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LA METODOLOGIA DELLA RICERCA CLINICA

LA METODOLOGIA DELLA LA METODOLOGIA DELLA RICERCA CLINICARICERCA CLINICA

Dr Marzia Lazzerini IRCCS Burlo Garofolo, Trieste

lazzerini@burlo.trieste.it

Dr Marco Ercolani

Ibn Hindu (10th-11th century CE )Miftah al-tibb wa-minhaj al-tullab [The key to the science of medicine and the students' guide].

Conoscenza medica acquisita “ per caso”

Camminando nei campi, un gruppo di ragazzi raccolse delle foglie di alloro, uno di loro ne assoggiò una. Egli fu in seguito morso da un serpente, e non accusando alcun sintomo, si

capì che furono i semi di alloro a salvarlo.

Questa fu la prova della loro efficacia come antidoto, e da allora furono inclusi negli

antidoti per i veleni .. (p 50)

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Ibn Hindu (10th-11th century CE )Miftah al-tibb wa-minhaj al-tullab [The key to the science of medicine and the students' guide].

Conoscenza medica acquisita

“attraverso esperimenti con un obiettivo”

"…provando diverse medicine, una per una in corpi di diversa natura, volta dopo volta, e registrando per ogni medicazione

l’effetto che ricorre dopo il suo uso...

Così dopo ripetuti usi, si provò che “sakamuniya” libera dalla bile gialla, e “afitimun” libera dalla bile nera” (p 51)‏

Ben Cao Tu Jing (1061).(Atlas of Materia Medica). Song Dynasty (960-1279).

Ben Cao Tu Jing (1061).(Atlas of Materia Medica). Ben Cao Tu Jing (1061).(Atlas of Materia Medica). Song Dynasty (960Song Dynasty (960--1279).1279).

E’ detto che per valutare gli effetti del genuino ginseng Shangdang, due persone vennero fatte correre, una dopo aver assunto il ginseng, l’altra senza.

Dopo aver corso approsimativamente 3-5 li [1500-2500 metri], quellosenza ginseng sviluppò una severa mancanza di respiro, mentrequello che aveva preso ginseng respirava bene e con tranquillà ...

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Nettleton T (1722). Physician at Halifax.

Letter To Dr. Jurin R.S Secr, on Inoculation of the Small Pox (varicella)

Philosophical Transactions. 32:209-212.

1753, LindTrial controllato a quattro bracci...

sui marinai con lo scorbuto

1753, Lind1753, LindTrial Trial controllatocontrollato a a quattroquattro braccibracci... ...

sui sui marinaimarinai con lo con lo scorbutoscorbuto

Presi quattro pazienti con lo scorbuto a bordo dellaSalisbury.

I casi erano simili, giacevanoassieme a terra, ed avevanouna dieta comune

Quindi diedi ad ogni coppia: • Un quarto di sidro al giorno• 25 gocce di elisir vitriolo• Due cucchiai di aceto• Arancia e limoneIl più immediato e visibile effetto

fu percepito dall’usodell’arancia e limone

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• Strepto

TB randomised controlled trial

STREPTOMYCINTREATMENT OF

PULMONARY TUBERCULOSIS(BMJ 1948:ii:769-782)

A MEDICAL RESEARCH COUNCIL INVESTIGATION LONDON

OCTOBER 30 1948

19481948-- 11°° clinical trial randomizzatoclinical trial randomizzato19411941-- clinicalclinical trial trial ““sistematicosistematico””

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1938 1938 -- USA : introduzione dei primi requisiti formali per la USA : introduzione dei primi requisiti formali per la sperimentazione sperimentazione animaleanimale

1948 1948 -- UK: prima sperimentazione clinica UK: prima sperimentazione clinica controllatacontrollata ( STREPTO)( STREPTO)1950: primo trial con placebo (ANTISTAMINICI) 1950: primo trial con placebo (ANTISTAMINICI)

19601960--63 UK e USA : caso talidomide >> nascita del 63 UK e USA : caso talidomide >> nascita del sistemasistemafarmacovigilanza, commissione sulla sicurezza dei medicinalifarmacovigilanza, commissione sulla sicurezza dei medicinali

1969 1969 –– USA (FDA): la USA (FDA): la sperimentazionesperimentazione clinica clinica diviene obbligatoria per ottenere diviene obbligatoria per ottenere

l'autorizzazione l'autorizzazione allall’’immissioneimmissione in commercio .in commercio .

1970 1970 -- USA: introduzione USA: introduzione ““Good Clinical PracticeGood Clinical Practice””

19801980--90 90 -- Europa: introduzione delle GCP (Italia: 1992)Europa: introduzione delle GCP (Italia: 1992) ‏‏

DalDal 1980: 1980: AvanzamentoAvanzamento nellanella metodologiametodologia ricercaricerca clinicaclinica, EBM , EBM

METANALISIMETANALISIMEGATRIALSMEGATRIALS

DaDa 2001: 2001: LineeLinee guidaguida didi reporting (CONSORT, STARD, STROBE) reporting (CONSORT, STARD, STROBE)

DalDal 2004: 2004: ObblighiObblighi didi registrazioneregistrazione trials trials

WHO new standards for registration of all human medical research19 MAY 2006 | BRUSSELS/GENEVA

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Tipi di studi cliniciSTUDI OSSERVAZIONALI

DESCRITTIVI • Case report • case series

ANALITICI • Studi caso-controllo• Studi di coorte

- Senza corte parallela (retrospettici o prospettici)- Con corte parallela (prospettici)

• Studi trasversali

STUDI SPERIMENTALI

• Non controllati

• Controllati-non randomizzati- randomizzati

Sia gli studi sperimentali che osservazionali possono essere conSia gli studi sperimentali che osservazionali possono essere controllati o meno.trollati o meno.

OsservazioneOsservazioneSenzaSenza intervenireintervenire sulsul

fenomenofenomeno, , studio e misuro ciostudio e misuro cio’’che osservo rispetto al che osservo rispetto al fenomeno di interesse fenomeno di interesse

OSSERVAZIONE vs ESPERIMENTOOSSERVAZIONE OSSERVAZIONE vsvs ESPERIMENTOESPERIMENTO

SperimentazioneSperimentazione

IntervengoIntervengo sulsul fenomenofenomeno, , costruendocostruendo un un meccanismomeccanismo tale tale dada poterpoterrispondererispondere a a domandedomanderiguardoriguardo al al fenomenofenomeno didiinteresseinteresse

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Gerarchia delle evidenze

Scelta del disegno sperimentale

Scelta del disegno sperimentale

•• Efficacia nel rispondere allEfficacia nel rispondere all’’obiettivo obiettivo dello studiodello studio

•• Prevenzione Prevenzione deidei possibilipossibili biasbias

•• FattibilitFattibilitàà, , EfficienzaEfficienza

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Studio clinico/Clinical Trial: definizione

Studio clinico/Clinical Trial: Studio clinico/Clinical Trial: definizionedefinizione

• Qualsiasi forma di esperimentoesperimento pianificatopianificato• che coinvolge soggetti umani (volontari sani o

pazienti)• e ha come obiettivo quello di fornire informazioni

sull’efficacia e/o tollerabilità di un trattamento • da somministrare ai pazienti in una data condizione.

Principi dell’inferenzastatistica

PrincipiPrincipi delldell’’inferenzainferenzastatisticastatistica

Dato un campione rappresentativo della popolazione generale, attraverso i metodi dell’inferenza statistica,

le informazioni ottenute sul campionepossono essere estese con una certa approsimazione alla popolazione generale.

Popolazione generale

Popolazione Campione

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Fasi per realizzare una ricerca Fasi per realizzare Fasi per realizzare unauna ricerca ricerca 1.1. IndividuazioneIndividuazione delldell’’oggetto della oggetto della ricercaricerca2.2. EsameEsame della conoscenza della conoscenza disponibiledisponibile3.3. FormulazioneFormulazione didi domande domande specifichespecifiche4.4. PianificazionePianificazione della della ricercaricerca ((metodimetodi, tempi e , tempi e costicosti))5.5. StesuraStesura del del protocolloprotocollo6.6. Approvazione CEApprovazione CE7.7. AccordiAccordi tratra le le partiparti8.8. RegistrazioneRegistrazione9.9. FoundFound--raising raising 10.10. PreparazionePreparazione del del materialemateriale per per conduzioneconduzione (CRF)(CRF)

1.1. EsecuzioneEsecuzione ((scientificascientifica+ + amministrativaamministrativa))2.2. MonitoraggioMonitoraggio3.3. AnalisiAnalisi preliminarepreliminare, interim (interim reports), interim (interim reports)

1.1. AnalisiAnalisi conclusivaconclusiva2.2. ReportingReporting

FASE PRE

START

POST

Metodologia della ricerca clinicaMetodologiaMetodologia della della ricercaricerca clinicaclinica

EE’’ fondamentalefondamentale pianificarepianificare studi studi metodologicamente metodologicamente corretticorretti–– garanzia di risultati garanzia di risultati attendibiliattendibili–– garanziagaranzia di eticitadi eticita’’

FASE PRE

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Standard scientificiStandard scientificiStandard scientifici

•• Non eNon e’’ etico etico condurre ricerca mal pianificata o mal condurre ricerca mal pianificata o mal eseguitaeseguita..

•• CaratteristicheCaratteristiche che identificano studi mal pianificati / che identificano studi mal pianificati / eseguiti:eseguiti:–– DebolezzaDebolezza del del confrontoconfronto (placebo/dose)(placebo/dose)–– DebolezzaDebolezza deglidegli outcomesoutcomes (soft, (soft, combinaticombinati etc)etc)–– FattoriFattori didi rischiorischio per per bias ( bias ( eses. . mancati/inadeguatomancati/inadeguato

randomizzazionerandomizzazione, allocation concealment, blinding), allocation concealment, blinding)–– ScarsaScarsa (o eccessiva) (o eccessiva) numerositanumerosita’’–– Grosse Grosse perditeperdite al follow up al follow up –– MancataMancata pubblicazionepubblicazione dei dei risultatirisultati

FASE PRE

Elementi fondamentalidi una ricerca clinica

ElementiElementi fondamentalifondamentalididi unauna ricercaricerca clinicaclinica

OBIETTIVIOBIETTIVI•• DevonoDevono essereessere clinicamenteclinicamente rilevantirilevanti•• DevonoDevono essereessere dichiaratidichiarati nel protocollonel protocollo, in modo chiaro e non , in modo chiaro e non ambiguoambiguo..•• DeveDeve essereessere dichiaratadichiarata la gerarchia la gerarchia (primari e secondari)(primari e secondari) in modo chiaro.in modo chiaro.

•• Non possono cambiareNon possono cambiare durante lo studiodurante lo studio

•• In termini generali, eIn termini generali, e’’ sempre megliosempre meglio limitare il numero di limitare il numero di obiettiviobiettivi

CONFRONTOCONFRONTO. . TrattamentoTrattamento didi provataprovata efficaciaefficacia (in dose e tempi (in dose e tempi efficaciefficaci))

VALIDITAVALIDITA’’ INTERNA (INTERNA (rigorerigore metodologicometodologico per per ridurreridurre bias)bias)

VALIDITAVALIDITA’’ ESTERNA (ESTERNA (generalizzabilitageneralizzabilita’’))

FASE PRE

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Pianificazione della ricerca

APPROCCIO CLINICO• Popolazione, Criteri

inclu/exc• Trattamento • Trattamento di controllo• Tempi di osservazione• Rischi

APPROCCIO STATISTICO• Dimensione del campione• Disegno sperimentale• Efficienza• Prevenzione del bias• Regole di analisi ad

interim

Scelta del miglior disegno sperimentale per raggiungere

gli obiettivi con il minor numero di pazienti, prevenendo il bias

FASE PRE

ProtocolloProtocolloRazionale.

Obiettivi:

Metodi:

•popolazione da selezionare

•Tipo d’intervento (allegati es Scheda tecnica)

•Tempi e modi del follow up

•Misure di outcome (primario e secondario)

•Numerosità campione

•Metodi di analisi statistica

•Sottogruppi pre-definiti

Responsabile scientifico, sponsor, riferimenti amministrativi, agreement tra le parti, fonti di finanziamenti,

EE’’ necessario per garantire necessario per garantire omogeneitaomogeneita’’ e e riproducibilitariproducibilita’’

FASE PRE

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Bias - definizioneBias - definizione

•• Il Il ““biasbias”” indica una forma di distorsione introdotta indica una forma di distorsione introdotta sui sui risultatirisultati..

•• l l ““biasbias”” possonopossono essere essere prevenutiprevenuti attraverso un attraverso un adeguato disegno sperimentale e la adeguato disegno sperimentale e la suasua corretta corretta esecuzioneesecuzione..

FASE PRE

LIMITI DI UNO STUDIO NON LIMITI DI UNO STUDIO NON CONTROLLATOCONTROLLATO

Non so se l’effetto osservato e’ realmente dovuto

• al trattamento, o piuttosto• al caso• ad un miglioramento spontaneo della patologia

FASE PRE

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Importanza della scelta del trattamento di controllo

ImportanzaImportanza delladella sceltascelta del del trattamentotrattamento didi controllocontrollo

TERAPIA SPERIMENTALE più efficace del PLACEBO

Ma ugualmente efficace rispetto al CONTROLLO ATTIVO

FASE PRE

Studi controllati con placeboStudi controllati con placeboStudi controllati con placebo

– sono sempre studi di superiorita’– Stimano “l’effetto placebo”, in questo senso

evitano sovrastime dell’effetto della terapiasperimentale

– evidenziano l’attivita’ terapeutica specifica del farmaco

– forniscono una piu’ diretta valutazione della tollerabilita’

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Quando osservo differenze nell’effetto tra gruppi

(farmaco A > farmaco B)

Può dipendere da :

differenze al basale tra i gruppi(i pazienti del gruppo B erano piu’ gravi ) =SELECTION BIAS

differenze nella gestione dei pz = PERFORMANCE BIASDifferenze nella valutazione dei pz = DETECTION BIASPerdite di pz (effetti collaterali, compliance)= ATTRITION BIAS

effettive differenze di efficacia tra i trattamenti

PREVENZIONE DEI BIAS 1- Randomizzazione

Randomizzazione = processo tramite il quale i pazienti vengonoassegnati casualmente a ricevere uno dei trattamenti previsti

OBIETTIVO:OBIETTIVO: prevenzioneprevenzione del SELECTION biasdel SELECTION biasbilanciamentobilanciamento deidei gruppigruppi

relativamenterelativamente a a fattorifattori prognosticiprognostici notinoti ed ed ignotiignoti•• gravitagravita’’ delladella patologiapatologia•• fattorifattori didi rischiorischio•• terapieterapie e e patologiepatologie concomitanticoncomitanti

Metodi di randomizzazione: Computer, tavole dei numeri casuali, Lancio della moneta o dadi.

NB: SONO SCONSIGLIABILI Assegnazione sistematica (giorni parie dispari, alternanza...)‏

FASE PRE

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PREVENZIONE DEI BIAS 2- Allocation concealment

OBIETTIVO:OBIETTIVO: NascondimentoNascondimento delldell’’allocazioneallocazioneal al gruppogruppo didi trattamentotrattamento

Metodi di allocation concealment:Confezioni contenenti trattamento, pre-numerate, di identico aspetto,

preparate da una farmacia indipendenteRandomizzzaione centrale in sede lontana ed indipendente rispetto

sede di arruolamentoBuste con numeri seriali, opache, chiuseOd altre descrizioni che abbiano elementi convincenti per il

nascondimento del gruppo di allocazione.

INADEGUATE Lista di allocazione aperta, buste non chiuse o non opache, od altri

approcci che potrebbero svelare il gruppo di trattamento al momento dell’arruolamento

FASE PRE

Nessuna cecitaNessuna cecita’’ (in aperto)(in aperto) ‏‏– sia il paziente che lo sperimentatore conoscono il trattamento

assegnato>>> conseguenza: possibile bias dell’osservatore nella

valutazione e possibile suggestione da parte del paziente(DETECTION BIAS)

•• Singolo ciecoSingolo cieco– il paziente (o il medico) non conoscono il trattamento

•• Doppio ciecoDoppio cieco– Nè il pz nè il medico

PREVENZIONE DEI BIAS 3- Blinding (cecità)

•E’ necessario specificare sempre “chi” è in cieco.•Preservare sia il il cieco del “ care giver” che “dell’ assessor”•Preservare il cieco dello statistico che analizza i dati•Per alcuni interventi (es ortopedici) è impossibile preservare il cieco•Per alcuni outcome oggettivi ( es mortalità) può non essere rilevante

FASE PRE

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4- Dimensione della casistica4- Dimensione della casisticaSTUDI STUDI

SOVRADIMENSIONATISOVRADIMENSIONATI

•• rappresentano uno spreco rappresentano uno spreco di risorsedi risorse

•• possoposso ottenereotteneresignificativitasignificativita’’ statistichestatisticheancheanche in in presenzapresenza dididifferenzedifferenze clinicamenteclinicamenteirrilevantiirrilevanti

•• espongonoespongono al rischio della al rischio della sperimentazione un numero sperimentazione un numero eccessivoeccessivo di pazientidi pazienti

STUDI STUDI SOTTODIMENSIONATISOTTODIMENSIONATI

•• rappresentano uno spreco di rappresentano uno spreco di risorserisorse

•• posso posso NONNON ottenere ottenere significativitasignificativita’’ statistiche statistiche anche in presenza di anche in presenza di differenze clinicamente differenze clinicamente rilevantirilevanti

•• espongonoespongono al rischio della al rischio della sperimentazione un sperimentazione un numeronumeroinutileinutile di pazientidi pazienti

FASE PRE

LaLa stima delle dimensioni del campionestima delle dimensioni del campione

Le domande da porsi:

Qual è lo scopo principale dello studio?

Qual è la misura principale di esito?

Quale risultato si prevede di ottenere con il nuovo trattamento?

Qual è la differenza minima che si ritiene clinicamente rilevante?

Con quale grado di certezza?

FASE PRE

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5 – Analisi dei datiper Intention to Treat 5 5 –– Analisi dei datiAnalisi dei dati

per Intention to Treat per Intention to Treat •• ITT = Intention To TreatITT = Intention To Treat

Comprende TUTTI i pazientiComprende TUTTI i pazientirandomizzati in uno studio clinicorandomizzati in uno studio clinico

inclusiinclusi–– i pazienti che non completano lo studioi pazienti che non completano lo studio•• uscitiusciti per per effettieffetti collateralicollaterali

–– i pazienti violatori di protocolloi pazienti violatori di protocollo•• con con scarsascarsa compliancecompliance•• inclusiinclusi erroneamenteerroneamente, , trattatitrattati erroneamenteerroneamente

FASE PRE

Caratteristiche dell’ITT

• Oggettiva

• Fedele alla randomizzazione

• Pragmatica(simula cio’ che potra’ accadere nella pratica clinica)‏

• Generalmente conservativa(tende a sottostimare piuttosto che a sovrastimare gli effetti)‏

FASE PRE

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Conclusioni: Pianificazione della ricerca-1

Conclusioni: Pianificazione della ricerca-1

•• Un adeguato disegno sperimentale permette di Un adeguato disegno sperimentale permette di controllare il bias.controllare il bias.

•• UnUn’’adeguata analisi statistica permette di stabilire la adeguata analisi statistica permette di stabilire la verosimiglianza di spiegazioni basate su fluttuazioni verosimiglianza di spiegazioni basate su fluttuazioni casualicasuali..

•• Solo Solo avendoavendo controllatocontrollato tali aspetti, tali aspetti, potròpotrò, al , al termineterminedelldell’’analisianalisi deidei risultatirisultati ,,concludereconcludere per lper l’’esistenza di esistenza di effettive effettive differenzedifferenze. .

La scrittura e presentazione di un protocollo di ricerca è una fase fondamentale, da cui dipende il buon esito dell’intera sperimentazione

Tuttavia • Questa non è che la prima fase per l’avvio di una sperimentazione

• Al momento della stesura del protocollo è fondamentale pensare in termini concreti alla fattibilità e sostenibilità dell’intero progetto sino alla sua conclusione (fattibilità clinica, cooperativa, capacità di arruolamento di ogni centro, sostenibilità economica, etc).

Conclusioni: Pianificazione della ricerca -2

Conclusioni: Pianificazione della ricerca -2

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Esecuzione

ASPETTI CLINICI• Reclutamento pazienti• Trattamento dei pazienti• Aspetti etici• Verifica dei dati

ASPETTI STATISTICI• Raccolta dei dati• Gestione dei dati• Monitoraggio dei dati

Correttezza ed affidabilita’ dei dati

ottenuti

EsecuzioneVerifica criteri inclusione

Raccolta dati demografici e dati basali

Consenso informato

Procedure randomizzazione

Dispensazione del trattamento

Follow up seriati

(modalità

e timing previsti)

FlowchartCONSORT

Analisi

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ESECUZIONE: Attività di monitoraggio continuo di un trial

1. Flusso di arruolamento (aggiornamento su diagramma di flusso)2. Censimento perdite al follow up/sospensioni/rifiuti. 3. Controllo in tempo reale delle CRF per:

Completezza > segnalazione ai centri (Queries) ed aggiornamentoConsistenza interna dati raccoltiConsistenza rispetto altre CRF dello stesso pzAdesione a protocollo ( in particolare decisioni cliniche a Timing richiesti) Timing dei controlli ( rispetto data di compilazione)Durata follow up

4.Veridicità CRF rispetto dati di origine: Site visits5.Controllo invio campioni centralizzati 6. Verifica farmaco predisposto/consumato/restituito/distrutto 7. Archiviazione dati 8. Analisi ad interim. 9. Monitoraggio sottoprogetti

ESECUZIONE - Procedure Good Clinical Practice (GCP)-

ESECUZIONE ESECUZIONE -- Procedure Good Clinical Practice (GCP)Procedure Good Clinical Practice (GCP)--

•• ArruolamentoArruolamento–– consenso consenso informatoinformato

•• ResponsabilitaResponsabilita’’ nellanella conduzioneconduzione–– SponsorSponsor–– InvestigatoreInvestigatore–– MonitorMonitor

•• Ispezioni regolatorie per assicurareIspezioni regolatorie per assicurare–– adeguatezza dei sistemiadeguatezza dei sistemi–– accuratezza delle documentazioniaccuratezza delle documentazioni

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Conclusione dello studio• Analisi dei dati

• Confronto con risultati attesi• Discussione rilevanza clinica

• Discussione possibili fonti di bias, limiti dello studio• Discussione della validità esterna

• Confronto con altre evidenze esistenti• Presentazione dei risultati

La significatività statistica è un concetto bendiverso dalla significatività clinica

FASE POST