Memorial Ataşehir Hastanesi · 2013. 7. 9. · Hürthle hücreli karsinoma (% 3) ... Diferansiye...
Transcript of Memorial Ataşehir Hastanesi · 2013. 7. 9. · Hürthle hücreli karsinoma (% 3) ... Diferansiye...
Prof. Dr. E. Gökhan KANDEMİR
Memorial Ataşehir Hastanesi
Major Histolojik Tipler Papiller (% 80)
Papiller karsinomanın folliküler varyantı
Folliküler (% 11)
Hürthle hücreli karsinoma (% 3)
Medüller (% 4)
Anaplastik (% 2)
Diferansiye tiroid kanserleri
Papiller
Folliküler
Hürthle hücreli
Tümöre ait prognostik faktörler Histoloji
Primer tümör boyutu
Lokal invazyon
Nekroz
Vasküler invazyon
BRAF mutasyonu
Metastazlar
Diferansiye tiroid kanserleri 10 yıllık rölatif sağkalım oranları
Papiller % 93
Folliküler % 85
Hürthle hücreli % 76
İyi diferansiye tiroid kanserleri tedavi
CERRAHİ (Seçilecek tedavi)
Radyoaktif iyot tedavisi
Tiroksin tedavisi
Eksternal radyoterapi
Kemoterapi
Yeni sistemik tedaviler
Tiroid kanseri tedavi standartları?
Çok az prospektif randomize çalışma var.
Devam eden randomize çalışmaların sonuçları uzun yıllar alınamamakta
Uzun seyir
Sıklığının göreceli azlığı
Sitotoksik Kemoterapi
Doksorubisin Paklitaksel
Bleomisin
Sisplatin
Karboplatin
Metotreksat
Melfalan
Mitoksantron
Etoposid
doksorubisin Doksorubisin, ilk çalışmalar
Gottlieb JA, ve ark. N Engl J Med 1974
19 metastatik papiller, folliküler
7 hasta (% 37) kısmi yanıt, 6 hasta stabil
Pulmoner met > kemik met
Diğer çalışmalarda % 30-40 kısmi yanıt
Önerilen doz 60-75 mg/m2, civ, 48-72 saat, 3 haftada bir
Taksanlar
Anaplastik karsinomadaki etkinlik
Dosetaksel
Ikeda M, ve ark. Gan To Kagaku Ryoho 2007
3 hasta, metastatik, RAİ refrakter
Stabil (14-18 ay), yanıt yok
Kombinasyon kemoterapiler
Doksorubisin kombinasyonları
Doksorubisin + Sisplatin vs Doksorubisin Shimaoka K, ve ark. Cancer 1985
84 hasta, farklı histolojide tiroid kanseri
35 DTK
Kısmi yanıt fark yok
Toksisite daha fazla
İnterferon alfa 2b, 12 MÜ/m2
Argiris A, ve ark. Invest New Drugs 2008
14 hastada 1 kısmi yanıt
Epirubisin + Karboplatin
Biganzoli L ve ark. Eur J Cancer 1995
(9 hasta) 1 hastada kısmi yanıt,
6 hastada stabil (10 ay)
TSH stimülasyonu ile kemoterapi uygulanması
Santini F, ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2002
Kemoterapi Epirubisin + Karboplatin
Faz II, 16 hasta,
1 tam yanıt, 5 kısmi yanıt
Yeni tedaviler Çok hedefli kinaz inhibitörleri
Histon deasetilaz inhibitörleri
DNA metilasyon inhibitörü
Isı-şok protein 90 inhibitörü
Proteazom inhibitörü
Selektif siklooksijenaz-2 inhibitörü
Talidomid türevi
Tirozin kinazlar Tümör proliferasyonu
Angiogenezis
İnvazyon
Metastaz
Apoptozisten kaçma
stimüle ederler
Niçin tirozin kinazlar? Mutasyonların onkojenik rolleri
Serin kinaz BRAF mutasyonu
Tirozin kinaz RET
RET/PTC füzyon proteini
RET/PTC onkogeni
Tirozin kinaz RAS
VEGFR gibi büyüme faktörü reseptörleri ile ilişkisi
Çok hedefli kinaz inhibitörleri Çalışmalar
İleri evre
İlerleyici metastatik
Küçük molekül inhibitörler
RET ve VEGFR kinazlar arasında yapısal benzerlikler nedeni ile
RET kinaz
VEGFR kinazlarını her ikisini de etkileme kapasitesine sahiptirler
Pazopanib, axitinib
Objektif yanıt var
Anti-RET aktivitesi yok,
RET VEGFR kadar iyi bir hedef olmayabilir.
İleri evre papiller TK ‘nde RET/PTC mutasyonları sık değil
İLK ÇALIŞMALAR
Kısmi yanıtlar % 15-30
Tam yanıt YOK
Sağkalım değerlendiren çalışma YOK
SORAFENİB
Oral, küçük molekül TKİ
Hedefler
VEGF reseptör 2 ve 3
RET/PTC alt tipleri
BRAF
Kloos RT ve ark. J Clin Oncol 2009
41 papiller TK Kısmi yanıt % 15
Stabil hastalık % 61
11 folliküler ve Hürthle hücreli TK Objektif yanıt YOK
Medyan PFS 4,5 ay
Çalışmaya alınma kriteri
RAİ tedavisine yanıtsızlık
Sorafenib
Gupta-Abramson V, ve ark. J Clin Oncol 2008
15 papiller TK hastanın 4’ünde
7 folliküler TK 3’ünde kısmi yanıt
Medyan PFS 84 hafta
Hoftiizer H, ve ark. Eur J Endocrinol 2009
32 progressif, iyi diferansiye TK, radyoiyot negatif
8 hastada kısmi yanıt
11 stabil
Medyan PFS 14,5 ay
Sorafenib
Sorafenib Cabanillas ME, ve ark. Clin Endocrinol Metab 2010
Medyan PFS en az 1 yıl uzatmakta
Toksisiteler
El-ayak sendromu
Kilo kaybı, deri döküntüsü, halsizlik, diare, hipertansiyon
Diğer BRAF inhibitörlerinde olduğu gibi
Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (% 1-5)
Keratoakantomalar
Premalign aktinik lezyonlar
Sunitinib Oral , küçük molekül kinaz inhibitörü
Hedefler
VEGFR 1, 2, 3
RET/PTC alt tip 1 ve 3
Cohen EE, ve ark. J Clin Oncol 2008
31 hastada
% 13 kısmi yanıt, % 68 stabil
Carr L, ve ark. J Clin Oncol 2009
33 hasta (29)
% 7 tam yanıt, % 25 kısmi yanıt, % 48 stabil
Sunitinib Toksisiteler
Halsizlik,
Diare,
El-ayak sendromu,
Nötropeni,
Hipertansiyon
Vandetanib Oral inhibitör
Hedefler
VEGFR
RET
EGFR
Rezektabl olmayan lokal ileri veya metastatik medüller tiroid kanseri tedavisinde
Lokal ileri veya metastatik diferansiye tiroid kanserinde de etkili
Vandetanib Leboulleux S, ve ark. Lancet Oncol 2012
145 hasta, lokal ileri veya metastatik diferansiye tiroid kanseri, RAİ tedavisine yanıtsız
Vandetanib (300 mg/gün) vs Plasebo
Medyan PFS 11,1 ay vs 5,9 ay (HR 0,63)
Kısmi yanıt oranları fark yok (% 8 vs % 5)
Vandetanib’e bağlı toksisite
QT uzaması ve diare
Pazopanib Oral küçük molekül inhibitör
Hedefler
Tüm VEGF reseptör alt tipleri
Onkojenik kinazlara karşı aktivitesi YOK
RET, RET/PTC, BRAF
Pazopanib
Bible KC, ve ark. Lancet Oncol 2010
Faz II çalışma, 800 mg/gün
37 hasta hızlı ilerleyen diferansiye TK
% 49 kısmi yanıt
1 yıllık PFS % 47
Toksisiteler
Hipertansiyon, serum transaminazlarda artış,
Baş ağrısı, mukozit
Gefitinib Oral, küçük molekül tirozin kinaz
inhibitörü
Hedefler
EGFR
Pennell NA, ve ark. Thyroid 2008
27 hasta, 2/3’ü papiller TK, folliküler TK
Tam veya kısmi yanıt YOK
8 hastada tümör boyutlarında çok az azalma
Hipertansiyon
Renal toksisite
Kanama
Myelosupresyon
Arteriel tromboembolizm
Kardiyotoksisite
Tiroid disfonksiyon
El-ayak sendromu
Gecikmiş yara iyileşmesi
Hepatotoksisite
Kas erimesi
VEGF Reseptör inhibe eden oral Tirozin Kinaz İnhibitörleri’nin ortak yan etkileri
Antianjiojenik kinaz inhibitörleri Motesanib
Axitinib
Vemurafenib (selektif mutant BRAF kinaz inhibitörü)
Dabrafenib (potent BRAF inhibitörü)
Lenvatinib
MAPK (MEK) inhibisyonu
Papiller tiroid kanserlerinde sıklıkla
Gen mutasyonları, rearanjmanları
MAPK (Mitogen activated protein kinase) aktivasyonu
Hücre bölünmesini arttırır
Sodyum-iyot simporter ve tiroid peroksidazı inhibe eder
RAİ tedavisine refrakter, kötü prognozlu
MAPK (MEK) inhibisyonu Selumetinib
Selektif MEK 1 ve MEK 2 inhibisyonu
Ho AL ve ark. N Engl J Med 2013
20 hasta RAİ refrakter papiller TK
12 hastada RAİ uptake’inde artma
5 kısmi yanıt, 3 stabil hastalık
NRAS mutant tiroid kanserlerinde etkili
Diğer antianjiojenik ajanlar VEGF reseptör inhibisyonu dışı
Talidomide, Lenalidomide Antianjiyojenik ve immunomodülatör etkileri
Mekanizma ?
Talidomide, Ain KB ve ark. Thyroid 2007 28 hasta, çeşitli histoloji, RAİ refrakter, faz II
12 hasta kısmi yanıt ve stabil hastalık
Lenalidomide, Ain KB, ve ark. J Clin Oncol 2008 daha az toksik, faz II, 18 hasta, DTK,
7 kısmi yanıt, 9 stabil
Medyan GSK <11 ay, 3 hastada pulmoner emboli
Diğer antianjiojenik ajanlar VEGF reseptör inhibisyonu dışı Siklooksijenaz-2 (COX-2) ekspresyonu artışı
Anjiyogenezisi stimüle eder
Celecoxib COX-2 inhibitörü
Mrozek E, ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2006
Faz II çalışma, 32 hasta, progressif diferansiye TK,
1 hasta kısmi yanıt, 1 stabil (>12 ay)
Çeşitli ajanlar Somatostatin reseptör görüntüleme
metastatik DTK saptamada orta derecede duyarlı
Octreotide
Octreotide tedavisi etkisiz
Radyopeptid tedavi (radiolabeled octreotide)
Iten F, ve ark. Cancer 2009
(90)Yitrium-DOTA-TOC , faz II, RAİ refrakter
24 hastanın 7 sinde serum tiroglobulin düzeylerinde azalma
Medyan SK 42 ay, yanıt vermeyenlerde 14 ay
Histon deasetilaz inhibitörleri
Laboratuvar çalışmaları
RAİ uptake’ini arttırmakta
Romidepsin (siklik peptid) Histon deasetilazların 4 izotipini inhibe eder.
Sherman EJ, ve ark. J Clin Oncol 2009
Faz II, 20 hasta, Objektif yanıt yok, 10 stabil
Kardiyak toksisite fazla
Vorinostat
Wovach JA, ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2009 16 hasta, Yanıt yok, Toksisite fazla
Değerlendirme
Tirozin kinaz inhibitörleri
Progressif metastatik hastalığı stabilize edebilmekte
Radyografik yanıt görülmesi aylar alabilmekte
Özellikle anjiyogenezisi hedefleyen tedaviler ile klinik yanıtlar elde edilebilmekte
Tümöristatik ajanlar, tümörisidal değil
Sağkalımı artışını değerlendiren çalışma YOK
Hangi hastalar
Progressif metastatik hastalığa bağlı morbidite veya mortalite riski artmış hastalar
ECOG performans statüsü 2 veya daha iyi olanlar
Öneriler 1
Asemptomatik,
< 1-2 cm çapında metastatik tümör
Yılda çap artışı < % 20 olanlar
Devamlı TSH supresyonu ile tedavi ve takip
Öneriler 2
Multipl metastazlarla ilişkili semptomları olanlar ve bu semptomları cerrahi veya eksternal RT ile giderilemeyen hastalar veya
En az 1-2 cm çapında metastatik tümörü olan,
Yılda çap artışı en az % 20 olanlar
Klinik çalışma kapsamında sistemik tedavi vermek
Öneriler 3
Klinik çalışmaya alınamayan hastalar
Sorafenib ya da Sunitinib gibi oral tirozin kinaz inhibitörleri vermek
Tirozin kinaz inhibitörlerini tolere edemeyenler, etkisiz olanlar sitotoksik kemoterapi (doksorubisin gibi)
Teşekkürler