TUMORES METASTASICOS

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I) What is cancer metastasis? Cancer defines as a population of cells

that have lost their normal controls of growth and differentiation and are proliferating without check.

Metastasis is the process by which a tumor

cell leaves the primary tumor, travels to a distant by the circulatory system, and establishes a secondary tumor.

La metástasis involucra pasos concretos:1.Perdida de adhesión celular2.Incremento en la capacidad motora e invasiva.3.Entrada en la circulación4.Salida hacia el parénquima de órganos distantes.5.Colonización de dichos órganos

Hypoxia induces angiogenesis and promotes invasionHypoxia induces angiogenesis and promotes invasion

Outgrowth of vascular supply Selection of aggressive cells

Tumor necrosis is a bad prognostic indicatorTumor necrosis is a bad prognostic indicator

Metastasis Promoting Genes - I

Gene Tissue Site FunctionARM-1 Lymphoma Promotes adhesion of tumor cells to the

endothelium

ATX Breast, Liver, Lung, Melanoma, Teratocarcinoma

cytoskeletal reorganization and motility; G-protein coupled receptor activation

CD44 Multiple sites cell-cell interactions; activates HGF/c-Met pathway

Cox2 Breast, Colorectal, Gastric Prostaglandin synthase; induces VEGF

Cyr61 Breast Mediates adhesion; Erb-B2/3/4 pathway

Ezrin Liver, Ovary, Pancreas, Prostate, Uterus

Membrane-cytoskeletal linker; RHO and RAC interactions

HMG-I(Y) Breast, Cervical, Colorectal, Prostate, Skin, Thyroid, Uterus

Regulated by EGF and MMP-9

Laminin-5 Multiple sites EGF and TGF-induce expression of laminin subunits; cell adhesion, motility

c-Met Multiple sites Activated by HGF; Modulates Ras and PI3 kinase

Metastasis Promoting Genes - II

Gene Tissue Site FunctionMTA1 Breast, Cervix, Melanoma,

OvaryNeucleosome remodeling; histone deacetylase complex

Oncostatin M Lung Activates PKA-dependent pathway

PP2A Not determined Activated by p38/MAPK; inhibits MEK1, MEK2, and MMP-1

RAGE Gastric, Lung, Pancreatic, Renal

transmembrane receptor; activates p21, MAPKs, NF-6B, cdc42/rac

S100A4 Breast, Colorectal, Prostate Calcium-binding protein; activates c-erbB-2

S100A9 Colon, Gastric, Skin Calcium-binding protein; Modulates Mac-1 integrin receptor through G-protein

Semaphorins Gastric, Leukemia, Lung, Skin cell-cell interactions; Receptor crosstalk with c-Met binding semaphorin receptor, plexin

Thymosin-15 Prostate actin binding; motility

Wnt-5a Breast, Colon, Lung, Melanoma, Pancreas, Prostate

PKC activation with associated changes in cytoskeleton, cell adhesion, and motility

Metastasis Suppressor Genes - IGene Tissue Site FunctionAnnexin7 Prostate calcium-dependent GTPase; substrate for PKC

and other kinases associated with proliferation

BRMS1 Breast, Melanoma gap-junctional communication

CC3 Colon, Lung serine/threonine kinase

CEACAM1-4S Breast, Colon Bax pathway

CRSP3 Melanoma transcriptional co-activator

DAP-kinase Multiple sites calcium/calmodulin-dependent serine/threonine kinase; pro-apoptotic pathway

E-cadherin Multiple sites Wnt signaling; cytoskeleton; cell-cell adhesion

HEPSIN Ovarian, Prostate, Renal transmembrane serine protease

HPIHS Breast non-histone heterochromatin-associated protein

KAI-1 Breast, Prostate Transmembrane tetraspondin; role in adhesion, motility, growth regulation, and differentiation; integrin interaction

KiSS1 Breast, Melanoma Modulates Rho, Rac, and MAPK signaling

Maspin Breast, Colon, Oral Squamous Cell, Prostate

Serine protease inhibitor; binds collagen and can modulate integrins

Melastatin Melanoma Calcium channel protein

Los huesos, los pulmones, el hígado y el cerebro son los órganos donde las metástasis ocurren mas a menudo.

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Preferential metastatic sites

Primary tumour Common distant site (s)Breast’ adenocarcinoma Bone, brain, adrenalProstate adenocarcinoma BoneLung small cell carcinoma Bone, brain, liverSkin cutaneous melanoma Brain, liver, BowelThyroid adenocarcinoma BoneKidney clear cell carcinoma Bone, liver, thyroidTestis carcinoma LiverBladder carcinoma BrainNeuroblastoma Liver, adrenal

DEFINICIÓN

Cerebral metastases represent the secondary involvement of the brain by neoplasms originating outside the central nervous system (CNS). Currently, cerebral metastases are the most common type of intracranial tumor.The predilection for spread of systemic tumor to the CNS is highly dependent on its histologic type.

EPIDEMIOLOGÍA

SOSPECHA DE LOCALIZACIÓN DEL CÁNCER PRIMARIO CUANDO LAS METÁSTASIS CEREBRALES SON LA PRIMERA MANIFESTACIÓN DE LA ENFERMEDAD:

Según: FrecuenciaLocalización. Relación temporal. Número de metástasis. Asociación con sangrado

• Pulmón 40-50 % (2/3 de células pequeñas).

• Mama 15-20 %• Melanoma 5-10 %• Renal 5-10 %• Digestivos 5-10 %• Ovario 3%• Prostata 1%• Germinales (en pacientes

jovenes).• Tiroides.• Linfoma no Hodgkin (mas

frecuentes leptomeningeas).

• Leucemia. (mas frecuentes leptomeningeas)

• Sarcomas oseos (raras).• Meníngeo.• Nasofaríngeo.• Craneal

Por contigüidad.

FRECUENCIA DE METÁSTASIS EN LOS DIFERENTES TIPOS DE CÁNCER:

Localización de las metástasis cerebrales SUPRATENTORIAL FOSA POSTERIOR GANGLIOS BASALES MENINGES PLEXO COROIDEO HIPOFISIS PINEAL

80%

15 %

5%

Relación temporal con cáncer ya conocido:

1. Previa o Precoz: - Pulmón

2. Tardía: - Mama. - Melanoma.

Número de Metástasis:

  

Metástasis únicas

Metástasis múltiples

CLASIFICACIÓN

UNICAS O SOLITARIAS

MULTIPLES

OLIGOMETASTASIS

RMN (T1 con contraste): Metástasis única cerebelosa de cáncer de recto.

TAC sin y con contraste: Metástasis múltiples de cáncer de pulmón. Clínica de presentación cefalea e inestabilidad

CLÍNICASINTOMÁTICAS: Síntomas iniciales: agudos y subagudosSíntomas durante la evolución:

Globales: Edema cerebral. Aumento de la presión intracraneana.Focales:Compresión o destrucción local del tejido.

ASINTOMÁTICAS:

Los síntomas más frecuentes son: Cefalea 50% Nauseas y vómitos Cambios cognitivos o mentales 31 - 34% Convulsiones 20%. Papiledema 10%.

Crisis comiciales 15 – 54%. Hemiparesia 44%. Afasia Debilidad 24 - 27%, Pérdida hemisensorial y ataxia del tronco 13%.

 

Casos agudos:

• Crisis epiléptica (10-20%), • Sangrado intratumoral (5-

10%) melanomas o coriocarcinoma, asemeja a un ACV.

DIAGNOSTICOMETASTASIS

Metástasis cerebral con primario de pulmón

Metástasis cerebral con melanoma como primario

Metástasis cerebral con primario de mama

Las metástasis se ven con más frecuencia en la unión de la corteza y la sustancia blanca, donde se cree que las células tumorales obstruyen las pequeñas arterias terminales.

Metástasis cerebral con primario renal

Metástasis cerebral con primario de mama

RMN (FLAIR): Metástasis neo mama con contacto dural e importante edema perilesional.

RMN con contraste: Control postquirúgico, se observa engrosamiento meníngeo.

LOCALIZADOR DEL TUMOR PRIMARIO:

1. Anamnesis y exploración física.

2. TAC Tóraco – Abdominal. 3. Marcadores tumorales en

Sangre y LCR:4. Estudios específicos:5. Análisis genéticos:

TRATAMIENTO

El tratamiento depende del tamaño y del tipo de tumor, de dónde se diseminó en el cuerpo y de la salud general del paciente.

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

CORTICOESTEROIDES.  

ANTICONVULSIVOS.

Tratamiento Quirúrgico

TRATAMIENTO DEFINITIVORadioterapia holocraneal. La radioterapia es el tratamiento preferido para metástasis cerebrales. El régimen más utilizado es de 35Gy repartidos en fracciones de 2.5Gy durante 14 días. 

Radiocirugía esterotáxica   

Quimioterapia

El cisplatino más etopósido, el topotecan y la temozolamida parecen ser las drogas más efectivas.

TRATAMIENTO DEFINITIVO

PRONÓSTICO DE LAS METÁSTASIS CEREBRALES:

Existen variables demográficas y clínicas que son índices predictivos de la supervivencia en pacientes con metástasis cerebrales.

Son variables importantes: Buen estado funcional (escala de Karnofsky). Metástasis única. Ausencia de metástasis sistémicas. Tumor primario controlado. Edad menor de 65 años. Intervalo entre el diagnóstico primario y la aparición

de metástasis mayor de 12 meses. Función cognitiva conservada. Buena respuesta a los corticoesteroides.

Se considera que es la escala de Karnofsky la que mejor predice la supervivencia del paciente.

Esta escala se emplea ampliamente en el paciente neurológico, para medir su capacidad funcional ANTES Y DESPUES DE LOS TRATAMIENTOS

La RTOG (Radiation Therapy Oncology Group)