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Metabolismus und Immunologie
KV 10/11 Prof. Dr. Beda M. Stadler
Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff.
Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet
Metabolismus & Immunologie 2
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene
• Die Organe des "Immun-Metabolismus"
• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme – hinsehen: Immunantwort
– wegsehen: Toleranz
– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz, Immunmodulation
– überreagieren: Allergie
– verwechseln: Autoimmunität
– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte
– stärken: ???
Metabolismus & Immunologie 3
Metabolismus oder Immunität?
Organe Strukturen
Verdauung oder Erkennung?
Zellen
2
Metabolismus & Immunologie 4
Spezifische Erkennung
Immunologisch Nichtimmunologisch
Metabolismus & Immunologie 5
Metabolismus
• Anabolismus vs Antigenerkennung • Aufnahme/Erkennung
• Stoffklassen/Epitope
• Katabolismus vs Antigenabbau • Verdauung/Phagozytose
• Reziklierung/Prozessierung
Metabolismus & Immunologie 6
Anabolismus
innen innen Erkennung
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Metabolismus & Immunologie 7
“Immun-Anabolismus”
• Rezeptor Repertoir
– T & B Zell
Genrearrangement
• selektive
Expression von
Korezeptoren
• Struktur der
Lymphorgane
Metabolismus & Immunologie 8
Struktur der Lymphorgane
(Animation)
Einbahnstrassen
Metabolismus & Immunologie 9
Katabolismus
4
Metabolismus & Immunologie 10
Pepsin
Metabolismus & Immunologie 11
Katabolismus auf Zellebene:
Phagozytose
oder Prozessierung?
Ernährung
Metabolismus & Immunologie 12
Wiederhohlung: MHC I & II
Studieren Sie die Animationen unter diesem Link:
Animationen sind oft mehr als tausend Worte!
www.iib.unibe.ch/teaching/animation/links.htm
5
Metabolismus & Immunologie 13
Zelluläre Verdauung
Phagozyten: NADPH Oxidase
Grapefruit Juice Increases Felodipine*
Oral Availability in Humans by Decreasing
Intestinal CYP3A Protein Expression
The consumption of grapefruit juice can result in a down-regulation of CYP3A4 in the small intestine - one of the major Cytochrome P-450 family of enzymes involved in drug, xenobiotic, and dietary – derived nutrient metabolism.
*Plendil (felodipine) is a calcium antagonist (calcium channel blocker
Lown et al., J. Clin. Invest. 1997
Metabolismus & Immunologie 15
Nahrungsaufnahme 1. movement: propels food
through the digestive system
2. secretion: release of digestive
juices in response to a specific
stimulus
3. digestion: breakdown of food
into molecular components small enough to cross the plasma
membrane
4. absorption: passage of the molecules into the body's interior
and their passage throughout
the body
5. elimination: removal of
undigested food and wastes
Immunsystem Analogie
• Antigendrainage
(dendritische Zellen)
• Chemotaxis, Homing
• Phagozytose,
Opsonisation
• Antigen-Prozessierung,
Präsentation
• Neutralisation (Ak),
Zytotoxizität (Zellen &
Komplement)
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Metabolismus & Immunologie 16
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene
• Die Organe des "Immun-Metabolismus"
• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme – hinsehen: Immunantwort
– wegsehen: Toleranz
– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz, Immunmodulation
– überreagieren: Allergie
– verwechseln: Autoimmunität
– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte
– stärken: ???
Metabolismus & Immunologie 17
Lymphozyten Rezirkulation
Mukosa
Zirkulation
Interstitium
Gewebe
Zirkulation
Metabolismus & Immunologie 18
Mukosale Immunität
Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)
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Metabolismus & Immunologie 19
Mucosa-Associated
Lymphoid Tissue (MALT)
Beispiele
- Nasal-associated lymphoid tissue (NALT)
- tonsils, adenoids.
- Gut-associated lymphoid tissue (GALT)
- Peyer’s patches.
- Bronchus-associated lymphoid tissue (BALT)
Metabolismus & Immunologie 20
Peyer’s Patches und Appendix
Legende: d - dichter LK
L - Lumen p - primärer LK
Legende: d - dichter LK
L - Lumen p - primärer LK
s - sekundärer LK
c - Lieberkuhn Krypte
GALT
Metabolismus & Immunologie 21
MALT Eigenschaften
8
Metabolismus & Immunologie 22
M Zellen erleichtern
Antigenaufnahme
Metabolismus & Immunologie 23
Mucosale Immunantwort
Metabolismus & Immunologie 24
Zelltyp TCR ab TCR gd CD4 CD8
Lamina propria
Lymphozyten >95% <5% 70% 30%
interepitheliale
Lymphozyten 60-90% 10-40% <10% 70%
Mucosale Immunantwort:
Lymphozyten
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Metabolismus & Immunologie 25
IgA
• Struktur
– Serum - Monomer
– Sekretion (sIgA) • Dimer (11S)
• J chain
• Sekretorische Komponente
Eine B Zelle
sekretiert entweder
monomeres or
dimeres IgA.
Metabolismus & Immunologie 26
IgA Sekretion
innen aussen
Metabolismus & Immunologie 27
IgA
Eigenschaften
–2. höchst im
Serum
–häufigstes Ig im
Körper
–bindet kein
Komplement
(ausser aggregiert)
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Metabolismus & Immunologie 28
IgA & virale Abwehr
Metabolismus & Immunologie 29
IgA2 ist stärker
Protease resistent
als IgA1.
IgA & bakterielle Abwehr
Metabolismus & Immunologie 30
Opsonisation beginnt draussen!
IgA
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Metabolismus & Immunologie 31
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene
• Die Organe des "Immun-Metabolismus"
• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme – hinsehen: Immunantwort
– wegsehen: Toleranz
– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz, Immunmodulation
– überreagieren: Allergie
– verwechseln: Autoimmunität
– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte
– stärken: ???
Metabolismus & Immunologie 32
(min) 0 30 0 30 0 30 0 30 0 30
pH 1.2
Pepsin
Falls verdaut, keine
Immunerkennung möglich!
Der gastrische Simulationstest
Metabolismus & Immunologie 33
Pflanzliche Eiweisse
Protein % Total Protein Stabilität
Pflanzliche Proteine Rubisco LSU (Spinat) 25 <15 sec Rubisco SSU (Spinat) 25 <15 sec Lipoxygenase (Soyabohne) < 1 <15 sec Glycolate reductase (Spinat) < 1 <15 sec PEP carboxylase (Maiskorn) < 1 <15 sec Acid phosphatase (Kartoffel) < 1 <15 sec Sucrose Synthetase (Weizenkorn) < 1 <15 sec ß-amylase (Haferkorn) < 1 <15 sec
Transgene Proteine B.t.t < .01 < 30 sec B.t.k. HD-73 < .01 30 sec B.t.k. HD-1 < .01 30 sec CP4 EPSPS < .1 < 15 sec GOX < .01 < 15 sec ACCd < .4 < 15 sec GUS .01 < 15 sec NPTII < .01 < 10 sec
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Metabolismus & Immunologie 34
Neues Epitop
Normale Immunreaktion und
Haptenisierung
Hapten z.B. Medikament
eigen Protein
nicht immunogen
Immunogenes Protein
+
Metabolismus & Immunologie 35
Enstehung neuer Antigene durch
Denaturierung
zB Prionen
Metabolismus & Immunologie 36
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene
• Die Organe des "Immun-Metabolismus"
• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme – hinsehen: Immunantwort
– wegsehen: Toleranz
– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz, Immunmodulation
– überreagieren: Allergie
– verwechseln: Autoimmunität
– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte
– stärken: ???
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Metabolismus & Immunologie 37
Zentrale (Thymus)
Toleranz
Vorläufer
T Zellen
Eigen-selektierte
T Zellen
(Anergie / Deletion
Suppression) (Deletion)
T Zelltoleranz
Vorläufer
aus dem
Knochenmark
Periphere
Toleranz
Periphere B-Zell Anergie
Anergie gilt für T und B Zellen!
Immunantwort des
Gastrointestinaltrakts
Oral tolerance Inactivation or
deletion of TH1 cells (IFNg)
Stimulation of TH2 cytokines
Oral
tolerance
IgA
IgE
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Metabolismus & Immunologie 40
Ständige Bedrohung
Metabolismus & Immunologie 41
“mukosale” Zytokine
Metabolismus & Immunologie 42
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene
• Die Organe des "Immun-Metabolismus"
• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme – hinsehen: Immunantwort
– wegsehen: Toleranz
– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz, Immunmodulation
– überreagieren: Allergie
– verwechseln: Autoimmunität
– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte
– stärken: ???
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Metabolismus & Immunologie 43
Lipopolysaccharide (LPS)
„Kontamination“ von Nahrungsmitteln
Metabolismus & Immunologie 44
Glucocorticoide & Metabolismus
Most common glucocorticoid is cortisol
• Metabolism: – Proteins: increases
protein breakdown, releasing amino acids into blood
– Lipids: mobilizes fatty acids from adipose tissue
– Carbohydrates: increases blood glucose levels and gluconeogenesis
Large amounts of cortisol
decreases
inflammation,
depresses immune
system, slows healing
Metabolismus & Immunologie 45
Laktose Intoleranz
• Milchzuckerunverträglichkeit: Fehlen bzw.
unzureichende Produktion des
Verdauungsenzyms Laktase.
• ca. 90%der Weltbevölkerung kann
Milchzucker nach dem Säuglingsalter nicht
mehr vollständig verwerten.
• In Mitteleuropa leiden ca. 10 - 20% der
Durchschnittsbevölkerung an einer
Laktoseintoleranz.
16
Fruktoseintoleranzen
Hereditäre Fruktoseintol.
(erbliche Störung des
Fruktosestoffwechsels)
Fruktose (Fruchtzucker)
kann nicht oder nicht in
ausreichenden Mengen
abgebaut werden
Enzymdefekt: Aldolase B
Defekt
Prävalenz: seltene
Krankheit
Fruktosemalabsorption
(intestinale
Fruktoseintoleranz)
Fruktose (Fruchtzucker)
wird nicht oder nicht in
ausreichenden Mengen
resorbiert
Glukosetransporter
Defekt
Prävalenz: Mitteleuropa
circa 30% bis 40%
Metabolismus & Immunologie 46
Metabolismus & Immunologie 47
Zöliakie oder Sprue
Gluten in: • Weizen
• Roggen
• Gerste
• Hafer
• Dinkel
• Grünkern
• Einkorn
• Emmer
• Kamut
• Zöliakie (bei Erwachsenen Sprue):
Überempfindlichkeit gegen
Klebereiweiss "Gluten".
• Gluten schädigt die Schleimhaut
im Dünndarm, Rückbildung des
Darmes
Metabolismus & Immunologie 48
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene
• Die Organe des "Immun-Metabolismus"
• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme – hinsehen: Immunantwort
– wegsehen: Toleranz
– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz, Immunmodulation
– überreagieren: Allergie
– verwechseln: Autoimmunität
– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte
– stärken: ???
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Metabolismus & Immunologie 49
Nahrungsmittelallergien
• Amerika
– erstmals 1940
– 5-8% Kinder
– 1-2% Erwachsene
• Europa
– seit 1990
– ähnliche Zahlen
Prävalenz
Metabolismus & Immunologie 50
Allergieauslösende
Nahrungsmittel
• Milk
• Eggs
• Peanuts
• Tree nuts
• Soy
• Wheat
• Fish
• Shellfish
USA Europa
• Milk
• Eggs
• Tree nuts
• Wheat
• Fish
• Shellfish
• Soy
• Peanuts
Metabolismus & Immunologie 51
Allergie Orales Allergie
Syndrom
Echte Nahrungsmittelallergie
Inhalations Allergien
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Metabolismus & Immunologie 52
Kreuzreaktionen
Inhalation- vs Lebensmittelallergene
Früchte
Gemüse
Nüsse
Metabolismus & Immunologie 53
Pfirsich Aprikose
Pflaume Kirsche
Prunoideae
>90% der Patienten erkennen ein 13 kd Hauptallergen, Ortolani et al, 1997
Kreuzreaktionen: gleiche Familie
Metabolismus & Immunologie 54
z.B. Bet V1 (Birke) 60% Homologie mit Mal D1 (Apfel)
Birke Apfel, Haselnuss, Karrotte, Kartoffel
Beifuss Cellerie
Ambrosia Melone, Banane
Gräser Apfel, Tomate
“Latex” Avocado, Banane, Kastanie
Kreuzreaktionen: gleiche Gene
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Metabolismus & Immunologie 55
Wieviele Allergene essen wir?
= ~1.6 mio
Genprodukte
= ~16 Allergene
= 1: 100’000
Weizen
Sesam
Butter
Hickory
Speck
Salat
Senf
Pfeffer
Estragon
Rind
Zwiebel
Tomate
Gurke
Dill
Ketchup
Weinessig
Zuckerrübe
Käse
Bakterien
Milch
Metabolismus & Immunologie 56
Protein % Total Protein Stabilität Fragmente Ei- und Milchallergene Ei Ovalbumin (Gal d 2) 54 60 - Milch ß-lactoglobulin 9 60 - Ei Ovomucoid (Gal d 1) 11 8 - Milch Casein 80 2 15 Milch BSA 1 0.5 15 Milch a-lactalbumin 4 0.5 2 Ei Conalbumin (Gal d 3) 12 0 15 Körner Allergene Soya ß-Conglycinin (b ) 18.5 60 - Soya Kunitz Trypsin Inhib. 2-4 60 - Erdnuss Ara h 2 6 60 - Senf Sin a I 20 60 - Senf Bra j IE 20 60 - Soya Lectin 1-2 15 - Erdnuss Lectin 1.3 8 - Soya ß-Conglycinin (a) 18.5 2 60 Soya Glycinin 51 0.5 15 Soya Gly m BD 30K 2 - 3 0 8
Nahrunsmittelallergene
Metabolismus & Immunologie 57
Sensibilisieren
Auslösen
kleine Peptide (10-20 AS)
Proteine (Hapten + Carrier)
Kreuzvernetzung
IgE vermittelt
nicht IgE vermittelt
IgE
FceRI
Be
APZ T Zelle
Echte Nahrungsmittelallergene
20
Metabolismus & Immunologie 58
• Praktisch alle Allergene sind Eiweisse, aber
nicht alle Eiweisse sind Nahrungsmittel
allergene
• Nahrungsmittel enthalten hunderttausende
Proteine, von denen nur wenige allergen
sind
• Die meisten Allergene sind verdaungs- und
verarbeitungsstabil
• Hauptallergene sind keine „Spureneiweisse“
• Die meisten Nahrungsmittelallergene sind
kloniert und molekular charakterisiert
Nahrungsmittelallergene
Metabolismus & Immunologie 59
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene
• Die Organe des "Immun-Metabolismus"
• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme – hinsehen: Immunantwort
– wegsehen: Toleranz
– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz, Immunmodulation
– überreagieren: Allergie
– verwechseln: Autoimmunität
– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte
– stärken: ???
Metabolismus & Immunologie 60
Autoimmunität
• Immunantwort gegen “eigen”
• Einteilungen
–systemisch (z.B. SLE systemischer Lupus erythematodes, RA,
GVHD)
–Organ-spezifisch (z.B. MS, IDDM (insulin dependent diabetes
mellitus), IBD (inflammatory bowel disease), AITP
(autoimmune-thrombocytopenia), etc.)
• Prävalenz: 5-7% der Bevölkerung
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Metabolismus & Immunologie 61
Theorien
• Molekulares Mimicry
• Epitop "Spreading"
• T Helfer 1 / T Helfer 2 Balance
• Zytokine Milieu.
• Fehlen von Co-stimulation/Aktivation
Beispiele sind noch anekdotisch
Metabolismus & Immunologie 62
Verwechslung bei der
Immunantwort
Metabolismus & Immunologie 63
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene
• Die Organe des "Immun-Metabolismus"
• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme – hinsehen: Immunantwort
– wegsehen: Toleranz
– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz, Immunmodulation
– überreagieren: Allergie
– verwechseln: Autoimmunität
– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte
– stärken: ???
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Metabolismus & Immunologie 64
Pathogenesis
Failure of class switch mechanism
Phenytoin, penicillamine may produce acquired selective IgA deficiency
Molecular immunology
Many defects possible
Autosomal recessive inheritance reported in some families
Reported in 18q- syndrome, 21q- syndrome
IgA Mangel
Metabolismus & Immunologie 65
Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt
• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene
• Die Organe des "Immun-Metabolismus"
• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme – hinsehen: Immunantwort
– wegsehen: Toleranz
– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz, Immunmodulation
– überreagieren: Allergie
– verwechseln: Autoimmunität
– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte
– stärken: ???
Metabolismus & Immunologie 66
Immunstimulation?
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Metabolismus & Immunologie 67
Phytochemicals (plant)
• Only few of 10,000’s studied
• associated with
– decrease CVD & cancer risk
– decrease infections
– increase immune function
• Examples* - flavonoids; carotenoids;
isoflavones; plant sterols
* soy; tomatoes, garlic, onions, legumes, green
tea; cruciferous vegetables, red wine, grapes
Metabolismus & Immunologie 68
Probiotics
Probiotic foods are also known as functional foods,
which have been in our diets for years. A functional
food is a product that is consumed every day and has
been shown through clinical studies to maintain
human health or to promote human well-being better
than similar traditional foods.
NOTE: Probiotics and/or Lactobacillus GG are
not intended to diagnose, mitigate, treat, cure
or prevent any specific disease or class of
diseases.
Metabolismus & Immunologie 69
Symptoms of Malnutrition in AIDS
Patients
• Weight loss
• Loss of muscle tissue and
subcutaneous fat
• Vitamin and mineral deficiencies
• Reduced immune competence
• Increased susceptibility to infection
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Metabolismus & Immunologie 70
The Vicious Cycle
The Vicious Cycle of Micronutrient
Deficiencies and HIV Pathogenesis
Insufficient dietary intake
Malabsorption, diarrhea Altered metabolism and
nutrient storage
Nutritional deficiencies
Increased oxidative stress Immune suppression
Increased HIV replication Hastened disease
progression
Increased morbidity
Metabolismus & Immunologie 71
A Joke… Here are some steps for building better immunity.
•Start with a multi-vitamin.
Research shows that adding a simple over-the-counter multi-vitamin can significantly
improve your immune function, even if you eat a generally well-balanced diet.
•Make sleep a priority.
Sleep strengthens the body's ability to fight infections. If you are deprived of sleep, you can
suffer a decline in the number and functioning of immune-system cells.
•Strengthen your social network.
A leading researcher of the link between emotions and disease, Dr. David Spiegel, Stanford
University, contends that socializing buffers stress and helps fight off other enemies of the
immune system.
•Take a walk.
Studies show that moderate exercise diseases your immune response and protects your
body from colds and infections.
•Head for a house of worship.
Studies of those who attend religious services on a regular weekly basis had healthier
immune systems than those who did not attend.
•Fight back against stress.
People who live under constant stress are more susceptible to colds and respiratory
infections.
Metabolismus & Immunologie 72
Die HNA Achse
„Die Leute glauben,
was sie glauben wollen“
Caesar