Università di Roma Tor Vergata- Scienze della Nutrizione umana

BiochimicaProf.ssa Luciana Avigliano

2011

METABOLISMO della METIONINA

FOLATI

VITAMINA B12

DIETA e “METILAZIONE”Unità monocarboniosa

-CH3 metile

-CH2- metilene

-CHO formile

Coinvolti nella sintesi di basi puriniche epirimidiniche, amminoacidi, altri importanticomposti cellulari (creatina, carnitina, colina, … )

METIONINA FOLATIVITAMINA B12

Amminoacidi solforati

COO-

I +H3N-CH I CH2

I CH2-S-CH3

metionina Met

COO-

I + H3N-CH I CH2

I CH2-SH

omocisteina Hcy

COO-

I + H3N-CH I CH2-SH

cisteina Cys

gruppo sulfidrilico -SHlegame tioetere-CH2-S-CH3

Met e Cys nella struttura delle proteine

Hcy non entra nella struttura delle proteine ma è indispensabileper il metabolismo della metionina e la sintesi della Cys.

Via unidirezionaleMet (amminoacido essenziale) Cys (amminacido semiessenziale)

I gruppi sulfidrilici della Cys hanno reazioni redox reversibili:

regolazione tiolo / disolfuro -SH / -S-S-

fondamentale per il controllo dello stato redox cellularesulfidril switch ( es glutatione)

Ruolo diRuolo di Met Met, , CysCys,, HcyHcy

S-adenosilmetionina (SAM ) forma attiva della metionina

donatore di gruppi metilici -CH3

interesse per il metabolismo degli amminoacidi solforati

IPEROMOCISTEINEMAdeterminata da cause genetiche o nutrizionali

fattore di rischio per

patologie cardiovascolari(indipendente da ipercolesterolemia o ipertensione)

esito infausto per gravidanza alterazione di sviluppo fetale e neonatale(alterata vascolarizzazione della placenta e quindi diminuita funzionalità: aborto, sottopeso neonatale, difetti tubo neurale,)

sindrome di Alzheimer e altri disturbi neurologici

Ruolo della dieta nella prevenzione o nel contenimentodel danno

NHANES III 1988-1994(Third National Health and Nutrition Examination Survay)

Uomo Met 2,3g/die Cys 1,3 g/dieDonna Met 1,6 g/die Cys 0,9 g/die

RDA Met + Cys 19 mg/kg/die

metionina + ATP SAM + 3 molecole fosfato

Carenza dell’enzima metionina adenosil transferasi causa persistenti altilivelli di metionina con danni neurologici

SH

Metabolismo dell’unità monocarboniosa

via ditransulfurazione

via di metilazione > 50 reazioni

METIL TRANSFERASI

metile utilizzato per la sintesi di una grande varietà di composti______________________________________________________________________

Creatina (quantitativamente la più importante)

Colina

- fosfolipidi (membrane cellulari, VLDL, segnali lipidici)

- neurotrasmettitori (acetilcolina)

Carnitina

Adrenalina

RNA, DNA

Enzimi specifici per l’accettore del metile

Nell’adulto sintetizzati de novo in quantità sufficiente se precursori assuntiin quantità adeguate; abbondanti come tali negli alimenti

condizionatamente essenziali in casi particolari

CREATINA O = P ∼ NH – C – N – CH2 – COO–

O– NH2+

O– CH3

argininaglicina metionina

CH3 – N+ – CH2 – CH2OH

CH3

CH3

COLINAetanolamminametionina

CH3 – N+ – CH2 – CH – CH2 – COO–

CH3 OH esteri di acidi grassi acil~carnitina

CH3lisina, metionina

CARNITINA

Metilazione della citosina presente in un promotore inibisce latrascrizione: importante per la prevenzione del cancro

metilazione degli istoni rende la cromatina compatta, nondisponibile alla azione dei fattori di trascrizione

Metilazione modifica il genoma senza alterare la sequenza, epermette un adattamento rapido e permanente a modificheambientali

)

DNA-metiltransferasi

Dopo la cessione del metile,la S- adenosil metionina diventa S- adenosil omocisteina

Affinchè possa essere riutilizzata, la omocisteina si deve staccare dallaadenosina - interviene l’enzima S-ADENOSIL OMOCISTEINA IDROLASI

S-adenosil omocisteina omocisteina + adenosina

A questo punto la omocisteina ha varie opzioni

essere METILATA e ridiventare METIONINA

andare incontro a TRANSULFURAZIONE e diventare CISTEINA

essere esportata nel plasma ed eliminata dal rene

I. L’omocisteina viene ritransformata in metionina adopera della METIONINA SINTASI

L’enzima non può funzionare in caso di inadeguato apportodi gruppi -CH3 a causa di

mancanza di donatori - folati, betaina

carenza del cofattore -Metilcobalamminazinco (cofattore della betaina-omocisteina metil transferasi

Conseguenza: accumulo di omocisteina e bassi livelli di SAM

OMOCISTEINA METIONINA metionina sintasi (vit B12)

N5(-CH3 )THF metilentetraidrofolatoreduttasi (NADPH)

SERINA + THF N 5,N10 (-CH2-) THF TIMIDILATO (dUMP dTMP)GLICINA

ISTIDINA

+ THF N5 N10 (-CH=) THF

GLUTAMMATO

N10 (-CHO) THF PURINE (C-2, C-8)

GLICINA, COLINA formiato + THF

THF = tetraidrofolato, forma coenzimatica dei folati

Nel fegato il 50% della omocisteina viene riciclata utilizzandocome donatore la betaina (o trimetilglicina) che si forma dallaossidazione della colina

fosfatidilcolina colina (CH3)3-N+-CH2-CH2OH

betaina (CH3)3-N+-CH2-COO-

betaina-omocisteina metil transferasi - enzima ZINCO dipendente

Importante in carenza della via folato- B12

Usata come SUPPLEMENTO per quei pazienti con elevata Hcyplasmatica dovuta ad alterazioni metaboliche dipendenti dal folato

(ad esempio deficienza in N5-N10metilene THF reduttasi)

BETAINA

Hcy + serina (cistationina β-sintasi -vit B6) cistationina + H2O

– OOC-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH2-CH(NH3+)-COO–

Difetto enzimatico della cistationina β-sintasi PLP dipendente porta adaccumulo di Hcy, esportata nel plasma

Capacità di discriminaref r a metilazione e transulfurazione tramite

SAM - REGOLATORE ALLOSTERICO

inibitore della N5-N10metileneTHF reduttasi

attivatore della cistationina β-sintasi(per rimuovere eccesso di metionina)

II. L’OMOCISTEINA VIENE TRANSFORMATA CISTATIONINA

1° tappa irreversibile - CISTATIONINA β -SINTASI

via ditransulfurazione

via dimetilazione

SAM

MTHFR

cistationina β -sintasi

+-

MTHFR= metilentetraidrofolatoreduttasi

2° tappa: CISTATIONINA γ-LIASI (PLP dipendente)

– OOC-CH(NH3+)-CH2-CH2-S-CH2-CH(NH3

+)-COO– + H2O

cisteina + α-chetobutirrato + ammoniaca

FONTE ENERGETICA

α -chetobutirrato (decarbossilazione ossidativa) propionilCoA succinil CoA

Regolazione allosterica della cistationina β-sintasi

Attivazione da alti livelli di SAM - rimuove Met in eccesso

Regolazione redox - sintesi glutatione (γ Glu-Cys-Gly)

meccanismo indipendente dallo stato di metilazione:permette di sintetizzare cisteina per il GSH durante stressossidativo

Regolazione ormonale della cistationina β-sintasi

durante lo stato di nutrizione: conserva la metionina

durante lo stato di digiuno: promuove il catabolismo energeticocon formazione di α-chetobutirrato

Inibita da insulina (nel diabete alti livelli epatici)Indotta da AMPc, glucagone, glucorticoidi

TRANSMETILAZIONE vs TRANSULFURAZIONE

dipende dallo stato di metilazione:

in una dieta normale

38 % verso la rimetilazione62 % verso la transulfurazione

La Cys risparmia la Met quando il rapporto Met:Cys nelladieta varia fra 1:1e 2:1

IPEROMOCISTEINEMIA dovuta a

• Difetto di sintesi del 5 metil THF• Difetto di rimetilazione della omocisteina a metionina• Difetto nella transulfurazione

Causa o indicatori di malattia?

Evidenziata nel 1962

Nel sangue : - libera 1-2% - coniugata a proteine (albumina) - disolfuri misti Hcy-Hcy; Hcy-Cys

soglia iperomocistinemia = 12 µmol/ L

valori desiderabili ≤ 9-10 µmol/ L

Meccanismi biochimici del danno vascolare

• Ipometilazione

• Addotti a gruppi tiolici plasmatici, inibizione enzimi antiossidanti cellulari, stress ossidativo

Alcune conseguenze fisologiche(endotelio e piastrine)

• Aumento della risposta infiammatoria (endotelio)

• Alterata funzionalità piastrinica (aumentata sintesi trombossani),

• Anormalità della coagulazione e della fibrinolisi

• Diminuzione dei livelli di ossido nitrico dovuto a formazione diS-nitroso-Hcy

NO ha azione vaso dilatatoria dovuta a rilassamento della muscolatura vasale

DIFETTI GENETICI (rari)

Iperomocisteinemia elevata

• omocistinuria congenita: forma classica dovuta a difettodella cistationina sintasi (lieve innalzamento nell’eterozigote)

• diminuita rimetilazione a metionina per carenza dellametilen-THF reduttasi (MTHFR) o della metionina sintasi

Iperomocisteinemia moderata nella forma termolabile diMTHFR

NUTRIZIONALI: carenza di B6, B12 o folati

ALTERATA FUNZIONALITA’ RENALE con dimuita “clearance”

FARMACI CON ATTIVITA’ ANTIVITAMINICAteofillina -usata per l’asma- per la B6valproato - usato per la epilessia- per il folato

CISTEINA

sintesi di proteine

glutatione (γGlu-Cys-Gly) (antiossidante)

CoASH (metabolismo acidi grassi)

taurina (SO3--CH2-CH2-NH3

+ ) (formazione dei sali biliari)

zolfo inorganico (sintesi di solfolipidi)

FOLATI

FOLATIFOLATITermine generico che comprende

- folati alimentari- acido folico presente in supplementi e cibi fortificati

Scoperta nel 1940: attualmente importante nella prevenzione

Struttura chimicaStruttura chimica Pteridina – acido p-amminobenzoico – acido glutammico

La catena di poliGlu serve per

intrappolare la vitamina nella cellula aumentare l’affinità per gli enzimi dare specificità enzimatica

variabile perLivello di riduzione cofattore THF tetraidrofolato

Numero di acidoglutammico(1-14) legame γ peptidico

Sostituzione agli N5 e N10Forme enzimatiche specificheMetile -CH3 (posizione 5)

Metilene -CH2- (posizione 5 e 10 )

Metenile -CH = (posizione 5 e 10 )

Formile -CHO (posizione 5 o 10 )

Acido folicoforma ossidata

Tetraidrofolato THF

DIETADIETA

La forma principale dei folati è il folilpoliglutammato ( ~ 5-8 Glu).

In vitro la forma ridotta è instabile: va incontro ad ossidazione esuccessiva degradazione, ma è stabilizzata dalla presenza diantiossidanti (vitamina C)

FONTI ALIMENTARIsi trova prevalentemente- nei vegetali verdi quali spinaci, asparagi, broccoli- arance- legumi, arachidi.

BIODISPONIBILITA’

-variabile, in media del 50%: dipende- dalla fonte alimentare (intrappolamento nella matrice

dell’alimento)- dall’individuo (capacità di scindere ed assorbire il folato)

SUPPLEMENTI SUPPLEMENTI –– ALIMENTI FORTIFICATI ALIMENTI FORTIFICATI

Acido folico (acido pteroilmonoglutamico): forma completamenteossidata.

Forma rara in natura, stabile al calore

Biodisponibilità molto alta (85%)

USA - FDA (Food and Drug Administration) :da 1 gennio 1998 cibi a base di grano fortificati con acido folico

1,4 mg di acido folico per kg di grano

Risultato: eliminati bassi livelli di folato

Anche Canada e paesi America Latina

DRI del 1998: Dietary Folate Equivalent (DFE)

unità che tiene conto della diversa biodisponibilità di acidofolico sintetico e folati naturali

DFE = quantità in ug di folati presenti nel cibo + 1,7volte la quantità di acido folico

Il fattore 1,7 deriva dal rapporto fra la biodisponibilità assuntaper l’acido folico sintetico (85%) e quella dei folati naturali(50%).

METABOLISMO

ASSORBIMENTO dal digiuno prossimaleIl folilpoliglutammato deve essere scisso nel monoglutammato dacarbossipeptidasi presente sulle membrane degli enterociti

PLASMA predominante: 5-metilTHFmonoGlu, legato ad albumina o aduna specifica proteina di trasporto

EPATOCITA THF monoGlu (folilpoliglutammato sintasi) THFpoliGlu. La forma poliGlu non passa la membrana cellulare e quindi il folato èintrappolato; per uscire dalla cellula va riconvertito in monoGlu.

ESCREZIONE urinaria o tramite bile - importante circolo enteroepatico

RISERVE EPATICHElimitate:15-30 mg totali di cui 50%

RICAMBIO

Esiste una frazione a rapido turnover (0,5-2 giorni)

ed una più abbondante frazione a lento turnover (100 -200 giorni conassunzione 400 ug/d – 200ug/d).

Implicazioni

• 0,5-1% del folato è catabolizzato o escreto ogni giorno e va sostituitodalla dieta

• è necessario un lungo periodo di intervento nutrizionale perché ilpool di folato dell’organismo raggiunga nuovi livelli stazionari

• vi è un lungo intervallo prima della manifestazione dei sintomi dicarenza

Dietary Reference Intake

Non più rivolti a prevenire carenze ma a promuovere stato di salute ottimale

RDARDA ug DFE/die*

1-3 anni 150 4-8 anni 2009-13 anni 30014-18 anni 400Adulto >19 anni 400Gravidanza 600Donna in allattamento 500

UL si basa sulla evidenza che eccesso di acido folico può esacerbare ofar precipitare i danni neurologici dovuti a carenza di B12, dato chel’anemia risponde alla sola supplementazione con acido folico

UL fissato a 1 mg/die di acido folico sintetico incluse donne in gravidanzaed allattamento.

DFE= Dietary Folate Equivalents

LARN 1996 LIVELLI DI ASSUNZIONE RACCOMANDATIDI NUTRIENTI PER LA POPOLAZIONE ITALIANA

Adulto = 200 mg/die di folati alimentari

OMOCISTEINA METIONINA

metionina sintasi B12

N5- metil(-CH3 ) THF

MTHF Reduttasi NAD NADH

N5-N10-metilene (-CH2-)THF TIMINA ( timidilato)

NADP NADPH

N5-N10-metenile (-CH=)THF

N10-formil (-CHO) THF C2, C8 PURINE

FUNZIONI BIOCHIMICHEFUNZIONI BIOCHIMICHE- Sintesi della metionina dalla omocisteina - Sintesi delle pirimidine (dUMP TMP)

tappa limitante per la replicazione del DNA- Sintesi ex novo dell’anello purinico

TRAPPOLA DEL FOLATO

CARENZA SECONDARIA DI FOLATI IN PRESENZA DICARENZA DI VITAMINA B12

N5-metilTHF deve essere convertito nella forma THF dall’enzimametionina sintasimetionina sintasi per poter essere riutilizzato.

In alternativa, essendo cattivo substrato per la folilpoliglutammatosintasi, non rimane nella cellula e viene perso con le urine

SUPPLEMENTAZIONE DI FOLATI MASCHERA LAEVENTUALE CARENZA DI VITAMINA

LA FUNZIONE DELLA VIT B12 eLA FUNZIONE DELLA VIT B12 e’’ STRETTAMENTE STRETTAMENTECORRELATA ALLA FUNZIONE DEL FOLATOCORRELATA ALLA FUNZIONE DEL FOLATO

Manifestazioni cliniche di carenza diManifestazioni cliniche di carenza di folato folato e di B12 sono similie di B12 sono simili

POLIMORFISMO - POLIMORFISMO - mutazione presente nell’1% o più della popolazione

Il metabolismo del folato coinvolge >30 proteine (enzimi, trasportatori)con diversi polimorfismi

N 5,N10METILENE THF REDUTTASI (MTHFR)gene isolato nel 1994

Molto studiata è MTHFR C677T (nella proteina Ala Val)

forma termolabile identificata nel 1995in vitroin vitro - minore attività e minore stabilitàin vivoin vivo - può portare ad alterato rapporto delle varie forme metilate delTHF, in particolare in carenza di folato

Conseguenze: alti livelli di omocisteinaCaucausici ed asiatici presentano 12% omozigoti T/T e 50%eterozigoti C/T; africani d’america incidenza più bassa

Supplementazione folato (800 µg) sembra annullare differenze

DONNE IN GRAVIDANZA a rischio di sviluppare carenza per l’aumentatarichiesta di unità monocarboniosa e sintesi di DNA.rischio di parto pretermine, minor peso alla nascita, fino a complicazioni digravidanza ed aborto spontaneo

DIFETTI DEL TUBO NEURALE sistema nervoso centrale si forma fra il 20° e il 28° giorno dal concepimentodimostrato che la supplementazione con acido folico un mese prima e dopol’inizio del concepimento (400 ug) previene il rischio nel 70% dei casi

Causa ? suggerito ma non dimostrato:- la omocisteina ad alti livelli potrebbe essere neurotossica funzionando da

antagonista per il recettore del glutammato, coinvolto nello sviluppo neuronale- alterata metilazione di geni coinvolti nella formazione neuronale

ASPETTI CLINICI

MALATTIE CARDIOVASCOLARI da alti livelli di omocisteina (folati, B6, B12)

ANEMIA MEGALOBLASTICA Carenza di folati risulta nella inibizione del ciclocellulare. Anche disturbi gastrointestinali

PREVENZIONE DEL CANCROFolato come agente citoprotettivo (carenza associata a cancro)

Regola stabilità DNA tramite due meccanismi principali

uracile timina in carenza: incorporazione errata di uracile nel DNA

S-AdenosilMet metila specifiche citosine DNA (regolazione della trascrizione)in carenza: ipometilazione

CANCRO Cellule cancerose a rapida proliferazione necessitano di folati(antifolati come farmaci)

INVECCHIAMENTO Correlazione tra età e ipometilazione DNA

FUNZIONI MENTALI (depressione)Alterazioni nei sistemi di metilazione del sistema nervoso centrale. Associata abassi livelli di serotonina.Supplementazione di SAM

ALCOLISMO CRONICO E CARENZA DI FOLATI: ipotizzato che acetaldeide ol’enzima aldeide ossidasi aumenti l’ossidazione del folato

VALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALEVALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE

Concentrazione sierica di folatoindicatore della assunzione recente di folato con la dieta

livello normale = 7 nmol/L (3 ug/L)

Concentrazione eritrocitaria di folato

I livelli di folati eritrocitari sono considerati il parametro più valido poiché sonorappresentativi delle scorte dell’organismo (il folato viene selettivamente

captato dai reticolociti, ma non dagli eritrociti maturi in circolo).Il valore soglia indicativo di uno stato carenziale è di 340 nmol/L (<150 µg/L).

Concentrazione plasmatica della omocisteina totaleaumenta in presenza di diminuiti livelli di 5 metil THF

non specifica - aumenta con altre carenze nutrizionali, anomalie genetiche,

insufficienza renale

Vitamina B12

1855 descritta sindrome con anemia megaloblastica e demielinizzazionedel sistema nervoso centrale.

1926 dimostrazione che dieta ricca in fegato stimola la produzione diglobuli rossi

1948 purificata dal fegato la vitamina B12

(nello stesso anno dalla Merck, Sharp and Dohme e dalla Glaxo)

SPERIMENTATA SU PAZIENTI

Modello particolare in quanto

Malattia non complicata da malnutrizione, carenza calorica ocarenza di altre vitamine

Mancanza di modelli animali che diano sintomi e alterazionisimili a quelli dell’uomo.

VITAMINA BVITAMINA B1212

Anemia perniciosa: fatale prima della scoperta della terapia vitaminica

STRUTTURAanello tetrapirrolico con uno ione cobalto (Co+3) centrale per cui sidefiniscono cobalammine (Cbl) i composti con attività B12

6° ligando: carbonio

FORME COENZIMATICHE

metile

adenosina

in molti SUPPLEMENTI

cianocobalammina cianocobalammina (- CN)(- CN)prontamente convertita nelle forme coenzimatiche

CATALISI Co (+3) Co (+1)

NN

N

N (nucleotide)

N

CH3

CH3

Co3+

NN

NN

N - DMB

CH3

Co3+

NN

NN

N - istidina-Enzima

Co3+

NN

NN

N - DMB

2HC

CHO

CH

HC CH

I

I I

Iadenina

HO OH

metilCbl 5’deossiadenosilCbl metil-Cbl legata

BIOSINTESIBIOSINTESI

Soltanto dai microrganismi

Le piante non usano B12

La fonte per animali è il prodotto della sintesi microbica:i ruminanti dai batteri del rumine,gli erbivori da vegetali contaminati da fecigli onnivori - e l’uomo - da prodotti di origine animale

FUNZIONEFUNZIONE Batteri Batteri - in molte reazioni (fra cui sintesi metionina)

Animali - note solo 2 reazioni

metil malonil-CoA mutasi (coenzima: adenosil Cbl)

matrice mitocondriale metil malonil~CoA succinil~CoA

Metionina sintasi (coenzima: metil Cbl)

citoplasma

5 metil TH Folato + omocisteina metionina

Ruolo della: - donatore di metili (S-adenosil-metionina - SAM) metionina - sintesi proteica

- precorsore cisteina

• Val, Ile, Met, Thr• Acidi grassi a C dispari• colesterolo ac biliari

COO-

IHC-CH3 I CO~SCoA

COO-

ICH2ICH2ICO~SCoA

COO-

I CH2 + HCO3

- + BIOTINA I CO~SCoA

propionil ~CoA metilmalonil~CoA

succinil~CoA

• Ciclo di Krebs• Metabolismo corpi chetonici• Biosintesi dell’eme

IMPORTANTE NEI RUMINANTI: la fermentazione batterica delrumine produce grandi quantità diacido propionico.

Formazione dell’acido metilmalonico

METABOLISMOMETABOLISMO

Bocca - secreta la proteina salivare legante la Cbl (aptocorrina aptocorrina o proteina Ro proteina R)

Stomaco: pH acido e digestione proteica liberano la vit B12 presente neglialimenti; la vitB12 si lega alla proteina R ed in questa forma va al duodeno

Le cellule parietali della mucosa gastrica secernono il fattore intrinseco (IF),proteina altamente specifica per la vit B12 .

Duodeno La digestione della proteina R ed ambiente alcalino liberano la vit B12che si lega al fattore IF (si forma il complesso Cbl-IF)

Ileo assorbita mediante due meccanismi1. endocitosi tramite il recettore specifico per Cbl-IF2. per diffusione passiva (incide per il 1%.)

rilasciata nei lisosomi e legata alla transcobalamina II (TCII)

Sangue portale - legata alla transcobalamina II (TCII)

Fegato - captata dal fegato per endocitosi e legata alla transcobalamina I (TCI) .

Negli alimenti - vit B12 legata sotto forma di coenzima

richiede proteine per il trasporto attraverso il tubo digerente e nellrichiede proteine per il trasporto attraverso il tubo digerente e nell’’organismoorganismo

VALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALEVALUTAZIONE DELLO STATO NUTRIZIONALE

I livelli di assunzione di riferimento per l’adulto sono calcolati stimandol’assunzione necessaria per mantenere all’interno degli intervalli dinormalità i parametri ematologici (quali MCV, HT, Hb) ed i livelli plasmaticidella vitamina.

Sintomi peculiari della anemia perniciosa sono gli alti livelli ematicied urinari dell’acido metilmalonico (MMA)

(soggetti normali livelli sierici ~240 nmol/ L) carenza di B12

sindromi di malassorbimento

è un parametro molto sensibile ed altamente specifico,tranne modesto aumento nella insufficienza renale cronica

- carenza di B12 alti livelli di MMA e alti livelli di omocisteina(anche in assenza di manifestazioni cliniche)

- carenza di folati bassi livelli di MMA e alti livelli di omocisteina

Alti livelli di acido metilmalonico specifico e sensibile

Alti livelli di acido 2-metil citrico (carenze gravi)

non specifico carenza di folato e difetti di enzimi del ciclo della metionina insufficienza renale cronica

Alti livelli di omocisteina non specifico (vedi acido 2-metil citrico)

Alti livelli di cistationinanon specifico in carenza di folati e di vit B6

Aumentata formazione di acidi grassi a catena ramifica e con un numerodispari di atomi di C per la elevata concentrazione di propionil CoAnon specifico in presenza di errori congeniti della mutasi

Alterazioni nel pool totale di CoA e nel metabolismo della carnitina

Anormalità metaboliche in carenza di Vit B12

MANIFESTAZIONI CLINICHE di CARENZAMANIFESTAZIONI CLINICHE di CARENZA Anemia Anemia megaloblasticamegaloblastica

per diminuita sintesi del DNA che colpisce le cellule in rapida divisione delmidollo osseoInefficiente eritropoiesi, bassi livelli di eritrociti, globuli bianchi e piastrine (nei casi gravi, anche diagnosi errata di leucemia)

Anormalità neurologichePerdita di mielina del sistema nervoso centrale(non chiari i motivi - gli animali resistenti a questo sintomo)- Non sempre reversibile, soprattutto se la carenza è presente da lungo tempo- Più grave nel bambino

alcuni pazienti suscettibili ad anemia, altri ad alterazioni neurologichele severità delle due alterazioni sono inversamente correlate

- solo 1/3 dei pazienti con anemia ha alterazioni neurologiche- 1/4 dei pazienti con alterazioni neurologiche ha parametri ematologici normali

Non è chiaro il motivo: le indicazioni metaboliche sono le stesse nei due casi

Disturbi gastrointestinali

CAUSE di CARENZA di Vitamina B12

I. MALATTIA AUTOIMMUNE con PERDITA del FATTORE INTRINSECO

Causa più comune di anemia perniciosa

Anticorpi contro la pompa H/K ATPasi e -50% dei casi- anche contro IF

Frequenza F > M (indipendente dall’etnia) età (rara nei giovani - 2% sopra i 60 annni)

se scorte sufficienti, occorrono anni perché la malattia si manifesti

II. DIFETTI CONGENITI nell’assorbimento e nel metabolismo (rari)- difetti del recettore intestinale per il complesso Cbl-IF- difetti della TCII- alterazioni a livello epatico della sintesi delle forme coenzimatiche

III. CAUSE ALIMENTARI (rare)

IV. MALASSORBIMENTO

V. INVECCHIAMENTO

VI. FARMACI

RDARDA (USA)

adulti = 2,4 ug/d per assicurare l’assorbimento di 1 ug/d

l’assorbimento medio dagli alimenti è del 50%

Periodo della vita Età Maschi (ug/d) Femmine (ug/d) —————————————————————————————————————

Infante 0 - 6 mesi 0,4 0,4Infante 7 -12 mesi 0,5 0,5

Bambino 1-3 anni 0,9 0,9Bambino 4-8 anni 1,2 1,2Bambino 9- 13 anni 1,8 1,8

Adolescente 14-18 anni 2,4 2,4

Adulto 19-50 anni 2,4 2,4

Adulto oltre 50 anni # 2,4 2,4

Gravidanza tutte le età 2,6

Allattamento tutte le età

# supplementi o cibi fortificati, a causa dell’aumento del malassorbimento con l’età

SOLO DA PRODOTTI ANIMALI

Fegato di bue - alimento più riccoCarne, pollo, pesce, uovaLatte (0,9 ug/ tazza), yogurt, formaggio -

buona fonte per vegetariani

FONTI DI VITAMINA B12FONTI DI VITAMINA B12

con una dieta normale si introducono 3 - 5 ug/die

Carenza di prodotti di origine animalevegetariano stretto - carenza dopo 5-10 anni

Carenza nel latte maternoconcentrazione nel latte umano intorno a 0,42 ug/L vsRDA 0,4 ug/d

A rischioEs: madre vegetariana potrebbe essere carente maasintomatica con conseguenze gravi nel bambino

III. CAUSE ALIMENTARIIII. CAUSE ALIMENTARI

USA - cibi fortificati: cereali, sostituti della carne (derivati della soia)

IV. ETA’ - carenza nel 10-15 % sopra i 60 anni

per diminuito funzionamento gastrico e diminuita secrezione gastrica,la vit B12 non viene rilasciata dalle proteine alimentari.

assunzione da supplemento, dove è in forma libera, invece che da alimento (non vi non vi èè necessit necessitàà di alte dosi) di alte dosi)

USA - preparati multivitaminici in genere contengono 6-9 ug vit B12 ma quelli indirizzati ad anziani anche 25-75 ug.benefici clinici, basati su test neurofisiologici, ancora da dimostrare

V. MALASSORBIMENTOV. MALASSORBIMENTO - morbo celiaco, morbo di Crohn- da gastrectomia parzaile o totale- by pass gastrico- resezione dell’ileo- infezione da Heliobacter pylori ?- alcolismo

VI. FARMACI- inibitori della secrezione gastrica- colestiramina

TRATTAMENTI della CARENZATRATTAMENTI della CARENZA

Vegani: piccoli supplementi di vit B12 (2,4 ug/die)

Asia, minori carenze per assunzione di alimenti fermentati, salsadi pesce, soia fermentata

Sintomi presenti in pazienti che mangiano carne una volta asettimana è indice di carenza genetica:

trattamento con alte dosiCarenza di IF: 500- 2000 ug vit B1 2/die

(sfrutta l’assorbimento passivo )

TOSSICITA’Non è stata evidenziata per cui non esiste un valore di U L(Upper Intake Level)

CONTROVERSIE E PROSPETTIVE

1998: in USA grano fortificato con folatoRisul tat o: Carenza di folato eliminata; non sempre eliminata laomocisteinemia

CONSIDERAZIONI- anemia megaloblastica data sia dalla carenza di folato sia dalla

carenza di B12

- la supplementazione con acido folico può risolvere la anemiaanche in presenza di carenza di B12 .

RISCHI O: può mascherare l’anemia megaloblastica da anemiaperniciosa, ritardando la diagnosi o facendo sorgere i sintomineurologici dovuti alla carenza di B12 .

Pertanto bisogna prima capire se è presente

carenza di folato o carenza di vit B12