Metabolismo delle purine e delle pirimidine

BASI AZOTATE

PURINA PIRIMIDINA

citosina timina (DNA) uracile (RNA) adenina guanina

base purinica o pirimidinica

gruppo fosfato

Nucleotide zucchero + base azotata + gruppo fosfato

Nucleoside

Monomero

pentoso

I nucleotidi sono utilizzati in numerose reazioni del metabolismo: -  precursori della sintesi degli acidi nuclewici DNA e RNA; -  costituiscono parte della struttura di numerosi coenzimi (NAD, FAD, coenzima A) -  sono utilizzati per la formazione dell’energia (ATP, GTP) -  sono intermedi in numerose vie di biosintesi (Udp-glucosio, CDP-diacilglicerolo precursori della sintesi del glicogeno e dei fosfogliceridi rispettivamente)

q  L’assorbimento di purine e pirimidine dalla dieta è molto scarso. q  Circa solo il 5% dei nucleotidi ingeriti e presenti in circolo in seguito al

processo digestivo sono sotto forma di base libera o di nucleosidi. q  Di conseguenza la sintesi de novo di purine e pirimidine nell’uomo diventa

indispensabile alla luce della limitata disponibilità a ottenere questi composti dalla dieta.

PURINE & PIRIMIDINE

Le basi puriniche sono sintetizzate “de novo” da aminoacidi e quindi sono utilizzate per formare i nucleotidi. La maggior parte di questa via di biosintesi avviene nel fegato, da dove poi le basi azotate e i nucleosidi, trasportati dagli eritrociti, vengono rilasciati in circolo per essere utilizzati dai tessuti.

CAD

Biosintesi dei deossiribonucleotidi e catabolismo delle purine

ADP, GDP, CDP & UDP can be reduced to the corresponding deoxyribonucleotides

DNA replication also requires thymine, which is made from dUDP.

dTTP

ADP

GDP

CDP

UDP

dADP

dGDP

dCDP

dUDP

H2O

NADP+ Regeneration of the

reduced enzyme requires several steps)

NADPH

ribonucleotide reductase

X• SH SH

X• S S

Nucleoside diphosphates are reduced by cysteines in the enzyme, ribonucleotide reductase.

Primates oxidize purines to uric acid for excretion

uric acid adenosine guanosine

Birds, reptiles and insects also excrete uric acid. Fish and most terrestrial mammals oxidize uric acid further before excreting the product.

NH2

C

C N

N

N

CH

C

N HC

ribose

C C

HN

N

N

CH

C

O

N H2N-C

ribose

O

C C

HN N

C OH

C

N C

HO N H

C C

OH

C

N N

C OH

N C

HO N H

uric acid has several tautomeric forms

C C

HN C O

C

O

N C

O N H

N H

Uric acid production from purines

C C

HN

N

N

CH

C

O

N H2N-C

ribose

C C

HN N

C OH

C

O

N C

HO N H

uric acid guanosine

adenosine inosine hypoxanthine NH2

C

C N

N

N

CH

C

N HC

ribose ribose

C C

HN

N

N

CH

C

O

N HC adenosine

deaminase

C C

HN

N

N

CH

C

O

N HC

H

H2O NH4+ Pi ribose-1-P

C C

HN

N

N

CH

C

O

N C

H HO

xanthine

O2 + H2O

O2 + H2O

H2O2

H2O2

xanthine oxidase

xanthine oxidase

Xanthine oxidase contains FAD, a Mo complex, and two Fe-S centers. Its substrates are the free purines, not nucleosides or nucleotides.

Deposition of sodium urate crystals in tissues causes gout

allopurinol

C C

HN

N

C

N

C

O

N HC

H

H

Impaired excretion of uric acid results in high levels of uric acid in body fluids. Crystals of sodium urate form in the toe, kidney and other tissues, causing painful inflamation.

uric acid hypoxanthine xanthine

C C

HN N

C OH

C

O

N C

HO N H

C C

HN

N

N

CH

C

O

N HC

H

C C

HN

N

N

CH

C

O

N C

H HO

O2 + H2O H2O2

xanthine oxidase

xanthine oxidase

O2 + H2O H2O2

sodium urate

C C

HN N

C O-

C

O

N C

HO N H

Na+ Gout can be treated with allopurinol, an analog of hypoxanthine that inhibits xanthine oxidase.

Gotta dal latino «gutta » (= goccia)

• Già descritta da Ippocrate (ca. 460 – ca. 370 a.C.), Galeno (130 – 201 d.C.) e Paracelso (1493 – 1541) • Definizione: – Artropatia cristallina con deposito intra- ed extrarticolare di cristalli

di acido urico, in presenza di un difetto del metabolismo delle purine

• Deposito di cristalli di acido urico: – Nelle articolazioni → «vera» artropatia urica – Nei tessuti → possibile formazione di tofi (noduli) • Spesso associata ad una nefropatia urica, disturbi del metabolismo del glucosio e/o dei grassi

Esami necessari per chiarire la causa di un’iperuricemia

– Acido urico sierico – Creatinina sierica – Eliminazione dell’acido urico e della creatinina nelle urine delle 24 h (clearance)