h y s i c a l S o c i e t y . 0 0 0 6 - 3 4 9 5 / 8 7 / 0 8 / 1 6 5 / 1 1V o l u m e 5 2 A u g u s t 1 9 8 7 1 6 5 - 1 7 5

a n a l y t i c a l l y s h o w n ( V i c t o r r i e t a l . , 1 9 8 5 ) . T h e maximum c h a n g e i n t h et r a n s m e m b r a n e p o t e n t i a l AVa l l o w e d i n i t e r a t i n g f r o m t i m e t t o t i m e t +A t w a s 0 . 4 mV . When a v a l u e o f A V l a r g e r t h a n t h i s u p p e r l i m i t r e s u l t e d ,t h e i n t e g r a t i o n t i m e s t e p A t w a s s u c c e s s i v e l y h a l v e d a n d t h e c a l c u l a t i o n sr e d o n e u n t i l A Vwas < 0 . 4 mV . When AVwas < 0 . 2 m V , A t w a s d o u b l e df o r t h e f o l l o w i n g i t e r a t i o n . We f o u n d , w i t h o n e e x c e p t i o n m e n t i o n e db e l o w , t h a t a l l o w i n g A t t o l i e i n t h e r a n g e 0 . 0 0 1 ms - A t . 8 . 1 9 2 msp e r m i t t e d AVto r e ma i n b e l o w 0 . 4 mV w h e n a c u r r e n t p u l s e w a s i n j e c t e d .U n d e r t h e s e c o n d i t i o n s , t h e v o l t a g e w a v e f o r m d u r i n g s p o n t a n e o u s a c t i v i t yi s w i t h i n a f e w p e r c e n t o f t h a t o b t a i n e d u s i n g a v e r y a c cu r a te R u n g e -K u t t a f o u r t h - o r d e r i n t e g r a t i o n s c h e m e u s i n g a f i x e d A t o f 0 . 0 0 5 ms( V i c t o r r i e t a l . , 1 9 8 5 ) . I n a d v a n c i n g f r o m t i m e t t o t i m e t + A t , t h ec o n t r i b u t i o n o f t h e m e m b r a n e c u r r e n t t o A V w a s c a l c u l a t e d u s i n g t h ef o m u l a a p p e a r i n g i n f o o t n o t e 2 o f V i c t o r r i e t a l . ( 1 9 8 5 ) . T h e t i m e s t e p Atw a s a d j u s t e d w h e n a c u r r e n t p u l s e w a s d e l i v e r e d s o t h a t t h e c u r r e n ts t a r t e d a n d s t o p p e d a t e x a c t l y t h e r i g h t t i m e s . I n i t i a l c o n d i t i o n s , u n l e s so t h e r w i s e s t a t e d , w e r e a s f o l l o w s : V = - 8 0 . 0 0 m V , m = 0 . 0 1 9 4 6 , h =0 . 8 5 9 1 , d = 0 . 0 0 2 0 8 9 , f = 0 . 7 7 2 5 , x i = 0 . 0 2 6 9 4 , x 2 = 0 . 0 1 9 8 6 , q =2 . 1 5 6 x 1 0 - 6 , r = 0 . 1 1 9 0 , a n d s = 0 . 7 7 9 1 . T h e i n i t i a l v a l u e o f A t w a s0 . 51 2 m s . T h e s e i n i t i a l c o n d i t i o n s c l o s e l y a p p r o x i m a t e a p o i n t o n t h e l i m i tc y c l e . L ' H 6 p i t a l ' s r u l e w a s a p p l i e d w h e n n e c e s s a r y i n c a l c u l a t i n g t h e r a t ec o n s t a n t s a m , a d , a q , a n d a , as w e l l as t h e c u r r e n t I K . . We h a v e u s e d E q s .2 5 a n d 2 6 r a t h e r t h a n E q s . 2 7 a n d 2 8 o f M c A l l i s t e r e t a l . ( 1 9 7 5 ) t od e s c r i b e a r . F i n a l l y , t h e r e i s a n i n c o n s i s t e n c y i n t h e p a p e r o f M c A l l i s t e r e ta l . ( 1 9 7 5 ) , w h i c h w a s e a r l i e r p o i n t e d o u t b y C h a y a n d L e e ( 1 9 8 4 ) ,b e t w e e n t h e f o r m u l a f o r a f g i v e n f i r s t i n T a b l e 1 A a n d t h e n r e p e a t e d l a t e ri n t h e t e x t i n E q . 1 6 . We h a v e u s e d t h e l a t t e r f o r m u l a , s i n c e u s i n g t h e o n ei n T a b l e 1 A l e a d s t o s u c h a l a r g e w i n d o w c u r r e n t f o r I i t h a t s p o n t a n e o u sa c t i v i t y d o e s n o t o c c u r . I n a d d i t i o n , t h e c u r r e n t - v o l t a g e c h a r a c t e r i s t i c sa r e t h e n v e r y c l o s e t o t h o s e s h o w n i n F i g s . 1 - 3 o f M c A l l i s t e r e t a l .( 1 9 7 5 ) .

RESULTSF i g . 1 s h o w s t h e e f f e c t o f i n j e c t i n g a 2 0 - m s d u r a t i o nd e p o l a r i z i n g c u r r e n t p u l s e o f m a g n i t u d e 4 , u A / c m 2 : e i t h e ra p r o l o n g a t i o n o r a b b r e v i a t i o n o f t h e i n t e r b e a t i n t e r v a lr e s u l t s , d e p en di n g u p o n w h e t h e r t h e s t i m u l u s i s d e l i v e r e dr e l a t i v e l y e a r l y ( F i g . 1 , m i d d l e ) o r l a t e ( F i g . 1 , b o t t o m ) i nt h e c y c l e . We d e f i n e t h e i n t e r b e a t i n t e r v a l t o b e t h e t i m e$ 2 . 0 0 1 6 5


2/11

A T , I - r ; A T ,t c J

i ~ ~ ~ ~ ~ t c

t ( s )

900

5

F I G U R E 1 T h e p h a s e - r e s e t t i n g e f f e c t o f i n j e c t i n g a d e p o l a r i z i n g c u r r e n tp u l s e o f d u r a t i o n 2 0 ms a n d a m pl i t u de 4 t t A / c m 2 a t a c o u p l i n g i n t e r v a l o ft c = 9 0 0 ms ( m i d d l e ) a n d t c =9 5 0 ms ( b o t t o m ) . U n p e r t u r b e d a c t i v i t y i sseen a t t o p . I n t h i s a n d s u b s e q u e n t f i g u r e s , t h e n u m b e r a p p e a r i n g t o t h es i d e o f t h e t r a c e i s t h e c o u p l i n g i n t e r v a l t , i n m i l l i s e c o n d s .

i s n o t t h e c a s e a t h i g h e r s t i m u l u s a m p l i t u d e s c o n s i d e r e db e l o w , w h e n T 2 c a n d i f f e r s i g n i f i c a n t l y f r o m T o , a n d A T 2c a n t h e r e f o r e b e q u i t e d i f f e r e n t f r o m A T , .We h a v e s y s t e m a t i c a l l y i n v e s t i g a t e d t h e e f f e c t o f i n j e c t -i n g a 2 0 - m s d u r a t i o n d e p o l a r i z i n g c u r r e n t p u l s e a t a m p l i -t u d e s f r o m 1 t o 1 5 , A / c m 2 i n s t e p s o f 1 , I A / c m 2 . A t e a c ho f t h e s e a m p l i t u d e s , t h e c o u p l i n g i n t e r v a l t , w a s c h a n g e dw i t h a n i n c r e m e n t o f 1 0 m s ( a " p h a s e - r e s e t t i n g r u n " ) . F i g .2 s h o w s v o l t a g e t r a c i n g s s e l e c t e d o u t o f s u c h r u n s c a r r i e do u t a t t h r e e d i f f e r e n t c u r r e n t a m p l i t u d e s l y i n g a t t h e l o w e re n d o f t h e a m p l i t u d e r a n g e i n v e s t i g a t e d . F i g . 3 s u m m a r i z e st h e f i n d i n g s , p l o t t i n g t h e n o r m a l i z e d p e r t u r b e d i n t e r b e a ti n t e r v a l T 1 / T O a s a f u n c t i o n o f t h e n o r m a l i z e d c o u p l i n gi n t e r v a l 0 = t I / T o , w i t h a n i n c re m en t i n t c , o f 1 0 m s .I n F i g . 3 , f o r t c , = 1 5 0 m s a t A = 4 1 A A / c m 2 a n d f o r t c =1 5 0 , 1 6 0 , a n d 1 7 0 m s a t A = 6 , u A / c m 2 , t h e v o l t a g e c r o s s e s-10 m V d u r i n g t h e t i m e t h a t c u r r e n t i s b e i n g i n j e c t e d .H o w e v e r , s i n c e t h e m e m b r a n e r e s u m e s r e p o l a r i z i n g o n c e

A-2 A=4 Aw 650

E5

1 0 0b e t w e e n s u c c e s s i v e c r o s s i n g s o f -10 mV o n t h e a c t i o np o t e n t i a l u p s t r o k e . T h i s " e v e n t m a r k e r " p o i n t a p p r o x i -m a t e s t h e l o c a t i o n o f t h e m a x i m a l u p s t r o k e v e l o c i t y i n t h eMNT m o d e l ( M c A l l i s t e r e t a l . , 1 9 7 5 ) . We d e n o t e t h es p o n t a n e o u s i n t e r b e a t i n t e r v a l b y T o ( w h i c h we t a k e t o b e1 3 0 6 . 6 6 8 m s ) , t h e p e r t u r b e d i n t e r b e a t i n t e r v a l ( t h e d u r a -t i o n o f t h e c y c l e i n w h i c h t h e s t i m u l u s o c c u r s ) b y T I , a n dt h e p o s t - s t i m u l u s i n t e r b e a t i n t e r v a l ( t h e d u r a t i o n o f t h ec y c l e i m m e d i a t e l y a f t e r t h e p e r t u r b e d c y c l e ) b y T 2 ( F i g . 1 ,m i d d l e ) . T h e c o u p l i n g i n t e r v a l o f t h e s t i m u l u s p u l s e i sd e f i n e d t o b e t h e t i m e f r o m t h e c r o s s i n g o f -10mV on t h eu p s t r o k e o f t h e a c t i o n p o t e n t i a l i m m e d i a t e l y b e f o r e t h ep u l s e t o t h e t i m e o f o n s e t o f t h e p u l s e , a n d i s d e n o t e d b y t , .A l l i n t e r v a l s ar e g i v e n i n m i l l i s e c o n d s . T h e p h a s e 0( 0 X < 1 ) i n t h e c y c l e a t w h i c h t h e s t i m u l u s f a l l s i sd e f i n e d b y X = t j / T o . T h e s t i m u l u s a m p l i t u d e i n , u A / c m 2 i sd e n o t e d b y A , w i t h a p o s i t i v e v a l u e o f A c o r r e s p o n d i n g t o ad e p o l a r i z i n g s t i m u l u s .On e can a l s o d e f i n e t h e t e m p o r a l s h i f t s ( F i g . 1 )

AT1 =TO-T,

30 0

5 0 0

70 0

900

1 1 0 0( 1 )

a n dAT2 =2TO ( T 1 + T 2 ) . ( 2 )

S i m i l a r l y , f o r i > 2 , A T , =i * To 2, T j . N o t e t h a t t h es i g n o f A T , i s p o s i t i v e i f T 1 < T o ( " a d v a n c e " ) a n d n e g a t i v ei f T 1 > T o ( " d e l a y " ) . N o t e a l s o t h a t a t t h e a m p l i t u d e o fstimulation used i n Fig. 1 , T 2 T o , and soAT2 AT,. This

-IOC2.5 2.5 2.5

i ( s , ) t ( s ' ) t(s)

F I G U R E 2 P h a s e - r e s e t t i n g e f f e c t o f i n j e c t i n g a s i n g l e 2 0 - m s d u r a t i o nd e p o l a r i z i n g c u r r e n t p u l s e o f a m p l i t u d e 2 M A / c m 2 ( l e f t ) , 4 M A / c m 2( m i d d l e ) , a n d 6 M A / c m 2 ( r i g h t ) . The u p p e r m o s t t r a c e i n a l l t h r e e p a n e l ss h o w s a c y c l e o f u n p e r t u r b e d a c t i v i t y ; t h e d a s h e d l i n e r u nn i n g t h r ou g he a c h p a n e l i n d i c a t e s t h e u n p e r t u r b e d c y c l e l e n g t h . T h e c o u p l i n g i n t e r v a l t ci n c r e a s e s f r o m 1 0 0 t o 1 , 1 0 0 ms i n 2 0 0 - m s s t e p s f r o m t h e s e c o n d t o t h e l a s trow.

B I O P H Y S I C A L JOURNAL VOLUME 5 2 1 9 8 7

50

E-IOO

- 1 0 050

E

-1005 0

.-E

- 1 0 0 0

r T

L - - -

1 6 6


3/11

- 1 0 050 t C W 7 7 9 . 5 t C Z779.4

E 1- 1 0 0

0 2 . 5

F I G U R E 4 E f f e c t o f c h a n g i n g t h e c o u p l i n g i n t e r v a l t c i n 1 . 0 - m s s t e p sf r o m t c = 9 0 8 ms t o t c = 9 1 6 ms a t a p u l s e a m p l i t u d e o f 4 A A / c m 2 ( t o p )a n d i n a 0 . 1 - m s s t e p f r o m t c = 7 7 9 . 4 ms t o t c = 7 7 9 . 5 ms a t a p u l s ea m p l i t u d e o f 6 A A / c m 2 ( b o t t o m ) .

F I G U R E 3 T h e n o r ma l i z e d p e rt u r be d i n t e r b e a t i n t e r v a l T 1 / T O p l o t t e da g a i n s t t h e n o r m a l i z e d c o u p l i n g i n t e r v a l t I / T o a t e a c h o f t h e t h r e ed i f f e r e n t p u l s e a m p l i t u d e s s h o w n i n F i g . 2 . T h e c o u p l i n g i n t e r v a l i sc h a n g e d i n 1 0 - m s s t e p s f r o m 0 t o 1 , 6 0 0 ms i n c l u s i v e . P u l s e a m p l i tu de : 2M A / c m 2 ( t o p ) , 4 M A / c m 2 ( m i d d l e ) , 6 M A / c m 2 ( b o t t o m ) . T h e ar r o ws( m i d d l e ) i n d i c a t e t h e tw o w e l l - s e p a r a t e d ranges o f c o u p l i ng i n t e r v a l overw h i c h p r o l o n g a t i o n occurs. T h e r e i s a l s o a very s l i g h t a b b r ev i a t i o n o f c y c l el e n g t h f o r s t i m u l i f a l l i n g very e a r l y i n t h e c y c l e , w h i c h i s n o t t o o e v i d e n t o nt h e s c a l e o f t h i s d i a g r a m .

t h e p u l s e i s t u r n e d o f f ( p r o d u c i n g a w a v e f o r m r e s e m b l i n gt h a t s h o w n i n F i g . 2 , r i g h t ; t c =3 0 0 m s ) , an a c t i o n p o t e n t i a lu p s t r o k e h a s n o t o c c u r r e d a n d we h a v e n o t a c c e p t e d t h ec r o s s i n g o f -1 0 mV as t h e s e c o n d e v e n t m a r k e r f o re s t a b l i s h i n g t h e v a l u e o f T , . I n s t e a d , we h a v e w a i t e d u n t i lt h e n e x t c r o s s i n g o f -10 mV, w h i c h occur s o n t h e f i r s ta c t i o n p o t e n t i a l u p s t r o k e a f t e r t h e c u r r e n t p u l s e i s t u r n e do f f .F i g . 3 i n d i c a t e s t h a t t h e t r a n s i t i o n f r o m p r o l o n g a t i o n t oa b b r e v i a t i o n o f i n t e r b e a t i n t e r v a l t a k e s p l a c e w i t h a verys m a l l c h a n g e i n t c ( 1 0 m s ) a t A =4 , t A / c m 2 a n d a t A =6, g A / c m 2 . F i g . 4 i n v e s t i g a t e s t h i s t r a n s i t i o n a t t h e s e twol e v e l s u s i n g f i n e r i n c r e m e n t s i n t c . A t A =4 , g A / c m 2 ( F i g .4 , t o p ) , an i n c r e m e n t i n t c o f 1 . 0 ms i s s u f f i c i e n t t o r e v e a lt h e e x i s t e n c e o f i n t e r m e d i a t e responses s p a n n i n g t h e e n t i r erange f r o m m a x i m a l p r o l o n g a t i o n t o m a x i m a l a b b r e v i a t i o no f i n t e r b e a t i n t e r v a l ; a t A =6 , A / c m 2 ( F i g . 4 , b o t t o m ) , ani n c r e m e n t o n e - t e n t h as l a r g e ( i . e . , 0 . 1 m s ) i s n o t s u f f i c i e n tt o r e v e a l w h e t h e r or n o t t h e s e i n t e r m e d i a t e responses e x i s t .As t h e s t i m u l u s a m p l i t u d e i s i n c r e a s e d b e y o n d 6 , u A / c m 2 ,t h e t r a n s i t i o n occur s a t a s m a l l e r c o u p l i n g i n t e r v a l a n d i se v e n more a b r u p t .

O v e r a range f r o m A =-77uA/cm2 t o A 11 / i A / c m 2 , t h eg ap p h e n o m e n a i s o b s e r v e d ( A g h a e t a l . , 1 9 7 3 ) . G r a d e d

a c t i o n p o t e n t i a l s ar e s ee n as t , i s i n c r e m e n t e d d u r i n g t h er e p o l a r i z a t i o n p h a s e ( e . g . , F i g . 5 , l e f t ; A =10 A u A / c m 2 ; t c =4 0 0 m s ) ; a t l a r g e r v a l u e s o f t c , a c t i o n p o t e n t i a l s ar e n o te l i c i t e d ( e . g . , F i g . 5 , l e f t ; t c = 4 5 0 a n d 5 0 0 m s ) ; f o r t cs u f f i c i e n t l y l a r g e , a c t i o n p o t e n t i a l s ar e o nc e a g a i n seen( e . g . , F i g . 5 , l e f t ; t c = 5 5 0 a n d 6 0 0 m s ) . T h i s g app h e n o m e n a r e s u l t s i n s u p e r n o r m a l e x c i t a b i l i t y ( s e e D i s c u s -s i o n ) .As t h e p u l s e a m p l i t u d e i s i n c r e a s e d i n t h e range w h e r e

t h e gap p h e n o m e n o n o c c u r s , t h e s i z e o f t h e gap, i . e . , t h erange o f t c over w h i c h i t e x i s t s , f i r s t i n c r e a s e s b u t t h e nd e c r e a s e s . I n f a c t , a t A = 1 2 , u A / c m 2 , t h e gap p h e n o m e n o ni s n o t s e e n w h e n t c i s c h a n g e d i n s t e p s o f 10 m s ; i n s t e a d , t h eg r a d e d a c t i o n p o t e n t i a l p r o d u c e d b y p r e m a t u r e s t i m u l a t i o ne a r l y i n t h e c y c l e s i m p l y t e n d s t o g r o w i n a m p l i t u d e a n dd u r a t i o n as t c i s i n c r e a s e d ( F i g . 5 , r i g h t ) . I n f a c t , t h e r e i s arange o f t c over w h i c h t h e o v e r s h o o t p o t e n t i a l b e c o m e sm o r e p o s i t i v e t h a n d u r i n g u n p e r t u r b e d a c t i v i t y ( e . g . , F i g .5 , r i g h t ; t c = 4 5 0 - 6 0 0 m s ) . T h e v o l t a g e w a v e f o r m s seend u r i n g p h a s e r e s e t t i n g d o n o t c h a n g e q u a l i t a t i v e l y f r o mt h o s e s h o w n i n t h e r i g h t p a n e l o f F i g . 5 as t h e p u l s ea m p l i t u d e i s f u r t h e r i n c r e a s e d ( a t l e a s t u p t o A = 5 0, u A / c m 2 ) .F i g . 6 s h o w s , u s i n g a f i n e r i n c r e m e n t i n t , t h a n t h a t u s e di n t h e r i g h t p a n e l o f F i g . 5 , responses s e e n a t A = 1 2, u A / c m 2 f o r v a l u e s o f t c i n a n e i g h b o r h o o d o f t h a t a t w h i c hg r a d e d a c t i o n p o t e n t i a l s f i r s t appear as t c i s i n c r e a s e d . N o t et h a t t h e w a v e f o r m s c h a n g e i n a s m o o t h l y c o n t i n u o u sman n e r , w i t h n o s i g n o f an a b r u p t t r a n s i t i o n as t h e g r a d e da c t i o n p o t e n t i a l m a k e s i t s appearance. N o t e a l s o t h a t t h emembrane p o t e n t i a l a t t h e e n d o f t h e c u r r e n t p u l s e l i e s i nt h e p l a t e a u range o f p o t e n t i a l s w h e n g r a d e d a c t i o n p o t e n -t i a l s b e g i n t o appear.

GUEVARA AND S H R I E R P h a s e R e s e t t i n g i n C a r d i a c P u r k i n j e F i b e r

0,, 1 . 0I -

0 . 51 . 5

0I =1 1 . 0

0 . 51 . 5

A-4a b

A-60~r I . 0

0 . 5 L0 t c / T o

. - I

1 6 7


4/11

A 1 05 0

-10050

- 1 0 050

- 1 0 050

- 1 0 050

-10050

- 10XO 2 . 51 ( s l )

A s 1 2

1 ~ ~ ~ ~$=t=2

3

=45

6J>6

0 \ k 07

WLL80 2 . 5t ( s )F I G U R E 5 E f f e c t o f c h a n g i n g t h e c o u p l i n g i n t e r v a l t c i n 5 0 - m s s t e p sf r o m t c =3 0 0 ms ( r o w 2 ) t o t c 6 0 0 ms ( r o w 8 ) a t e a c h o f t wo p u l s ea m p l i t u d e s : 1 0 A i A / c m 2 ( l e f t ) a n d 1 2 A A / c m 2 ( r i g h t ) . Ro w 1 s h o w su n p e r t u r b e d a c t i v i t y .

F i g . 6 a l s o i l l u s t r a t e s t h a t t h e r e can b e severe method-o l o g i c a l p r o b l e m s w h e n a p p l y i n g t h e d e f i n i t i o n o f t h ei n t e r b e a t i n t e r v a l T 1 . F o r e x a m p l e , u s i n g our d e f i n i t i o n o ft h e e v e n t m a r k e r , t h e u p s t r o k e p h a s e o f t h e waveforma p p e a r i n g a t t c =3 8 0 ms w o u l d not b e c l a s s i f i e d as ane v e n t , s i n c e i t s o v e r s h o o t p o t e n t i a l i s more n e g a t i v e than

5 0

E

-100~~~~0 1 . 5t ( * )

F I G U R E 6 P a rt o f p h a s e - r e s e t t i n g r u n e a r l i e r s h o w n i n t h e r i g h t p a n e l o fF i g . 5 ( p u l s e a m p l i t u d e , 1 2 A A / c m 2 ) . T h e i n c r e m e n t i n t c i s now 2 0 m s ,w i t h t c b e t w e e n 3 4 0 a n d 4 0 0 m s .

- 1 0 m V a n d t h u s t h e u p s t r o k e p h a s e d o e s n o t c r o s s - 1 0m V . Y e t , t h e r e i s s o m e f o r m o f " a c t i v e " r e s p o n s e , i n t h a tt h e m e m b r a n e c o n t i n u e s t o d e p o l a r i z e a f t e r t u r n o f f o f t h ec u r r e n t p u l s e ; i n d e e d , t h e r e i s c o n s i d e r a b l y m o r e d e p o l a r -i z a t i o n d u r i n g t h i s c u r r e n t p u l s e t h a n a t t _ < 3 6 0 m s . A tt c = 4 0 0 m s , t h e u p s t r o k e c r o s s e s -10 mV a n d s o , b y o u rd e f i n i t i o n , a n e v e n t o c c u r s . We h a v e e x p l o r e d t h e c o n s e -q u e n c e s o f s e v e r a l a l t e r n a t i v e d e f i n i t i o n s o f t h e e v e n tm a r k e r ( e . g . , a l o c a l maximum i n t h e m e m b r a n e p o t e n -t i a l ) ; h o w e v e r , a l l h a v e o n e f o r m o r a n o t h e r o f m e t h o d o l o g -i c a l s h o r t c o m i n g .F i g . 7 i s a g r a p h i c a l s u m m a r y o f o u r p h a s e - r e s e t t i n gr e s u l t s o v e r t h e e n t i r e r a n g e o f q u a l i t a t i v e l y d i f f e r e n tb e h a v i o r s e n c o u n t e r e d . I n F i g . 7 , l e f t , t h e n o r m a l i z e dp e r t u r b e d i n t e r b e a t i n t e r v a l T , / T o i s p l o t t e d a s a f u n c t i o no f t h e n o r m a l i z e d c o u p l i n g i n t e r v a l 4 = t j / T o w i t h t , b e i n gc h a n g e d i n s t e p s o f 1 0 m s . U n l i k e t h e c a s e i n F i g . 3 , weh a v e a d h e r e d s t r i c t l y t o o u r d e f i n i t i o n o f T I , t a k i n g a n yp o s i t i v e - g o i n g c r o s s i n g o f -10 mV a s a n e v e n t . T h i sp r o d u c e s a r t i f a c t s , s u c h a s t h e s h o r t e n i n g s o f T 1 s e e n a ts m a l l v a l u e s o f k i n a l l r o w s ( e x c e p t t h e f i r s t ) o f F i g . 7 ; f o re x a m p l e , t h e a r r o w l a b e l e d a i n t h e t h i r d r o w ( A = 6 , u A /c m 2 ) i n d i c a t e s a s e g m e n t o f d a t a w h e r e t h i s e f f e c t i sp r e s e n t .We n o w t u r n t o c o n s i d e r a t i o n o f t o p o l o g i c a l a s p e c t s o fp h a s e r e s e t t i n g ( s e e A p p e n d i x f o r b a c k g r o u n d ) . U s i n g t h ed e f i n i t i o n

O ' = + A T 1 / T o ( m o d u l o 1 ) , ( 3 )w h e r e A T , i s as d e f i n e d i n E q . 1 a n d F i g . 1 a b o v e , t h e" f i r s t t r a n s i e n t p h a s e " X , can b e p l o t t e d a g a i n s t t h e " o l dp h a s e " 0 ( F i g . 7 , m i d d l e ) . A curve d r a w n t h r o u g h t h e d a t ap o i n t s i s c a l l e d t h e f i r s t t r a n s i e n t p h a s e t r a n s i t i o n curve( P a v l i d i s , 1 9 7 3 ; W i n f r e e , 1 9 8 0 ; K a w a t o , 1 9 8 1 ) , a b b r e -v i a t e d P T C I . S i m i l a r l y , t h e " s e c o n d t r a n s i e n t p h a s e " c 2( F i g . 7 , r i g h t ) can b e c a l c u l a t e d f r o m t h e d e f i n i t i o n

O ' = + A T 2 / T o ( m o d u l o 1 ) , ( 4 )w h e r e A 2 i s as d e f i n e d i n E q . 2 a n d F i g . 1 a b o v e .C a l c u l a t i o n o f t h e t h i r d t r a n s i e n t p h a s e r e s u l t s i n d a t ap o i n t s t h a t s u p e r i m p o s e w i t h t h o s e o f 42 s h o w n i n t h e r i g h tp a n e l o f F i g . 7 . T h e s t a t e - p o i n t o f t h e s y s t e m h a s t h u se f f e c t i v e l y r e t u r n e d t o t h e l i m i t c y c l e b y t h a t t i m e : P T C 2can t h e r e f o r e b e t a k e n as a very g o o d a p p r o x i m a t i o n t oP T C o .

F o r a c u r r e n t a m p l i t u d e s m a l l e r t h a n - 4 , g A / c m 2 , P T C 2i s a c o n t i n u o u s curve w i t h an average s l o p e o f o n e ( e . g . ,F i g . 7 , r o w s I a n d 2 ) : i t s t o p o l o g i c a l d e g r e e i s o n e , a n d t y p e1 p h a s e r e s e t t i n g i s s a i d t o o c c u r ( W i n f r e e , 1 9 8 0 ) . F o r A >1 2 . u A / c m 2 , P T C 2 a l s o appears t o b e a c o n t i n u o u s curvew h e n t c i s c h a n g e s i n 1 0 - m s s t e p s ( e . g . , F i g . 7 , r o w s 5 a n d6 ) ; h o w e v e r , i t s average s l o p e i s z e r o , i t s t o p o l o g i c a l d e g r e ei s z e r o , a n d t y p e 0 p h a s e r e s e t t i n g e x i s t s ( W i n f r e e , 1 9 8 0 ) .N o t e a l s o t h a t f o r A < 3 , u A / c m 2 , P T C 2 i s o f d e g r e e o n ea n d m o n o t o n i c a l l y i n c r e a s i n g ( e . g . , F i g . 7 , r o w 1 ) , b u t t h a tf o r A a b o v e t h i s v a l u e , P T C 2 i s n o l o n g e r m o n o t o n i c a l l y

B I O P H Y S I C A L JOURNAL VOLUME 5 2 1 9 8 7

E

30 0

35 0

4 0 0

4 5 0

5 0 0

550

6 0 0

1 6 8


5/11

T , / T o I 11 . 5

10

i . 5 =.- e -

2. A- 4 A - 4 A- 4

1 . 5

30

I . 5 s

40

c d c d

z * . A- 1 0 A - 1 01 . 5

A 1 2 / A 1 2 A - / 2O 0 01 . 5 1

A 2 0 '% A- 20 A 2 0O 10 1 04 ) i s 4 )

F I G U R E 7 T h e n o r m a l i z e d p e r t u r b e d i n t e r b e a t i n t e r v a l T , / T o ( l e f t ) , t h ef i r s t t r a n s i e n t p h a s e X , ( m i d d l e ) , a n d t h e s e c o n d t r a n s i e n t p h a s e 4 2( r i g h t ) p l o t t e d a g a i n s t t h e o l d p h a s e 0 a t , f r o m t o p t o b o t t o m , p u l s ea m p l i t u d e s o f 2 , 4 , 6 , 1 0 , 1 2 , a n d 2 0 M A / c m 2 . T h e i n c r e m e n t i n t c i s 1 0 m s .A t A = 2 0 , u A / c m 2 , i t w a s n e c e s s a r y t o d e c r e a s e t h e m i n i m u m v a l u e o ft h e i n t e g r a t i o n t i m e s t e p A t f r o m i t s u s u a l v a l u e o f 1 . 0 M s t o 0 . 5 u s t op e r m i t t h e maximum v a l u e o f t h e c h a n g e i n v o l t a g e AV t o r e m a i n b e l o w0 . 4 mV ( s e e M e t h o d s ) . T h e a r r o w s l a b e l e d a - f i n d i c a t e f e a t u r e s o f t h ec u r v e s d i s c u s s e d i n t h e t e x t .

i n c r e a s i n g e v e n t h o u g h i t r e m a i n s o f d e g r e e 1 ( e . g . , F i g . 7 ,r o w 2 ) . T h e r e i s a v e r y s l i g h t d o w n t u r n i n g i n t h e c u r v e n o tv e r y e v i d e n t o n t h e s c a l e o f t h i s f i g u r e ( i n d i c a t e d b y t h ea r r o w l a b e l e d b ) j u s t b e f o r e t h e a b r u p t r i s e i n t h e c u r v e d u et o t h e r a p i d b u t c o n t i n u o u s t r a n s i t i o n f r o m p r o l o n g a t i o n t oa b b r e v i a t i o n o f i n t e r b e a t i n t e r v a l o c c u r r i n g a t t h i s c u r r e n ta m p l i t u d e ( F i g . 4 , t o p ) . F o r 5 , g A / c m 2 < A < 1 1 , t A / c m 2 ,we c a n n o t a s c r i b e a t y p e t o P T C 2 f o r r e a s o n s d e s c r i b e d i nt h e D i s c u s s i o n .

t , z 3 7 4

- 1 0 050

t: , 3 7 0 38 4E- 1 0 050

t c - 3 7 2 I c 38 6

- 1 0 0 0 t ( s ) 2 . 5 0 t ( s ) 2 . 5F I G U R E 8 E f f e c t o f c h a n g i n g t h e c o u p l i n g i n t e r v a l t , a t a p u l s e a m p l i -t u d e ( 7 , A / c m 2 ) n e a r w h e r e g r a d e d a c t i o n p o t e n t i a l s a r e f i r s t s e e n . N o t et h e l o n g - d r a w n - o u t r e s p o n s e a t t , = 3 7 4 m s . T h e t o p t r a c e a t l e f t s h o w su n p e r t u r b e d a c t i v i t y .

N o t e t h a t i n a l l b u t t h e f i r s t r o w o f F i g . 7 , P T C , s h o w sd i s c o n t i n u i t i e s t h a t a r e n o t v i s i b l e o n P T C 2 ( e . g . , F i g . 7 ,r o w 5 ; a t 4 0 . 1 1 [ a r r o w l a b e l e d e ] a n d a t 4 0 . 1 8 [ a r r o wl a b e l e d f ] ) . T h e s e d i s c o n t i n u i t i e s a r e a r t i f a c t s b e c a u s e o n em u s t a d h e r e t o a n a r b i t r a r y , b u t p r e c i s e , d e f i n i t i o n o f a ne v e n t m a r k e r i n d e t e r m i n i n g t h e A T ; u s e d i n c a l c u l a t i n gt h e X i . T h e s e d i s c o n t i n u i t i e s a p p e a r t o b e a c o m p u l s o r yf e a t u r e o f p h a s e - r e s e t t i n g , b u t a r e e x p e c t e d t o d i s a p p e a r i nt h e l i m i t i- - o o ( K a w a t o , 1 9 8 1 ; B a r b i e t a l . , 1 9 8 4 ) . I n d e e d ,i n t h e c a s e o f t h e MNT m o d e l , r e l a x a t i o n b a c k t o t h e l i m i tc y c l e a f t e r a p e r t u r b a t i o n i s s o r a p i d t h a t t h e s e d i s c o n t i n u i -t i e s a p p e a r i n g o n P T C , a r e n o t a p p a r e n t o n P T C 2 w h e n t , , i sc h a n g e d i n s t e p s o f 1 0 ms ( F i g . 7 ) .

20 rWE

00

-20

50

E

- 1 0 0

) o 0V(mV)

0 5t ( s ! )F I G U R E 9 S t e a d y - s t a t e c u r r e n t - v o l t a g e c h a r a c t e r i s t i c o f MNT e q u a -t i o n s ( t o p ) . N o t e t h e e x i s t e n c e o f o n e a n d o n l y o n e z e r o - c u r r e n t c r o s s i n ga t V - 3 7 . 6 6 4 mV . E v o l u t i o n o f m e m b r a n e v o l t a g e s t a r t i n g w i t h i n i t i a lc o n d i t i o n s a p p r o p r i a t e t o t h e s t e a d y s t a t e a t V = - 3 7 . 6 6 4 mV ( b o t t o m ) .

GUEVARA AND S H R I E R P h a s e R e s e t t i n g i n C a r d i a c P u r k i n j e F i b e r

5 0

1 6 9


6/11

When g r a d e d a c t i o n p o t e n t i a l s e l i c i t e d b y s t i m u l a t i o nd u r i n g t h e l a t t e r p a r t o f r e p o l a r i z a t i o n b e g i n t o a p p e a r ( a tA - 7 A t A / c m 2 ) , o n e s e e s t h a t t h e m e m b r a n e p o t e n t i a l a tt h e e n d o f t h e c u r r e n t p u l s e l i e s i n t h e p l a t e a u r a n g e o fp o t e n t i a l s ( F i g . 8 ) . R a t h e r s t r a n g e - l o o k i n g , s l o w l y c h a n g -i n g m e m b r a n e r e s p o n s e s c a n t h e n b e s e e n ( e . g . , F i g . 8 ; t c , =3 7 4 m s ) . T h e e x i s t e n c e o f s u c h r e s p o n s e s r e i n f o r c e s t h ep o i n t m a d e e a r l i e r a b o u t t h e a r b i t r a r i n e s s o f t h e e v e n tm a r k e r ; i t a l s o i n d i c a t e s t h a t t h e d e f i n i t i o n o f a n a c t i o np o t e n t i a l i s q u i t e a r b i t r a r y .F i g . 9 , t o p , s h o w s t h e s t e a d y - s t a t e c u r r e n t - v o l t a g e ( I V )c h a r a c t e r i s t i c o f t h e MNT m o d e l . N o t e t h a t t h e r e i s o n ea n d o n l y o n e z e r o - c u r r e n t c r o s s i n g o f t h e I V c u r v e : t h i sz e r o - c r o s s i n g o c c u r s i n t h e p l a t e a u r a n g e o f p o t e n t i a l s . F i g .9 , b o t t o m , s h o w s t h a t s t a r t i n g t h e n u m e r i c a l i n t e g r a t i o nw i t h a l l a c t i v a t i o n a n d i n a c t i v a t i o n v a r i a b l e s s e t t o t h ea s y m p t o t i c v a l u e s a p p r o p r i a t e t o t h e v o l t a g e o f t h i s s t e a d y -s t a t e o r e q u i l i b r i u m p o i n t r e s u l t s i n a r e s u m p t i o n o fs p o n t a n e o u s a c t i v i t y . T h e s t e a d y s t a t e i s t h u s u n s t a b l e , a tl e a s t t o w i t h i n t h e n u m e r i c a l r e s o l u t i o n o f t h i s s i m u l a t i o n .N o t e f i n a l l y t h a t t h e s l o w l y c h a n g i n g r e s p o n s e o f F i g . 8( t , = 3 7 4 m s ) i s t a k i n g p l a c e i n a v o l t a g e r a n g e v e r y c l o s et o t h a t a t w h i c h t h e z e r o - c r o s s i n g o f t h e I V c u r v e o c c u r s .

DISCUSSIONT h e s i m u l a t i o n s w i t h t h e MNT m o d e l p r e s e n t e d a b o v e a r ec o n s i s t e n t w i t h e x p e r i m e n t a l r e p o r t s o n t h e p h a s e r e s e t t i n go f P u r k i n j e f i b e r w i t h r e s p e c t t o t h e f o l l o w i n g m a i nf e a t u r e s .T h e r e s p o n s e i s e s s e n t i a l l y t r i p h a s i c a t l o w a n d h i g hp u l s e a m p l i t u d e s : a d e p o l a r i z i n g s t i m u l u s p r o d u c e s a v e r ys l i g h t a b b r e v i a t i o n i n t h e i n t e r b e a t i n t e r v a l T , i f i t i sa p p l i e d v e r y e a r l y i n t h e c y c l e ( K a s s a n d T s i e n , 1 9 7 6 ) , ap r o l o n g a t i o n i f t h e s a m e s t i m u l u s i s a p p l i e d s l i g h t l y l a t e r i nt h e c y c l e , a n d a n a b b r e v i a t i o n i f i t i s a p p l i e d s u f f i c i e n t l yl a t e ( W e i d m a n n , 1 9 5 1 ; J a l i f e a n d M o e , 1 9 7 6 ; A n t z e l e v i t c he t a l . , 1 9 8 2 ) . A t l o w p u l s e a m p l i t u d e s , t h e r e a r e t w od i f f e r e n t w e l l - s e p a r a t e d r a n g e s o f t c , o v e r w h i c h p r o l o n g a -t i o n c a n b e s e e n , w i t h t h e f i r s t ( F i g . 3 , m i d d l e ; a r r o wl a b e l e d a ) b e i n g d u e t o p r o l o n g a t i o n o f a c t i o n p o t e n t i a ld u r a t i o n ( K l e i n e t a l . , 1 9 7 2 ; J a l i f e a n d M o e , 1 9 7 6 ) a n d t h es e c o n d ( F i g . 3 , m i d d l e ; a r r o w l a b e l e d b ) b e i n g d u e t op r o l o n g a t i o n o f t h e d u r a t i o n o f d i a s t o l e ( W e i d m a n n , 1 9 5 1 ;J a l i f e a n d M o e , 1 9 7 6 ) . T h i s s e c o n d r a n g e o c c u r s j u s tb e f o r e s h o r t e n i n g o f t h e c y c l e l e n g t h t a k e s p l a c e . A t as u f f i c i e n t l y h i g h p u l s e a m p l i t u d e , t h i s s e c o n d r a n g e o fp r o l o n g a t i o n i s n o t s e e n , s i n c e t h e s t i m u l u s i s t h e n s u p r a -t h r e s h o l d t h r o u g h o u t d i a s t o l e ( W e i d m a n n , 1 9 5 1 ; Kao a n dH o f f m a n , 1 9 5 8 ; K l e i n e t a l . , 1 9 7 2 ) . P h a s e - d e p e n d e n tp r o l o n g a t i o n a n d s h o r t e n i n g o f c y c l e l e n g t h c a n a l s o b es e e n i n c l i n i c a l c a s e s o f m o d u l a t e d j u n c t i o n a l ( M o e e t a l . ,1 9 7 7 ) a n d v e n t r i c u l a r ( C a s t e l l a n o s e t a l . , 1 9 8 4 ) p a r a s y s -t o l e .A t l o w e r s t i m u l u s a m p l i t u d e s , t h e m a x i m a l d e g r e e o fp r o l o n g a t i o n a n d a b b r e v i a t i o n o f c y c l e l e n g t h a t t a i n a b l e

i n c r e a s e s w i t h i n c r e a s i n g s t i m u l u s a m p l i t u d e ( J a l i f e a n dM o e , 1 9 7 6 ) . L o n g e r p r o l o n g a t i o n s m i g h t b e s e e n i f t h eMNT m o d e l w e r e t o b e m o d i f i e d b y a c h a n g e t h a t r e s u l t si n a s l i g h t o u t w a r d s h i f t i n t h e I V c u r v e o f F i g . 9 i n t h ep a c e m a k e r r a n g e o f p o t e n t i a l s . A d d i t i o n o f a n e t o u t w a r dc u r r e n t o f < 1 , g A / c m 2 w o u l d c o n v e r t t h e s y s t e m , v i a as a d d l e - n o d e b i f u r c a t i o n , i n t o o n e c o n t a i n i n g t h r e e e q u i l i b -r i u m p o i n t s . I n t h a t c i r c u m s t a n c e , v e r y l o n g p r o l o n g a t i o n so f c y c l e l e n g t h s h o w i n g o s c i l l a t o r y a c t i v i t y i n t h e p a c e -m a k e r r a n g e o f p o t e n t i a l s s i m i l a r t o t h o s e e x p e r i m e n t a l l ys e e n i n P u r k i n j e f i b e r ( K l e i n e t a l , 1 9 7 2 ; A n t z e l e v i t c h a n dM o e , 1 9 8 3 ) a n d i n h e a r t c e l l a g g r e g a t e s ( G u e v a r a e t a l . ,1 9 8 6 ) w o u l d t h e n r e s u l t i f t h e new e q u i l i b r i u m p o i n t i n t h ep a c e m a k e r r a n g e o f p o t e n t i a l s w e r e t o b e u n s t a b l e a n dh a v e a t l e a s t o n e p a i r o f c o m p l e x c o n j u g a t e e i g e n v a l u e s( s e e a l s o C l a y e t a l . , 1 9 8 4 ; R e i n e r a n d A n t z e l e v i t c h ,1 9 8 5 ) .T h e t r a n s i t i o n f r o m p r o l o n g a t i o n t o a b b r e v i a t i o n o fc y c l e l e n g t h o c c u r s a t a s h o r t e r c o u p l i n g i n t e r v a l a n d o v e ra n i n c r e a s i n g l y n a r r o w r a n g e o f t h e c o u p l i n g i n t e r v a l a s t h es t i m u l u s a m p l i t u d e i s i n c r e a s e d ( J a l i f e a n d M o e , 1 9 7 6 ;A n t z e l e v i t c h e t a l . , 1 9 8 2 ) . I n f a c t , t h e t r a n s i t i o n e v e n t u a l l yb e c o m e s e f f e c t i v e l y d i s c o n t i n u o u s ( i n t h e p r e s e n c e o f mem-b r a n e n o i s e ) a t a p o i n t m i d w a y i n t h e c y c l e ( J a l i f e a n dM o e , 1 9 7 6 ) . We h a v e n o t i n v e s t i g a t e d a t A = 6 , A / c m 2( F i g . 4 , b o t t o m ) , u s i n g i n c r e m e n t s o f t , s m a l l e r t h a n 0 . 1m s , w h e t h e r o r n o t i n t e r m e d i a t e r e s p o n s e s ( s i m i l a r t o t h o s es h o w n i n F i g . 4 , t o p ) e x i s t a t s u c h i n t e r m e d i a t e p u l s ea m p l i t u d e s s i n c e i t i s u n l i k e l y t h a t t h e p r e c i s i o n a n da c c u r a c y o f o u r s t a n d a r d i n t e g r a t i o n s c h e m e s u f f i c e u n d e rs u c h e x t r e m e c o n d i t i o n s . H o w e v e r , b e c a u s e o f t h e a b s e n c eo f a n y e q u i l i b r i u m p o i n t s ( a n d p r o b a b l y a l s o t h e s t a b l em a n i f o l d o f t h e e q u i l i b r i u m p o i n t l y i n g i n t h e p l a t e a ur a n g e o f p o t e n t i a l s ) i n t h e p h a s e s p a c e o f t h e MNT s y s t e mi n t h e p a c e m a k e r r a n g e o f p o t e n t i a l s ( F i g . 9 , t o p ) , o n em i g h t e x p e c t t h a t s u c h i n t e r m e d i a t e r e s p o n s e s w o u l d b ef o u n d . T h e s i t u a t i o n i s p r o b a b l y s i m i l a r t o t h a t o c c u r r i n g i nt h e H o d g k i n - H u x l e y m o d e l o f t h e g i a n t a x o n o f t h e s q u i d ,w h e r e i n c r e m e n t s i n t h e t a k e - o f f p o t e n t i a l o f 1 0 - 1 2 mVm u s t b e u s e d t o e s t a b l i s h t h e a b s e n c e o f a t r u e a l l - o r - n o n ed e p o l a r i z a t i o n t h r e s h o l d ( C l a y , 1 9 7 7 ) . H o w e v e r , s u c h as m a l l c h a n g e i n p o t e n t i a l l i e s w e l l w i t h i n t h e m e m b r a n ev o l t a g e n o i s e l e v e l o f P u r k i n j e f i b e r . T o c o r r e c t l y i n v e s t i -g a t e t h e e x i s t e n c e o f a l l - o r - n o n e d e p o l a r i z a t i o n w o u l dn e c e s s i t a t e a b a n d o n i n g t h e m a c r o s c o p i c H o d g k i n - H u x l e yt y p e o f m o d e l a n d i n s t e a d f o r m u l a t i n g a n i n h e r e n t l ys t o c h a s t i c m o d e l r e p r e s e n t i n g a p o p u l a t i o n o f s i n g l e c h a n -n e l s . N o t e t h a t i f t h e MNT m o d e l i s m o d i f i e d a s o u t l i n e da b o v e s o a s t o p r o d u c e t h r e e e q u i l i b r i u m p o i n t s , t h ep r e s e n c e o f a n e q u i l i b r i u m p o i n t o f t h e s a d d l e t y p e i n t h ep h a s e s p a c e o f t h e s y s t e m w o u l d c o n f e r u p o n t h e mem-b r a n e t h e p r o p e r t i e s o f t r u e a l l - o r - n o n e d e p o l a r i z a t i o n a n dr e p o l a r i z a t i o n ( F i t z H u g h , 1 9 5 5 , 1 9 6 0 ; C l a y e t a l . , 1 9 8 4 ) .G r a d e d a c t i o n p o t e n t i a l s c a n b e p r o d u c e d b y a p r e m a -t u r e s t i m u l u s o f s u f f i c i e n t l y l a r g e a m p l i t u d e d e l i v e r e dr e l a t i v e l y e a r l y i n t h e c y c l e ( W e i d m a n n , 1 9 5 5 a ; Kao a n d

B I O P H Y S I C A L J O U R N A L VOLUME 5 2 1 9 8 77 0


7/11

H o f f m a n , 1 9 5 8 ; K l e i n e t a l . , 1 9 7 2 ; J a l i f e a n d M o e , 1 9 7 9 ) .S u c h a c t i o n p o t e n t i a l s w i l l p r o p a g a t e i f l a r g e e n o u g h i na m p l i t u d e ( K a o a n d H o f f m a n , 1 9 5 8 ) . T h e a m p l i t u d e , r a t eo f r i s e o f t h e u p s t r o k e , a n d t h e o v e r s h o o t p o t e n t i a l o f t h ea c t i o n p o t e n t i a l t e n d t o g r a d u a l l y i n c r e a s e a s t c , i s i n c r e a s e di n b o t h m o d e l a n d e x p e r i m e n t . I n d e e d , f o r t , n o t t o o s m a l l ,t h e o v e r s h o o t p o t e n t i a l a n d t h e maximum r a t e o f r i s e o f t h eu p s t r o k e p h a s e a r e i n c r e a s e d b e y o n d t h e i r n o r m a l v a l u e s( W e i d m a n n , 1 9 5 5 a ; J a l i f e a n d M o e , 1 9 7 6 ) ; t h i s e f f e c t i sn o t f o u n d a t l o w e r a m p l i t u d e s o f s t i m u l a t i o n ( e . g . , F i g . 4 ,b o t t o m ; t c = 7 7 9 . 5 m s ) . N o t e t h a t w h i l e t h e a c t i o np o t e n t i a l d u r a t i o n g e n e r a l l y t e n d s t o i n c r e a s e a s t ci n c r e a s e s , t h e r e a r e e x c e p t i o n s ( e . g . , F i g . 6 , t c = 3 6 0 a n d3 8 0 m s ; F i g . 8 , t c = 3 7 4 a n d 3 8 4 m s ) .S u p e r n o r m a l e x c i t a b i l i t y c a n b e s e e n i n t h e MNT m o d e l( F i g s . 5 a n d 7 ; s e e a l s o F i g . 3 o f H a u s w i r t h [ 1 9 7 1 ] w h e r e ap r e c u r s o r o f t h e MNT m od e l w a s s t u d i e d ) . T h e b e h a v i o rs h o w n i n F i g . 5 c o r r e s p o n d s t o s u p e r n o r m a l e x i c t a b i l i t y( W e i d m a n n , 1 9 5 5 b ; S p e a r a n d M o o r e , 1 9 7 4 ; A n t z e l e v i t c he t a l . , 1 9 8 2 ) , s i n c e a h i g h e r p u l s e a mp l i t u d e m u s t b e u s e dt o e l i c i t a n a c t i o n p o t e n t i a l a t t c = 4 5 0 o r 5 0 0 ms ( r i g h t )t h a n t o e l i c i t o n e a t a m o r e p r e m a t u r e c o u p l i n g i n t e r v a l o f4 0 0 ms ( l e f t ) . S u p e r n o r m a l i t y i s e s s e n t i a l l y d u e t o aq u i c k e r r e c o v e r y o f t h r e s h o l d p o t e n t i a l t h a n o f m e m b r a n ep o t e n t i a l ( W e i d m a n n , 1 9 5 1 ; S p e a r a n d M o o r e , 1 9 7 4 ) . T h ee x i s t e n c e o f s u p e r n o r m a l e x c i t a b i l i t y i n t h e MNT m o d e l i sp r o b a b l y n o t f o r t u i t o u s . T h e q u a n t i t a t i v e d e s c r i p t i o n o fm a n y o f t h e c u r r e n t s i n t h a t m o d e l w a s f o r m u l a t e d f r o md a t a o b t a i n e d a t a n e x t e r n a l p o t a s s i u m c o n c e n t r a t i o n o f2 . 6 mM, w h i c h i s p r e c i s e l y w i t h i n t h e r a n g e a t w h i c hs u p e r n o r m a l e x c i t a b i l i t y i s c o m m o n l y e n c o u n t e r e d ( S p e a ra n d M o o r e , 1 9 7 4 ) . When t h e g a p p h e n o m e n o n o c c u r s , t h ep h a s e - r e s e t t i n g r e s p o n s e b e c o m e s q u i n q u e p h a s i c , w i t ha b b r e v i a t i o n , p r o l o n g a t i o n , a b b r e v i a t i o n , p r o l o n g a t i o n ,a n d f i n a l l y a b b r e v i a t i o n o f c y c l e l e n g t h s u c c e s s i v e l y b e i n gs e e n a s t h e c o u p l i n g i n t e r v a l i s i n c r e a s e d .T h e e f f e c t o n t h e i n t e r b e a t i n t e r v a l T 2 o f t h e p o s t -s t i m u l u s c y c l e i s g e n e r a l l y s m a l l , e x c e p t w h e n g r a d e da c t i o n p o t e n t i a l s a r e p r o d u c e d i n r e s p o n s e t o a s t i m u l u sp u l s e o f v e r y h i g h a m p l i t u d e . When t h e d u r a t i o n o f t h eg r a d e d a c t i o n p o t e n t i a l i s m u c h r e d u c e d , t h e d u r a t i o n T 2 o ft h e p o s t - s t i m u l u s o r " r e t u r n " c y c l e w i l l b e v e r y m u c ha b b r e v i a t e d i f t h e d u r a t i o n o f d i a s t o l e i s n o t v e r y m u c hp r o l o n g e d ( K l e i n e t a l . , 1 9 7 2 ) . H o w e v e r , t h e l e n g t h o f t h er e t u r n c y c l e i s v a r i a b l e : f o r e x a m p l e , t h e d u r a t i o n o f t h er e t u r n c y c l e c a n b e e i t h e r s h o r t e n e d o r l e n g t h e n e d b y as t i m u l u s f a l l i n g r e l a t i v e l y e a r l y i n t h e c y c l e ( K l e i n e t a l . ,1 9 7 2 ) . S i m i l a r f i n d i n g s h a v e b e e n r e p o r t e d i n c l i n i c a l c a s e so f i d i o v e n t r i c u l a r r h y t h m ( K e n n e l l y a n d L a n e , 1 9 7 8 ) .A f t e r a g r a d e d a c t i o n p o t e n t i a l , t h e d u r a t i o n o f t h ed i a s t o l i c p e r i o d c a n o n o c c a s i o n b e v e r y m u c h p r o l o n g e d i nP u r k i n j e f i b e r w h e n t h e s t i m u l u s i s a p r o p a g a t e d w a v e -f r o n t . T h i s l e a d s t o a s i g n i f i c a n t i n c r e a s e i n t h e d u r a t i o n o ft h e r e t u r n c y c l e , e v e n t h o u g h t h e a c t i o n p o t e n t i a l d u r a t i o ni s r e d u c e d ( e . g . , K l e i n e t a l . , 1 9 7 2 ) . We h a v e n o t s e e n s u c h" d e p r e s s i o n o f a u t o m a t i c i t y " i n t h e MNT m o d e l .

A n n i h i l a t i o n w i t h a s i n g l e c u r r e n t p u l s e i s n o t p o s s i b l eu n l e s s s o m e i n t e r v e n t i o n , s u c h a s i n j e c t i o n o f a c o n s t a n tb i a s c u r r e n t , i s c a r r i e d o u t ( J a l i f e a n d A n t z e l e v i t c h , 1 9 8 0 ;R o s e n t h a l a n d F e r r i e r , 1 9 8 3 ; C h a y a n d L e e , 1 9 8 4 ) . A l s o ,t h e e q u i l i b r i u m p o i n t a t V - 3 8 mV i n t h e MNT m o d e l i sn o t s t a b l e , i n c o n t r a s t t o t h e s t a t e m e n t m a d e i n M c A l l i s t e re t a l . ( 1 9 7 5 ) .T h e s i g n o f A T , i s r e v e r s e d i f a h y p e r p o l a r i z i n g s t i m u l u si s a p p l i e d i n s t e a d o f a d e p o l a r i z i n g s t i m u l u s i n b o t h t h em o d e l ( F i g . 5 o f H a u s w i r t h [ 1 9 7 1 ] , r e p r o d u c e d a s F i g . 1 4o f M cA l l i s t er e t a l . [ 1 9 7 5 ] ) a n d e x p e r i m e n t ( W e i d m a n n ,1 9 5 1 ; J a l i f e a n d M o e , 1 9 7 6 ) .

T h u s , i n s o f a r a s t h e t r a n s m e m b r a n e p o t e n t i a l i s c o n -c e r n e d , t h e o r i g i n a l MNT m o d e l d o e s a r e m a r k a b l y g o o dj o b o f a c c o u n t i n g f o r t h e m a i n f e a t u r e s o f t h e p h a s e -r e s e t t i n g e x p e r i m e n t a l l y o b s e r v e d . T h e r e i s o n l y o n e n o t a -b l e e x c e p t i o n t o t h i s s t a t e m e n t . A maximum p r o l o n g a t i o no f =30% ( i . e . , T I / T O = 1 . 3 ) c a n b e s e e n i n e x p e r i m e n t s o nP u r k i n j e f i b e r w h e n a s u b t h r e s h o l d p u l s e i s d e l i v e r e dd u r i n g d i a s t o l e ( J a l i f e a n d M o e , 1 9 7 6 , 1 9 7 9 ; A n t z e l e v i t c he t a l . , 1 9 8 2 ) . I n c o n t r a s t , a much s m a l l e r e f f e c t i s s e e n i nt h e MNT m o d e l ( F i g . 3 ) ; i n f a c t , m a x i m a l p r o l o n g a t i o n i st h e n t h e r e s u l t o f a p r o l o n g a t i o n o f a c t i o n p o t e n t i a l d u r a -t i o n a n d n o t o f d i a s t o l e . A s i m i l a r d i s c r e p a n c y b e t w e e nm o d e l a n d e x p e r i m e n t h a s b ee n f o u nd i n a s t u d y o fv e n t r i c u l a r h e a r t c e l l a g g r e g a t e s ( C l a y e t a l . , 1 9 8 4 ; F i g . 3 ) .T h i s i s p e r h a p s n o t s u r p r i s i n g , s i n c e t h e f o r m u l a t i o n o f t h ei o n i c c u r r e n t s a c t i v e i n t h e p a c e m a k e r r a n g e o f p o t e n t i a l s i ss i m i l a r i n t h e t w o m o d e l s . I t h a s b e e n r e c e n t l y c l a i m e d t h a tm o d i f i c a t i o n o f t h e d e s c r i p t i o n o f t h e t i m e - d e p e n d e n tp a c e m a k e r c u r r e n t c a n r e s o l v e s i m i l a r d i s c r e p a n c i e sb e t w e e n m o d e l a n d e x p e r i m e n t i n t h e c a s e o f t h e s i n o a t r i a ln o d e ( R e i n e r a n d A n t z e l e v i t c h , 1 9 8 5 ) . H o w e v e r , r e c e n tw o r k u s i n g a m o d e l o f a g g r e g a t e s o f e m b r y o n i c c h i c k a t r i a lc e l l s ( S h r i e r a n d C l a y , 1 9 8 6 ) i n d i c a t e s t h a t t h e r e p o l a r i z a -t i o n c u r r e n t k i n e t i c s c a n h a v e a d r a m a t i c e f f e c t o n p h a s er e s e t t i n g a n d c a n g e n e r a t e p r o l o n g a t i o n s i n t h e r a n g e o f40% ( S h r i e r a n d C l a y , u n p u b l i s h e d o b s e r v a t i o n s ) .D u r i n g t h e d e c a d e b e t w e e n t h e p u b l i c a t i o n o f t h e MNTm od e l a n d t h e p r e s e n t t i m e , t h e r e h a s b e e n a n a c c u m u l a -t i o n o f e x p e r i m e n t a l e v i d e n c e t h a t h a s n a t u r a l l y l e d t o t h ep r o d u c t i o n o f r e v i s e d i o n i c m o d e l s o f P u r k i n j e f i b e r ( e . g . ,D r o u h a r d a n d R o b e r g e , 1 9 8 2 ; D i F r a n c e s c o a n d N o b l e ,1 9 8 5 ; J a e g e r a n d G i b b o n s , 1 9 8 5 ) . D e s p i t e t h i s r e c e n t w o r k ,t h e c u r r e n t d e n s i t i e s a n d k i n e t i c s o f s e v e r a l c u r re nt s a res t i l l u n c e r t a i n i n P u r k i n j e f i b e r . F o r e x a m p l e , t h e s o d i u mc u r r e n t h a s n o t b e e n a d e q u a t e l y c l a m p e d a t 3 7 0 C , a n d t h ed e t a i l s o f c a l c i u m h a n d l i n g w i t h i n t h e c e l l a r e l a r g e l yu n d e t e r m i n e d . H o w e v e r , i t i s a l r e a d y k n o w n t h a t t h er e i n t e r p r e t a t i o n o f I K 2 i n t e r m s o f I f m a k e s l i t t l e o r n od i f f e r e n c e t o t h e p h a s e - r e s e t t i n g e f f e c t o f a s m a l l a m p l i -t u d e p u l s e d e l i v e r e d d u r i n g d i a s t o l e ( D i F r a n c e s c o a n dN o b l e , 1 9 8 2 ; F i g . 9 ) . T h e e f f e c t o f a r e i n t e r p r e t a t i o n o f t h i sa n d o t h e r c u r r e n t s ( e . g . , I i , I q r ) o n t h e i o n i c m e c h a n i s m s o fp h a s e r e s e t t i n g a r e y e t t o b e c o m p l e t e l y w o r k e d o u t . In as i m i l a r v e i n , a s m o r e a c c u r a t e d e s c r i p t i o n s o f v a r i o u s

G U E V A R A AND S H R I E R P h a s e R e s e t t i n g i n C a r d i a c P u r k i n j e F i b e r 1 7 1


8/11

c u r r e n t s b e c o m e a v a i l a b l e , t h e p h a s e - r e s e t t i n g r e s p o n s e o fn e w e r m o d e l s w i l l h a v e t o b e r e - i n v e s t i g a t e d .I n s o m e o f t h e s t u d i e s c i t e d a b o v e , p h a s e r e s e t t i n g w a sc a r r i e d o u t i n a s e g m e n t o f P u r k i n j e f i b e r s m a l l e n o u g h t om i n i m i z e e l e c t r o t o n i c e f f e c t s ( e . g . , J a l i f e a n d M o e , 1 9 7 6 ) .H o w e v e r , i n o t h e r s t u d i e s , t h e f i b e r w a s l o n g e n o u g h s ot h a t t h e i n f l u e n c e o f t h e s t i m u l u s , a p ro pa g at i ng w a v e-f r o n t , w o u l d d e p e nd i n d e t a i l u p o n t h e c a b l e p r o p e r t i e s o ft h e P u r k i n j e f i b e r . M o r e o v e r , s u c h l o n g f i b e r s w o u l dp r o b a b l y h a v e a p a c e m a k e r r e g i o n s o m e w h e r e a l o n g t h e i rl e n g t h ( W e i d m a n n , 1 9 5 1 ) . T h e p h a s e - r e s e t t i n g r e s p o n s e o fa P u r k i n j e f i b e r o f l e n g t h l a r g e i n c o m p a r i s o n t o i t s s p a c ec o n s t a n t i s t h u s v e r y c o m p l e x ; a t h o r o u g h a n a l y s i s w o u l di n v o l v e a s t u d y i n w h i c h t h e s i t e s o f b o t h t h e r e c o r d i n ge l e c t r o d e a n d t h e s t i m u l a t i n g e l e c t r o d e w i t h r e s p e c t t o t h ep a c e m a k e r r e g i o n w o u l d h a v e t o b e s y s t e m a t i c a l l y v a r i e d .F o r e x a m p l e , f o r s t i m u l i s u f f i c i e n t l y p r e m a t u r e , o n e m i g h te x p e c t e n t r a n c e b l o c k i n t o t h e p a c e m a k e r r e g i o n ( a sc o m m o n l y o c c u r s i n t h e s i n o a t r i a l n o d e ) . We k n o w o f n or e p o r t s o f s u c h s y s t e m a t i c s t u d i e s , a n d s o i t i s d i f f i c u l t t os p e c u l a t e a b o u t p h a s e - r e s e t t i n g i n a d i s t r i b u t e d s y s t e mw h e r e c a b l e p r o p e r t i e s p l a y a n i m p o r t a n t r o l e .

A t a s u f f i c i e n t l y l o w s t i m u l u s a m p l i t u d e , t y p e 1 p h a s er e s e t t i n g o c c u r s i n t h e MNT m o d e l ( e . g . , F i g . 7 , r o w s I a n d2 ) ; a t a s u f f i c i e n t l y h i g h s t i m u l u s a m p l i t u d e , t y p e 0 p h a s er e s e t t i n g o c c u r s ( e . g . , F i g . 7 , r o w s 5 a n d 6 ) . O v e r t h ei n t e r m e d i a t e r a n g e o f s t i m u l u s a m p l i t u d e s ( 5 , u A / c m 2


9/11

t o t h a t s h o w n i n F i g . 5 ( r i g h t ) h a s b e e n d e s c r i b e d i n manys t u d i e s i n v e s t i g a t i n g r e c o v e r y o f a c t i o n p o t e n t i a l d u r a t i o ni n P u r k i n j e f i b e r ( e . g . , K a o a n d H o f f m a n , 1 9 5 8 ; K l e i n e ta l . , 1 9 7 2 ) . B y a n a l o g y t o t h e MNT m o d e l r e s u l t s ( F i g . 7 ,r o w 5 ) , t h e e x p e r i m e n t a l b e h a v i o r c o r r e s p o n d s t o t y p e 0p h a s e - r e s e t t i n g .S i n c e t y p e 0 p h a s e r e s e t t i n g d o e s i n d e e d o c c u r i nP u r k i n j e f i b e r a s o u t l i n e d a b o v e , t h e t y p e 1 / t y p e 0 b o r d e ri s a t t a i n a b l e w h e n s t i m u l i o f l o w e r a m p l i t u d e a r e d e l i v e r e d .I t i s p r e c i s e l y s t i m u l i o f t h i s o r d e r o f m a g n i t u d e t h a t a r et h e o r e t i c a l l y n e e d e d t o p r o d u c e a r o t o r , t h e g e n e r a t i v ef o c u s o f a c i r c u l a t i n g w a v e o f e x c i t a t i o n i n o n e t h e o r y f o rt h e i n i t i a t i o n o f v e n t r i c u l a r t a c h y c a r d i a ( W i n f r e e , 1 9 8 3 ) .I n a d d i t i o n , i f a s t i m u l u s o f e f f e c t i v e l y t h e s a m e t i m i n g a n da m p l i t u d e a s a n y o f t h o s e s h o w n i n F i g . 4 w e r e t o b ed e l i v e r e d t o a n e t w o r k o f P u r k i n j e f i b e r s , a g r e a t d e a l o fs p a t i o t e m p o r a l i n h o m o g e n e i t y w o u l d b e p r o d u c e d t h a tc o u l d s e t u p o p t i m a l c o n d i t i o n s f o r l o c a l r e e n t r y t o o c c u r . I ti s i n t e r e s t i n g t o n o t e i n t h i s r e s p e c t t h a t t h e a b r u p tt r a n s i t i o n c a n o c c u r q u i t e l a t e i n t h e c y c l e f o r s t i m u l i o f n o tv e r y l a r g e a m p l i t u d e ( e . g . , F i g . 5 , b o t t o m ) a n d t h a t t h e r e i si n c r e a s i n g e v i d e n c e t h a t e p i s o d e s o f v e n t r i c u l a r t a c h y c a r -d i a a n d f i b r i l l a t i o n a r e o f t e n p r o v o k e d i n a c e r t a i n c l a s s o fp a t i e n t s b y p r e m a t u r e v e n t r i c u l a r c o n t r a c t i o n s f a l l i n g r e l a -t i v e l y l a t e i n d i a s t o l e ( e . g . , Q i e t a l . , 1 9 8 4 ) . N o t e t h a t a s t h es t i m u l u s a m p l i t u d e i n c r e a s e s , t h e r e g i o n o f a b r u p t t r a n s i -t i o n e n c r o a c h e s o n t h e r e p o l a r i z i n g l i m b o f t h e a c t i o np o t e n t i a l ( F i g . 5 , l e f t ; F i g . 7 ) ; t h i s p e r i o d o f t i m e c o i n c i d e sw i t h t h e s o - c a l l e d " v u l n e r a b l e p h a s e " w h e r e t h e R - o n - Tp h e n o m e n o n o c c u r s ( W i g g e r s a n d W e g r i a , 1 9 4 0 ; S m i r k ,1 9 4 9 ) . S u p e r n o r m a l e x c i t a b i l i t y w o u l d p r e d i s p o s e , t o a ne v e n g r e a t e r e x t e n t t h a n i n t h e a b o v e c a s e , t o e n h a n c e ds p a t i o t e m p o r a l i n h o m o g e n e i t y d u e t o t h e p r e s e n c e o f n o tj u s t o n e , b u t r a t h e r t w o , a b r u p t t r a n s i t i o n s . I t i s t h e r e f o r ei n t e r e s t i n g t o n o t e t h a t t h e i n c i d e n c e o f m a l i g n a n t a r r h y t h -m i a s p r o v o k e d b y a t r a i n o f r a p i d s t i m u l i w a s m u c h h i g h e ri n o n e s t u d y w h e n s u p e r n o r m a l e x c i t a b i l i t y e x i s t e d t h a nw h e n i t d i d n o t ( H a r u m i e t a l . , 1 9 7 4 ) . I n f a c t , t h e c l o s ep r o x i m i t y o f t h e p h a s e o f s u p e r n o r m a l i t y t o t h e v u l n e r a b l ep h a s e w a s r e m a r k e d u p o n i n t h e o r i g i n a l r e p o r t c o n c e r n i n gt h e R - o n - T p h e n o m e n o n ( S m i r k , 1 9 4 9 ) .A l a r g e v a r i e t y o f c o u p l i n g p a t t e r n s a r i s e s i n t h e MNTm o d e l w h e n a p e r i o d i c t r a i n o f c u r r e n t p u l s e s , r a t h e r t h a na n i s o l a t e d p u l s e , i s d e l i v e r e d ( G u e v a r a , M . R . , a n d A .S h r i e r , u n p u b l i s h e d o b s e r v a t i o n s ) . I t h a s b e e n p r e v i o u s l yd e m o n s t r a t e d i n s e v e r a l s t u d i e s t h a t t h e p h a s e - r e s e t t i n gr e s p o n s e p r o d u c e d b y i n j e c t i n g a s i n g l e s t i m u l u s p u l s ea c c o u n t s , i n l a r g e m e a s u r e , f o r t h e v a r i o u s p a t t e r n s s e e nd u r i n g p e r i o d i c s t i m u l a t i o n ( M o e e t a l . , 1 9 7 7 ; S c o t t , 1 9 7 9 ;G u e v a r a e t a l . , 1 9 8 1 ; G l a s s e t a l . , 1 9 8 4 ) . I n p a r t i c u l a r , t h et o p o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e p h a s e - r e s e t t i n g r e s p o n s ei n f l u e n c e t h e c l a s s e s o f p a t t e r n s t h a t c a n b e s e e n u n d e rp e r i o d i c s t i m u l a t i o n i n h e a r t c e l l a g g r e g a t e s ( G l a s s e t a l . ,1 9 8 4 ) . I t r e m a i n s t o b e s e e n w h e t h e r , i n a s i m i l a r f a s h i o n ,t h e t o p o l o g i c a l f e a t u r e s o f t h e p h a s e - r e s e t t i n g r e s p o n s e o f

t h e MNT m o d e l e x p l a i n t h e o t h e r w i s e b e w i l d e r i n g a r r a y o fp a t t e r n s s e e n d u r i n g p e r i o d i c s t i m u l a t i o n .APPENDIX

I n t h i s A p p e n d i x , we p r o v i d e a b r i e f i n t r o d u c t i o n t o t h e m a t h e m a t i c a lt h e o r y o f p h a s e r e s e t t i n g ( f o r f u r t h e r b a c k g r o u n d , s e e W i n f r e e , 1 9 8 0 ;K a w a t o , 1 9 8 1 ) . T h e t h e o r y d e v e l o p e d h e r e i s a p p l i c a b l e t o a s y s t e m o fc o n t i n u o u s o r d i n a r y d i f f e r e n t i a l e q u a t i o n s s u c h a s t h e MNT e q u a t i o n s . I nt h e MNT e q u a t i o n s , t h e s t a t e o f t h e s y s t e m a t a n y p o i n t i n t i m e i sc o m p l e t e l y s p e c i f i e d b y t h e v a l u e s o f t h e t r a n s m e m b r a n e p o t e n t i a l V a n dt h e n i n e a c t i v a t i o n a n d i n a c t i v a t i o n v a r i a b l e s m , h , d , x 1 ,x2, q , r , a n d s .T h e s e t e n v a r i a b l e s c a n b e t h o u g h t o f a s d e f i n i n g a t e n - d i m e n s i o n a ls t a t e - p o i n t ( V , m , h , d , x 1 ,x 2 , q , r , s ) i n t h e t e n - d i m e n s i o n a l s t a t e - s p a c eo f t h e s y s t e m . A c t i v i t y t h e n c o r r e s p o n d s t o m o v e m e n t o f t h e s t a t e - p o i n t ;t h i s m o t i o n g e n e r a t e s a t r a j e c t o r y . S t a r t i n g o u t a t t i m e t = 0 f ro m a l m o s te v e r y s e t o f i n i t i a l c o n d i t i o n s ( i . e . , v a l u e s a s s i g n e d t o t h e t e n v a r i a b l e s a tt = 0 ) , t h e t r a j e c t o r y a p p r o a c h e s a s y m p t o t i c a l l y ( i . e . , f o r v e r y l a r g et i m e s ) a c l o s e d c u r v e i n t h e t e n - d i m e n s i o n a l p h a s e s p a c e . T h i s c l o s e dc u r v e i s c a l l e d a l i m i t c y c l e , w h i c h i s s a i d t o b e s t a b l e , s i n c e n e a r b yt r a j e c t o r i e s a r e a t t r a c t e d t o i t . T h u s , t h e u s u a l s p o n t a n e o u s a c t i o np o t e n t i a l g e n e r a t i o n i n t h e MNT m o d e l ( F i g . 1 , t o p ) c o r r e s p o n d s t o t h ep r o j e c t i o n o n t o t h e V - a x i s o f t h e m o v e m e n t o f t h e s t a t e - p o i n t a l o n g t h el i m i t c y c l e .We c a n p a r a m e t e r i z e m o t i o n a l o n g t h e l i m i t c y c l e a s f o l l o w s : c h o o s e a na r b i t r a r y p o i n t o n t h e l i m i t c y c l e a n d a s s i g n t o t h a t p o i n t a n ( o l d ) p h a s e( 4 ) ) o f z e r o . I n o u r w o r k , we h a v e c h o s e n t h e p o i n t c o r r e s p o n d i n g t o -10mV o n t h e u p s t r o k e o f t h e a c t i o n p o t e n t i a l a s o u r 4 = 0 r e f e r e n c e p o i n t .B y i n t e g r a t i n g f o r w a r d i n t i m e f o r a t i m e t , w e c a n a s s i g n a n ( o l d ) p h a s eo f t / T o ( m o d u l o 1 ) t o a n y p o i n t o n t h e l i m i t c y c l e , w h e r e T o i s t h es p o n t a n e o u s p e r i o d o f o s c i l l a t i o n .

C o n s i d e r n o w t w o i d e n t i c a l o s c i l l a t o r s , w h o s e s p o n t a n e o u s a c t i v i t y i si n i t i a l l y s y n c h r o n o u s . I n j e c t i o n o f a b r i e f s t i m u l u s i n t o o n e o f t h eo s c i l l a t o r s w i l l c a u s e , i n g e n e r a l , a s h i f t i n t h e r e l a t i v e t i m i n g o f t h e t w oo s c i l l a t o r s ( e . g . , c o m p a r e t o p a n d m i d d l e p a n e l s o f F i g . 1 ) ; t h e p e r t u r b e do s c i l l a t o r i s s a i d t o b e p h a s e r e s e t . T h e m a g n i t u d e o f t h e p h a s e r e s e t t i n g i sq u a n t i f i e d b y m e a s u r i n g t h e s h i f t i n t h e t i m e o f o c c u r r e n c e o f a m a r k e re v e n t ( i n o u r c a s e t h e c r o s s i n g o f -10 mV o n t h e a c t i o n p o t e n t i a lu p s t r o k e ) w i t h r e s p e c t t o a n u n p er tu r b e d c o n t r o l ( F i g . 1 ) . A s t h et r a j e c t o r y a s y m p t o t i c a l l y ( i . e . , a t t - o ) r e t u r n s t o t h e l i m i t c y c l e a f t e r ap e r t u r b a t i o n , t h e s e A T ; ( F i g . 1 ) a p p r o a c h a n a s y m p t o t i c v a l u e . O n e c a nd e f i n e a n i t h t r a n s i e n t p h a s e s h i f tA o i = A T , / T o ( m o d u l o 1 )

a n d a n i t h t r a n s i e n t n e w p h a s eI 0 = 4 ) + A T i / T o ( m o d u l o 1 ) ,

( A l )( A 2 )

w h e r e i i s a p o s i t i v e i n t e g e r . A p l o t o f A 4 ) v s . 4 i s r e f e r r e d t o a s t h e i t ht r a n s i e n t p h a s e r e s p o n s e c u r v e ( P R C ; ) , w h e r e a s a p l o t o f 0 ! v s . 4 i s c a l l e dt h e i t h t r a n s i e n t p h a s e t r a n s i t i o n c u r v e ( P T C ; ) . B o t h A 4 ) i a n d 4 ) ! a p p r o a c ha s y m p o t i c v a l u e s a s i - 0 . T h e l i m i t i n g v a l u e o f X , i s c a l l e d t h e n e w o re v e n t u a l p h a s e , d e n o t e d i _ ' , w h e r e a s a p l o t o f X ) . v s . 4 i s c a l l e d t h e n e wp h a s e - o l d p h a s e c u r v e . T h e r a t e o f c o n v e r g e n c e o f t h e A T , , A i 4 ) , a n d 0 ! t ot h e i r a s y m p t o t i c v a l u e s d e p e n d s o n h o w q u i c k l y t h e t r a j e c t o r y r e t u r n s t ot h e l i m i t c y c l e a f t e r a p e r t u r b a t i o n . T h i s r a t e i s v e r y f a s t i n t h e MNTo s c i l l a t o r , s i n c e t h e r e a r e o n l y s l i g h t d i f f e r e n c e s b e t w e e n / 2 a n d 4 4 . T h u s ,o n e c a n t a k e 4 4 a s a g o o d a p p r o x i m a t i o n t o t h e e v e n t u a l p h a s e O ' .When t h e s t i m u l u s a m p l i t u d e i s v e r y s m a l l a n d s o t h e p e r t u r b a t i o nm i n i m a l , o n e e x p e c t s t h a t t h e A T ; w i l l b e v e r y s m a l l , a n d s o f r o m E q . A 2 ,4 ) . T h u s , a p l o t o f 4 4 v s . 4 w i l l b e v e r y c l o s e t o t h e d i a g o n a l l i n e 4 4 = 4( e . g . , F i g . 7 , r o w 1 ) . I t s a v e r a g e s l o p e w i l l b e o n e , a n d s o t y p e 1 p h a s er e s e t t i n g i s s a i d t o o c c u r . When t h e s t i m u l u s a m p l i t u d e i s v e r y h i g h , o n ew o u l d n o t e x p e c t t h e A T , t o d e p e n d o n 4 ) . T h u s , a g r a p h o f 4 4 v s . 4 w o u l db e e x p e c t e d t o y i e l d a c u r v e c l o s e t o a h o r i z o n t a l s t r a i g h t l i n e . F i g . 7 w o u l d

G U E V A R A AND S H R I E R P h a s e R e s e t t i n g i n C a r d i a c P u r k i n j e F i b e r 1 7 3


10/11

s u g g e s t t h a t s u c h a n a s y m p t o t i c c u r v e i s b e i n g a p p r o a c h e d i n t h e MNTm o d e l a s t h e s t i m u l u s a m p l i t u d e i n c r e a s e s . I n t h a t c a s e t h e a v e r a g e s l o p eo f t h e c u r v e i s z e r o , a n d t y p e 0 p h a s e r e s e t t i n g i s s a i d t o o c c u r . N o t e t h a t ,b y c o n t i n u i t y a r g u m e n t s , a n y l i m i t c y c l e o s c i l l a t o r i s e x p e c t e d t o s h o wt y p e 1 p h a s e r e s e t t i n g a t a s u f f i c i e n t l y l o w s t i m u l u s a m p l i t u d e , a n d t y p e 0p h a s e r e s e t t i n g a t a s u f f i c i e n t l y h i g h a m p l i t u d e .A s s t i m u l u s a m p l i t u d e i s i n c r e a s e d , t h e r e i s a t r a n s i t i o n f r o m t y p e 1 t ot y p e 0 p h a s e r e s e t t i n g . S i n c e i t i s i m p o s s i b l e t o c o n t i n u o u s l y d i s t o r t a t y p e1 c u r v e i n t o a t y p e 0 c u r v e , t h e r e m u s t b e a t l e a s t o n e a m p l i t u d e w h e r et h e r e i s s o m e s o r t o f d i s c o n t i n u o u s b e h a v i o r . T h i s o c c u r s w h e n t h es t a t e - p o i n t o f t h e s y s t e m a t t h e e n d o f t h e c u r r e n t p u l s e l i e s i n t h e s t a b l em a n i f o l d o f a n e q u i l i b r i u m p o i n t ( o f w h i c h t h e r e i s o n l y o n e i n t h e MNTs y s t e m ; s e e F i g . 9 , t o p ) . T h e s t a b l e m a n i f o l d o f a n e q u i l i b r i u m p o i n t i s t h es e t o f i n i t i a l c o n d i t i o n s f r o m w h i c h a t r a j e c t o r y a s y m p t o t i c a l l ya p p r o a c h e s t h e e q u i l i b r i u m p o i n t i t s e l f . T h u s , f o r a f i x e d p u l s e d u r a t i o n ,t h e r e w i l l b e ( a t l e a s t ) o n e c o m b i n a t i o n o f s t i m u l u s a m p l i t u d e a n d t i m i n gf o r w h i c h s p o n t a n e o u s a c t i v i t y w i l l c e a s e a s t h e s t a t e - p o i n t , l y i n g i n t h es t a b l e m a n i f o l d , a s y m p t o t i c a l l y a p p r o a c h e s t h e e q u i l i b r i u m p o i n t . I n t h a tc a s e t h e e v e n t u a l p h a s e w i l l b e u n d e f i n e d , s i n c e t h e o s c i l l a t i o n b e c o m e se x t i n g u i s h e d . N o t e t h a t t h i s b e h a v i o r o n l y o c c u r s i n t h e a b s e n c e o f" n o i s e " i n t h e s y s t e m , s i n c e t h e e q u i l i b r i u m p o i n t i s u n s t a b l e ( F i g . 9 ,b o t t o m ) . I n t h e p r e s e n c e o f n o i s e , t h e o s c i l l a t i o n w i l l r e s t a r t , b u t w i l l b er e s e t r a n d o m l y t o s o m e n e w p h a s e .We t h a n k D r . J o h n S . O u t e r b r i d g e a n d P e t e r K r n j e v i c f o r t h e i r h e l p w i t hc o m p u t e r s , D i a n e C o l i z z a f o r r u n n i n g s o m e o f t h e s i m u l a t i o n s , a n dS a n d r a J a m e s , C h r i s t i n e P a m p l i n , a n d M a r i l y n M c K e n z i e f o r t y p i n g t h em a n u s c r i p t . We a l s o t h a n k D r . J o h n C l a y a n d D r . L e o n G l a s s f o r h e l p f u lc o n v e r s a t i o n s , a n d D r . H a b o J o n g s m a o f t h e P h y s i o l o g i c a l L a b o r a t o r y o ft h e U n i v e r s i t y o f A m s t e r d a m f o r m a k i n g a v a i l a b l e c o m p u t e r f a c i l i t i e s .T h i s w o r k w a s s u p p o r t e d i n p a r t b y g r a n t s t o A . S h r i e r f r o m t h e C a n a d i a nH e a rt F o u n da t i o n ( C H F ) a n d t h e M e d i c a l R e s e a r c h C o u n c i l o f C a n a d a(MRC) a n d t o M . G u e v a r a f r o m t h e MRC. M. G u e v a r a t h a n k s t h e CHF( 1 9 8 1 - 1 9 8 5 ) a n d t h e N a t u r a l S c i e n c e s a n d E n g i n e e r i n g R e s e a r c h C o u n -c i l o f C a n a d a ( 1 9 8 4 - 1 9 8 6 ) f o r p r e - a n d p o s t - d o c t o r a l f e l l o w s h i p s u p p o r t .R e c e i v e d f o r p u b l i c a t i o n 1 2 A u g u s t 1 9 8 6 a n d i n f i n a l f o r m 2 3 F e b r u a r y1 9 8 7 .

REFERENCESA g h a , A . S . , A . C a s t e l l a n o s J r . , D . W e l l s , M . D . R o s s , B . B e f e l e r , a n d

R . J . M y e r b u r g . 1 9 7 3 . T y p e I , t y p e I I , a n d t y p e I I I g a p s i n b u n d l e -b r a n c h c o n d u c t i o n . C i r c u l a t i o n . 4 7 : 3 2 5 - 3 3 0 .A n t z e l e v i t c h , C . , a n d G . K . M o e . 1 9 8 3 . E l e c t r o t o n i c i n h i b i t i o n a n ds u m m a t i o n o f i m p u l s e c o n d u c t i o n i n m a m m a l i a n P u r k i n j e f i b e r s . Am.J . P h y s i o l . 2 4 5 : H 4 2 - H 5 3 .A n t z e l e v i t c h , C . , J . J a l i f e , a n d G . K . M o e . 1 9 8 2 . E l e c t r o t o n i c m o d u l a t i o no f p a c e m a k e r a c t i v i t y . F u r t h e r b i o l o g i c a l a n d m a t h e m a t i c a l o b s e r v a -t i o n s o n t h e b e h a v i o r o f m o d u l a t e d p a r a s y s t o l e . C i r c u l a t i o n . 6 6 : 1 2 2 5 -1 2 3 2 .B a r b i , M . , P . G . H a y d o n , A . V . H o l d e n , a n d W. W i n l o w . 1 9 8 4 . On t h ep h a s e - r e s p o n s e c u r v e s o f r e p e t i t i v e l y a c t i v e n e u r o n e s . J . T h e o r . N e u r o -b i o l . 3 : 1 5 - 2 4 .C a s t e l l a n o s , A . , R . M . L u c e r i , F . M o l e i r o , D . S . K a y d e n , R . G . T r o h m a n ,L . Z a m a n , a n d R . J . M y e r b u r g . 1 9 8 4 . A n n i h i l a t i o n , e n t r a i n m e n t a n dm o d u l a t i o n o f v e n t r i c u l a r p a r a s y s t o l i c r h y t h m s . Am. J . C a r d i o l .5 4 : 3 1 7 - 3 2 2 .

C h a y , T . R . , a n d Y . S . L e e . 1 9 8 4 . I m p u l s e r e s p o n s e s o f a u t o m a t i c i t y i nt h e P u r k i n j e f i b e r . B i o p h y s . J . 4 5 : 8 4 1 - 8 4 9 .C l a y , J . R . 1 9 7 7 . M o n t e C a r l o s i m u l a t i o n o f m e m b r a n e n o i s e : a n a n a l y s i so f f l u c t u a t i o n s i n g r a d e d e x c i t a t i o n o f n e r v e m e m b r a n e . J . T h e o r . B i o l .6 4 : 6 7 1 - 6 8 0 .C l a y , J . R . , M. R . G u e v a r a , a n d A . S h r i e r . 1 9 8 4 . P h a s e r e s e t t i n g o f t h er h y t h m i c a c t i v i t y o f e m b r y o n i c h e a r t c e l l a g g r e g a t e s . E x p e r i m e n t a n dt h e o r y . B i o p h y s . J . 4 5 : 6 9 9 - 7 1 4 .C r a n e f i e l d , P . F . , a n d R . S . A r o n s o n . 1 9 7 4 . I n i t i a t i o n o f s u s t a i n e d

r h y t h m i c a c t i v i t y b y s i n g l e p r o p a g a t e d a c t i o n p o t e n t i a l s i n c a n i n ec a r d i a c P u r k i n j e f i b r e s e x p o s e d t o s o d i u m - f r e e s o l u t i o n o r t o o u a b a i n .C i r c . R e s . 3 4 : 4 7 7 - 4 8 1 .D i F r a n c e s c o , D . , a n d D . N o b l e . 1 9 8 2 . I m p l i c a t i o n s o f t h e r e - i n t e r p r e t a -t i o n o f i K 2 f o r t h e m o d e l l i n g o f t h e e l e c t r i c a l a c t i v i t y o f p a c e m a k e r i n t h eh e a r t . In C a r d i a c R a t e a n d R h y t h m . L . N . B o u m a n a n d H . J . J o n g s m a ,e d i t o r s . M a r t i n u s N i j h o f f P u b l i s h e r s , T h e H a g u e , N e t h e r l a n d s . 9 3 -1 2 8 .D i F r a n c e s c o , D . , a n d D . N o b l e . 1 9 8 5 . A m o d e l o f c a r d i a c e l e c t r i c a la c t i v i t y i n c o r p o r a t i n g i o n i c p u m p s a n d c o n c e n t r a t i o n c h a n g e s . P h i l o s .T r a n s . R . S o c . L o n d . B i o l . S c i . 3 0 7 : 3 5 3 - 3 9 8 .D r o u h a r d , J . P . , a n d F . A . R o b e r g e . 1 9 8 2 . T h e s i m u l a t i o n o f r e p o l a r i z a -t i o n e v e n t s o f t h e c a r d i a c P u r k i n j e f i b e r a c t i o n p o t e n t i a l . IEEE ( I n s t .E l e c t r . E l e c t r o n . E n g . ) T r a n s . B i o m e d . E n g . B M E - 2 9 : 4 8 1 - 4 8 3 .F i t z H u g h , R . 1 9 5 5 . M a t h e m a t i c a l m o d e l s o f t h r e s h o l d p h e n o m e n a i n t h en e r v e m e m b r a n e . B u l l . M a t h . B i o p h y s . 1 7 : 2 5 7 - 2 7 8 .F i t z H u g h , R . 1 9 6 0 . T h r e s h o l d s a n d p l a t e a u s i n t h e H o d g k i n - H u x l e yn e r v e e q u a t i o n s . J . G e n . P h y s i o l . 4 3 : 8 6 7 - 8 9 6 .G l a s s , L . , a n d A . T . W i n f r e e . 1 9 8 4 . D i s c o n t i n u i t i e s i n p h a s e - r e s e t t i n ge x p e r i m e n t s . A m . J . P h y s i o l . 2 4 6 : R 2 5 1 - R 2 5 8 .G l a s s , L . , M . R . G u e v a r a , J . B e l a i r , a n d A . S h r i e r . 1 9 8 4 . G l o b a lb i f u r c a t i o n s o f a p e r i o d i c a l l y f o r c e d b i o l o g i c a l o s c i l l a t o r . P h y s . R e v . A .

2 9 : 1 3 4 8 - 1 3 5 7 .G u e v a r a , M . R . , L . G l a s s , a n d A . S h r i e r . 1 9 8 1 . P h a s e l o c k i n g , p e r i o d -d o u b l i n g b i f u r c a t i o n s , a n d i r r e g u l a r d y n a m i c s i n p e r i o d i c a l l y s t i m u -l a t e d c a r d i a c c e l l s . S c i e n c e ( W a s h . D C) . 2 1 4 : 1 3 5 -1 3 5 3.G u e v a r a , M . R . , A . S h r i e r , a n d L . G l a s s . 1 9 8 6 . P h a s e r e s e t t i n g o fs p o n t a n e o u s l y b e a t i n g e m b r y o n i c v e n t r i c u l a r h e a r t c e l l a g g r e g a t e s .A m . J . P h y s i o l . 2 5 1 : H 1 2 9 8 - H 1 3 0 5 .H a r u m i , K . , J . O w e n s , M . J . B u r g e s s , a n d J . A . A b i l d s k o v . 1 9 7 4 .R e l a t i o n s h i p o f v e n t r i c u l a r e x c i t a b i l i t y c h a r a c t e r i s t i c s t o v e n t r i c u l a r

a r r h y t h m i a s i n d o g s . C i r c . R e s . 3 5 : 4 6 4 - 4 7 1 .H a u s w i r t h , 0 . 1 9 7 1 . C o m p u t e r - r e k o n s t r u k t i o n e n d e r E f f e k t e v o n P o l a r i s -a t i o n s s t r o m e n u n d P h a r m a k a a u f S c h r i t t m a c h e r - u n d A k t i o n s p o t e n -t i a l e v o n H e r z m u s k e l f a s e r n . H a b i l i t a t i o n s s c h r i f t . R u p r e c h t - K a r l - U n i -v e r s i t a t , H e i d e l b e r g .J a e g e r , J . M . , a n d W. R . G i b b o n s . 1 9 8 5 . S l o w i n w a r d c u r r e n t ma y

p r o d u c e m a n y r e s u l t s a t t r i b u t e d t o I x , i n c a r d i a c P u r k i n j e f i b e r s . Am.J . P h y s i o l . 2 4 9 : H 1 2 2 - H 1 3 2 .J a l i f e , J . , a n d C . A n t z e l e v i t c h . 1 9 8 0 . P a c e m a k e r a n n i h i l a t i o n : d i a g n o s t i ca n d t h e r a p e u t i c i m p l i c a t i o n s . Am. H e a r t J . 1 0 0 : 1 2 8 - 1 2 9 .J a l i f e , J . , a n d G . K . M o e . 1 9 7 6 . E f f e c t o f e l e c t r o n i c p o t e n t i a l s o np a c e m a k e r a c t i v i t y o f c a n i n e P u r k i n j e f i b e r s i n r e l a t i o n t o p a r a s y s t o l e .C i r c . R e s . 3 9 : 8 0 1 - 8 0 8 .J a l i f e , J . , a n d G . K . M o e . 1 9 7 9 . A b i o l o g i c m o d e l o f p a r a s y s t o l e . Am. J .C a r d i o l . 4 3 : 7 6 1 - 7 7 2 .

K a o , C . Y . , a n d B . F . H o f f m a n . 1 9 5 8 . G r a d e d a n d d e c r e m e n t a l r e s p o n s ei n h e a r t m u s c l e f i b e r s . Am. J . P h y s i o l . 1 9 4 : 1 8 7 - 1 9 6 .K a s s , R . S . , a n d R . W. T s i e n . 1 9 7 6 . C o n t r o l o f a c t i o n p o t e n t i a l d u r a t i o nb y c a l c i u m i o n s i n c a r d i a c P u r k i n j e f i b e r s . J . G e n . P h y s i o l . 6 7 : 5 9 9 -6 1 7 .

K a w a t o , M . 1 9 8 1 . T r a n s i e n t a n d s t e a d y s t a t e p h a s e r e s p o n s e c u r v e s o fl i m i t c y c l e o s c i l l a t o r s . J . M a t h . B i o l . 1 2 : 1 3 - 3 0 .K e n n e l l y , B . M . , a n d G . K . L an e. 1 9 7 8 . E f f e c t o f v e n t r i c u l a r e x t r a s y s t o l e so n i d i o v e n t r i c u l a r r h y t h m i n p a t i e n t s w i t h c o m p l e t e h e a r t b l o c k .C a r d i o v a s c . R e s . 1 2 : 7 0 3 - 7 1 1 .K l e i n , H . O . , P . F . C r a n e f i e l d , a n d B . F . H o f f m a n . 1 9 7 2 . E f f e c t o fe x t r a s y s t o l e s o n i d i o v e n t r i c u l a r r h y t h m . C i r c . R e s . 3 0 : 6 5 1 - 6 6 5 .M c A l l i s t e r , R . E . , D . N o b l e , a n d R . W. T s i e n . 1 9 7 5 . R e c o n s t r u c t i o n o ft h e e l e c t r i c a l a c t i v i t y o f c a r d i a c P u r k i n j e f i b r e s . J . P h y s i o l . ( L o n d . ) .2 5 1 : 1 - 5 9 .

M o e , G . K . , J . J a l i f e , W. J . M u e l l e r , a n d B . M o e . 1 9 7 7 . A m a t h e m a t i c a lm o d e l o f p a r a s y s t o l e a n d i t s a p p l i c a t i o n t o c l i n i c a l a r r h y t h m i a s .C i r c u l a t i o n . 5 6 : 9 6 8 - 9 7 9 .P a v l i d i s , T . 1 9 7 3 . B i o l o g i c a l O s c i l l a t o r s : T h e i r M a t h e m a t i c a l A n a l y s i s .A c a d e m i c P r e s s , I n c . , Ne w Y o r k .Q i , W. H . , N . S . F i n e b e r g , a n d B . S u r a w i c z . 1 9 8 4 . T h e t i m i n g o f

1 7 4 B I O P H Y S I C A L JOURNAL VOLUME 5 2 1 9 8 7


11/11

v e n t r i c u l a r p r e m a t u r e c o m p l e x e s i n i t i a t i n g c h r o n i c v e n t r i c u l a r t a c h y -c a r d i a . J . E l e c t r o c a r d i o l . ( , S a n D i e g o ) . 1 7 : 3 7 7 - 3 8 4 .R e i n e r , V . S . , a n d C . A n t z e l e v i t c h . 1 9 8 5 . P h a s e r e s e t t i n g a n d a n n i h i l a t i o ni n a m a t h e m a t i c a l m o d e l o f s i n u s n o d e . A m . J . P h y s i o l . 2 4 9 : H 1 1 4 3 -H 1 1 5 3 .R o s e n t h a l , J . E . , a n d G . R . F e r r i e r . 1 9 8 3 . C o n t r i b u t i o n o f v a r i a b l ee n t r a n c e a n d e x i t b l o c k i n p r o t e c t e d f o c i t o a r r h y t h m o g e n e s i s i ni s o l a t e d v e n t r i c u l a r t i s s u e s . C i r c u l a t i o n . 6 7 : 1 - 8 .S c o t t , S . W. 1 9 7 9 . S t i m u l a t i o n s i m u l a t i o n s o f y o u n g y e t c u l t u r e d b e a t i n gh e a r t s . P h . D . D i s s e r t a t i o n . S t a t e U n i v e r s i t y o f Ne w Y o r k a t B u f f a l o ,B u f f a l o , NY .

S h r i e r , A . , a n d J . R . C l a y . 1 9 8 6 . R e p o l a r i z a t i o n c u r r e n t s i n e m b r y o n i cc h i c k a t r i a l h e a r t c e l l a g g r e g a t e s . B i o p h y s . J . 5 0 : 8 6 1 - 8 7 4 .S m i r k , F . H . 1 9 4 9 . R w a v e s i n t e r r u p t i n g T w a v e s . B r . H e a r t J . 1 1 : 2 3 -3 6 .S p e a r , J . R . , a n d E . N . M o o r e . 1 9 7 4 . S u p e r n o r m a l e x c i t a b i l i t y a n dc o n d u c t i o n i n t h e H i s - P u r k i n j e s y s t e m o f t h e d o g . C i r c . R e s . 3 5 : 7 8 2 -7 9 2 .v a n M e e r w i j k , W. P . M . , G . d e B r u i n , A . C . G . v a n G i n n e k e n , J . v a nH a r t e v e l t , H . J . J o n g s m a , E . W. K r u y t , S . S . S c o t t , a n d D . L . Y p e y .

1 9 8 4 . P h a s e r e s e t t i n g p r o p e r t i e s o f c a r d i a c p a c e m a k e r c e l l s . J . G e n .P h y s i o l . 8 3 : 6 1 3 - 6 2 9 .V i c t o r r i , B . , A . V i n e t , F . A . R ob er g e , a n d J . - P . D r o u h a r d . 1 9 8 5 .N u m e r i c a l i n t e g r a t i o n i n t h e r e c o n s t r u c t i o n o f c a r d i a c a c t i o n p o t e n t i a l su s i n g H o d g k i n - H u x l e y - t y p e m o d e l s . C o m p . B i o m e d . R e s . 1 8 : 1 0 - 2 3 .

W e i d m a n n , S . 1 9 5 1 . E f f e c t o f c u r r e n t f l o w o n t h e m e m b r a n e p o t e n t i a l o fc a r d i a c m u s c l e . J . P h y s i o l . ( L o n d . ) . 1 1 5 : 2 2 7 - 2 3 6 .W e i d m a n n , S . 1 9 5 5 a . T h e e f f e c t o f t h e c a r d i a c m e m b r a n e p o t e n t i a l o nt h e r a p i d a v a i l a b i l i t y o f t h e s o d i u m - c a r r y i n g s y s t e m . J . P h y s i o l .( L o n d . ) . 1 2 7 : 2 1 3 - 2 2 4 .W e i d m a n n , S . 1 9 5 5 b . E f f e c t s o f c a l c i u m i o n s a n d l o c a l a n a e s t h e t i c s o n

e l e c t r i c a l p r o p e r t i e s o f P u r k i n j e f i b r e s . J . P h y s i o l . ( L o n d . ) . 1 2 9 : 5 6 8 -5 8 2 .W i g g e r s , C . J . , a n d R . W e g r i a . 1 9 4 0 . V e n t r i c u l a r f i b r i l l a t i o n d u e t os i n g l e , l o c a l i z e d i n d u c t i o n a n d c on de n se r s h oc k s a p p l i e d d u r i n g t h ev u l n e r a b l e p h a s e o f v e n t r i c u l a r s y s t o l e . Am. J . P h y s i o l . 1 2 8 : 5 0 0 - 5 0 5 .W i n f r e e , A . T . 1 9 8 0 . T h e G e o m e t r y o f B i o l o g i c a l T i m e . S p r i n g e r - V e r l a g ,New Y o r k .W i n f r e e , A . T . 1 9 8 3 . S u d d e n c a r d i a c d e a t h : a p r o b l e m i n t o p o l o g y . S c i .

Am. 2 4 8 ( N o . 5 ) : 1 4 4 - 1 6 1 .

GUEVARA AND S H R I E R P h a s e R e s e t t i n g i n C a r d i a c P u r k i n j e F i b e r 1 7 5

Michael R. Guevara and Alvin Shrier- Phase Resetting in a Model of Cardiac Purkinje Fiber

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