MIBA US Patent Application - US20130273115

8/12/2019 MIBA US Patent Application - US20130273115

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US 20130273115Al( 1 9 ) United S t a t e s( 1 2 ) Patent A p p l i c a t i o n P u b l i c a t i o n

Nguyen t a l .( 1 0 ) P u b . N 0 . : US 013/0273115 A1( 4 3 ) P u b . D a t e : O c t . 1 7 , 2013

( 5 4 )( 7 6 )

( 2 1 )( 2 2 )

( 6 0 )

( 5 1 )

INJECTABLE FILLERI n v e n t o r s : P h i N g u y e n , H o u s t o n , TX U S ) ; Loc

P h a n , S a n J o s e , CA U S ) ; Bao T r a n ,S a r a t o g a , CA U S )A p p l . N 0 . : 1 3 / 3 5 3 , 3 1 6F i l e d : J a n . 1 8 , 2012

R e l a t e d US. p p l i c a t i o n DataP r o v i s i o n a l a p p l i c a t i o n No. 6 1 / 5 5 8 , 6 6 9 , ? l e d on o v .1 1 , 2 0 1 .

P u b l i c a t i o n C l a s s i ? c a t i o nI n t . C l .A61K / 0 0 ( 2 0 0 6 . 0 1 )A61K 1 / 5 6 ( 2 0 0 6 . 0 1 )

( 5 2 )

( 5 7 )

A61K 5 / 0 6 ( 2 0 0 6 . 0 1 )A61K47/36 ( 2 0 0 6 . 0 1 )A61K 1 / 5 7 3 ( 2 0 0 6 . 0 1 )US. C l .CPC . . . . . . . . . . . . . . A61K / 0 0 1 4 (2013.01); A61K 7/36

( 2 0 1 3 . 0 1 ) ; A61K31/573 2 0 1 3 . 0 1 ) ; A61K4 5 / 0 6 ( 2 0 1 3 . 0 1 ) ; A61K31/56 2 0 1 3 . 0 1 )

USPC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 4 / 4 0 0 ; 5 1 4 / 7 7 7 ; 5 1 4 / 1 7 1

ABSTRACTS y s t e m s a n d method r e d i s c l o s e d f o r c o s m e t i c a u g m e n t a t i o nb y f o r m i n g a b i o c o m p a t i b l e c r o s s - l i n k e d p o l y m e r h a v i n g am u l t i - p h a s e m i x t u r e W i t h a p r e d e t e r m i n e d c o n t r o l l e d r e l e a s eof a p h a r m a c e u t i c a l s u b s t a n c e t o modulate s o f t t is s u er e s p o n s e to t h e p o l y m e r , t h e polymer h a v i n g a t l e a s t o n ep h a s e c r o s s - l i n k e d , g l y c o s a m i n o g l y c a n i n a p h y siolog icalb u f f e r s o l u t i o n ; a n d a u g m e n t i n g s o f t t i s s u e W i t h t h e biocomp a t i b l e c r o s s - l i n k e d p o l y m e r .


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US 013/0273115 A 1

INJECTABLE FILLER[ 0 0 0 1 ] T h i s application c l a i m s p r i o r i t y t o P r o v i s i o n a lA p p l i c a t i o n S e r . N o . 6 1 / 5 5 8 , 6 6 9 ? l e d N o v . 1 1 , 2 0 1 1 , a n dU t i l i t y a pplica t ion S e r . N o . 1 3 / 3 0 1 , 7 8 5 , ? l e d N o v . 2 2 , 2 0 1 1 ,t h e c o n t e n t s o f Which a r e i n c o r p o r a t e d by e f e r e n c e .

BACKGROUND[ 0 0 0 2 ] The r e s e n t i n v e n t i o n r e l a t e s t o b i o c o m p a t i b l e v i sc o e l a s t i c p o l y m e r i c g e l s l u r r i e s , m e t h o d s f o r t h e i r p r e p a r at i o n , f o r m u l a t i o n s c o n t a i n i n g t h e m , a n d m e d i c a l u s e s t h e r e o f .[ 0 0 0 3 ] As a p e r s o n a g e , f a c i a l r h y t i d s ( W r i n k l e s ) and o l d sd e v e l o p in r e s p o n d o t h e l o s s o f a c i a l f a t a n d t h e d e c r e a s e o ft h e s k i n l a s t i c i t y . P h y s i c i a n s h a v e o v e r t h e y e a r s t r i e d v a r i o u smethods and a t e r i a l s t o combat h e f a c i a l volume os s o f h es o f t t i s s u e of h e f a c e . One of h e most common ethods sa u t o l o g o u s f a t t r a n s f e r . U s i n g h i s s u r g i c a l m e t h o d , a p e r s o n o W n a t i s h a r v e s t e d from d i f f e r e n t p a r t of h e body such st h e a b d o m e n , a n d t h e n t h e f a t i s p r o c e s s e d a n d p r e p a r e d f o ri n j e c t i o n i n t o t h e d e r m a l and s o f t t is s u e a r e a s o f t h e f a c e t h a ti s r e q u i r i n g t h e volume r e s t o r a t i o n t o a lle v i a t e t h e W r i n k l e sand o l d s t o a c h i e v e a more o u t h f u l a p p e a r a n c e . Autologousf a t t r a n s f e r h a s g o o d d e s i r a b l e r e s u l t s , h o W e v e r , t h i s s u r g i c a lt e c h n i q u e i s c o s t l y , p a i n f u l , t i m e c o n s u m i n g , h a s a l o n gr e c o v e r y t i m e f o r t h e p a t i e n t , a n d i s a s s o c i a t e d W i t h c o m p l ications a s s o c i a t e d W i t h a n y s u r g i c a l p r o c e d u r e .[ 0 0 0 4 ] I n t h e l a t e 1 9 9 0 s , i n j e c ta b l e ? l l e r s Were i n t r o d u c ea s an e f f e c t i v e a l t e r n a t i v e s t o t h e a u t o l o g o u s f a t t r a n s f e r .Bovine Collagen W a s use a s an i n j e c t a b l e ? l l e r and W asW i d e l y a c c e p t e d a s a l e s s c o s t l y , l e s s p a i n f u l , q u i c k e r nons u r g i c a l p r o c e d u r e , W i t h f a s t e r r e c o v e r y t i m e , a n d h a s f e W e ra s s o c i a t e d c o m p l i c a t i o n s . H o W e v e r , b o v i n e c o l l a g e n c a nc a u s e an l l e r g i c r e s p o n d i n a s m a l l p e r c e n t a g e o f i n d i v i d u a l sand h e c o s m e t i c e f f e c t s Was h o r t l i v e d o n l y a s t t h r e e t o f o u rm o n t h s .[ 0 0 0 5 ] S c i e n t i s t s a n d p h y s i c i a n s a r e cons t a nt ly s e a r c h i n gf o r t h e i d e a l d e r m a l ? l l e r . T h i s i d e a l ? l l e r s h o u l d be s a f e ande f f e c t i v e , b i o c o m p a t i b l e , n o n - i m m u n o g e n i c , e a s y t o d i s t r i bu t e a n d s t o r e , a n d s h o u l d r e q u i r e n o a l l e rgy e s t i n g . M o r e o v e r ,i t s h o u l d b e l o W c o s t , h a v e a n a c c e p t a b l e p e r s i s t e n c y a n d b eeasy t o r e m o ve i f n e c e s s a r y .[ 0 0 0 6 ] H y a l u r o n i c a c i d (HA) d e r m a l ? l l e r s h a v e m o s t o ft h e s e i d e a l c h a r a c t e r i s t i c s and c a n e a s i l y be removed W hene v e r t h e p r a c t i t i o n e r c o n s i d e r s n e c e s s a r y by i n j e c t i n g c o mm e r c i a l l y v a i l a b l e h y d r o l y Z i n g s pe cie s u c h s h y a l u r o n i d a s ei n t o t h e c o n c e r n e d a r e a . H y a l u r o n i d a s e i s a s o l u b l e p r o t e i nenZyme t h a t a ct s a t t h e s i t e o f l o c a l i n j e c t i o n t o b r e a k doWnand y d r o l y Z e H A . S e v e r a l HA l l e r s a r e c u r r e n t l y c o m m e rc i a l l y a v a i l a bl e i n t h e US ( T a b l e 1 ) f o r mid o d e e p d e r m a li m p l a n t a t i o n f o r t h e c o r r e c t i o n of moderate t o s e v e r e f a c i a lW r i n k l e s and o l d s , s u c h as n a s o l a b i a l f o l d s . Hy l a f o r m W a sa p p r o v e d i n A p r i l 2 0 0 4 ( M o n h e i t 2 0 0 4 ) . T h i s HA l l e r i scomposed f HA e r i v e d from v i a n s o u r c e s and r o s s l i n k e dW i t h d i v i n y l s u l f o n e ( N a r i n s a n d B o W m a n 0 0 5 ) . T h e u t i l iZ a t i o n o f Hylaform d e r m a l ? l l e r h a s s u b s t a n t i a l l y d i m i ni s h e d s i n c e t h e a p p r o v a l o f o t h e r HA l l e r s . C a p t i q u e d e rmal ? l l e r i s based on non-animal HA nd W as approved i nDecember 0 0 4 . M a r k e t e d b y A l l e r g a n I n c . , i t W i l l n o l o n g e rb e a v a i l a b l e a f t e r t h i s y e a r ( 2 0 1 1 ) .[ 0 0 0 7 ] A i d e l y u s e d d e r m a l ? l l e r i n N o r t h America i sR e s t y l a n e . R e s t y l a n e W a s F D A - a p p r o v e d n December f2 0 0 3 . S i n ce 20 0 3 , W i t h t h e r e s u l t s f r o m t h e p i v o t a l m u l t ic e n t e r , d o u b l e - b l i n d c l i n i c a l s t u d y , i t h a s b e e n p r o v e n t h a tR e s t y l a n e s s a f e and f f e c t i v e i n t h e t r e a t m e n t o f a s o l a b i a l

O c t . 1 7 , 2 0 1 3

f o l d s . P e r l a n e , a mo re i s c o u s v e r s i o n of Restylane, W asF D A - a p p r o v e d i n 2 0 0 7 . B o t h p r o d u c t s a r e made b y Q-MedAB n SWeden n d d i s t r i b u t e d in t h e US y e d i c i s P ha rmac e u t i c a l C o r p o r a t i o n . They a r e based on n o n - a n i m a l s t a b il i Z e d h y a l u r o n i c a c i d (NASHA) n d p r o d u c e d f r o m u l t u r e so f S t r e p t o c o c c u s e q u i v i a a p r o p r i e t a r y p r o c e s s c r o s s l i nk e dW i t h 1 , 4 - b u t a n e d i o l d i g l y c i d y l e t h e r ( B D D E ) . T h ec r o s s l i n k e d HA s t yp i c a l l y f o r m u l a t e d W i t h p h o s p h a t e b u f fe r e d s a l i n e i n a ? n a l c o n c e n t r a t i o n of 0 m g/ m L . h i s m a n uf a c t u r i n g p r o c e s s p r o d u c e s a c h e m i c a l l y i d e n t i c a l , t r a n s p a re n t , v i s c o u s b e a d e d g e l . Both p r o d u c t s a r e made from t h esame m a t e r i a l and have h e same r o p e r t i e s , e x c e p t t h a t P e rl a n e c o n t a i n s o n l y 8 0 0 0 HA e a d s p e r mL h i l e R e s t y l a n econtains 1 0 0 , 0 0 0 g e l b e a d s . R e s t y l a n e a n d P e r l a n e d e gr a d a t i o n i s i s o v o l e m i c , m e a n i n g , i t r e t a i n s most o f t s i n i t i a l? l l e r v o l u m e t h r o u g h o u t t he d e g r a d a t i o n p h a s e . T h e b e n e ? tp r o d u c e d by h e s e ? l l e r s i s v i a a volume f f e c t and by t t r a c ti n g a n d b i n d i n g W a t e r . When u l l y d e g r a d e d , i t i s a b s o r b e dW i t h o u t a n y ? b r o s i s o r r e m a i n i n g i m p l a n t p r o d u c t . Metabol i s m b y - p r o d u c t s a r e W a t e r and c a r b o n d i o x i d e . Recent h i st o p a t h o l o g i c a l r e s e a r c h W i t h R e s t y l a n e h a s shoWn h a t i ta l s o s t i m u l a t e s n e o c o l l a g e n e s i s ( W a n g e t a l 2 0 0 7 ) .[ 0 0 0 8 ] The neW HA e r m a l ? l l e r s , JuvdermTM l t r a andJ u v e d e r m T M U l t r a P l u s i n j e c t a bl e g e l s , a r e d i s t r i b u t e d b yA l l e r g a n , I n c . T h e y W e r e a p p r o v e d b y t he FDA n S e p t e m b e r2006 and a u n c h e d f o r c o m m e r c i a l i z a t i o n in t h e US arket tt h e b e g i n ni n g o f 2 0 0 7 . Both p r o d u c t s f e a t u r e a n o v e lc r o s s l i n k i n g p r o c e s s c a l l e d H y l a c r o s s Which r o v i d e s a c o nc e n t r a t i o n o f 24 m g / m L o f HA. JuvdermTM U l t r a P l u s i s amore o b u s t f o r m u l a t i o n W i t h a h i g h e r c r o s s l i n k e d composit i o n of 8 e r s u s 6 n t h e JuvdermTM l t r a . T h i s formul a t i o n p r o d u c e s a s o f t e r , more i s c o u s , n o n - b e a d e d g el Whichi s i n t e n d e d o e n h a n c e u r a b i l i t y . A r o s p e c t i v e d o u b l e - b l i n d ,r a n d o m i Z e d , W i t h i n - s u b j e c t c o n t r o l l e d , m u l t i - c e n t e r c l i n i c a lt r i a l compa ring Juvderm TM l t r a o r JuvdermTM l t r a P l u st o b o v i n e c o l l a g e n h a v e shoWn a n i n c r e a s e d p e r s i s t e n c e f o rt h e HA r o d u c t s ( P a c k a g e I n s e r t J u v d e r m U l t r a L 0 4 0 - 0 41 2 / 0 6 ; J u v d e r m U l t r a P l u s L 0 4 1 - 0 4 1 2 / 0 6 ) . T h r o u g h o u t t h e2 4 - W e e k s t u d y p e r i o d , J u v d e r m T M U l t r a a n d J u v d e r m T MU l t r a P l u s i n j e c t a b l e g e l p r o v i d e d c l i n i c a l l y a n d s t a t i s t i c a l l ys i g n i ? c a n t improvement n n a s o l a b i a l s e v e r i t y . Based on neWc l i n i c a l d a t a d e m o n s t r a t i n g t h a t t h e e f f e c t s W i t h a s i n g l e r e a tment o f e i t h e r f o r m u l a t i o n s m a y a s t f o r up t o 1 2 m o n t h s , t h eFDA a v e g r a n t e d a la b e l e x t e n s i o n f o r JuvdermTM l t r a andJ u v d e r m T M U l t r a P l u s i n J u n e , 2 0 0 7 ( A l l e r g a n , I n c . 2 0 0 7 ) .[ 0 0 0 9 ] E l e v e s s T M s t h e l a t e s t HA p p r o v e d b y t h e FDA, nJ u l y 2 0 0 7 . T h e p r o d u c t , m a n u f a c t u r e d b y A n i k a T h e r a p e ut i c s , MA , USA, s b a s e d o n c h e m i c a l l y modi?ed o n - a n i m a lHA p r o p r i e t a r y t e c h n o l o g y W h i c h i n c o r p o r a t e s 0 . 3 %l i d o c a i n e h y d r o c h l o r i d e a s a component of t h e t r e a t m e n ts y r i n g e . The o n c e n t r a t i o n o f HA n t h i s p r o d u c t s t h e h i g h e s ta v a i l a b l e a t 2 8 mg/mL. E l e v e s s T M c r o s s l i n k e r i s p - p h e n y l e n eb i s e t h y l c a r b o d i m i d e ( B C D I ) . A t t i m e o f p u b l i c a t i o n , t h i sp r o d u c t i s n o t c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e .[ 0 0 1 0 ] A l l o f t h e s e HA l l e r s a v a i l a b l e i n t h e US a r ea p p r o v e d f o r t h e c o s m e t i c i m p r o v e m e n t o f t h e n a s o l a b i a lf o l d ; h o W e v e r , u s e d f f - l a b e l , i n j e c t a bl e HA e r m a l ? l l e r s a r eu s e f u l f o r r e s t o r i n g volume t o l o c a l i Z e d a r e a s such a s t h ec h e e k s , a s W e l l a s r e d u c t i o n o f t h e o r a l c o m m i s s u r e s , m a r io n e t t e l i n e s , f o r e h e a d l i n e s , t e m p l e a r e a s , t e a r t r o u g h , j o W l s ,a n d l i p s .[ 0 0 1 1 ] The HA ermal ? l l e r s on t h e h o r i Z o n a r e P u r a g e n ,P u r a g e n P l u s , P r e v e l l e , P r e v e l l e P l u s , B e l o t e r o , a n d T e o s y a lf a m i l y o f p r o d u c t s . P u r a g e n a n d P u r a g e n p l u s a r e b a s e d o n


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US 013/0273115 A 1

d o u b l e c r o s s l i n k e d (DXLTM) t e c h n o l o gy W i t h n o n - a n i m a lHA h a i n s . DXLTM t e c h n o l o g y i n c r e a s e s t h e r e s i s t a n c e t od e g r a d a t i o n o n c e t h e p r o d u c t i s i m p l a n t e d . P u r a g e n P l u sp r o d u c t i l l inco r po r ate l i d o c a i n e f o r p a i n m a n a g e m e n t . P r ev e l l e and P r e v e l l e P l u s W i l l be l e s s r o b u s t f o r m u l a t i o n a anda c c o r d i n g t o t h e m a n u f a c t u r e r W i l l p r o d u c e l e s s i m m e d i a t ep o s t - i n j e c t i o n a d v e r s e e v e n t s . These o u r p r o d u c t s a r e m a n uf a c t u r e d b y M e n t o r C o r p o r a t i o n , CA, USA. B e l o t e r o , manuf a c t u r e d b y A n t e i s S A , G e n e v a , S W i t Z e r l a n d a n d d i s t r i b u t e dby MerZ P h a r m a c e u t i c a l LLC, i s a l s o b a s e d on d o u b l ec r o s s l i n k e d t e c h n o l o g y c a l l e d C o h e s i v e P o l y d e n s i ? e d M a t r i x(CPM) i t h BDDE n d n o n a n i m a l HA h a i n s . T e o s y a l fami l y o f p r o d u c t s c o n s i s t s o f f o r m u l a t i o n s b a s e d on monophas i c , n o n - a n i m a l HA, c r o s s l i n k e d W i t h BDDE.[ 0 0 1 2 ] Numerous oles o f HA n t h e body a v e b e e n i d e nt i ? e d . I t p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e b i o l o g i c a l o r g a n i s m , asa mechanical s u p p o r t f o r t h e c el l s of a ny i s s u e s , s u c h a s t h es k i n , t e n d o n s , m u s c l e s a n d c a r t i l a g e . HA s i n v o l v e d i n k e yb i o l o g i ca l p r o c e s s e s , s u c h a s t h e m o i s t e n i n g o f t i s s u e s , a n dl u b r i c a t i o n . I t i s a l s o s u s p e c t e d o f h a v i n g a r o l e i n numerousp h y s i o l o g i c a l f u n c t i o n s , s u c h a s a d h e s i o n , d e v e l o p m e n t , c e l lm o t i l i t y , c a n c e r , a n g i o g e n e s i s , a n d Wound e a l i n g. Due o t h eu n i q u e p h y s i c a l a n d b i o l o g i c a l p r o p e r t i e s o f HA i n c l u d i n gv i s c o e l a s t i c i t y , b i o c o m p a t i b i l i t y , b i o d e g r a d a b i l i t y ) , HA semployed n a Wide a n g e o f c u r r e n t a n d d e v e l o p i n g a p p l i c at i o n s W i t h i n o p h t h a l m ol o g y , r h e u m a t o l og y , d r u g d e l i v e r y ,W ound e a l i n g and is s u e e n g i n e e r i n g . The s e o f HA n someo f t h e s e a p p l i c a t i o n s i s l i m i t e d b y t h e f a c t t h a t HA s s o l u b l ei n W a t e r a t r o o m t e m p e r a t u r e , i . e . a b o u t 2 0 0 C . , i t i s r a p i d l yd e g r a d e d b y h y a l u r o n i d a s e i n t h e b o d y , a n d i t i s d i f ? c u l t t op r o c e s s i n t o b i o m a t e r i a l s . C r o s s l i n k i n g o f HA a s t h e r e f o r eb e e n i n t r o d u c e d in o r d e r t o i m p r o v e t h e p h y s i c a l a n dm e c h a n i c a l p r o p e r t i e s o f HA n d i t s i n v i v o r e s i d e n c e t i m e .[ 0 0 1 3 ] Us. P a t . No. 5 , 1 4 3 , 7 2 4 d i s c l o s e s a method o r s o f tt i s s u e a u g m e n t a t i o n W h i c h c o m p r i s e s i m p l a n t i n g a d r u g W i t ha b i o c o m p a t i b l e v i s c o e l a s t i c g e l s l u r r y c o m p r i s i n g a t W op h a s e m i x t u r e , a ? r s t p h a s e b e i n g a a r t i c u l a t e b i o c o m p a t i b l eg e l p h a s e , s a i d g e l p h a s e c o m p r i s i n g a c h e m i c a l l y c r o s sl i n k e d g l y c o s a m i n o g l y c a n , o r s a i d g l y c o s a m i n o g l y c a nc h e m i c a l l y c o - c r o s s - l i n k e d W i t h a t l e a s t one o t h e r polymers e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o f p o l y s a c c h a r i d e s a n dp r o t e i n s , s a i d g e l p h a s e b e i n g s W o l l e n i n a p h y siolog icallya c c e p t a b l e a q u e o u s medium n d b e i n g u n i f o r m l y d i s t r i b u t e di n t h e s e c o n d p h a s e , s a i d s e c o n d p h a s e c o m p r i s i n g a p o l y m e rs o l u t i o n o f a W a t e r - s o l u b l e b i o c o m p a t i b l e p o l y m e r s e l e c t e df r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o f p o l y s a c c h a r i d e s , p o l y v i n y l p y rr o l i d o n e a n d p o l y e t h y l e n e o x i d e i n s a i d p h y siolog icallya c c e p t a b l e a q u e o u s m e d i u m , a n d W h e r e i n t h e p o l y m e r solut i o n i n t h e tWo p h a s e m i x t u r e c o n s t i t u t e s from . 0 1 to 99.5%and t h e g e l p h a s e c o n s t i t u t e s t h e r e m a i n d e r int o a p a r t o f al i v i n g b o d y W h e r e s u c h a u g m e n t a t i o n s d e s i r e d .[ 0 0 1 4 ] Us. a t . N o . 4 , 5 8 2 , 8 6 5 ( B i o m a t r i x I n c . ) d e s c r i b e st h e p r e p a r a t i o n o f c r o s s l i n k e d g e l s o f H A , a l o n e o r mixedW i t h t h e r h y d r o p h i l i c p o l y m e r s , u s i n g i v i n y l s u l f o n e ( D V S )a s t h e c r o s s l i n k i n g a g e n t . The p r e p a r a t i o n o f a c r o s s l i n k e dHA r s a l t t h e r e o f u s i n g a p o l y f u n c t i o n a l epoxy compound sd i s c l o s e d i n EP 0 1 6 1 887 B 1 . O t h e r b i - o r p o l y - f u n c t i o n a lr e a g e n t s t h a t h a v e b e e n e m p l o y e d t o c r o s s l i n k HA h r o u g hc o v a l e n t l i n k a g e s i n c l u d e f o r m a l d e h y d e U . S . P a t . N o . 4 , 7 1 3 ,4 4 8 , B i o m a t r i x n c . ) , p o l y a Z i r i d i n e (WO 3 / 0 8 9 4 7 6 A 1 , G e nZyme C o r p . ) , L - a m i n o a c i d s o r L - a m i n o e s t e r s (WO 2 0 0 4 /0 6 7 5 7 5 , B i o s p h e r e S . P . A . ) . C a r b o d i i mi d e s h a v e a l s o b e e nr e p o r t e d f o r t h e c r o s s l i n k i n g o f H A U . S . P a t . N o . 5 , 0 1 7 , 2 2 9 ,GenZyme C o r p . ; U . S . P a t . N o . 6 , 0 1 3 , 6 7 9 , A n i k a R e s e a r c h ,

O c t . 1 7 , 2 0 1 3

I n c ) . T o t a l o r p a r t i a l c r o s s l i n k e d e s t e r s o f HA i t h an l ip h a t i c a l c o h o l , a n d s a l t s o f s u c h a r t i a l e s t e r s W i t h i n o r g a n i co r o r g a n i c b a s e s , a r e d i s c l o s e d in Us. P a t . No. 4 , 9 5 7 , 7 4 4 .C r o s s l i n k i n g o f HA h a i n s W i t h 1 - e t h y l - 3 - ( 3 - d i m e t h y l a m in o p r o py l ) c a r b o d i i m i d e h y d r o c h l o r i d e ( E D A C ) a n d d i p i ca c i d d i h y d r a Z i d e i n a W a t e r / a c e t o n e m i x t u r e W as i s c l o s e d i nUs. 2 0 0 6 / 0 0 4 0 8 9 2 ( U n i v e r s i t y o f N o r t h T e x a s ) . WO 0 0 6 /5 6 2 0 4 (NovoZymes A / S ) a l s o d i s c l o s e s m e t h o d s f o r t h ep r e p a r a t i o n o f c r o s s l i n k e d g e l s o f HA s i n g d i v i n y l s u l f o n e(DVS) s t h e c r o s s l i n k i n g a ge n t .[ 0 0 1 5 ] WO 0 0 8 / 1 0 0 0 4 4 Was u b l i s h e d i n t h e p r i o r i t y y e a ro f t h e p r e s e n t a p p l i c a t i on and e s c r i b e s a method o f p r e p a ri n g h y a l u r o n i c h y d r o g e l n a n o p a r t i c l e s b y c r o s s l i n k i n g h y a l ur o n i c a c i d , t he m e t h o d c o m p r i s i n g m i x i n g i ) a n o i l p h a s ec o n t a i n i n g a s u r f a c t a n t d i s s o l v e d t h e r e i n W i t h i i ) a W a t e rp h a s e , c o n t a i n i n g h y a l u r o n i c a c i d a n d a W a t e r - s o l u b l ec r o s s l i n k e r d i s s o l v e d i n an aqueous b a s i c s o l u t i o n Whered i v i n y l s u l f o n e i s not mentioned, s o a s t o a f o r m a W/o emuls i o n , a n d c r o s s l i n k i n g t h e h y a l u r o n i c a c i d i n t h e W / o e m u ls i o n , t h e o i l p h a s e c o m p r i s i n g d o d e c a n e , h e p t a n e o r c e t y l e t hy l h e x a n o a t e .[ 0 0 1 6 ] EP 0 8 3 0 4 1 6 ( e q u i v a l e n t o f Us. a t . N o . 6 , 2 1 4 ,3 3 1 ) d e s c r i b e s t h e p r e p a r a t i o n o f a c r o s s l i n k e d W a t e r - s o l u b l ep o l y m e r p a r t i c l e p r e p a r a t i o n W h e r e i n t he p a r t i c l e s a r e l e s st h a n 212 um n d i a m e t e r and Wherein a t l e a s t 8 0 % of t h ep a r t i c l e s a r e s p h e r i c a l , o b t a i n a b l e b y a d d i n g a n a q u e o u s p o l ymer s o l u t i o n , c o m p r i s i n g a W a t e r - s o l u b l e polymer s e l e c t e df r o m h y a l u r o n i c a c i d , c h o n d r o i t i n s u l f a t e , d e r m a t a n s u l f a t e ,k e r a t a n s u l f a t e , c e l l u l o s e s , c h i t i n , c h i t o s a n , a g a r o s e , c a r r a ge e n a n s , c u r d l a n , d e x t r a n s , e m u l s a n , g e l l a n , x a n t h a n s , p o l y( e t h y l e n e o x i d e ) , p o l y ( v i n y l a l c o h o l ) , p o l y ( N - v i n y l p y r r o l id o n e ) , p r o t e i n s , g l y c o p r o t e i n s , p e p t i d o g l y c a n s ,p r o t e o g l y c a n s , l i p o p o l y s a c c h a r i d e s , o r c o m b i n a t i o n s t h e r e o f ,and an aqueous medium, t o a n il base c o n t a i n i n g a Water no i l e m u l s i f y i n g a g e n t , a g i t a t i n g t h e m i x t u r e t o f o r m a n emuls i o n c o n t a i n i n g p o l y m e r d r o p l e t s , a n d c r o s s l i n k i n g t h e p o l ymer ro p l e t s i n s i t u by a c r o s s l i n k i n g a g e n t r e s u l t i n g i n t h ef o r m a t i o n o f c r o s s l i n k e d p o l y m e r p a r t i c l e s . F o r t he p r o d u ct i o n o f y a l u r o n i c a c i d m i c r o s p h e r e s t h e c r o s s l i n k i n g a g e n t sadded i r e c t l y t o an e m u l s i on o f a q u e o u s h y a l u r o n i c a c i d i nt o l u e n e . T h e c r o s s l i n k i n g a g e n t s ? r s t d e a c t i v a t e d b y a d j u s ti n g t h e p H f h e a q u e o u s s o l u t i o n o p H 1 a n d t h e n a c t i v a t e dby l o W e r i n g t h e p H o 7 to 8 . I t i s p r e f e r r e d t o u s e t o l u e n e ,o - x y l e n e o r i s o o c t a n e as o i l p h a s e . The e i g h t r a t i o o f a q u eo u s p h a s e t o o i l p h a s e i s a b o u t 1 t o 1 .[ 0 0 1 7 ] N u r e t t i n S a h i n e r a n d X i n q i a o J a i ( T u r k J C h e m , 3 2( 2 0 0 8 ) , 3 9 7 - 4 0 9 ) d e s c r i b e t h e p r e p a r a t i o n o f h y a l u r o n i c a c i db a s e d s u b m i c r o n h y d r o g e l p a r t i c l e s u s i n g i s o o c t a n e a s o i lp h a s e . F o r p r e p a r i n g t h e e m u l s i o n 0 . 5 4 ml o f a q u e o u s h y a l ur o n i c a c i d s o l u t i o n Was added o 1 5 ml o f i s o o c t a n e , r e s u l t i n gi n a W e i g h t r a t i o o f a q u e o u s p h a s e t o o i l p h a s e i s h i g h e r t h e n10 t o 1 .[ 0 0 1 8 ] Us. A p p l i c a t i o n 2 0 0 9 0 1 5 5 3 6 2 d i s c l o s e s m e t h o d so f p r o d u c i n g a h o m o g e n o u s h y d r o g e l c o m p r i s i n g h y a l u r o n i ca c i d , o r s a l t t h e r e o f , c r o s s l i n k e d W i t h d i v i n y l s u l f o n e ( D V S ) ,s a i d method o m p r i s i n g t h e s t e p s o f a ) p r o v i d i n g a n a l k a l i n es o l ut i o n o f y a l u r o n i c a c i d , o r s a l t t h e r e o f ; ( b ) a d d i n g D V S othe solu tion o f s t e p ( a ) , W h e r e b y t h e h y a l u r o n i c a c i d , o r s a l tt h e r e o f , i s c r o s s l i n k e d W i t h t h e DVS o f o r m a g e l ; ( c ) t r eatingt h e g e l o f s t e p ( b ) W i t h a b u f f e r , W h e r e i n t h e g e l s W e l l s a n df o r m s a h y d r o g e l c o m p r i s i n g h y a l u r o n i c a c i d , o r s a l t t h e r e o f ,c r o s s l i n k e d W i t h DVS.[ 0 0 1 9 ] Us. A p p l i c a t i o n 2 0 1 0 0 3 1 1 9 6 3 d i s c l o s e s m e t h o d so f p r o d u c i n g c r o s s l i n k e d h y a l u r o n i c a c i d m i c r o b e a d s , as W e l l


4/25

US 013/0273115 A 1

a s t h e p r o d u c e d m i c r o b e a d s , s a i d method c o m p r i s i n g t h es t e p s o f : ( a ) m i x i n g a n a q u e o u s a l k a l i n e s o l ut i o n c o m p r i s i n gh y a l u r o n i c a c i d , o r a s a l t t h e r e o f , W i t h a s o l u t i o n c o m p r i s i n ga c r o s s l i n k i n g a g e n t ; ( b ) f o r m i n g m i c r o d r o p l e t s h a v i n g ad e s i r e d s i Z e from h e mixed s o l u t i o n o f s t e p ( a ) i n a n o r g a n i co r o i l phase t o form a W a t e r i n o r g a n i c o r W a t e r i n o i l (W/O)e m u l s i o n ; ( c ) c o n t i n u o u s l y s t i r r i n g t h e W/O e m u l s i o n ,W h e r e b y t h e r e a c t i o n o f h y a l u r o n i c a c i d W i t h d i v i n y l s u l f o n et a k e s p l a c e t o p r o v i d e c r o s s li n k e d h y a l u r o n i c a c i d m i c r ob e a d s ; a n d ( d ) p u r i f y i n g t h e c r o s s l i n k e d h y a l u r o n i c a c i dm i c r o b e a d s .

SUMMARY[ 0 0 2 0 ] S y s t e m s and method r e d i s c l o s e d f o r c o s m e t i c a u gm e n t a t i o n b y f o r m i n g a b i o c o m p a t i b l e c r o s s - l i n k e d p o l y m e rh a v i n g a m u l t i - p h a s e m i x t u r e W i t h a p r e d e t e r m i n e d cont r o l l e d r e l e a s e of p h a r m a c e u t i c a l s u b s t a n c e t o modulate o f ttissu e r e s p o n s e t o t h e p o l y m e r , t h e p o l y m e r h a v i n g a t l e a s to n e p h a s e c r o s s - l i n k e d , g l y c o s a m i n o g l y c a n i n a p h y s i o l o g ic a l b u f f e r sol u tion ; a n d a u g m e n t i n g s o f t t i s s u e W i t h t h e b i oc o m p a t i b l e c r o s s - l i n k e d p o l y m e r .[ 0 0 2 1 ] F i r s t a s p e c t i n c l u d e s a method o f c o n t r o l l i n g a d h es i o n f o r m a t i o n b e t W e e n i s s u e s o f i v i n g body e s ul t i n g f r o mn o n - s u r g i c a l i n t e r v e n t i o n i n c l u d e s f o r m i n g a b i o c o m p a t i b l ec r o s s - l i n k e d polymer h a v i n g a m u l t i - p h a s e m i x t u r e W i t h as t r a t e g i c a l l y c o n t r o l l e d r e l e a s e o f a p h a r m a c e u t i c a l s u b s t a n c et o m o d u l a t e s o f t t i s s u e r e s p o n s e t o t h e p o l y m e r , t h e polymerh a v i n g a t l e a s t o n e p h a s e c r o s s - l i n k e d , g l y c o s a m i n o g l y c a n i na p h y s i o l o g i c a l b u f f e r s o l u t i o n ; a n d a u g m e n t i n g s o f t t i s s u eW i t h t h e b i o c o m p a t i b l e c r o s s - l i n k e d p o l y m e r .[ 0 0 2 2 ] Second s p e c t i n c l u d e s a method f c o n t r o l l i n g c e l lmovement a n d a t t a c h m e n t t o s u r f a c e s i n a l i v i n g body byf o r m i n g a b i o c o m p a t i b l e c r o s s - l i n k e d p o l y m e r h a v i n g am u l t i - p h a s e m i x t u r e W i t h a s t r a t e g i c c o n t r o l l e d r e l e a s e o f ap h a r m a c e u t i c a l s u b s t a n c e to modulate o f t t is s u e r e s p o n s e t ot h e p o l y m e r , t h e p o l y m e r h a v i n g a t l e a s t o n e p h a s e c r o s sl i n k e d , g l y c o s a m i n o g l y c a n n a p h y siolog ical b u f f e r o l u t i o n ;a n d a u g m e n t i n g s o f t t i s s u e W i t h t h e b i o c o m p a t i b l e c r o s sl i n k e d p o l y m e r .[ 0 0 2 3 ] T h i r d a s p e c t i n c l u d e s a method o r c o n t r o l l e d d r u gd e l i v e r y i n c l u d e s f o r m i n g b i o c o m p a t i b l e c r o s s - l i n k e d p o l yme r a v i n g a m u l t i - p h a s e m i x t u r e W i t h a s t r a t e g i c c o n t r o l l e dr e l e a s e of p h a r m a c e u t i c a l s u b s t a n c e t o modulate s o f t t is s u er e s p o n s e to t h e p o l y m e r , t h e polymer h a v i n g a t l e a s t o n ep h a s e c r o s s - l i n k e d , g l y c o s a m i n o g l y c a n i n a p h y siolog icalb u f f e r s o l u t i o n ; a n d a u g m e n t i n g s o f t t i s s u e W i t h t h e biocomp a t i b l e c r o s s - l i n k e d p o l y m e r .[ 0 0 2 4 ] F o u r t h a s p e c t i n c l u d e s a method o f v i s c o s u p p l em e n t a t i o n f o r m e d i c a l p u r p o s e s i n c l u d e s f o r m i n g a biocomp a t i b l e c r o s s - l i n k e d p o l y m e r h a v i n g a m u l t i - p h a s e m i x t u r eW i t h a s t r a t e g i c c o n t r o l l e d r e l e a s e o f a p h a r m a c e u t i c a l s u bs t a n c e t o modulate s o f t t is s u e r e s p o n s e to t h e p o l y m e r , t h ep o l y m e r h a v i n g a t l e a s t o n e p h a s e c r o s s - l i n k e d , g l y c o s a m in o g l y c a n i n a p h y s i o l o g i c a l b u f f e r s o l u t i o n ; a n d a u g m e n t i n gs o f t t i s s u e W i t h t h e b i o c o m p a t i b l e c r o s s - l i n k e d p o l y m e r .[ 0 0 2 5 ] F i f t h a s p e c t i n c l u d e s methods a r e d i s c l o s e d t o cont r o l t h e r h e o l o g i c a l a n d d i f f u s i o n c h a r a c t e r i s t i c s o f h e i n s t a n tb i o c o m p a t i b l e g e l s l u r r i e s .[ 0 0 2 6 ] S i x t h a s p e c t i n c l ud e s methods a r e d i s c l o s e d f o ro p t i m i Z i n g b i o d e g r a d a t i o n p r o ? l e s a n d c o n t r o l m i g r a t i o n o ft he i m p l a n t ma t e ria l t h r o u g h t he m a n i p u l a t i o n o f v a r i o u sty pes m o l e c u l a r W e i g h t[ 0 0 2 7 ] S e v e n t h a s p e c t i n c l u d e s methods a r e d i s c l o s e d f o ran i m p l a n t t h a t f e e l s n a t u r a l t o t h e t o u c h .

O c t . 1 7 , 2 0 1 3

[ 0 0 2 8 ] I m p l e m e n t a ti o n s o f t h e a b o v e aspects may i n c l u d eone o r m o re of h e f o l l o W i n g . The system s b i o c o m p a t i b l ea n d p e r f o r m s c o n t r o l l e d d r u g r e l e a s e s a t s t r a t e g i c t i m i n g t oc o i n s i d e W i t h k e y p h y s i o l o g i c a l e v e n t s . F o r e x a m p l e, a f a s td r u g r e l e a s e p r o ? l e a n d n o d e l a y Would e W e l l s u i t e d f o r t h ec o n t r o l l e d r e l e a s e of a n n e s t h e t i c such a s l i d o c a i n t o r e l i e v ea c u t e p a i n e x p e r i e n c e d b y t he p a t i e n t a s s o c i a t e d W i t h t h es u r g i c a l p r o c e d u r e . The s y s t e m i s a l s o c a p a b l e o f a mediumr e l e a s e p r o ? l e and a mediu m d e l a y o f a c o r t i c o s t e r o i d o rs t e r o i d such a s dexamethasone o r triamcinolone t o c o - i n s i d eW i t h a p h y s i o l o g i c a l i n ? a m m a t o r y f o r e i g n b o d y e a c t i o n . T h esystem can a l s o be customiZed t o have a m e d i u m t o sloWre l e a s e p r o ? l e a n d a l o n g e r d e l a y b e f o r e s t a r t i n g t h e re l e a s e o fan a n t i p r o l i f e r a t i v e d r u g s u c h a s pa clit a x e l , s e r o l i m a s o r5 - ? u o r o u r a c i l t o s t o p u n c o n t r o l l e d h e a l i n g a n d e x c e s s i v er e m o d e l i n g c a u s i n g u n s i g h t l y s c a r f o r m a t i o n . T h e s y s t e mc o n t r o l s t h e s c a r f o r m a t i o n p r o c e s s around a f o r e i g n bodys u c h a s i n c a p s u l a r f o r m a t i o n . T h e s y s t e m o p t i m i Z e s b i o d e gr a d a t i o n p r o ? l e s a n d c o n t ro l s m i g r a t i o n o f t h e i m p l a n t m a t er i a l . The s y s t e m c a n be f o r m u l a t e d a r o u n d v a r i o u s t y p e s o fm o l e c u l a r W e i g h t s s u c h a s M , MW, a n d M 2 , t h e i r d i s p e r s i t y( P D I ) t o o p t i m i Z e t h e b i o d e g r a d a t i o n p r o ? l e s t o b e f r o mh y p e r v o l u m i c to i s o v o l u m i c t o h y p o v o l u m i c . A a t u r a l f e e l i sa c h i e v e d t h r o u g h i s c o e l a s t i c h a r m o n y o f r o p e r t i e s b e t W e e nt h e e x i s t i n g tissu e a n d t h e i m p l a n t . T h i s c a n b e d o n e b ym a n i p u l a t i n g t h e v i s c o u s c o m p o n e n t o f h e i m p l a n t t h r o u g h?o W r o p e r t i e s b y Way o f t h e p a r t i c l e s i Z e a n d p a r t i c l e s i Z ed i s t r i b u t i o n r a t i o s . The l a s t i c component s i n t r i n s i c W i t h i nt h e m a t e r i a l t e r t i a r y s t r u c t u r e ( m o l e c u l a r W e i g h t a n d s t e r i ch i n d r a n c e ) a n d c r o s s l i n k i n g d e n s i t i e s .

DESCRIPTION[ 0 0 2 9 ] F i r s t , t h e p r e p a r a t i o n o f t h e h y a l u r o n i c a c i d i s d i sc u s s e d , f o l l o W e d by t h e a d d i t i o n o f a d d i t i o n a l c h e m i c a l s t oenhance h e use of h e h y a l u r o n i c f o r dermal r s u b d e r ' m a l usei s d i s c u s s e d .[ 0 0 3 0 ] The t e r m h y a l u r o n i c a c i d i s u s e d in l i t e r a t u r e t omean a c i d i c p o l y s a c c h a r i d e s W i t h d i f f e r e n t m o l e c u l a rW e i g h t s c o n s t i t u t e d b y r e s i d u e s o f D - g l u c u r o n i c a n dN - a c e t y l - D - g l u c o s a m i n e a c i d s , W h i c h o c c u r n a t u ra l l y i n c e l ls u r f a c e s , i n t h e b a s i c e x t r a c e l l u l a r s u b s t a n c e s o f t h e connect i v e t i s s u e o f e r t e b r a t e s , in t h e s y n o v i a l ? u i d o f t h e o i n t s , i nt h e e n d o b u l b a r ? u i d o f t h e e y e , i n h u m a n u m b i l i c a l c o r dt is s u e and in c o c k s combs.[ 0 0 3 1 ] The e r m h y a l u r o n i c a c i d i s in a c t u s u a l l y u s e d asm e a n i n g a W h o l e s e r i e s o f p o l y s a c c h a r i d e s W i t h a l t e rn a t i n gr e s i d u e s o f D - g l u c u r o n i c a n d N - a c e t y l - D - g l u c o s a m i n e a c i d sW i t h v a r y i n g m o l e c u l a r W e i g h t s o r e v e n t h e d e g r a d e d f r a ct i o n s of h e same, and t W o u ld h e r e f o r e seem m o r e o r r e c t t ou s e t h e p l u r a l t e r m o f h y a l u r o n i c a c i d s . The s i n g u l a r t e r mW i l l , h o W e v e r , b e u s e d a l l t h e same i n t h i s d e s c r i p t i o n ; i na d d i t i o n , t h e a b b r e v i a t i o n HA W i ll f r e q u e n t l y b e u s e d i np l a c e o f h i s c o l l e c t i v e t e r m .[ 0 0 3 2 ] H y a l u r o n i c a c i d i s de?ned h e r e i n a s a n u n s u lp h a t e d g l y c o s a m i n o g l y c a n c o m p o s e d o f e p e a t i n g d i s a c c h ar i d e u n i t s o f N - a c e t y l g l u c o s a m i n e ( G l c N A c ) a n d g l u c u r o n i ca c i d ( G l c U A ) l i n k e d t o g e t h e r b y a l t e r n a t i n g b e t a - 1 , 4 a n db e t a- 1 , 3 g l y c o si d i c b o n d s . H y a l u r o n i c a c i d i s also knoWn sh y a l u r o n a n , h y a l u r o n a t e , o r HA. The t e r m s h y a l u r o n a n a n dh y a l u r o n i c a c i d a r e u s e d i n t e r c h a n g e a b l y h e r e i n .[ 0 0 3 3 ] Rooster c o m b s a r e a s i g n i ? c a n t commercial s o u r c ef o r h y a l u r o n a n . Microorganisms a r e a n a l t e r n a t i v e s o u r c e .US. P a t . No. 4 , 8 0 1 , 5 3 9 d i s c l o s e s a f e r m e n t a t i o n method o rp r e p a r i n g h y a l u r o n i c a c i d i n v o l v i n g a s t r a i n o f S t r e p t o c o c c u s


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Z o o e p i d e m i c u s W i t h r e p o r t e d y i e l d s o f a b o u t 3 . 6 g o f h y a l ur o n i c a c i d p e r l i t e r . European P a t e n t No. EP0694616 d i sc l o s e s f e r m e n t a t i o n p r o c e s s e s u s i n g a n i m p r o v e d s t r a i n o fS t r e p t o c o c c u s Z o o e p i d e m i c u s W i t h r e p o r t e d y i e l d s o f a b o u t3 . 5 g o f h y a l u r o n i c a c i d p e r l i t e r . As d i s c l o s e d i n WO0 3 / 0 5 4 1 6 3 ( N o v o Z ym e s) , W h i c h i s i n c o r p o r a t e d h e r e i n i n i t se n t i r e t y , h y a l u r o n i c a c id o r s a l t s t h e r e o f m a y b e r e c o m b in a n t l y p r o d u c e d , e . g . , i n a G r a m - p o s i t i v e B a c i l l u s h o s t .[ 0 0 3 4 ] H y a l u r o n a n s y n t h a s e s h a v e b e e n d e s c r i b e d f r o mv e r t e b r a t e s , b a c t e r i a l p a t h o g e n s , a n d l g a l v i r u s e s ( D e A n g el i s , P . L . , 1 9 9 9 , C e l l . M o l . L i f e . S c i . 5 6 : 6 7 0 - 6 8 2 ) . WO9 9 / 2 3 2 2 7 d i s c l o s e s a Group I h y a l u r o n a t e s y n t h a s e f r o mS t r e p t o c o c c u s e q u isi m ilis . WO 9 / 1 2 6 5 a n d WO 0 / 2 7 4 3 7d e s c r i b e a Group I I h y a l u r o n a t e s y n t h a s e f r o m P a s t u r e l l am u l t o c i d a . F e r r e t t i e t a l . d i s c l o s e s t h e h y a l u r o n a n s y n t h a s eo p e r o n o f S t r e p t o c o c c u s p y o g e n e s , Which i s composed o ft h r e e g e n e s , h a s A , h a s B , a n d h a s C , t h a t e n c o d e h y a l u r o n a t es y n t h a s e , UDP g l u c o s e d e h y d r o g e n a s e , a n d U D P - g l u c o sep y r o p h o s p h o r y l a s e , r e s p e c t i v e l y ( P r o c . N a t l . A c a d . S c i .USA. 9 8 , 4 6 5 8 - 4 6 6 3 , 2 0 0 1 ) . WO 9 / 5 1 2 6 5 d e s c r i b e s an u c l e i c a c i d s e g m e n t h a v i n g a c o d i n g r e g i o n f o r a S t r e p t oc o c c u s e q u i s i m i l i s h y a l u r o n a n s y n t h a s e .[ 0 0 3 5 ] S i n c e t h e h y a l u r o n a n o f a r e c o m b i n a n t B a c i l l u s c e l li s e x p r e s s e d d i r e c t l y t o t h e c ul t u re medium, a s i m p l e p r o c e s sm a y b e u s e d t o is ola t e t h e h y a l u r o n a n from t h e c u l t u r emedium. i r s t , t h e B a c i l l u s c e l l s and e l l u l a r d e b r i s a r e p h y s ic a l l y removed from h e c u l t u r e medium. The u l t u r e mediumm a y e d i l u t e d ? r s t , i f d e s i r e d , t o r e d u c e t h e v i s c o s i t y o f t h emedium. M a n y methods a r e k n oWn o t h o s e s k i l l e d i n t h e a r tf o r r e m o v i n g c e l l s f r o m c u l t u r e medium, s u c h as c e n t r i f u g at i o n o r m i c r o ? l t r a t i o n . I f d e s i r e d , t h e r e m a i n i n g s u p e r n a t a n tm a y h e n be l t e r e d , s u c h as by lt r a ? l t r a t i o n , t o c o n c e n t r a t eand remove s m a l l m o l e c u l e c o n t a m i n a n t s from t h e h y a l u r on a n . F o l l o w i n g removal o f t h e cells and c e l l u l a r d e b r i s , as i m p l e p r e c i p i t a t i o n o f t h e h y a l u r o n a n f r o m t h e medium sp e r f o r m e d b y knoWn e c h a n i s m s . S a l t , a l c o h o l , o r c o m b i n at i o n s o f a l t and l c o h o l m a y e u s e d o p r e c i p i t a t e t h e h y a l uronan from t h e ? l t r a t e . Once reduced to a p r e c i p i t a t e , t h eh y a l u r o n a n c a n b e e a s i l y i s o l a t e d f r o m t h e solu tion b y p h y s ic a l means. The hyaluronan m a y e r i e d o r c o n c e n t r a t e d fromt he ? l t r a t e s o l u t i o n b y u s i n g e v a p o r a t i v e t e c h n i q u e s knoWn ot h e a r t , s u c h a s l y o p h i l i Z a t i o n o r s p r a y d r y i n g .[ 0 0 3 6 ] The t e r m m i c r o b e a d i s u s e d h e r e i n i n t e r c h a n g ea b l y W i t h m i c r o d r o p , m i c r o d r o p l e t , m i c r o p a r t i c l e , m i c r os p h e r e , n a n o b e a d , n a n o d r o p , n a n o d r o p l e t , n a n o p a r t i c l e ,n a n o s p h e r e e t c . A y p i c a l m i c r o b e a d s a p p r o x i m a t e l y s p h e r ic a l and h a s an n u mb e r average c r o s s - s e c t i o n o r diameter i nt h e r a n g e o f betWeen nanometer to 1 m i l l i m e t e r . Though,u s u a l l y t h e m i c r o b ea d s o f t h e one embodiment i l l be m adeWith d e s i r e d s i Z e i n a much o re na rro W a n g e , i . e . , t h e y W i l lb e a i r l y u n i f o r m . The i c r o b e a d s p r e f e r a b l y h a v e a d i a m e t e ri n t h e r a n g e o f a b o u t 1 0 0 - 1 , 0 0 0 n a n o m e t e r ; o r i n t h e r a n g e o f1 , 0 0 0 nanometer t o 1 , 0 0 0 m i c r o m et e r . The s i Z e - d i s t r i b u t i o no f t h e m i c r o b e a d s W i l l b e loW and h e p o l y d i s p e r s i b i l i t y n a rroW.

Host C e l l s[ 0 0 3 7 ] A r e f e r r e d embodiment e l a t e s t o t h e method f h e? r s t a s p e c t , W h e r e i n t h e h y a l u r o n i c a c i d o r s a l t t h e r e o f i sr e c o m b i n a n t l y p r o d u c e d , p r e f e r a b l y b y G r a m - p o s i t iv e b a ct e r i u m o r h o s t c e l l , more p r e f e r a b l y b y a b a c t e r i u m o f t h egenus B a c i l l u s .[ 0 0 3 8 ] The h o s t c e l l m a y b e a n y B a c i l l u s c e l l s u i t a b l e f o rr e c o m b i n a n t p r o d u c t i o n o f y a l u r o n i c a c i d . The a c i l l u s h o s t

O c t . 1 7 , 2 0 1 3

c e l l may be a W i l d - t y p e B a c i l l u s c e l l o r a mutant t h e r e o f .B a c i l l u s c e l l s u s e f u l i n t h e p r a c t i c e o f t h e one embodimenti n c l u d e , b u t a r e n o t l i m i t e d t o , B a c i l l u s a g a r a d e r h e n s , B a c i ll u s a l k a l o p h i l u s , B a c i l l u s a m y l o l iq u e f a c i e n s , B a c i l l u s r e v i s ,B a c i l l u s c i r c u l a n s , B a c i l l u s c l a u s i i , B a c i l l u s c o a g u l a n s ,B a c i l l u s ? r m u s , B a c i l l u s l a u t u s , B a c i l l u s l e n t u s , B a c i l l u sl i c h e n i f o r m i s , B a c i l l u s m e g a t e r i u m , B a c i l l u s p u m i l u s , B a c i ll u s s t e a r o t h e r m o p h i l u s , B a c i l l u s s u b t i l i s , a n d B a c i l l u s t h u ri n gi e n s i s c e l l s . M u t a n t B a c i l l u s s u b t i l i s c e l l s p a r t i c u l a r l ya d a p t e d f o r r e c o m b i n a n t e x p r e s s i o n a r e d e s c r i b e d in WO9 8 / 2 2 5 9 8 . N o n - e n c a p s u l a t i n g B a c i l l u s c e l l s a r e p a r t i c u l a r l yu s e f u l i n t h e one embodiment.[ 0 0 3 9 ] I n one embodiment, h e B a c i l l u s h o s t c e l l i s a B a c i ll u s a m y l o l i q u e f a c i e n s , B a c i l l u s c l a u s i i , B a c i l l u s l e n t u s ,B a c i l l u s l i c h e n i f o r m i s , B a c i l l u s s t e a r o t h e r m o p h i l u s o r B a c i ll u s s u b t i l i s c e l l . I n a m o re r e f e r r e d embodiment, h e B a c i l l u sc el l i s a B a c i l l u s a m y l o l i q u e f a c i e n s c e l l . I n a n o t h e r m o r ep r e f e r r e d embodiment, t h e B a c i l l u s c e l l i s a B a c i l l u s c l a u s ic e l l . I n a n o t h e r more r e f e r r e d e m b o d i m e n t , t h e B a c i l l u s c e l li s a B a c i l l u s l e n t u s c e l l . I n a n o t h e r m o re p r e f e r r e d embodim e n t , t h e B a c i l l u s c e l l i s a B a c i l l u s l i c h e n i f o r m i s c e l l . I na n o t h e r more p r e f e r r e d embodiment, t h e B a c i l l u s c e l l i s aB a c i l l u s s u b t i l i s c e l l . I n a most p r e f e r r e d embodiment, t h eB a c i l l u s h o s t c e l l i s B a c i l l u s s u b t i l i s A164A5 ( s e e US. a t .No. 5 , 8 9 1 , 7 0 1 ) o r B a c i l l u s s u b t i l i s 1 6 8 A 4 .M o l e c u l a r W e i g h t[ 0 0 4 0 ] The c o n t e n t o f h y a l u r o n i c a c i d m a y b e d e t e r m i n e da c c o r d i n g o t he m o d i ? e d c a r b a Z o l e m e t h o d B i t t e r a n d M u i r ,1 9 6 2 , A n a l B i o c h e m . 4 : 3 3 0 - 3 3 4 ) . M o r e o v e r , t h e numbera v e r a g e m o l e c u l a r W e i g h t o f t h e h y a l u r o n i c a c i d m a y b ed e t e r m i n e d u s i n g s t a n d a r d methods i n t h e a r t , s u c h a s t h o s ed e s c r i b e d by Ueno t a l . , 1 9 8 8 , Chem. Pharm. B u l l . 3 6 , 497 -4 9 7 5 ; W y a t t , 1 9 9 3 , A n a l . C h i m . A c t a 2 7 2 : 1 - 4 0 ; a n d W y a t tT e c h n o l o g i e s , 1 9 9 9 , L i g h t S c a t t e r i n g U n i v e r s i t y DAWNC o u r s e Manual and DAWN OS Manual y a t t T e c h n o lo g y C o r p o r a t i o n , S a n t a B a r b a r a , C a l i f .[ 0 0 4 1 ] I n o n e e m b o d i m e n t , t h e h y a l u r o n i c a c i d , o r s a l tt h e r e o f , o f t h e one embodiment h a s a m o l e c u l a r W e i g h t o fa b o u t 1 0 , 0 0 0 t o a b ou t 1 0 , 0 0 0 , 0 0 0 D a . I n a more p r e f e r r e dembodiment t h a s a m o l e c u l a r W e i g h t o f a b o u t 2 5 , 0 0 0 toa b ou t 5 , 0 0 0 , 0 0 0 D a . I n a most p r e f e r r e d e m b o d i m e n t , t h eh y a l u r o n i c a c i d h a s a m o l e c u l a r W e i g h t o f a b o u t 5 0 , 0 0 0 t oa b o u t 3 , 0 0 0 , 0 0 0 D a .[ 0 0 4 2 ] I n a n o t h e r e m b o d i m e n t , t h e h y a l u r o n i c a c i d o r s a l tt h e r e o f h a s a m o l e c u l ar W e i g h t i n t h e r a n g e o f betWeen 0 0 ,0 0 0 a n d 3 , 0 0 0 , 0 0 0 ; p r e f e r ab l y i n t h e r a n g e o f b e t W e e n 4 0 0 ,000 and 2 , 5 0 0 , 0 0 0 ; more p r e f e r a b l y i n t h e r a n g e o f betWeen5 0 0 , 0 0 0 a n d 2 , 0 0 0 , 0 0 0 ; a n d m o s t p r e f e r a b l y i n t h e r a n g e o fb e t W e e n 6 0 0 , 0 0 0 a n d 1 , 8 0 0 , 0 0 0 .[ 0 0 4 3 ] I n y e t a n o t h e r e m b o d i m e n t , t h e h y a l u r o n i c a c i d o rs a l t t h e r e o f a s a loW number v e r a g e m o l e c u l a r W e i g h t in t h er a n g e o f b e t W e e n 1 0 , 0 0 0 a n d 8 0 0 , 0 0 0 D a ; p r e f e r a b l y i n t h er a n g e o f b e t W e e n 2 0 , 0 0 0 a n d 6 0 0 , 0 0 0 D a ; more r e f e r a b l y i nt h e r a n g e o f betWeen 3 0 , 0 0 0 and 5 0 0 , 0 0 0 D a ; e v e n morep r e f e r a b l y i n t h e r a n g e o f b e t W e e n 4 0 , 0 0 0 a n d 4 0 0 , 0 0 0 D a ;a n d most p r e f e r a b l y i n t h e r a n g e o f b e t W e e n 5 0 , 0 0 0 a n d3 0 0 , 0 0 0 D a .S a lt s and C r o s s l i n k e d HA[ 0 0 4 4 ] One embodiment r e l a t e s t o a method of t h e ? r s ta s p e c t , W h i c h c o m p r i s e s a n i n o r g a n i c s a l t o f h y a l u r o n i c a c i d ,p r e f e r a b l y s o d i u m h y a l u r o n a t e , p o t a s s i um h y a l u r o n a t e ,


6/25

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ammonium h y a l u r o n a t e , c a l c i u m h y a l u r o n a t e , m a g n e s i u mh y a l u r o n a t e , Z i n c h y a l u r o n a t e , o r c o b a l t h y a l u r o n a t e .O t h e r I n g r e d i e n t s[ 0 0 4 5 ] I n a n o t h e r e m b o d i m e n t , t h e p r o d u c t p r o d u c e d b yt h e method o f one embodiment m a y a l s o c o m p r i s e o t h e ri n g r e d i e n t s , p r e f e r a b l y o n e o r more c t i v e i n g r e d i e n t , p r e f e ra b l y one o r more p h a r m a c o l o g i c a l l y a c t i v e s u b s t a n c e , anda l s o p r e f e r a b l y a W a t e r - s o l u b l e e x c i p i e n t , such s l a c t o s e o r an o n - b i o l o g i c a l l y d e r i v e d s u g a r .[ 0 0 4 6 ] N o n - l i m i t i n g e x a m p l e s o f a n a c t i v e i n g r e d i e n t o r t h eone o r m o r e pharmacologically a c t i v e s u b s t a n c e ( s ) Whichm a y e used n t h e one embodiment n c l u d e v i t a m i n ( s ) , a n t ii n ? a m m a t o r y d r u g s , a n t i b i o t i c s , b a c t e r i o s t a t i c s , g e n e r a la n a e s t h e t ic d r u g s , s u c h s , l i d o c a i n e , morphine t c . a s W e l l a sp r o t e i n a n d / o r p e p t i d e d r u g s , s u c h a s , human g r o W t h h o rm o n e , b o v i n e g r o W t h h o r m o n e , p o r c i n e g r o W t h h o r m o n e ,g r o W t h h o r m o n e r e l e a s i n g h o r m o n e / p e p t i d e , g r a n u l o c y t ec o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r , g r a n u l o c y t e ma c r o p h a ge - c o l o n ys t i m u l a t i n g f a c t o r , m a c r o p h a g e - c o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r ,e r y t h r o p o i e t i n , b o n e m o r p h o g e n i c p r o t e i n , i n t e r f e r o n o rd e r i v a t i v e t h e r e o f , insu lin o r d e r i v a t i v e t h e r e o f , a t ri o p e p t i nI l l , m o n o c l o n a l a n t i b o d y , t u m o r n e c r o s i s f a c t o r , m a c r o p h a g ea c t i v a t i n g f a c t o r , i n t e r l e u k i n , t u m o r d e g e n e r a t i n g a c t o r , i n s ul i n - l i k e g r o W t h f a c t o r , e p i d e r m a l g r o W t h f a c t o r , t i s s u e p l a sm i n o g e n a c t i v a t o r , f a c t o r I I V , f a c t o r H I V , a n d u r o k i n a s e .[ 0 0 4 7 ] A a t e r - s o l u b l e e x c i p i e n t m a y b e i n c l u d e d f o r t h ep u r p o s e o f t a b i l i Z i n g t h e a c t i v e i n g r e d i e n t ( s ) , s u c h e xcipie ntm a y n c l u d e a p r o t e i n , e . g . , albumin r g e l a t i n ; an amino c i d ,s u c h s g l y c i n e , a l a n i n e , g l u t a m i c a c i d , a r g i n i n e , l y s i n e a n d as a l t t h e r e o f ; c a r b o h y d r a t e s u c h a s g l u c o s e , l a c t o s e , x y l o s e ,g a l a c t o s e , f r u c t o s e , m a l t o s e , s a c c h a r o s e , d e x t r a n , m a n n i t o l ,s o r b i t o l , t r e h a l o s e and h o n d r o i t i n s u l p h a t e ; a n i n o r g a n i c s a l ts u c h a s p h o s p h a t e ; a s u r f a c t a n t s u c h a s TWEEN I C I ) , p o l ye t h y l e n e g l y c o l , and a m i x t u r e t h e r e o f . The e x c i p i e n t o r s t ab i l i Z e r m a y be used n a n amount a n g i n g from . 0 0 1 to 99b y W e i g h t o f h e p r o d u c t .[ 0 0 4 8 ] S e v e r a l a s p e c t s o f one embodiment e l a t e t o v a r i o u sc o m p o s i t i o n s a n d p h a r m a c e u t i c a l s c o m p r i s i n g , among t h e rc o n s t i t u e n t s , a n e f f e c t i v e amount f h e c r o s s l i n k e d HA r o du c t , a n d a n a c t i v e i n g re d i e n t , p r e f e r a b l y t h e a c t i v e i n g r e d i e n ti s a p h a r m a c o l o g i c a l l y a c t i v e a g e n t ; a p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e c a r r i e r , e x c i p i e n t o r d i l u e n t , p r e f e r a b l y a W a t e rs o l u b l e e x c i p i e n t , a n d m o s t p r e f e r a b l y l a c t o s e .[ 0 0 4 9 ] I n a d d i t i o n , a s p e c t s o f o n e embodiment r e l a t e toa r t i c l e s c o m p r i s i n g a p r o d u c t a s de?ned i n t h e ? r s t a s p e c t o ra c o m p o s i t i o n a s de?ned i n t h e a s p e c t s and embodimentsa b o v e , e . g . , a s a n i t a r y a r t i c l e , a m e d i c a l o r s u r g i c a l a r t i c l e . I na ?nal a s p e c t one embodiment r e l a t e s t o a medicament caps u l e o r m i c r o c a p s u l e c o m p r i s i n g a p r o d u c t a s de?ned i n t h e? r s t a s p e c t o r a composition a s de?ned i n o t h e r a s p e c t s andembodiments of one emb odiment.[ 0 0 5 0 ] One m e t h o d o f p r o d u c i n g c r o s s l i n k e d h y a l u r o n i ca c i d m i c r o b e a d s i n c l u d e :[ 0 0 5 1 ] ( a ) m i x i n g a n a q u e o u s a l k a l i n e solu tion c o m p r i s i n gh y a l u r o n i c a c i d , o r a s a l t t h e r e o f , W i t h a s o l u t i o n c o m p r i s i n ga c r o s s l i n k i n g a g e n t ;[ 0 0 5 2 ] ( b ) f o r m i n g m i c r o d r o p l e t s h a v i n g a d e s i r e d s i Z efrom h e mixed o l u t i o n o f s t e p ( a ) i n a n o r g a n i c o r o i l p h a s eto form a W a t e r i n o r g a n i c o r W a t e r i n o i l (W/O) e m u l s i o n ;[ 0 0 5 3 ] ( c ) c o n t i n u o u s l y s t i r r i n g t h e W/O e m u l s i o n ,W h e r e b y t h e r e a c t i o n o f h y a l u r o n i c a c i d W i t h d i v i n y l s u l f o n et a k e s p l a c e t o p r o v i d e c r o s s li n k e d h y a l u r o n i c a c i d m i c r ob e a d s ; a n d

O c t . 1 7 , 2 0 1 3

[ 0 0 5 4 ] ( d ) p u r i f y i n g t h e c r o s s l i n k e d h y a l u r o n i c a c i d m i c r ob e a d s .[ 0 0 5 5 ] I t h a s p r e v i o u s l y b e e n d e s c r i b e d h o W t o p r o d u c eh y a l u r o n i c a c i d r e c o m b i n a n t l y i n a B a c i l l u s ho t c e l l , s e e WO2 0 0 3 / 0 5 4 1 6 3 , N o v o Z y m e s N S , W h i c h s i n c o r p o r a t e d h e r e i ni n i t s e n t i r e t y . The y a l u r o n i c a c i d o r s a l t t h e r e o f , c a n a l s o b er e c o m b i n a n t l y p r o d u c e d i n a B a c i l l u s h o s t c e l l . V a r i o u sm o l e c u l a r W e i g h t f r a c t i o n s o f h y a l u r o n i c a c i d h a v e b e e nd e s c r i b e d as a d v a n t a g e o u s f o r s p e c i ? c p u r p o s e s .[ 0 0 5 6 ] One embodiment r e l a t e s t o a method of t h e ? r s ta s p e c t , W h e r e i n t h e h y a l u r o n i c a c i d , o r s a l t t h e r e o f , h a s a nnumber v e r a g e m o l e c u la r W e i g h t o f b e t W e e n 1 0 0 a n d 3 , 0 0 0k D a , p r e f e r a b l y b e t W e en 5 0 0 a n d 2 , 0 0 0 k D a , a n d m o s t p r e fe r a b l y b e t W e e n 700 n d 1 , 8 0 0 k D a . The n i t i c a l c o n c e n t r a t i o nof h y a l u r o n i c a c i d , o r a s a l t t h e r e o f , i n t h e method of onee m b o d i m e n t , i n ? u e n c e s t he p r o p e r t i e s o f t he r e s u l t i n gc r o s s l i n k e d m i c r o b e a d s . T h e r e f o r e , one embodiment e l a t e st o a method of h e ? r s t a s p e c t , Wherein h e a l k a l i n e s o l u t i o nc o m p r i s e s d i s s o l v e d h y a l u r o n i c a c i d , o r s a l t t h e r e o f , i n ac o n c e n t r a t i o n o f b e t W e e n 0.1%-40% ( W / v ) .[ 0 0 5 7 ] T h e p H a l u e d u r i n g t h e c r o s s l i n k i n g r e a c t i on a l s oin?uences t h e outcome, s o i n a p r e f e r r e d embodiment oneembodiment e l a t e s t o a method o f t h e ? r s t a s p e c t , Whereint h e a l k a l i n e solu tion c o m p r i s e s d i s s o l v e d s o d i u m h y d r o x i d ei n a c o n c e n t r a t i o n of etWeen . 0 0 1 - 2 . 0 M. The o n c e n t r a t i o no f h e c r o s s l i n k i n g a g e n t h a s a p r o f o u n d i m p a c t on h e r e s u l ti n g m i c r o b e a d s .[ 0 0 5 8 ] C o n s e q u e n t l y , one embodiment e l a t e s t o a methodo f t h e ? r s t a s p e c t , W h e r e i n t h e c r o s s l i n k i n g a g e n t i s d i v i n y ls u l f o n e ( D V S ) ; p r e f e r a b l y D VS s c o m p r i s e d i n t h e m i x e ds o l u t i o n o f s t e p ( a ) i n a W e i g h t r a t i o o f betWeen : 1 a n d 1 0 0 : 1o f HA/ V S d r y W e i g h t ) , p r e f e r a b l y b e t W e e n : 1 a n d 5 0 : 1 o fHA/DVS d r y W e i g h t ) .[ 0 0 5 9 ] O t h e r c r o s s l i n k i n g a g e n t s a r e a l s o e n v i s i o n e d a sb e i n g s u i t a b l e f o r t h e methods o f t h e o n e e m b o d i m e n t , s u c ha s , c r o s s l i n k i n g a g e n t s b a s e d o n b i s e p o x i d e c r o s s l i n k i n gt e c h n o l o g y : G D E : g l y c e r o l d i g l y c i d y l e t h e r a n d BDE: 1 , 4b u t a n e d i o l d i g l y c i d y l e t h e r .[ 0 0 6 0 ] C r o s s l i n k i n g a g e n t s s u i t a b l e f o r t h e m e t h o d s o f t h eo n e embodiment a r e f o r example p o l y f u n c t i o n a l ( > : 2 ) OHr e a c t i v e c o m p o u n d s . E x a m p l e s f o r s u i t a b l e c r o s s l i n k i n ga g e n t s a r e d i v i n y l s u l f o n e (DVS) r c r o s s l i n k i n g a g e n t s b a s e do n b i s e p o x i d e c r o s s l i n k i n g t e c h n o l o g y , f o r e x a m p l eG D E : g l y c e r o l d i g l y c i d y l e t h e r o r BDE: 1 , 4 - b u t a n e d i o l d i gl y c i d y l e t h e r . T h e c r o s s l i n k i n g a g e n t i s p r e f e r a b l y s e l e c t e df r o m d i v i n y l s u l f o n e , g l y c e r o l d i g l y c i d y l e t h e r o r 1 , 4 - b u t an ed i o l d i g l y c i d y l e t h e r . T h e m o s t p r e f e r r e d c r o s s l i n k i n g a g e n to f o n e embodiment s d i v i n y l s u l f o n e Which s p r e f e r a b l y u s e di n t h e W e i g h t r a t i o m e n t i o n e d a b o v e .[ 0 0 6 1 ] An n i t i a l p e r i o d o f s t i r r i n g d u r i n g a n d / o r i m m e d ia t e l y a f t e r m i x i n g t h e s o l u t i o n c o m p r i s i n g t h e c r o s s l i n k i n ga g e n t and h e HA-solution W as e s i r a b l e t o a c h i e v e s a t i s f a ct o r y g e l l in g . A c c o r d i n g l y , one embodiment r e l a t e s t o amethod f t h e ? r s t aspect , W h e r e i n t h e r e a c t i o n o f h y a l u r o n i ca c i d W i t h d i v i n y l s u l f o n e t a k e s p l a c e a t a t e m p e r a t u r e in t h er a n g e o f 5 C . - 1 0 0 C . , p r e f e r a b l y in t h e r a n g e o f 1 5 C . - 5 0 C . , more p r e f e r a b l y i n t h e r a n g e o f 2 0 C . - 3 0 C .[ 0 0 6 2 ] I n a n o t h e r p r e f e r r e d e m b o d i m e n t , the s t i r r i n g i n s t e p( c ) i s c o n t i n u e d f o r a p e r i o d o f b e t W e e n 1 - 1 8 0 m i n u t e s .[ 0 0 6 3 ] A e a t i n g s t e p c a n b e b e n e ? c i a l a f t e r m i x i n g t h es ol u t i ons . A c c o r d i n g l y , t h e mixed s o l u t i o n i s h e a t e d t o at e m p e r a t u r e in t h e r a n g e o f 2 0 C . - 1 0 0 C . , p r e f e r a b l y i n t h er a n g e o f 2 5 C . - 8 0 C . , more p r e f e r a b l y i n t h e r a n g e o f 3 0 C . - 6 0 C . , and most r e f e r a b l y i n t h e r a n g e o f 3 5 C . - 5 5 C . ,


7/25

US 013/0273115 A 1

and h e t e m p e r a t u r e i s m a i n t a i n e d i n h i s r a n g e f o r a p e r i o d o fa t l e a s t 5 m i n u t e s , p r e f e r a b l y a t l e a s t 1 0 m i n u t e s , 2 0 m i n u t e s ,3 0 , 4 0 , 5 0 , 6 0 , 7 0 , 8 0 , 9 0 , 1 0 0 , 1 1 0 , 1 2 0 , 1 3 0 , 1 4 0 , 1 5 0 , 1 6 0 ,1 7 0 , o r most r e f e r a b l y a t l e a s t 1 8 0 m i n u t e s a f t e r m i x i n g t h es o l u t i o n s ; p r e f e r a b l y W i t h o u t s t i r r i n g .[ 0 0 6 4 ] I t i s a d v a n t a g e o u s to l e a v e t h e r e a c t i o n m i x t u r e a tr o o m t e m p e r a t u r e f o r a b r i e f p e r i o d a f t e r t h e c r o s s l i n k i n gr e a c t i o n h a s t a k e n p l a c e , b u t s t i l l W i t h c o n t i n u o u s s t i r r i n g .[ 0 0 6 5 ] I n o n e embodiment, t h e r e a c t i o n m i x t u r e i s maint a i n e d a f t e r t h e r e a c t i o n h a s t a k e n p l a c e f o r a p e r i o d o f t l e a s t5 m i n u t e s , p r e f e r a b l y a t l e a s t 1 0 m i n u t e s , 2 0 m i n u t e s , 3 0 , 4 0 ,5 0 , 6 0 , 7 0 , 8 0 , 9 0 , 1 0 0 , 1 1 0 , 1 2 0 , 1 3 0 , 1 4 0 , 1 5 0 , 1 6 0 , 1 7 0 , o rmost p r e f e r a b l y a t l e a s t 180 m i n u t e s , a t a t e m p e r a t u r e i n t h er a n g e o f 0 C . - 4 0 o C . , p r e f e r a b l y i n t h e r a n g e o f 1 0 C . - 3 0 o C .I t m i g h t b y a d v a n t a g e o u s When h e m i c r o d r o p l e t s o f t e p ( b )have number v e r a g e d i a m e t e r i n t h e r a n g e o f from a b o u t 1nanometre o 1 m i l l i m e t r e . The m a x i m u m f t h e p a r t i c l e s i Z ed i s t r i b u t i o n o f t h e m i c r o d r o p l e t s o f s t e p ( b ) i s p r e f e r a b l y i nt h e r a n g e of rom . 1 t o 100 p m , mo re r e f e r a b l y from . 5 t o1 0 um nd most p r e f e r a b l y from t o 2 pm. The s i Z e o f t h ed r o p l e t s c a n b e a d j u s t e d by h e c h o i c e o f e m u l s i ? e r u s e d a n dt h e i n t e n s i t y o f s t i r r i n g . The c o m b i n a t i o n o f e m u l s i ? e r u s e da n d i n t e n s i t y o f t i r r i n g n e c e s s a r y t o o b t a i n d r o p l e t s W i t h t h ed e s i r e d s i Z e c a n b e d e t e r m i n e d by s i m p l e t e s t s e r i e s . Them i c r o d r o p l e t s can have a n u mb e r a v e r a g e d i a m e t e r i n t h er a n g e o f a b o u t 1 nanometer o 1 m i l l i m e t e r . I t i s a l s o p r e f e r r e dt h a t t h e c r o s s l i nk e d microbead o f t h e second a s p e c t h a s anumber v e r a g e d i a m e te r i n t h e r a n g e of b o u t 1 nanometer o1 mi l l i me t e r. I t m i g h t b e a d v a n t a g e o u s t o o b t a i n a d i s p e r s i o ni n s t e p ( c ) t h a t c o m p r i s e s a l m o s t n o n e u n r e a c t e d c r o s s l i n k i n ga g e n t . P r e f e r a b l y t h e d i s p e r s i o n more p r e f e r a b l y t h e m i c r ob e a d s c o m p r i s e l e s s t h a n 1 0 p p m b y W e i g h t ( W p p m ) , morep r e f e r a b l y l e s s t h a n 5 Wppm. The c o n c e n t r a t i o n o f f r e ec r o s s l i n k i n g a g e n t n t h e d i s p e r s i o n e s p e c i a l ly n e e d s o b e l o Wi f t h e d i s p e r s i o n i s d i r e c t l y u s e d i n p h a r m a c e u t i c a l o r b i om e d i c a l a p p l i c a t i o n / d e v i c e c o m p o s i t i o n s b e c a u s e t h e u n r ea c t e d c r o s s l i n k i n g a g e n t m i g h t b e a t o x i c o l o g i c a l t h r e a t . I t i st h e r e f o r e p r e f e r r e d t o l a s t t h e r e a c t i o n o f step ( c ) t i l l a d i s p e rs i o n s o b t a i n e d c o m p r i s i n g t h e u n r e a c t e d c r o s s l i n k i n g a g e n ti n t h e c o n c e n t r a t i o n mentioned a b o v e .[ 0 0 6 6 ] Compounds f r o m a t l e a s t o n e o f t h e f o l l o W i n ggroups can b e emp loyed a s nonionic emulsi?ers o r s u r f a ct a n t s : a d d i t i o n p r o d u c t s o f from 2 t o 1 0 0 mol o f e t h y l e n eo x i d e a n d / o r 0 to 5 mol o f p r o p y l e n e o x i d e on l i n e a r f a t t ya l c o h o l s h a v i n g 8 t o 2 2 C t o m s , on a t t y a c i d s h a v i n g 1 2 t o 2 2C toms and on a l k y l p h e n o l s h a v i n g 8 t o 1 5 C toms i n t h ea l k y l g r o u p , C 1 2 / 1 8 - f a t t y a ci d mono- n d d i e s t e r s o f a d d i t i o np r o d u c t s o f from to 1 0 0 mol o f e t h y l e n e o x i d e on l y c e r o l ,g l y c e r o l m o no - and i e s t e r s and s o r b i t a n mon o - and i e s t e r so f s a t u r a t e d a n d u n s a t u r a t e d f a t t y a c i d s h a v i n g 6 t o 2 2 c a r b o na t o m s a n d e t h y l e n e o x i d e a d d i t i o n p r o d u c t s t h e r e o f , a l k y lm o no - and l i g o g l y c o s i d e s h a v i n g 8 t o 22 a r b o n atoms n t h ea l k y l r a d i c a l a n d e t h y l e n e o x i d e a d d i t i o n p r o d u c t s t h e r e o f ,a d d i t i o n p r o d u c t s o f from 2 to 200 mol o f e t h y l e n e o x i d e onc a s t o r o i l a n d / o r h y d r o g e n a t e d c a s t o r o i l , p a r t i a l e s t e r s b a s e don i n e a r , b r a n c h e d , u n s a t u r a t e d o r s a t u r a t e d C 6 - C 2 2 - f a t t ya c i d s , r i c i n o l e i c a c i d a n d 1 2 - h y d r o x y s t e a r i c a c i d a n d g l y ce r o l , p o l y g l y c e r o l , p e n t a e r y t h r i t o l , d i p e n t a e r y t h r i t o l , s u g a ra l c o h o l s ( e . g . s o r b i t o l ) , a l k y l g l u c o s i d e s ( e . g . m e t h y l g l u c os i d e , b u t y l g l u c o s i d e , l a u r y l g l u c o s i d e ) a n d p o l y g l u c o s i d e s( e . g . c e l l u l o s e ) , m o n o - , d i - a n d t r i a l k y l p h o s p h a t e s a n dm o n o - , d i - a n d / o r t r i - P E G - a lk y l p h o s p h a t e s a n d s a l t s t h e r e o f ,p o l y s i l o x a n e / p o l y e t h e r c o p o l y m e r s ( D i m e t h i c o n e C o p o l yo l s ) , s u c h a s eg EG/ PG-20/ D i m e t h i c o n e , PEG/PPG-20/

O c t . 1 7 , 2 0 1 3

2 0 D i m e t h i c o n e , B i s - P E G / P P G - 2 0 / 2 0 D i m e t h i c o n e , PEG-12or PEG-14 imethicone, P E G / P P G - 1 4 / 4 or 4/12 or 20/ 0 or1 8 / 1 8 o r 1 7 / 1 8 o r 1 5 / 1 5 , p o l y s i l o x a n e / p o l y a lk y l p o l y e t h e rc o p o l y m e r s and o r r e s p o n d i n g d e r i v a t i v e s , s u c h a s e . g . Laur y l o r C e t y l D i m e t h i c o n e C o p o l y o l s , i n p a r t i c u l a r C e t y l PEG/P P G - 1 0 / 1 D i m e th i c o ne (ABIL EM 0 ( E v o n i k D e g u s s a ) ) ,m i x e d e s t e r s o f p e n t a e r y t h r i t o l , f a t t y a c i d s , c i t r i c a c i d a n df a t t y a l c o h o l a c c o r d i n g to DE 1 6 5 5 7 4 a n d / o r mixed s t e r so f a t t y a c i d s h a v i n g 6 t o 2 2 c a r b o n a t o m s , m e t h y l g l u c o s e a n dp o l y o l s , s u c h a s eg g l y c e r o l o r p o l y g l y c e r o l , c i t r i c a c i de s t e r s , s u c h s eg l y c e r y l S t e a ra t e C i t r a t e , G l y c e r y l O l e a t eC i t r a t e a n d D i l a u r y l C i t r a t e .[ 0 0 6 7 ] P r e f e r r e d e m u l s i ? e r s used i n t h e one embodimenta r e s e l e c t e d from t h o s e h a v i n g a HLB-value of from t o 9 ,p r e f e r a b l y 4 t o 6 and more p r e f e r a b l y a b o u t 5 . P r e f e r r e de m u l s i ? e r s a r e s e l e c t e d from p o l y g l y c e r y l - 4 - d i i s o s t e a r a t /p o l y h y d r o x y s t e r a t / s e b a c a t (ISOLAN G P S ) , P E G / P P G1 0 / d i m e t h i c o n e , (ABIL EM 0 ) , P o l y g l y c e r y l - 4 I s o s t e a ra t e (ISOLAN G I 3 4 ) , P o l y g l y c e r y l - 3 O l e a t e (ISOLANG0 3 ) , M e t h y l g l u c o s e I s o s t e a r a t e (ISOLAN S ) , D i i s o st e a r o y l P o l y g l y c e r y l - 3 D i m e r D i l i n o l e a t e (ISOLAN D I ) ,G l y c e r y l O l e a t e (TEGIN O ) , S o r b i t a n L a u r a t e (TEGOS M L ) , S o r b i t a n O l e a t e (TEGO SMO ) n d S o r b i t a n S t e a ra t e (TEGO SMS). h e s e p r e f e r r e d e m u l s i ? e r s a r e a v a i l a b l efrom Evonik Goldschmidt G m b H .[ 0 0 6 8 ] Anionic emulsi?ers o r s u r f a c t a n t s can c o n t a i ngroups Which c o n f e r s o l u b i l i t y i n W a t e r , such a s eg c a rb o x y l a t e , s u l p h a t e , s u l p h o n a t e o r p h o s p h a t e g r o u p a n d a i p op h i l i c r a d i c a l . A n i o n i c s u r f a c t a n t s Which r e t o l e r a t e d by s k i na r e k n oWn n l a r g e numbers o t h e p e r s o n s k i l l e d i n t h e r t anda r e commercially o b t a i n a b l e . I n t h i s c o n t e x t t h e s e can bea l k y l s u l p h a t e s o r l k y l p h o s p h a t e s in t h e f o r m o f h e i r a l k a l im e t a l , ammonium o r alkanolammonium s a l t s , a l k y l e t h e rs u l p h a t e s , a l k y l e t h e r - c a r b o x y l a t e s , a c y l s a r c o s i n a t e s a n d u lp h o s u c c i n a t e s a n d acy l g l u t a m a t e s i n t h e f o r m o f h e i r a l k a l imetal o r ammonium a l t s .[ 0 0 6 9 ] C a t i o n i c e m u l s i ? e r s and s u r f a c t a n t s c a n a l s o bea d d e d . Q u a t e r n a r y ammonium c o m p o u n d s , i n p a r t i c u l a rt h o s e p r o v i d e d W i t h t l e a s t one l i n e a r a n d / o r b r a n c h e d , s a t ur a t e d o r u n s a t u r a t e d a l k y l c h a i n h a v i n g 8 t o 22 C t o m s , canb e e m p l o y e d i n p a r t i c u l a r a s s u c h , t h u s , f o r e x a m p l e , a l k y l tr i m e t h y l a m m o n i u m h a l i d e s , s u c h as eg e t y l t r i m e t h y l a mm o n i u m h l o r i d e o r bromide r behenyltrimethylammoniumc h l o r i d e , b u t a l s o d i a l k y l d i m e t h y l a m m o n i u m a l i d e s , s u c h aseg i s t e a r y l d i m e t h y l a m m o n i u m c h l o r i d e .[ 0 0 7 0 ] M o n o a l k y l a m i d o q u a t s , s u c h a s eg p a l m i t a m id o p r o p y l t r i m e t h y l a m m o n i u m c h l o r i d e , o r c o r r e s p o n d i n gd i a l k y l a m i d o q u a t s c a n f u r t h e r m o r e b e e m p l o y e d . R e a d i l yb i o d e g r a d a b l e q u a t e r n a r y e s t e r c o m p o u n d s , Which c a n b equatemiZed a t t y a c i d e s t e r s based on mono-, d i - o r t r i e t h an o l a m i n e , c a n f u r t h e r m o r e b e e m p l o ye d . A l k y l g u a n i d i n i u msal ts can furthermore b e admixed a s c a t i o n i c e m u l s i ? e r s .[ 0 0 7 1 ] T y p i c a l e x a m p l e s o f m i l d s u r f a c t a n t s , i . e . s u r f a ctants Which r e p a r t i c u l a r l y t o l e r a t e d by k i n , a r e f a t t y a l c o h o lpolyglycol e t h e r - s u l p h a t e s , m o n o g l y c e r i d e s u l p h a t e s , monoa n d / o r d i a l k y l s u l p h o s u c c i n a t e s , f a t t y a c i d i s e t h i o n a t e s , f a t t ya c i d s a r c o s i n a t e s , f a t t y a c i d t a u r i d e s , f a t t y a c i d g l u t a m a t e s ,e t h e r - c a r b o x y l i c a c i d s , a l k y l o l i g o g l u c o s i d e s , f a t t y a c i d g l uc a m i d e s , a l k y l a m i d o b e ta i n e s a n d / o r p r o t e i n - f a t t y a c i d c o nd e n s a t e s , t h e l a t t e r f o r e x a m p l e b a s e d on h e a t p r o teins .[ 0 0 7 2 ] I t i s f u r t h e r m o r e p o s s i b l e o e m p l o y a m p h o t e r i c s u rf a c t a n t s , s u c h a s eg e t a i n e s , a m p h o a c e t a t e s o r amphoprop i o n a t e s , t h u s e . g . s u b s t a n c e s s u c h a s t h e N - a l k y l - N , N - d i me t h y l a m m o n i u m g l y c i n a t e s , f o r e x a m p l e c o c o


8/25

US 013/0273115 A 1

a l k y l d i m e t h y l a m m o n i u m g l y c i n a t e , N - a c y l a m i n o p r o p y l - N ,N - d i m e t h y l a m m o n i u m g l y c i n a t e s , f o r e x a m p l e c o c oa c y l a m i m o p r o p y l d i m e t h y l a m m o n i u m g l y c i n a t e , a n d2 a l k y l - 3 - c a r b o x y m e t h y l - 3 h y d r o x y e t h y l i m i d a Z o l i n e s h a vi n g i n e a c h c a s e 8 t o 1 8 C toms n t h e a l k y l o r a c y l g r o u p , andc o c o - a c y l a m i n o e t h y l h y d r o x y e t h y l c a r b o x y m e t h y l g l y c i n a t e .[ 0 0 7 3 ] Of h e a m p h o l y t i c s u r f a c t a n t s , t h o s e s u r f a c e - a c t i v ecompounds W h i c h c o n t a i n , a p a rt f r o m a C 8 / 1 8 - a l k y l o r - a c y lg r o u p , at l e a s t one r e e amino gr oup and t l e a s t one COOHo r iSO3H roup i n t h e molecule and r e c a p a b l e of o r r n at i o n o f i n n e r s a l t s c a n b e e m p l o y e d . Examples o f s u i t a b l ea m p h o l y t i c s u r f a c t a n t s a r e N - a l k y l g l y c i n e s , N - a l k y l p r o p io n i c a c i d s , N - a l k y l a m i n o b u t y r i c a c i d s , N - a l k y l i m i n o d i p r o p io n i c a c i d s , N - h y d r o x y e t h y l - N - a l k y l a m i d o p r o p y l g l y c i n e s ,N - a l k y l t a u r i n e s , N - a l k y l s a r c o s i n e s , 2 - a l k y l a m i n o p r o p i o n i ca c i d s a n d a l k y l a m i n o a c e t i c a c i d s h a v i n g i n e a c h c a s e a b o u t 8t o 1 8 C a t o m s i n t h e a l k y l g r o u p . F u r t h e r e x a m p l e s o fa m p h o l y t i c s u r f a c t a n t s a re N - c o c o - a l k y l a m i n o p r o p i o n a t e ,c o c o - a c y l a m i n o e t h y l a m i n o p r o p i o n a t e a n d 0 1 2 / 8 - a c r y l s a rc o s i n e .[ 0 0 7 4 ] P r e f e r r ed e m u l s i ? e r s o r s u r f a c t a n t s used o r f o r r n ula t in g t h e c o m p o s i t i o n a r e i d e n t i c a l t o t h o s e u s e d i n t h e p r od u c t i o n o f t h e m i c r o b e a d s .[ 0 0 7 5 ] M a n y y p e s of u f f e r s o r a c i d s , a s a r e W e l l k n oWn ot h e s k i l l e d p e r s o n , have been e n v i s i o n e d a s s u i t a b l e f o r t h es W e l l i n g a n d n e u t r a l i Z i n g o f t h e c r o s s l i nk e d m i c r o b e a d s o fone embodiment. I n a p r e f e r r e d embodiment h e b u f f e r comp r i s e s a b u f f e r W i t h a p H a l u e i n t h e r a n g e o f 2 . 0 - 8 . 0 , p r e fe r a b l y i n t h e r a n g e o f . 0 - 7 . 5 .[ 0 0 7 6 ] O p ti m a l l y , a s u i t a b l e b u f f e r i s c h o s e n W i t h a p Hv a l u e , Which e s u lt s in t h a t t h e c r o s s l i n k e d m i c r o b e ad s h a v e apH a l u e a s c l o s e t o n e u t r a l a s p o s s i b l e . I n one embodiment,t h e b uf f e r c o m p r i s e s a b u f f e r W i t h a pH a l u e , Which esults i nt h a t t h e c r o s s l i n k e d m i c r o b e a d s have p H a l u e betWeen . 0and . 5 . The u f f e r can be a phosphate b u f f e r a n d / r a s a l i n eb u f f e r . The c r o s s l i n k e d microbeads can be Washed a t l e a s tonce With W a t e r , Water and an a c i d , Water and a phosphateb u f f e r , Water and a s a l i n e b u f f e r , o r Water and a phosphateb u f f e r and a s a line b u f f e r , W i t h a pH a l u e i n t h e r a n g e o f2 . 0 - 8 . 0 , p r e f e r a b l y i n t h e r a n g e o f . 0 - 7 . 5 . T h e p u r i f y i n g s t e pmay o m p r i s e a n y s e p a r a t i o n t e c h n i q u e knoWn n t h e a r t , e . g .? l t r a t i o n , d e c a n t a t i o n , c e n t r i f u g a t i o n and s o o n . I t m i g h t b eadvantageous t o combine one o r m o r e p u r i f y i n g s t e p s Withone or m o r e n e u t r a l i Z i n g s t e p s .[ 0 0 7 7 ] The p u r i f y i n g s t e p c a n i n c l u d e d i a l y Z i n g t h ec r o s s l i n k e d m i c r o b e a d s a g a i n s t d e - i o n i Z e d W a t e r u s i n g ad i a l y s i s membrane t h a t a l l o W s f r e e d i f f u s i o n o f m o l e c u l e sh a v i n g a s i Z e l e s s t h a n 1 3 , 0 0 0 D a l t o n s . S t a n d a r d e m o l l i e n t sused i n c o s m e t i c o r p e r s o n a l c a r e f o r m u l a t i o n s a s o i l phasecan be a d d e d . Such t a n d a r d e m o l l i e n t s a r e n o t hydrocarbonso r a r o m a t i c h y d r o c a r b o n s , especially n o t t o l u en e , o - x y l e n e ,d o d e c a n e , h e p t a n e , i s o o c t a n e o r c e t y l e t h y l h e x a n o a t e . P r ef e r r e d e m o l l i e n t s used i n t h e one embodiment a r e s e l e c t e df r o m m o n o - o r d i e s t e r s of i n e a r and/or branched m o n o - and/o r d i c a r b o x y l ic a c i d s h a v i n g 2 t o 44 C atoms W i t h l i n e a ra n d / r branched a t u r a t e d o r u n s a t u r a t e d a l c o h o l s having t o2 2 C a t o m s , t h e e s t e r i ? c a t i o n p r o d u c t s o f a l i p h a t i c d i f u n ct iona l a l c o h o l s h a v i n g 2 t o 3 6 C toms W i t h m o n o f u n c t i o n a la l i p h a t i c c a r b o x y l i c a c i d s h a v i n g 1 t o 2 2 C t o m s , l o n g - c h a i na r y l a c i d e s t e r s , s u c h a s e . g . e s t e r s o f b e n Z o i c a c i d W i t h l i n e a ra n d / o r branched C 6 - C 2 2 - a l c o h o l s , o r a l s o b e n Z o i c a c i d i s o st e a r y l e s t e r , b e n Z o i c a c i d b u t y l o c t y l e s t e r o r b e n Z o i c a c i do c t y l d o d e c y l e s t e r , c a r b o n a t e s , p r e f e r a b l y l i n e a r C 6 - C 2 2f a t t y alco hol c a r b o n a t e s , G u e r b e t c a r b o n a t e s , e . g . d i c a p r y l y l

O c t . 1 7 , 2 0 1 3

c a r b o n a t e , d i e t h y l h e x y l c a r b o n a t e , l o n g e r - c h a i n t r i g l y c e ri d e s , i . e . t r i p l e e s t e r s o f g l y c e r o l W i t h t h r e e a c i d m o l e c u l e s , a tl e a s t one o f Which i s l o n g e r - c h a i n , t r i g l y c e r i d e s based onC 6 - C 1 0 - f a t t y a c i d s , l i n e a r o r b r a n c h e d a t t y a l c o h o l s , s u c h aso l e y l a l c o h o l o r o c t y l d o d e c a n o l , a n d a t t y a l c o h o l e t h e r s , s u c ha s d i a l y k l e t h e r e . g . d i c a p r y l y l e t h e r , s i l i c o n e o i l s a n d W a x e s ,e . g . p o l y d i m e t h y l s i l o x a n e s , c y c l o m e t h y l s i l o x a n e s , a n d a r y lo r a l k y l - o r a l k o x y - s u b s t i t u t e d p o l y m e t h y l s i l o x a n e s o rc y c l o m e t h y l s i l o x a n e s , G u e r b e t a l c o h o l s b a s e d on a t t y a l c oh o l s h a v i n g 6 t o 1 8 , p r e f e r a b l y 8 t o 1 0 c a r b o n a t o m s , e s t e r s o fl i n e a r C6-C22 a t t y a c i d s W i t h l i n e a r C 6 - C 2 2 - f a t t y a l c o h o l s ,e s t e r s o f b r a n c h e d C 6 - C 1 3 - c a r b o x y l i c a c i d s W i t h l i n e a rC 6 - C 2 2 - f a t t y a l c o h o l s , e s t e r s o f l i n e a r C 6 - C 2 2 - f a t t y a c i d sW i t h b r a n c h e d C 8 - C 1 8 - a l c o h o l s , i n p a r t i c u l a r 2 - e t h y l h e x a n o lo r i s o n o n a n o l , e s t e r s o f b r a n c h e d C 6 - C 1 3 - c a r b o x y l i c a c i d sW i t h b r a n c h e d a l c o h o l s , i n p a r t i c u l a r 2 - e t h y l h e x a n o l o ri s o n o n a n o l , e s t e r s o f linea r a n d / o r b r a n c h e d f a t t y a c i d s W i t hp o l y h y d r i c a l c o h o l s ( s u c h s e . g . p r o p y l e n e g l y col , d i m e r i o lo r t r i m e r t r i o l ) a n d / o r G u e r b e t a l c o h o l s , l i q ui d m o n o - / d i - /t r i g l y c e r i d e m i x t u r e s b a s e d o n C 6 - C 1 8 - f a t t y a c i d s , e s t e r s o fC 6 - C 2 2 - f a t t y a l c o h o l s a n d / o r G u e r b e t a l c o h o l s W i t h a r o m a t i cc a r b o x y l i c a c i d s , p l a n t o i l s , b r a n c h e d p r i m a r y a l c o h o l s , s u bs t i t u t e d c y c l o h e x a n e s , r i n g - o p e n i n g p r o d u c t s o f e p o x id i Z e df a t t y a c i d e s t e r s With o l y o l s a n d / r s i l i c o n e o i l s o r a mixtureof tWo o r mo re of t h e s e compounds. The e m o l l i e n t used sp r e f e r a b l y n o t m i s c i b l e W i t h W a t e r W i t h o u t p h a s e s e p a ra t i o n .[ 0 0 7 8 ] Monoesters Which r e s u i t a bl e a s e m o l l i e n t s and i lcomponents a r e e . g . t h e m e t h y l e s t e r s and s o p r o p y l e s t e r s o ff a t t y a c i d s h a v i n g 1 2 t o 2 2 C a t o m s , s u c h a s e . g . m e t h y ll a u r a t e , m e t h y l s t e a r a t e , m e t h y l o l e a t e , m e t h y l e r u c a t e , i s op r o p y l m y r i s t a t e , i s o p r o p y l p a l m i t a t e , i s o p r o p y l s t e a r a t e , i s op r o p y l oleate . O t h e r s u i t a b l e m o n o e s t e r s a r e e . g . n - b u t y ls t e a r a t e , n - h e x y l l a u r a t e , n - d e c y l o l e a t e , i s o o c t y l s t e a r a t e ,i s o n o n y l p a l m i t a t e , i s o n o n y l i s o n o n a n o a t e , 2 - e t h y l h e x y l l a ur a t e , 2 - e t h y l h e x y l p a l m i t a t e , 2 - e t h y l h e x y l s t e a r a t e , 2 - h e x y ld e c y l s t e a r a t e , 2 - o c t y l d o d e c y l p a l m i t a t e , o l e y l o l e a t e , o l e y le r u c a t e , e r u c y l o l e a t e and e s t e r s Which a r e o b t a i n a b l e fromt e c h n i c a l - g r a d e a l i p h a t i c alco hol c u t s a n d t e c h n i c a l - g r a d ea l i p h a t i c c a r b o x y l i c a c i d m i x t u r e s , e . g . e s t e r s o f u n s a t u r a t e df a t t y a l c o h o l s h a v i n g 1 2 t o 2 2 C t o m s and s a t u r a t e d andu n s a t u r a t e d f a t t y a c i d s h a v i n g 1 2 t o 22 C t o m s , s u c h as a r ea c c e s s i b l e f r o m a n i m a l a n d plant f a t s . H o W e v e r , natu r allyoccurring monoester and Wax e s t e r mixtures such a s a r ep r e s e n t e . g . i n j o j o b a o i l o r i n sperm o i l a r e a l s o s u i t a b l e .S u i t ab l e d i c a r b o x y l i c a c i d e s t e r s a r e e . g . d i - n - b u t y l a d i p a t e ,d i - n - b u t y l s e b a c a t e , d i - ( 2 - e t h y l h e x y l ) a d i p a t e , d i - ( 2 - h e x y l d ec y l ) s u c c i n a t e , d i - i s o t r i d e c y l a Z e l a t e . S u i t a b l e d i o l e s t e r s a r ee . g . e t h y l e n e g l y c o l d i o l e a t e , e t h y l e n e g l y c o l d i - i s o t r i d ec a n o a t e , p r o p y l e n e g l y c o l d i - ( 2 - e t h y l h e x a n o a t e ) , b u t a n e d i o ld i - i s o s t e a r a t e , b u t a n e d i o l d i - c a p r y l a t e / c a p r a t e a n d n e o p e n t y lg l y c o l d i - c a p r y l a t e . F a t t y a c i d t r i g l y c e r i d e s c a n b e u s e d ; ass u c h , f o r e x a m p l e , n a t u r a l p l a n t o i l s , e . g . o l i v e o i l , s u n ? o w e ro i l , s o y a o i l , g r o u n d n u t o i l , r a p e s e e d i l , a l m o n d i l , s e s a m eo i l , a v o c a d o o i l , c a s t o r o i l , c a c a o b u t t e r , palm i l , b u t a l s o t h el i q u i d c o n t e n t s of oconut i l o r of a l m e r n e l o i l , a s W e l l a sa n i m a l o i l s , s u c h a s e . g . s h a r k - ? s h l i v e r o i l , c o d l i v e r o i l ,Whale i l , b e e f a l l o W a n d u t t e r - f a t , W a x e s , s u c h a s b e e s W a x ,c a r n a u b a palm W a x , s p e r m a c e t i , l a n o l i n a n d n e a t s f o o t o i l ,t h e l i q u i d c o n t e n t s o f b e e f t a l l o W o r a l s o s y n t h e t i c t r i g l y c e ri d e s o f a p r y l i c / a p r i c a c i d m i x t u r e s , t r i g l y c e r i d e s f r o m t e c hn i c a l - g r a d e o l e i c a c i d , t r i g l y c e r i d e s W i t h i s o s t e a r i c a c i d , o rfrom p a l m i t i c a c i d / o l e i c a c i d m i x t u r e s , c a n b e employed a se m o l l i e n t s ( o i l p h a s e ) . Ghe o r g a n i c o r o i l - p h a s e c a n b e mine r a l o i l o r TEGOSOFT M. P r e f e r a b l y , t h e e m u l s i ? e r i s


9/25

US 013/0273115 A 1

c h o s e n f r o m p o l y o x y e t h y l e n e so r b itan f a t t y a c i d e s t e r s ,s u c r o s e f a t t y a c i d e s t e r s , so r b itan f a t t y a c i d e s t e r s , p o l y s o rb a t e s , p o l y v i n y l a l c o h o l , p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e , g e l a t i n , l e c it h i n , p o l y - o x y e t h y l e n e c a s t o r o i l d e r i v a t i v e s , t o c o p h e r o l ,t o c o p h e r y l p o l y e t h y l e n e g l y c o l s u c c i n a t e , t o c o p h e r o l p a l m it a t e a n d t o c o p h e r o l a c e t a t e , p o l y o x y e t h y l e n e - p o l y o x y p r o p yl e n e c o - p o l y m e r s , o r t h e i r m i x t u r e s .[ 0 0 7 9 ] The microbeads of one embodiment g i v e a c c e s s t ot h e c o m p o s i t i o n s o f o n e embodiment c o m p r i s i n g t h e s em i c r o b e a d s . The compositions of ne embodiment may comp r i s e a t l e a s t one a d d i t i o n a l component c h o s e n from t h eg r o u p o f e mo l l i e n t s , e m u l s i ? e r s a n d s u r f a c t a n t s , t h i c k e n e r s /v i s c o s i t y r e g u l a t o r s / s t a b i l i z e r s , UV i g h t p r o t e c t i o n ? l t e r s ,a n t i o x i d a n t s , h y d r o t r o p i c a g e n t s ( o r p o l y o l s ) , s o l i d s a n d ? l le r s , ? l m - f o r m i n g g e n t s , i n s e c t r e p e l l e n t s , p r e s e r v a t i v e s , c o nd i t i o n i n g a g e n t s , p e r f u m e s , d y e s t u f f s , b i o g e n i c a c t i v e comp o u n d s , m o i s t u r i z e r s a n d sol v ents . The a d d i t i o n a lc o m p o n e n t s m i g h t b e i n s i d e a n d / o r o u t s i d e t h e m i c r o b e a d s .P r e f e r a b l y t h e a d d i t i o n a l i n g r e d i e n t s a r e p r e s e n t i n t h e c o mp o s i t i o n of one embodiment o u t s i d e o r W i t h i n t h e microb e a d s .[ 0 0 8 0 ] The composition of one embodiment can be anemulsion, a s u s p e n s i o n , a s o l u t i o n , a cream, a n o i n t m e n t , ap a s t e , a g e l , an i l , a poWder, a n e r o s o l , a s t i c k o r a s p r a y . Themicrobeads o r t h e c o m p o s i t i o n s o f one embodiment may eu s e d a s a t r a n s d e r m a l d r u g d e l i v e r y s y s t e m / v e h i c l e . W h e na p p l i e d t o p i c a l l y t h e m i c r o b e a d s c o n g r e g a t e i n W r i n k l e s a n df o l d s o f t h e s k i n .[ 0 0 8 1 ] I n a n o t h e r aspect , a method f p r o d u c i n g a h y d r o g e lc o m p r i s i n g h y a l u r o n i c a c i d , o r s a l t t h e r e o f , c r o s s l i n k e d W i t hd i v i n y l s u l f o n e ( D V S ) b y

[ 0 0 8 2 ] ( a ) p r o v i d i n g a n a l k a l i n e solu tion o f h y a l u r o n i ca c i d , o r s a l t t h e r e o f ;[ 0 0 8 3 ] ( b ) a d d i n g D VS t o t he solu tion o f s t e p ( a ) ,

W h e r e b y t h e h y a l u r o n i c a c i d , o r s a l t t h e r e o f , i sc r o s s l i n k e d W i t h t h e DVS o form a g e l ;[ 0 0 8 4 ] ( c ) t r e a t i n g t h e g e l o f s t e p ( b ) W i t h a b u f f e r ,W h e r e i n t h e g el s W e l l s a n d f o r m s a h y d r o g e l c o m p r i s i n g

h y a l u r o n i c a c i d , o r s a l t t h e r e o f , c r o s s l i n k e d W i t h DVS.[ 0 0 8 5 ] The y a l u r o n i c a c i d , o r s a l t t h e r e o f , h a s a n a v e r a g em o l e c u l ar W e i g h t o f b e t W e e n 1 0 0 a n d 3 , 0 0 0 k D a , p r e f e r a b l yb e t W e e n 5 0 0 a n d 2 , 0 0 0 k D a , a n d m o s t p r e f e r a b l y b e t W e e n700 a n d 1 , 8 0 0 k D a . The n i t i a l c o n c e n t r a t i o n o f h y a l u r o n i ca c i d , o r a s a l t t h e r e o f , i n ? u e n c e s t h e p r o p e r t i e s o f h e r e s u l t i n gc r o s s l i n k e d g e l , a n d o f t h e s W o l l e n h y d r o g e l . The a l k a l i n esolu tion c o m p r i s e s d i s s o l v e d h y a l u r o n i c a c i d , o r s a l t t h e r e o f ,i n a c o n c e n t r a t i o n o f betWeen 0.1%-40% W / v ) . The p H a l u ed u r i n g t h e c r o s s l i n k i n g r e a c t i o n a l s o i n ? u e n c e s t h e o u t c o m e ,s o i n a p r e f e r r e d embodiment t h e i n v e n t i o n r e l a t e s t o amethod f t h e ? r s t a s p e c t , Wherein h e a l k a l i n e s o l u t i o n c o mp r i s e s d i s s o l v e d sodium h y d r o x i d e i n a c o n c e n t r a t i o n o fbetween 0001 - 2 0 M. The c o n c e n t r a t i o n o f t h e c r o s s l i n k i n ga g e n t c a n h a v e a p r o f o u n d i m p a c t on h e r e s u l t i n g g e l s . DVSi s added o t h e s o l u t i o n o f s t e p ( a ) i n a W e i g h t a t i o o f betWeen1 : 1 a n d 1 0 0 : 1 o f H A /D VS ( d r y W e i g h t) , p r e f e r a b l y b e t W e e n2 : 1 a n d 5 0 : 1 o f H A /D VS ( d r y W e i g h t ) . A n n i t i a l p e r i o d o fs t i r r i n g d u r i n g a n d / o r i m m e d i a t e l y a f t e r a d d i n g t he DVS ot h e H A - s o l u t i o n c an b e d e s i r a b l e t o a c h i e v e s a t i s f a c t o r y g e ll i n g . D V S s a d d e d W i t h s t i r r i n g t o t h e s o l ut i o n o f t e p ( a ) , a n dW h e r e i n t h e s o l u t i o n t e m p e r a t u r e i s m a i n t a i n e d i n t h e r a n g e o f5 C . - 5 0 C . , p r e f e r a b l y i n t h e r a n g e o f 1 5 C . - 4 0 C . , morep r e f e r a b l y i n t h e r a n g e o f 2 0 C . - 3 0 C . ; p r e f e r a b l y t h e s t i rr i n g i s c o n t i n u e d f o r a p e r i o d o f betWeen 1 - 1 8 0 m i n u t e s . TheDVS a n be a d d e d W i t h o u t s t i r r i n g t o t h e s o l u t i o n o f s t e p ( a ) .

O c t . 1 7 , 2 0 1 3

[ 0 0 8 6 ] The s o l u t i o n can be h e a t e d t o a t e m p e r a t u r e i n t h er a n g e o f 2 0 C . - 1 0 0 C . , p r e f e r a b l y in t h e r a n g e o f 2 5 C . - 8 0 C . , more p r e f e r a b l y in t h e r a n g e o f 3 0 C . - 6 0 C . , and mostp r e f e r a b l y i n t h e r a n g e o f 3 5 C . - 5 5 C . , a n d W h e r e i n t h et e m p e r a t u r e i s m a i n t a i n e d i n t h i s r a n g e f o r a p e r i o d o f t l e a s t5 m i n u t e s , p r e f e r a b l y a t l e a s t 1 0 m i n u t e s , 2 0 m i n u t e s , 3 0 , 4 0 ,5 0 , 6 0 , 7 0 , 8 0 , 9 0 , 1 0 0 , 1 1 0 , 1 2 0 , 1 3 0 , 1 4 0 , 1 5 0 , 1 6 0 , 1 7 0 , o rmo t p r e f e r a b l y a t l e a s t 1 8 0 m i n u t e s ; p r e f e r a b l y W i t h o u t s t i rr i n g .[ 0 0 8 7 ] I t i s a d v a n t a g e o u s to l e a v e t h e g el s t a n d i n g a t roomt e m p e r a t u r e f o r a b r i e f p

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