METABOLISMO DELLA BILIRUBINA EMOGLOBINA EME-OSSIGENASI + NADPH E O 2 Fe ++BILIVERDINA BILIRUBINA...
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METABOLISMO DELLA BILIRUBINA
EMOGLOBINA
EME-OSSIGENASI + NADPH E O2
Fe ++ BILIVERDINA
BILIRUBINA
COBALAMINA
BILIVERDINA-REDUTTASI + NADPH
Catabolismo eritrociti
80%
Eritropoiesi inefficace
20%
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VARIETA’ DI BILIRUBINA
Non coniugata (indiretta): bilirubina derivata dalla degradazione
dell’emoglobina: - non ancora captata dall’epatocita - captata dall’epatocita ma non coniugata con acido glicuronico.
Coniugata (diretta): bilirubina captata dall’epatocita e
coniugata con acido glicuronico.
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TRASPORTO PLASMATICO DELLA BILIRUBINA
• La bilirubina non coniugata è legata nel plasma all’albumina in modo reversibile
• La massima capacità di trasporto è di 3 molecole di bilirubina per 1 molecola di albumina (2 siti ad alta affinità)
• Tale legame è importante perché impedisce alla bilirubina (lipofila) di attraversare la barriera emato-encefalica e di localizzarsi nel SNC (ittero nucleare)
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METABOLISMO EPATICO DELLA BILIRUBINA
• CAPTAZIONE Distacco dall’albumina e legame con proteine citoplasmatiche di trasporto (ligandina, proteina Z)
• CONIUGAZIONE Legame della molecola di bilirubina con 1 o 2 molecole di acido glicuronico, in modo da renderla idrosolubile per la secrezione biliare
• ESCREZIONE Trasferimento della bilirubina coniugata nella bile (polo biliare dell’epatocita)
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METABOLISMO EPATICO DELLA BILIRUBINA
CB
Epatocita
Epatocita
Albumina
Bilirubina non
coniugata
Reticolo endoplasmico
Proteina Y (Ligandina) Proteina Z
Glucuronil-transferasi
Bilirubina coniugata
Bilirubina non coniugata Bilirubina coniugata
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METABOLISMO INTESTINALE DELLA BILIRUBINA
• Deconiugazione della bilirubina coniugata nell’ileo terminale e nel colon, per opera della beta-glicuronidasi batterica. Trasformazione per opera di enzimi della flora batterica in bilinogeni (mesobilinogeno, urobilinogeno e stercobilinogeno)
• Eliminazione con le feci della maggior parte dei bilinogeni, sotto forma dei loro prodotti di ossidazione, le biline.
• Ecrezione normale di urobilinogeno fecale: 50-250 mg / die.
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METABOLISMO INTESTINALE DELLA BILIRUBINA
• Riassorbimento di minima parte di bilinogeni per via portale.
• Captazione da parte del fegato dei bilinogeni nel sangue portale e nuova secrezione nella bile (circolo entero-epatico dei bilinogeni)
• Solo una minima parte dei bilinogeni normalmente sfugge alla captazione epatica e viene eliminata con le urine (< 2 mg/die)
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METABOLISMO INTESTINALE DELLA BILIRUBINA
Ileo distale
Vena portaColon
Feci
Bilinogeni
Deconiugazione della bilirubina (betaglicuronidasi batterica)Trasformazione in bilinogeni (enzimi batterici)
Urobilinogeno fecale
50-250 mg/dieUrine
< 2 mg/die
Bilinogeni
Captazione epatica e
secrezione nella bile
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ESCREZIONE URINARIA DELLA BILIRUBINA
La bilirubina non coniugata non compare nelle urine essendo non idrosolubile e completamente legata all’albumina
La bilirubina coniugata viene escreta con le urine perché è idrosolubile ed è legata all’albumina con un legame piuttosto debole
In condizioni normali la bilirubina nelle urine è pressoché assente. Essa è presente quando aumenta la bilirubina coniugata nel circolo ematico (danno epatocitario, colestasi)
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DEFINIZIONE DI ITTERO
• Colorazione giallastra della cute, delle mucose visibili e delle sclere, dovuta ad aumento in circolo e successivo deposito tessutale di bilirubina
• La concentrazione sierica normale di bilirubina è 0,3 - 1,2 mg/dl
• L’ittero diviene clinicamente manifesto quando la bilirubinemia supera i 2,5 mg/100ml
• Per subittero si intende una “pigmentazione gialla unicamente delle sclere” che si ha per valori di bilirubinemia di 1,5 – 2,5 mg/100 ml
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CLASSIFICAZIONE DEGLI ITTERI
• Eccesso di produzione di bilirubina
• Difetto di captazione epatica della bilirubina non coniugata
• Difetto di coniugazione epatica della bilirubina
• Difetto di escrezione epatica della bilirubina coniugata
• Aumento delle resistenze al deflusso biliare
Ittero a bilirubina non coniugata
Ittero a bilirubina
coniugata
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CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA DEGLI ITTERI (I)
a) ECCESSO DI PRODUZIONE
– Emolisi– Eritropoiesi inefficace
b) DIFETTO DI CAPTAZIONE EPATICA
– Farmaci
– Sindrome di Gilbert– Danno epatocellulare
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EMOLISI
Aumento in circolo della bilirubina non coniugata
Nelle urine: - urobilinogeno - NO bilirubina
Nel siero: - GOT, LDH - aptoglobina
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CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA DEGLI ITTERI (II)
c) DIFETTO DI CONIUGAZIONE (enzima glicuronil-transferasi) E’ sempre presente alla nascita e può contribuire all’ittero neonatale. I difetti congeniti della glicuronil-transferasi possono essere:
• Lievi (S. di Gilbert)• Moderati (S. di Crigler Najjar tipo II)• Gravi (S. di Crigler Najjar tipo I)
Un difetto acquisito di coniugazione della bilirubina si ha in corso di danno epatocellulare avanzato
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SINDROME DI GILBERT
• Captazione della bilirubina rallentata Coniugazione della bilirubina molto ridotta
• Causa frequente di iperbilirubinemia non coniugata (5-8% della popolazione)
• Bilirubinemia fluttuante tra 1,5 e 6 mg/dl. Essa sale con il digiuno prolungato o con sforzi fisici intensi
• Normalità altri test di funzione epatica
• Prognosi benigna
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SINDROME DI GILBERT
• La bilirubinemia raddoppia dopo 48 ore di digiuno (test del digiuno positivo). Il raddoppio dopo 48 ore di dieta ipocalorica (<400 kcal) è considerato diagnostico, anche se il test del digiuno è poco specifico e sensibile per la S. di Gilbert
• Una diminuzione della bilirubinemia (non necessaria se non per scopi diagnostici o estetici) si può avere con la somministrazione di fenobarbital che provoca una induzione della glicuronil-transferasi
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CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA DEGLI ITTERI (III)
d) DIFETTO DI ESCREZIONE• S. di Dubin-Johnson
• S. di Rotor• Danno epatocellulare
e) AUMENTO RESISTENZE AL DEFLUSSO BILIARE• Colestasi intraepatica da ostacolato
deflusso nei duttuli e nei dotti• Colestasi extrepatica
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SINDROME DI DUBIN-JOHNSON
• Perdita della proteina carrier della bilirubina attraverso la membrana canalicolare (MRP2)
• Ittero di grado lieve, intermittente o cronico con intensità variabile
• Bilirubina generalmente di 2-5 mg/100 ml di cui il 60% coniugata
• Normalità altri test di funzionalità epatica
• Pigmentazione nera degli epatociti alla biopsia epatica (black liver)
• Prognosi generalmente benigna
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COLESTASI
DEFINIZIONE
Ritenzione di uno o più componenti della bile, tra cui sempre i sali biliari, nel fegato e nel compartimento ematico
NEL SIERO Incremento di:
Bilirubina coniugata Sali biliari totali Fosfatasi alcalina gamma-GT Colesterolo Rame
NELLE URINE
- urobilinogeno - bilirubina
NELLE FECI
- pigmenti biliari
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CLASSIFICAZIONE DELLA COLESTASI
• Colestasi intra-epatica - epatociti - duttuli e dotti biliari intra-epatici Trattamento medico
• Colestasi extra-epatica - vie biliari extra-epatiche Trattamento chirurgico/endoscopico
• Mista - vie biliari intra- ed extra-epatiche
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COLESTASI INTRA-EPATICA
DEFINIZIONE
Una colestasi la cui causa risiede all’interno del fegato
MECCANISMI PATOGENETICI
• Ridotta secrezione epatocitaria di sostanze osmoticamente attive
• Alterazione della contrattilità canalicolare• Diminuita continenza delle giunzioni serrate• Ridotta pervietà dei duttuli e dotti biliari
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COLESTASI EXTRA-EPATICA
DEFINIZIONE
Aumento delle resistenze al flusso biliare e conseguente ritenzione in circolo di componenti biliari causato da ostruzione e/o compressione
delle vie biliari extraepatiche
EZIOPATOGENESI
A) Ostruttiva: risiede all’interno delle vie biliari (calcoli, tumori, infezioni, infiammazioni, cisti)
B) Compressiva: altera dall’esterno il lume dei dotti biliari (tumori, infiammazioni, cisti)
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ITTERO / COLESTASI
Ittero + colestasi: bilirubina coniugata, gamma-GT, fosfatasi alcalina
Ittero senza colestasi: bilirubina coniugata / non coniugata normali gamma-GT e fosfatasi alcalina
Colestasi senza ittero: normale bilirubina gamma-GT, fosfatasi alcalina
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COLESTASI CRONICA COMPLICANZE
Sali biliari
Maldigestione grassi
Colesterolo
Rame
Deficit di vitamine liposolubili (D,K)
Prurito cutaneo
Steatorrea / Calo ponderale
Xantomi /Xantelasmi
Anello Kayser-Fleischer
Osteoporosi
Difetti coagulatori
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STRATEGIA DIAGNOSTICA DEGLI ITTERI (I)
• Anamnesi • Esame obiettivo• Esami ematochimici di primo livello
(emocromo, bilirubina totale e frazionata, indici di necrosi e di protidosintesi epatica e di colestasi)
- L’iperbulinemia è prevalentemente non coniugata, coniugata, o è mista ?
- Sono associati segni di patologia epatica o ematologica ?
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IPERBILIRUBINEMIA NON CONIUGATA
Flow-chart diagnostica
GOT, GPT, LDH normali Colestasi assente Funzionalità normale
Incremento GOT / LDH Colestasi assente Funzionaltà normale
Sospetta emolisi
Emocromo Reticolociti Aptoglobina Test di Coombs Dosaggio G-6-PD (favismo)
Sospetta eziologia epatica
Test del digiuno
Sindrome di Gilbert
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IPERBILIRUBINEMIA CONIUGATA
Flow-chart diagnostica
Necrosi assente Colestasi assente Funzionalità normale
GOT / GPT +++ Colestasi assente / lieve Funzionaltà ridotta
Sospetta epatite acuta
Markers virali (IgM)
Sospetta Sindrome di Dubin-Johnson
Biopsia epatica Laparoscopia
US addome vie biliari
non dilatate
GOT / GPT + Colestasi presente Funzionaltà normale
Sospetta colestasi da farmaci
Biopsia epatica
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IPERBILIRUBINEMIA CONIUGATA
Flow-chart diagnostica
Definizione di natura e sede dell’ostruzione
Metodiche di immagine
Colestasi extra-epatica (meccanica)
US addome vie biliari
dilatate
Terapia / Palliazione endoscopica
Terapia chirurgicaTerapia / Palliazione radiologica
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COLESTASI INTRA-EPATICA DA RIDOTTA SECREZIONE BILIARE DI SOSTANZE
OSMOTICAMENTE ATTIVE (sali biliari)
• Diminuita captazione dal sangue di sali biliari a livello della membrana baso-laterale (colestasi gravidica, da estro-progestinici, intossicazione etanolica acuta)
• Alterato trasporto intracellulare dei sali biliari (farmaci, antiblastici)
• Ridotto trasporto dei sali biliari nel canalicolo biliare attraverso la membrana canalicolare (ciclosporina, colestasi ricorrente benigna familiare)
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COLESTASI INTRA-EPATICA DA ALTERAZIONI DELLA CONTRATTILITA’ CANALICOLARE
I microfilamenti di actina sono responsabili della contrattilità canalicolare
La falloidina e la citocalasina B provocano:
PARALISI DELLA CONTRATTILITA’ CANALICOLARE
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COLESTASI INTRA-EPATICA DA ALTERAZIONI DELLE GIUNZIONI SERRATE
La lassità delle giunzioni serrate canalicolari provoca rigurgito nel
sangue dei componenti biliari
Cause di lassità delle giunzioni serrate canalicolari:
Falloidina / Estrogeni Aumento della pressione idrostatica intracanalicolare in corso di colestasi extraepatica
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COLESTASI INTRA-EPATICA DA ALTERAZIONI DELLA PERVIETA’
DELLE VIE BILIARI
• Compressione dei duttuli biliari infiltrato linfo-monocitario / eosinofilo secondario ad ipersensibilità a farmaci
• Compressione od ostruzione dei dotti biliari interlobulari– Genetica (fibrosi cistica, atresia delle vie biliari
intraepatiche)– Immunologica (cirrosi biliare primitiva, colangite
sclerosante, vanishing bile duct syndrome?)– Vascolare (ischemia da chemioembolizzazione o
alcolizzazione)– Infettiva (colangite sclerosante secondaria)