T.C.

Sağlık Bakanlığı

Dr. Lütfi Kırdar Kartal

Eğitim ve Araştırma Hastanesi

I.İç Hastalıkları Kliniği

Şef Uzm. Dr. Ali YAYLA

MEME KANSERLİ HASTALARDA SERUM

LEPTİN DÜZEYLERİ ve HİSTOPATOLOJİK

PARAMETRELERLE İLİŞKİSİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Aslıhan Topal Çolak

İSTANBUL 2004

1

ÖNSÖZ

Asistanlık dönemim süresince eğitimim için her türlü imkanı sağlayan, sosyal ve

bilimsel konularda bana yol gösteren sayın hocam I. Dahiliye Klinik Şefi Uzm. Dr. Ali

YAYLA’ya;

İhtisasım boyunca yakın ilgi ve desteklerini gördüğüm Klinik Şef Muavinimiz sayın

Uzm. Dr. Taflan SALEPÇİ, Başasistan sayın Mustafa TEKÇE, Başasistan sayın Mesut

ŞEKER ve tüm I. İç Hastalıkları Kliniği uzmanlarına, asistanlarına, hemşirelerine ve

personeline;

Rotasyonlarım süresince deneyimlerinden yararlandığım ve yetişmemde emeği

olan Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Dr. Serdar ÖZER’e, Biyokimya klinik şefi Dr.

Asuman ORUÇ’a, Koşuyolu Kalp ve Araştırma Hastanesi Klinik Şefi Doç Dr. Yelda

BAŞARAN’a, Heybeliada Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma

Hastanesi Klinik Şefi sayın Uzm. Dr. Ferit DEMİRÖZ’e,

Tezimin hazırlanmasında yardımlarını esirgemeyen Onkoloji uzmanı sayın Dr.

Mahmut GÜMÜŞ’e, hastanemiz biyokimya uzmanlarından Uzm Dr. sayın Gülcan

BALOĞLU’na ve 3. genel cerrahi kliniği asistanı Dr. Zeynep ÖZKAN’a, Dr. Ömür

Volkan’a, çalışkan ve yardımsever laborantımız Sn. Asiye POLAT’a

Her zaman maddi ve manevi desteğini yanımda hissettiğim eşim Dr. Muammer

ÇOLAK’a ve tüm eğitim hayatım boyunca yanımda olan aileme sonsuz teşekkürlerimi

sunarım.

Dr. Aslıhan TOPAL ÇOLAK

2

İÇİNDEKİLER

Sayfa No:

1. GİRİŞ...............................................................................................................1

2. GENEL BİLGİLER...........................................................................................3

2.1.Meme Kanseri..........................................................................................3

2.1.1. Etiyoloji……………………………………………………………...3

2.1.2. Klinik……………………………………………………………….11

2.1.3. Tanı Yöntemleri…………………………………………………....17

2.1.4..Tümör Belirleyiciler……………………………………………….22

2.1.5. Patoloji……………………………………………………………..25

2.1.6. Evreleme…………………………………………………………...28

2.1.7 Prognostik Faktörler……………………………………………….32

2.1.8 Tedavi………………………………………………………………34

2.2. Leptin ....................................................................................................42

3. YÖNTEM VE GEREÇLER... ........................................................................47

4. BULGULAR.................................................................................................49

5. TARTIŞMA..................................................................................................52

6. ÖZET...........................................................................................................55

7. KAYNAKLAR............................................................................................56

3

GİRİŞ

Leptin 16 kilodalton ağırlığında 167 aminoasitli bir proteindir ve vücut kitlesinin

regülasyonunda rolü olan obese (ob) geni tarafından kontrol edilir(1). Diğer büyüme

faktörleri ve sitokinler gibi solubl (çözünür) leptin reseptörü, leptin bağlayan proteinler ve

serbest leptin insan serumunda mevcuttur(2).

Leptin lipid hücresi sayı ve büyüklüğüne göre üretilir. Plazma leptin seviyeleri vücut yağ

kitlesinin tanımlayıcısıdır(3-6). Farelerde plazma leptin seviyelerinin vücut kitlesinde artış

ile birlikte logaritmik olarak arttığı gösterilmiştir(7).

Leptin vücut kitlesini ve metabolizmasını metabolik, nöroendokrin, reprodüktif,

hematopoetik sistemleri etkileyerek kontrol eder(8).

Deneysel çalışmalarda ob/ob gen mutasyonu oluşturulmuş hayvanlar obes hale gelmişler

ancak leptin verilmesiyle besin alımında azalma ve ağırlık kaybı oluşmuştur(9,10).

Leptin yağ asidi sentezi hız kısıtlayıcı enzimi olan asetil CoA karboksilaz üzerine inhibitör

etki göstererek, yağ asidi sentezini azaltırken, diğer yandan yağ asidi oksidasyonunu artırır.

Leptin birçok dokuda lipid birikimini tersine çevirerek, insülin direnci ve beta hücre

fonksiyonlarını sonuçta da glikoz homeostazını düzenler(11).

Kadınlarda yağ dokusu fazlalığı ve testesteronla leptin arasındaki ters korelasyon nedeniyle

leptin düzeyi daha yüksektir. İnsanda yağ dokusundan salınan leptin, yemek sonrası glikoz

ve insülin düzeyindeki oynamalarla akut değişim göstermez(12). Leptin bir tokluk sinyali

değildir. Bununla birlikte leptin, geceyarısı en yüksek, öğle saatlerinde en düşük düzeydedir.

İnsülin, glukokortikoidler, inflamatuar sitokinler (tümör nekroz faktör, interlökinler,

leukemia inhibitör faktör, lipopolisakkaritler) leptin gen ekpresyonunu artırır(13). Açlık ve

kontrolsüz diabet, leptin gen ekspresyonunu azaltır.

4

Kanserde metabolik, nöroendokrin ve diğer sistemlerde regulatuar bozukluklar vardır.

Bununla birlikte kanser hastalarında bu türden bozuklukluklarda leptinin rolü hakkında

sınırlı sayıda araştırma vardır. Akciğer kanserli hastalarda kanser kaşeksisinde leptinin rolü

olmadığı gösterilmiştir(14). Dolaşımda leptin seviyeleri GIS kanserli kaşektik

hastalarda düşük bulunmuş fakat bu inflamatuar cevaptan etkilenmemiştir ve kansere bağlı

kaşeksi temelde leptin regülasyon bozukluğuna bağlanamaz(15).

Leptin ve meme kanseri arasındaki ilişki hakkında literatürde sınırlı sayıda çalışma

yayınlanmıştır. Tessitore ve Vizio meme kanserli hastalarda plazma leptin seviyesi ve yağ

dokuda mRNA expresyonunun sağlıklı kontrol grubundan anlamlı olarak yüksek olduğunu

bildirmişlerdir ve meme kanserli hastalarda plazma leptin seviyelerinin bir prognostik index

olarak kullanılabileceğini öne sürmüşlerdir(16). Meme kanser hücre kültürleri ile yapılan bir

diğer çalışmada, leptin mRNA expresyonu adipoz dokudan daha yüksek bulunmuştur(17).

Bununla birlikte kontrol grubu ile in situ meme kanserli premenapozal hastalar üzerine olan

çalışma arasında fark yoktur(18).

Biz de çalışmamızda meme kanserli hastalarda leptin düzeyinin tümör yükü ile ilişkisi olup

olmadığını ve diğer demografik ve histopatolojik özelliklerle ilşkisini araştırmayı

amaçladık.

5

GENEL BİLGİLER

MEME KANSERİ

İnsidans ve Epidemiyoloji:

Meme kanseri dünyada kadınlar arasında en sık görülen malign tümör olup kadınlarda

görülen tüm kanserlerin yaklaşık %30’unu oluşturmaktadır(21-22). Erkeklerde meme

kanseri nadirdir(21). Meme kanseri sıklığı yaşla ilişkili olup 30 yaşından önce nadir olup bu

yaşı takip eden reprodüktif yıllarda hızlı bir tırmanış gösterir; menapoz dönemindeki hafif

bir azalmayı takiben de menapoz sonrası yıllarda yavaş eğimle sürekli devam eden bir artış

ortaya çıkar. 45-49 yaş ve 70-74 yaşları arası en sıktır(23).

Sıklığı ülkeden ülkeye farklılık göstermektedir.Hawai, Kanada,Kaliforniya ilk sıralarda

iken Japonya’da oldukça düşüktür(24). Bu fark özellikle menapoz sonrası kadınlarda sıktır

(25). Benzer şekilde aynı ülkede yaşayan farklı etnik gruplar arasında farklıdır.Meme

kanseri için henüz genetik bir köken bilinmediğinden bu fark çevresel etkenlere yaşam

tarzlarına ve sosyoekonomik duruma bağlanmaktadır(21).

ETİYOLOJİ:

İnsanlarda meme kanserinin sebebi bilinmemektedir. Genetik çevresel, hormonal,

sosyobiyolojik ve psikolojik etkenlerin oluşumunda rol aldığı kabül edilmekle birlikte meme

kanserli kadınların %80’i bu risk faktörlerine sahip değildir(27).

Kromozomal mutasyonların insanda kanser ortaya çıkış ve gelişimi ile yakından ilişkili

olduğu gösterilmiştir(27)

1.Genetik etkenler:

Asyalı kadınlarla,batı ülkelerinin kadınları arasında meme kanseri görülme sıklığı ve

mortalitesindeki belirgin farklar meme kanserli kişilerin ailelerinde 2-3 kat artmış meme

kanseri ortaya çıkışı, meme kanseri oluşumunda genetik etkilerin rol aldığını

düşündürmektedir(23,25,28).

6

Ailesel yatkınlıkta, meme kanserli kadınların bayan akrabaları daha yüksek bir riske

sahiptir. Macklin meme kanserli şahısların (meme kanseri gelişmesi açısından ) annelerinin

normal populasyona oranla 2 kat kız kardeşlerinin ise 2.5 kat daha fazla riske sahip

olduğunu göstermiştir. Bu riskin sadece anne ve kız kardeş için değil, anne-baba tarafındaki

tüm kadın akrabalar için geçerli olduğu bilinmektedir(29). Anderson ve Badzioch’a göre

(1985) meme kanseri frekansı hastaların 1. derece yakınlarında, başka tip kanseri olan

kontrol grubunun yakınlarına oranla 2 kat fazladır. Bu çalışmada Rölatif risk (RR) anneler

için (RR=8.8) kız kardeşler için (RR=2.7) ve kızları için (RR=4.6) bulunmuştur(30).

Risk postmenapozal hastaların yakınlarında artmazken, premenapozal hasta akrabalarında

9’a yükselmektedir(29). Buna göre anne ve kız kardeşinde meme kanseri bulunan bir genç

kadında hayat boyu meme kanseri gelişme ihtimali %50’dir. Aile hikayesi olan kadınlarda

meme kanserinin ortaya çıkma yaşı daha erken olup, hastalık bilateral olmaya meyillidir ve

hastalığın erken ortaya çıkışı özellikle annesinde meme kanseri olanlarda daha belirgindir

(31).

Tüm bu çalışmalara rağmen meme kanserinde artmış ailesel riskin ne kadarının genetik

etkenlere ne kadarının ailesel yaşam tarzına, beslenme alışkanlıklarına bağlı olduğunu

söyleyebilmek mümkün değildir.

Lynch gerçek herediter meme kanserli olguların, tüm olguların ancak %8’inin

oluşturduğunu saptamıştır(32). Claus ve ark.(1990) geniş bir grupta yaptığı çalışmada

hastalığın genç yaşta ortaya çıkışının da herediter olgular için ek bir gösterge olabileceğini

ileri sürmüştür(33).

Bu genlerden ilki BRCA-1(Breast cancer suspectibility gene-meme kanserine yatkınlık

geni)dir. Otozomal dominant bir gen olan BRCA-1 17. kromozomun bacağı üzerinde

yerleşmiş olup, mutasyonların oluşması sonrası BRCA -1 geninin ailevi meme kanseri ve

over kanserinde etiolojik rol oynadığı kabül edilmektedir(34). Meme kanserlerinin büyük

7

bir kısmını oluşturan ve herediter geçiş göstermeyen sporadik olgularda ise bu genin rolü

yoktur(34).

BRCA-2 ise 13. kromozom üzerinde bulunan ve ön değerlendirmelere göre ailevi olgularda

hastalığın erken ortaya çıkışında ve bilateral hastalıkta rol oynayan bir gendir(35). BRCA-2

geninin BRCA-1den farklı olarak artmış over kanseri sıklığı ile ilişkisi yoktur.

2.Herediter Sendromlar:

Bu sendromlar herediter meme over kanseri sendromu,bölgeye spesifik herediter meme

kanseri, Li-Fraumeni sendromu, Cowden sendromu olup ve Muir sendromu olup ayırıcı tanı

ve ailelerin yönlendirilmesi bakımından önemlidir.

3.Reprodüktif Etkenler:

3.1. Menarş yaşı:

Erken menarşın meme kanseri gelişiminde bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Fakat bunu

yanında ilk düzenli menstruasyon yaşı da önemlidir. Düzenli ovulatuar dönemlerin sayısının

artması östrojene maruz kalmayı artıracaktır. Yine menarşı geç başlayan kadınlarda

östrojene maruz kalmanın azalacağı gösterilmiştir(36).

3.2. Menapoz yaşı:

Aktif menstruasyon dönemi 40 yıl veya daha fazla süren kadınlarda risk aynı dönemi 30

yıl veya daha az olan kadınların 2 katıdır(37).

3.3.İlk hamilelik –ilk doğum yaşı:

İlk doğumunu 30 yaşından sonra yapan bir kadında kanser riski , ilk doğumunu 20

yaşından önce yapan bir kadına göre 4 kat fazladır(38). Hiç doğurmamış kadınlarda ise

riskin 2 kat fazla olması paradoks bir şekilde; evli fakat geç doğum yapan kadınlarda riskin

hiç doğum yapmamış kadınlara göre daha fazla olduğunu ortaya çıkarmaktadır(39).

4. Laktasyon:

8

Etkisinin hangi bölgede olduğu henüz anlaşılamamıştır. Ancak uzun süren laktasyonların

toplam ovulatuar dönem sayısını azaltarak koruyucu bir etki yapması beklenmektedir(40).

5.Spontan ve tıbbi düşükler:

Farklı sonuçlar olmasına rağmen genel olarak gebeliği tamamlanmamış kadınlarda

meme kanseri riskinin artığı yönündedir(41).

6.Hormonlar:

Östrojenler; meme kanserinin overlerin artmış aktivitesiyle yakından ilişkili olması

östrojenin hastalık patogenezinde önemli rolü olduğunu göstermektedir. Östrojenler meme

dokusundaki normal ve neoplastik hücrelerin büyümesini uyarırlar, bununla beraber

replikasyon gösteren hücreler bu uyarıya daha duyarlıdırlar. Östrojenlerin tümör hücreleri

üzerine direkt etkileri de olup, mitojenik büyüme faktörlerinin salgılanmasına neden olurlar

(42).

Meme kanserli kadınların idrarlarında östriolün, östron ve östradiole göre azaldığı;

plazmalarında ise total ve serbest östradiolün arttığı saptanmıştır(43). Hayvan

çalışmalarında ise östron ve östradiolün karsinojenik etkileri olduğu, östriolün ise bazı

kanserojen maddelerin etkisini engellediği ve diğer iki östrojeni inhibe ettiği gösterilmiştir

(44).

Doğum yapmış kadınlarda, hiç doğum yapmamış kadınlara göre plazma cinsiyet hormonu

bağlayabilen globulinin(SHBG-sex hormone binding globulin) yüksek düzeylerde

saptanması ve androjenlerle, östrojenlere bağlanabilen SHBG’nin östrojenin meme epiteline

girişini engellediğinin gösterilmesi östrojenin karsinojenik etkisini desteklemektedir(45).

6.1.Androjenler:

9

Androjen düzeyi yüksek postmenapoze kadınlarda meme kanseri görülme sıklığının

yüksek olduğu gösterilmiştir.Ama iki prospektif çalışmada premenapozal kadınlarda

testesteron seviyesi ile meme kanseri arasında ilişki saptanmamıştır(46).

6.2.Progesteron:

Klinik olarak progesteron eksikliğine sahip kadınlarda yapılan çalışmalar, bu kişilerde

meme kanseri riskinin arttığını bildirmişlerdir(47).

Bunun yanında, progesteronun koruyucu bir etkisinin de olabileceği ve hamilelik

sırasında meme dokusunda meydana gelen farklılaşma nedeniyle ancak doğum yapmış

kadınlarda bu koruyucu etkinin sözkonusu olabileceği de ileri sürülmüştür(38).Fakat henüz

progesteronun meme kanseri patogenezinde yeri olup olmadığını gösterecek somut bulgular

yoktur.

7.Ekzojen hormonlar:

7.1.Oral konrtaseptifler(OKS):

Östrojen ve progesteron ihtiva eden oral kontraseptiflerle meme kanseri arası ilişkiyi

araştıran çok sayıda çalışma mevcuttur. Tüm bu çalışmalardan çıkarılabilecek tek kesin

sonuç OKS’lerin meme kanserine karşı koruyucu etkilerinin olmadığıdır. Hatta

premenapoze ve uzun süreli OKS kullanmış kadınlarda rölatif risk artışı saptanmıştır.

Genellikle 35 yaş ve altındaki kadınlarda daha belirgin risk artışı gözlenmektedir(48).

7.2.Eksik hormonu yerine koyma:

Bu konuda yapılmış pek çok çalışmanın sonunda postmenapoze kadınlarda uzun süreli

(5 yıl veya daha fazla) östrojen tedavisinin meme kanseri riskini artırdığı; kısa süreli

kullanımının ise herhangi bir risk oluşturmadığı kabül edilmelidir(49).

8.Çevresel Etkenler:

10

8.1.Beslenme:

Yağdan zengin beslenmenin hayvanlarda meme tümörleri oluşturduğu uzun zamandan

beri bilinmektedir. Ancak insanlar üzerinde yapılan pek çok çalışmanın sonucunda

beslenmedeki yağ miktarı ile meme kanseri oluşumu arasında anlamlı bir ilişki

gösterilememiştir(50).

8.1.1.Besinlerdeki lif miktarı:

Liften zengin gıdaların barsaktan östrojen reabsorbsiyonunu inhibe ederek meme

kanseri oluşumuna karşı koruyucu bir etkisinin olabileceği ileri sürülmüştür. Hayvan

çalışmalarında da liften zengin gıdaların meme tümörü sıklığını azalttığı gösterilmiştir(51).

8.1.2. Boy ve vücut ağırlığı

Bu konuda var olan çalışmalar boy ile meme kanseri riski arasında az da olsa anlamlı

bir ilişki varlığını ve bunun nedeninin de enerji alımına bağlı olduğunu göstermektedir(52).

Vücut ağırlığı ile meme kanseri ilişkisini araştıran ilk çalışmalar premenapoze

dönemde vücut ağırlığı azaldıkça riskin arttığını, postmenapoze dönemde ise artmış vücut

ağırlığı ile riskin arttığını bildirmiş olmakla birlikte, bu konuda daha ayrıntılı çalışmalara

ihtiyaç vardır(53).

8.2..Vitaminler:

A vitamininin orta derecede de olsa anlamlı bir koruyucu etkisi vardır. E vitamininin

koruyucu bir etkisi gösterilememiştir. C vitaminin etkisi hakkında çelişkili sonuçlar vardır

(54).

8.3. Alkol:

Meme kanseri ve beslenme faktörlerinin ilişkisi araştırıldığında en belirgin ortaya konulmuş

olan risk artırıcı faktör alkoldür. Reichman günde 12gr alkol alımının premenapoze

kadınlarda total östrojen düzeyini artırdığını göstermiştir. Alkol alımının orta yaştan sonra

11

bırakılmasının artmış olan riski azalttığı da pratik olarak gösterilmiştir. Alkolün bir diğer

olumsuz etkisi folik asit inaktivasyonu üzerinden olmaktadır(55).

8.4.Kafein :

Yapılan çalışmalarda çay ve kahve içilmesi ile meme kanseri risk artışı ortaya

konulamamıştır(55).

8.5. İyonizan radyasyon:

İmmatür meme dokusuna ve göğüs duvarına uygulanan 3 gray’ın altındaki dozların meme

gelişmesinde gecikme oluşturmadığı bilinmektedir(56). Çocukluk çağında Hodgkin hastalığı

nedeniyle meme dokusunu kısmen veya tamamen içine alan sahalardan radyoterapi gören

kişilerde erişkin yaşlarda meme kanseri sıklığında artış bildirilmektedir(57). Bu

nedenle çocukluk çağında Hodgkin hastalığı nedeniyle ışınlanmış kadınların 20 yaşından

sonra yılda bir mammografi yaptırılarak takibi önerilmektedir.

Akciğer tüberkülozu nedeniyle çok sık tekrarlanan fluoroskopik tetkiklere maruz

kalan hastalarda da artmış meme kanseri sıklığı bildirilmiştir. Bu tetkikler 10-14 yaş arası

yapılmış ise maximum risk artışı mevcuttur(58).

8.6.Elektromagnetik alanlar:

Postmenapoze ve premenapoze kadınlarda elektrikli battaniye kullanımı ile meme

kanseri arasındaki ilişkiyi araştıran 2 ayrı çalışmada riski artırıcı sınırda anlamlı bir ilişki

bulunmuştur(59)

8.7.Fiziksel aktivite:

Adolesan ve erişkin dönemde yapılan egzersizlerin meme kanseri riskini azalttığı

gösterilmiş ve haftada 4 saat veya daha fazla egzersiz yapan kadınlarda kanser riskinin hiç

egzersiz yapmayanlara göre %60 daha az olduğu bildirilmiştir(60).

12

8.8.Sigara:

Yapılan geniş çalışmalarda sigara içimi ile meme kanseri riski arasında hiçbir ilişki

gösterilememiştir(61).

9.Memenin selim lezyonları:

1986 yılında yapılan Amerika Patologlar Derneği toplantısında memenin selim

lezyonları ile meme kanseri ilişkisini gösteren bir sınıflama yapılmıştır. Buna göre;

Tablo 1. Meme dokusundaki patolojik değerlendirmeye göre invaziv meme kanseri

relatif riski:

Risk artışı yok Düşük risk Orta risk Yüksek risk

Hafif-orta İntraduktal hiperplazi Aile hikayesi (+) İntraduktal karsinom

hiperplazi (1.5-2 ) İntraduktal hiperplazi (x8-10)

Sklerozan adenozis (x 4.3) Atipik duktal

(x 17) Atipik intraduktal hiperplazi+aile

Gross kistik hastalık hiperplazi(x 4.6) öyküsü(x 9)

Atipik lobüler hiperplazi Lobüler CİS

(x 4-5) (x 8-10)

Kaynak: Fettareh A. Tavassdi. Pathology of the Breast. McGrow Hill Second Edition 1993

New york, London

Sonuç olarak;

Meme kanseri epidemiyolojik olarak en çok araştırılmış malign tümör olmakla

birlikte, henüz insan meme kanserinin nedeni bilinmemektedir.

13

KLİNİK

Meme kanseri genelde uzun ve sinsi bir seyire sahiptir. Hastalığın çok önemli bir

özelliği de heterojen karakterli oluşudur. Bu durum tanı ve tedavide daima göz önünde

bulundurulmalıdır.

Meme kanserli kadınların %70 kadarında ilk bulgu memede bir kitlenin varlığıdır. Kanser

nedeniyle oluşan kitlelerin büyük bir kısmı (%45) üst-dış kadrandadır. Bunu %25 ile santral

kadran takip eder,üst-iç kadranda %15, alt dış kadranda %5dir. Bu dağılım meme

kadranlarının ihtiva ettiği meme dokusu ile paralellik gösterir.

Meme dokusunun koltukaltı uzantısında da (axiller kuyruk) kansere rastlanır. Klinik ve

laboratuar kontrollerde bu bölge de göz önüne alınmalıdır. Kitle çoğu kez ağrısızdır ve

kadın tarafından rastlantı sonucu bulunur. Kitle genellikle serttir ve hareketsizdir; ancak

etrafındaki meme dokusu ile birlikte hareket eder ve bu özelliği ile bir fibroadenomun

hareketinden kolayca ayırt edilebilir. Daha çok 40’ lı yaşlardaki kadınlarda rastlanan

medüller kanserler kenar ve yüzey düzgünlüğü ve mobil oluşları nedeniyle fibroadenomlara

çok benzerler. Bu kanserleri mamografik ve ultrasonografik özellikleri ile de

fibroadenomlardan ayırd etmek mümkün olmayabilir. Müsinöz (kolloid) kanserler de bazen

medüller kanserlere çok benzerler.

Kitlenin sınırları, çoğu kez, iyi tayin edilemez; üzeri kaba ya da ince pürtüklü olabilir.

Bazen tümör memede asimetri yapabilir ya da gözle farkedilebilecek boyuta ulaşabilir; bu

durum kolları yukarı kaldırma ya da öne doğru eğilme ile daha da belirginleşebilir.

14

Memedeki kitlenin ele gelmesi, bunun deriye yakın ya da derinde oluşuna ve memenin

büyüklüğüne bağlı olmakla birlikte genelde 1cm boyutuna ulaşmasını gerektirir.

Meme muayenesinde kitle aramak ve varsa özelliklerini saptayabilmek için

palpasyon usulüne uygun ve özenle yapılmalıdır(63). Meme içerisinde büyüyen tümör

Cooper bağlarını infiltre ettiğinde bu bağların kısalmasına neden olur. Cooper bağlarının

kısalması ise deriyi tümöre doğru çekerek derinin çukurlaşmasına (göbekleşme,retraksiyon)

yol açar. Deri retraksiyonu başlangıç döneminde hasta yatar ya da oturur durumdayken

görülmeyebilir; ancak kollar yukarı kaldırıldığında ya da hasta öne doğru eğildiğinde ortaya

çıkabilir. Bu yollarla belirmeyen deri retraksiyonu kitlenin üzerindeki deri baş ve işaret

parmakları arasında hafifçe sıkılarak görünür duruma gelir. Memede bulunan her kitlede

buna deri retraksiyonunun eşlik edip etmediği mutlaka araştırılmalıdır. Deri retraksiyonunun

varlığı memedeki kitlenin çok büyük olasılıkla kanser olduğunu düşündürmelidir.

Meme asinüslerini saran lenf damarlarına giren tümör hücreleri memenin yüzeyel ve

derin pleksuslarına taşınarak bir yandan bölgesel lenf bezlerine giderken özellikle subareolar

pleksustan çıkan dallarla meme derisi lenfatiklerine taşınır. Lenf damarları içerisinde artan

tümör hücre miktarı lenf damarlarında daralmaya ve dolayısıyla lenfatik akımın

yavaşlamasına yol açar. Lenf akımındaki yavaşlama ise deri ve derialtı dokusunun aşırı

beslenmesine neden olur. Deri kalınlaşır, kıl folikülleri içeri çekilmiş gibi kalır ve bu durum

deriye portakal kabuğu (peau d’orange) görünümü kazandırır. Bu görünüm ileri evre meme

kanseri belirtisidir.

Tümör hücrelerinin deri lenfatiklerini daha fazla tıkaması sonucu derinin beslenmesi

bozulur; önce deri kızarır, eritem oluşur. Zamanla beslenmesi daha da bozulan deride

ülserasyonlar başlar. Meme derisinde eritem ve ülserasyon oluşması meme içinde büyüyen

tümörün doğrudan meme derisini infiltre etmesi ile de ortaya çıkar. Bazen meme derisi

15

lenfatikleri içindeki tümör hücreleri bulunduğu yere yerleşip çoğalmaya devam eder ve bir

nodül oluşturur. Bu nodüllere satellit nodül denir.

Bazen tümör özellikle derin planda olanlar, arkaya doğru büyürken önce pektoral kasın

fasiyasını daha sonra da pektoral kası ve toraks duvarını tutar. Tümör pektoral kası tutmuşsa

hasta rahat pozisyonda otururken, meme her yöne doğru hareket ettirilebilir; şayet hasta o

taraftaki kolunu uyluğuna bastırıp ya da muayene eden hekimin omuzunu itmeye çalışıp

pektoralis kasını sabit hale getirirse meme oynatılamaz. Toraks duvarının infiltrasyonunda

ise hasta rahat durumda olduğunda da meme hareket ettirilemez.

Memenin santral kadranında yer alan bir tümör bazen meme başını içeri doğru çekerek

meme başı retraksiyonuna yol açar. Bazı kadınlarda meme başı retraksiyonu yapısaldır,

bunlar daima iki taraflıdır ve memelerin gelişmesi ile beraber oluşmuştur. Çok az da olsa

patolojik bir neden içermeyen tek taraflı meme başı retraksiyonu da vardır.

Tek taraflı ve sonradan oluşmuş meme başı retraksiyonlarının ardında kanserle aynı sıklıkta

kronik enfeksiyonlar ve enflamasyonlar bulunur ve bunların ayırımı için titiz araştırma

gerekir.

Meme üst kadranlarında yer alan tümörlerde meme başı tümörün bulunduğu kadrana

doğru çekilebilir. Bu durum memelerde ve meme başlarında asimetrik görünüme yol

açabilir.

Adet gören kadınlarda genellikle adete yakın günlerde, daha çok üst-dış kadranda

bazen tek bazen da iki taraflı palpasyonda kendini yaygın sertlikle belli eden doku

yoğunlaşması olabilir. Bu yoğunlaşma adetin başlamasından sonra normale döner. Özellikle

tek taraflı ve adetten sonra da devam eden doku yoğunlaşması radyodiagnostik yöntemlerle

kontrol edilmelidir. Radyodiagnostik yöntemlerin patolojik herhangi bir bulgu vermediği

fakat klinik olarak doku yoğunluğunun devam ettiği durumda İ.İ.A.B uygulanmalıdır.

16

Mammografik olarak asimetrik dansite gösteren hastalarda aynı yere uyan yerde klinik

olarak yoğunluk varsa ve devam ediyorsa biopsi endikasyonu konmalıdır.

Bazı kadınların memeleri palpasyon esnasında sanki içine darı serpilmiş gibi

nodülasyon gösterir(nodüler meme). Adete yakın bu nodülcükler daha belirgin olur ve

adetten sonra ise belirgin biçimde küçülür hatta kaybolabilir. Küçülmemekte devam eden ya

da belirgin biçimde sertlik kazanan bir nodülde gerekli radyodiagnostik incelemeler

yapılarak biopsiye başvurulmalıdır.

Kadınların %1’inde karşı memede de senkron olarak primer meme kanseri gelişir ve

kitle palpabl boyutta olabilir. Primer tümörün bulunduğu memede aynı kökenli (multifokal)

veya farklı kökenli (multisentrik) tümörler olabilir. İncelemede bu durum daima göz önünde

bulundurulmalıdır.

Meme kanserli kadınların ortalama %10 kadarında ilk belirti meme başından olan

akıntıdır(64). Laktasyonda olmayan kadınların önemli bir bölümünde meme başı-areola

bölümü baş ve işaretparmağı arasında yeterli basınç uygulayarak sıkıldığında meme başında

akıntı olur. Bu tip akıntılar, altında herhangi bir patoloji yatmadığından, normal kabül edilir.

Spontan akntıların %90’a yakınının altında selim bir olay yatsa da akıntının nedenini ortaya

çıkaracak araştırmaların yapılması gerekir. Spontan meme akıntılarının bir bölümü

fizyolojiktir. Örneğin puberte esnasındaki seröz gebeliğin son trimestr ve laktasyon

başlangıcındaki kanlı, uzun süre gebelik önleyici hap alanlardaki koyu renkli ve

klimakteryumdaki kirli bulanık akıntılar gibi.

Adet gören kadınlarda adetin başlamasına yakın günlerde meme üzerine yatma, sıkı

sütyen takma gibi memeye bası uygulanması sonucu meme ucuna denk gelen çamaşır ya da

sütyende akıntı varlığını belli eden leke oluşabilir. Böyle memelere hafif bası

uygulandığında açık ya da koyu sarı yeşil kahverengi beyazımsı akıntı olur. Sayılagelen bu

17

akıntıların önemli özelliği iki taraflı oluşu ve birkaç porustan gelmesidir. Ve herhangi bir

hastalığı işaret etmez

Kanserin neden olduğu meme başı akıntısı hemen daima tek taraflı, tek porustan ve

spontandır. Areolaya bası yapıldığında her zaman aynı tek porustan gelir. Akıntının önemli

bir özelliği de seröz, seröz-kanlı ya da kan oluşudur. Bu akıntıya palpabl bir kitle de eşlik

edebilir. Kitle varsa daima areola altındadır ve üzerine basılınca bol miktarda akıntı olur. Bu

nedenle areola ve çevresi dikkatle palpe edilmelidir. Bu niteliği taşıyan akıntıların %8-

10’unu kanser , geriye kalanının ise yarısı intraduktal papillom ve diğer yarısı da intraduktal

ektazi olmasına rağmen neden kesinlikle açığa kavuşturulmalıdır.

Hastaların %2’sinde kanser kendini önce meme başı daha sonraları areolayı da içine

alabilen ekzamatiform bir lezyon ve erozyon ileri dönemde ülserasyon ile ortaya koyar.

Meme başları tahrişe açık bölgelerdir. Bu nedenle meme başlarında bu tip olaylara

rastlamak olağandır. Tahrişin neden olduğu bu tip lezyonlar meme başlarını korumak ve bir

pomad kullanmakla kısa sürede iyileşir. Tedaviye rağmen iki hafta içinde iyileşmeyen

lezyonlarda paget düşünmeli ve biopsi yapılmalıdır. Paget kanserinde meme başından kanlı

akıntı da olabilir. Bu nedenle meme başından akıntı şikayeti olan hastalarda meme başı ve

areolada erozyon ve ülserasyon olup olmadığı kontrol edilmelidir. Ayrıca Paget kanserlilerin

yarısına yakınında areola altında bir kitle oluştuğundan bu bölge palpasyonla dikkatlice

kontrol edilmelidir.

Hastaların %2-4’ünde kanser inflamasyon enfeksiyon bulguları ile ortaya çıkar. Meme

derisi kızarır ve kalınlaşarak portakal kabuğu görünümü alır; iki parmak arasında

sıkıştırılınca portakal kabuğu görünümü çok daha belirginleşir. Lokal ısı, hassasiyet ve ağrı

vardır. Meme bütünüyle büyümüş ve sertleşmiştir, içinde herhangi bir kitle palpe edilemez.

Bu görünümü dolayısıyla enflamatuar kanserli hastaların azımsanmayacak bir bölümü uzun

18

süre antibiyotik tedavisi görür. 1-2 haftalık antibiyotik tedavisine cevap vermeyen durumda

biopsiye başvurulmalıdır.

Enflamatuar kanser tanısı klinik olarak konulan bir tanıdır ve hemen daima aynı tablo

çizilmiştir. Tanı için yapılacak biopsi deriyi de içine almalıdır. Dermal lenfatiklerde tümör

invazyonunun görülmesi tanıyı kesinleştirir.

Meme polikliniklerine başvuran hastaların %50’sinden fazlasında şikayet memede

ağrıdır. Meme kanserli hastaların büyük çoğunluğunda özellikle ilk dönemlerde ağrı olmaz.

Klinik bulgu vermeyen ve yalnızca ağrı şikayeti ile başlayan meme kanseri seyrektir. Böyle

hastaların mammografilerinde küçük bir kitle saptanabilir; bazen de minimal düzeyde doku

distorsiyonu vardır. Herhangi bir mammografik ve ultrasonografik bulgu vermeyen kanser

ise çok seyrektir fakat vardır. Özellikle menapozdaki kadınlarda memedeki belli bir alanda

4-5 ay devam eden ağrı da MRI dahil muayeneler tekrarlanmalıdır.

Meme muayenesinde kesinlikle koltukaltı, intraklavikuler ve supraklavikuler bölgeler

de kontrol edilmelidir. Koltukaltı palpasyonunda, 1-2 adet mobil, yumuşak ağrısız 5 mm

veya daha küçük lenf bezi ele gelebilir ve bunlar normal olarak değerlendirilir. Sert 5mmden

büyük lenf bezlerinde metastaz düşünülmelidir. Ele gelen lenf bezinin çapı, sayısı, birbiri ya

da koltukaltı derisi ile ilişkisi, prognostik değer taşıdığından önemlidir.

Normalde supra ve intraklavikuler lenf bezler ele gelmez. Bu bölgelerde palpe edilen

lenf bezi varsa durum biopsi ile ortaya konmalıdır. Zira bu bezlerdeki metastaz tedavi

biçimini tümüyle değiştirebilir. Şikayeti sadece koltukaltında şişlik olan hastada meme

muayenesinde bir kitle saptanabilir. Klinik muayenede herhangi bir bulgu elde edilemezse

mammografi,USG yapılmalıdır. Bunlarla da bir sonuç alınamazsa MRI uygulanmalıdır.

Koltukaltında büyük boyutlara ulaşan kitlelerde bile, çok seyrek de olsa memede herhangi

bir patolojik bulgu tespit edilmeyebilir.

19

Memesinden şikayetle gelen bir kadında klinik bulguların değerlendirilmesinin yanı

sıra hastanın yaşı, adet durumu doğum ve laktasyon, pelvis içi ve endokrin sistemle ilgili

hastalık ve ameliyatlar, daha önce kullandığı veya kullana geldiği ilaçlar daha önceki meme

sorunları ve meme ameliyatları meme kanseri risk faktörleri de incelenip göz önünde

bulundurulmalıdır.

TANI YÖNTEMLERİ

MAMMOGRAFİ

Tarama Mammografisi:

Kitle taramaları ile meme kanserinin erken dönemde saptanması mortaliteyi önemli

oranda düşürmeyi mümkün kılmaktadır. Yapılan tüm çalışmalar 50-65 yaşlar rasındaki

kadınlarda taramanın meme kanseri mortalitesini düşürdüğünü göstermektedir(66).

Amerikan College of Radioloji, Amerikan Cancer Society ve Amerikan Medical

Association 40 yaşından itibaren yılda bir defa rutin tarama mammografisini

önermektedirler.

Diagnostik mammografide endikasyonlar:

1.Kitle dışı semptomu olanlarda (kanlı meme başı akıntısı, meme başı retraksiyonu,

kızarıklık ve şişme vb.) palpabl olmayan lezyonların saptanması

2.Palpabl kitlesi olanlarda USG ile birlikte kitlenin değerlendirilmesi

3.Palpabl kitlesi olup iğne biopsisi veya cerrahi biopsi ile malign olduğu kesinleşen

olgularda tedavi planlanması:

a)Tümörün multisentrik veya multifokal olup olmadığı

b)İntraduktal komponent varlığı

c)Tümör boyutlarının saptanması

d)Karşı memenin değerlendirilmesi

20

Takipte mammografi endikasyonları:

1.Neoadjuvan kemoterapi alanlarda tedaviye yanıtın değerlendirilmesi

2.Meme koruyucu cerrahide radyoterapi öncesi postoperatif kontrol

3.Tedavinin tamamlanmasından sonra nüks açısından uzun dönem takip

Meme Kanserinin Mammografi Bulguları:

1.Kitleler:

a) Oval, yuvarlak veya hafif lobule, iyi ve düzenli sınırlı kitleler; daha çok benign

karakterdedir. En sık görülenler kistler ve fibroadenomlardır. Bu kitlelerin ayırıcı tanısında

ilk aşamada USG çok önemli bir yer tutar(solid- kistik ayırımını yapar). Solid lezyonların

ayırıcı tanısında yaş önemli bir faktördür. 35 yaş altındaki kadınlarda düzenli kitlelerin çoğu

benign karakterdedir. Dansitesi orta ve düşük düzeyde olanlar daha çok benign

karakterdedir. Ayrıca yağ içeriği ile uyumlu olarak radyolusensi içeren kitleler kesinlikle

benigndir daha ileri incelemeyi gerektirmez. Halo bulgusu da büyük olasılıkla benign kriter

olmakla birlikte maligniteyi kesinlikle ekarte ettirmez(67).

b) Spiküler-mikrolobüle-düzensiz kontürlü kitleler; malign olma potansiyeli daha

fazladır ve muhakkak daha ileri inceleme gerektirirler(68).

2.Kalsifikasyonlar:

Genellikle benign patolojilerde görülür. Dejenere fibroadenomlardaki

kalsifikasyonlar, yağ nekrozu kalsifikasyonları, yağ kistleri, sekretuar kalsifikasyonlar gibi

makrokalsifikasyonlar ile mikrokistik değişikliklerde görülen kalsiyum sütü ve dermal

kalsifikasyonlar gibi mikrokalsifikasyonlar kesinlikle benign özelliktedir. Bunların

dışındaki mikrolkalsifikasyonların malign olma potansiyeli vardır ve bu nedenle ayırıcı

tanıları mamografinin önemli bir sorunudur.

Malign olma potansiyeli yüksek olan mikrokalsifikasyonlar, tipik olarak gruplaşma

veya kümeleşme gösteren, pleomorfik şekilli veya ince çubuk şeklinde ve dallanmalar

21

gösteren kalsifikasyonlardır. Mamografik olarak daha çok malign olduğu düşünülen veya

takipte artış gösteren mikrokalsifikasyonlarda iğne biyopsisi negatif bile olsa işaretlenerek

eksizyonel biyopsi yapılmalıdır.

3. Parankimal distorsiyon:

Normal meme parankiminin distorsiyone olması şeklinde tanımlanabilir. Normalde lineer

olması gereken trabeküler yapılar distorsiyone olarak spiküler görünüm alır. Mamografi ile

saptanan parankimal distorsiyonların ayırıcı tanısı için cerrahi biyopsi zorunludur(69).

4.Asimetrik dansite:

Mamografide sık görülen bir bulgudur ve çok nadiren tek başına malign özellik gösterir.

Palpabl kitle veya eşlik eden mikrokalsifikasyonlar varsa öncelikle malignite açısından

değerlendirilmelidir(70).

5.Fokal duktal dilatasyon:

Fokal asimetrik duktal dilatasyonlar veya subareolar bölgedeki asimetrik duktal

dilatasyonlar, nadiren de olsa, özellikle in situ duktal karsinom bulgusu olabilir(71). Eğer

mikrokalsifikasyonlar gibi eşlik eden bulgular varsa biopsi endikasyonu vardır.

6.Yeni oluşan dansite:

Her zaman malignite açısından şüphe ile karşılanmalıdır ve biopsi gerektirirler.

7.Meme kanserinin sekonder bulguları:

Özellikle ileri evre tümörlerde, tümöre komşu deride lokal kalınlaşma ve retraksiyon

görülebilir. Santral yerleşimli tümörlerde ise meme başı retraksiyonu, areolar kalınlaşma ve

retraksiyon saptanabilir. Mammografide kitle sıklıkla lenfatik ödem paternine eşlik eder.

Fakat tek başına lenfatik ödem paterni de görülebilir.

ULTRASONOGRAFİ

Endikasyonları:

22

1.Kitlelerde solid-kistik ayırımı:

%96-100 oranlarında bir doğrulukla kistlerin tanısı konabilir. Mammografide saptanan

düzenli sınırlı kitlelerde solid-kistik ayırımı için USG endikasyonu vardır.

2. Yoğun memelerde mammografide saptanamayan palpabl kitleler:

Yoğun fibroglandüler doku kitleleri gizleyebilir. Mammografide saptanamayan palpabl

kitlelerde, USG ile solid-kistik ayırımı yapılabilir. Birçok çalışmada mamografide

görülemeyip USG ile saptanan meme kanserleri bildirilmiştir(72). Mammografi ve USG ile

saptanamayan palpabl kitleler solid olarak kabül edilmeli muayene bulgularına göre biopsi

kararı verilmelidir.

3.Genç kadınlarda palpabl kitlelerin değerlendirilmesi:

35 yaş altı genç kadınlarda meme dokusu daha yoğundur ve radyasyona daha duyarlıdır. Öte

yandan meme kanseri bu yaş grubunda nispeten daha az görülmektedir. Bu nedenle bu

dönemlerde palpabl kitlesi olan kadınlarda ilk tercih edilmesi gereken yöntem USG

olmalıdır. Eğer kitle kist ise ileri incelemeye gerek yoktur. Solid kitleler veya USG ile

görülemeyen kitlelerde, olası mikrokalsifikasyonlar açısından tek pozisyonda mammografi

çekilmelidir.

4.Lokalizasyonu nedeniyle mammografide değerlendirilemeyen kitleler:

Hemen hemen tüm palpabl kitleler mammografik görüntü alanına sokulabilir. Fakat nadiren

özellikle zayıf kadınlarda göğüs duvarına bitişik lezyonlar görüntü alanına sokulamayabilir.

Bu durumda kitlenin değerlendirilmesi için USG’a başvurulur.

5.Apse değerlendirilmesi:

Mastit tanısında, genellikle klinik bulgular ve fizik muayene yeterlidir. Antibiyotik

tedavisine yanıt alınamadığında veya apse oluşumundan şüphelenildiğinde, görüntüleme

endikasyonu doğar. USG bilindiği gibi apse tanısında ideal bir yöntemdir. Ayrıca perkutan

drenaja rehberlik yapabilir.

23

6.Lenf nodlarının değerlendirilmesi:

USG pozitif axillar lenf nodlarının saptanmasında fizik muayeneye göre daha duyarlıdır

(73) .İki yöntemin özgüllüğü ise birbirine eşittir.

7.Girişimsel radyolojide rehberlik:

Kist aspirasyonu, solid kitlelerin ince iğne aspirasyonu veya core biopsilerinde, cerrahi

biopsi öncesi iğne-tel ile lokalizasyonunda USG’dan yararlanılabilir.

İnce İğne Aspirasyonu ve Kesici İğne Biopsileri:

Hasta seçimi:

Breast İmaging Reporting and Data System’e (BI-RADS) göre lezyonlar malignite

olasılıklarına göre 5 gruba ayrılmıştır(74):

BI-RADS

1:Negatif (normal bulgular)

2:Benign

3:Olası benign

4:Şüpheli malign

5:Yüksek olasılıkla malign olarak sınıflandırılır.

BI-RADS 3 lezyonu bulunan hastada aynı memede aynı zamanda kanser de mevcutsa ve

koruyucu cerrahi düşünülüyorsa biopsi yapılabilir.

BI-RADS 4 lezyonlarda perkutan biopsi endikasyonu mevcut olup bu gruptaki

lezyonlarda malignite görülme olasılığı %33 olarak bildirilmiştir. BI-RADS 5 lezyonlarda

malignite görülme olasılığı %90’dır. Bu gruptaki lezyonlara cerrahi girişim öncesi biopsi

eksizyonel biopsi veya perkutan biopsi şeklinde uygulanabilir.

Kontrendikasyonları:

24

Belirgin bir kontrendikasyonu yoktur. Ancak koagulasyon bozukluğu ve hastanın

kooperasyon zorluğu işlemi güçleştirebilir.

Yan Etkileri:

Minimal ağrı, kanama, ekimoz, vazovagal senkop görülebilir

MANYETİK REZONANS GÖRÜNTÜLEME

Tanı kriterleri;

Lezyonların konrast tutulum dinamiği ve morfolojik özelliklerdir.

Malign lezyonlar:

MRI incelemede malign lezyonların kontrast tutulumları; vaskularite, kapiller

permeabilite artışına ve normal meme dokusuna oranla daha geniş extracellüler alana sahip

olmaları ile açıklanmaktadır. Ancak hipervaskularizasyon malign büyüme için spesifik

bulgu olmayıp proliferatif mastopati ve mastitlerde, fibroadenomlarda da görülebilir.

Kanserlerin çoğunda yoğun kontrast tutulumu görülür. İrregüler, spiküle konturlar, halka

tarzında ve duktal kontrast tutulumu morfolojik olarak lezyonun malign olduğunu gösterir

(75). MRI ile mikrokalsifikasyonların ayırıcı tanısı yapılamaz.

Endikasyonları:

1.Silikon protez ruptürünün değerlendirilmesi

2.Silikon protez ve meme kanseri

3.Meme tümörü nedeniyle koruyucu cerrahi uygulanan olgularda nüks tümör-skar

dokusu ayırımı

4.Meme kanserinde evreleme

25

5.Axiller lenf nodu pozitif olan ancak klinik ve radyolojik olarak tanı konamayan

primer meme kanserinin saptanması

TÜMÖR BELİRLEYİCİLER

Serumda bulunan tümöre bağlı antijenler tümörün biyolojisini ve tümör yükünü göstermesi

açısından önem taşırlar.Yardımcı parametre olarak klinikte kullanılmaları gereklidir. Meme

kanseriyle ilişkili olarak pek çok tümör belirleyici mevcuttur. En çok kullanılan

belirleyiciler karsinoembriyonik antijjen (CEA), doku polipeptit antijen (TPA), müsine

benzer yüksek molekül ağırlıklı glikoprotein ailesi ve bu ailenin ürünleri (CA 15-3, CA

549), meme kanseri müsin antijeni (BCM), memeli serum antijen (MSA) müsinöz

karsinoma antijen (MCA) ve CA27.29dur.

Karsinoembriyojenik Antijen (CEA):

ASCO tümör belirleyici panelinin 1996 daki görüşleri CEA tümör belirleyicisinin

meme kanseri taramasında, tanısında, tedavide veya primer tedavi sonrası hastanın rutin

takiplerinde yararlı bir belirleyici olmadığı doğrultusundadır(76). Metastatik hastalığın

takibinde de yeri olmadığı bildirilen CEAnın yüksek değerleri ancak tedavinin

başarısızlığını göstermesi açısından gözönüne alınabilir(77).

Kanser Antijen 15-3(CA 15-3):

Yapılmış çalışmalara dayanılarak CA15-3’ün meme kanserinde tarama tanı evreleme

veya primer tedavi takibinde yetersiz olduğu söylenebilir(76). Primer tedavi takibinde artan

CA15-3 değerleri tedavi sonrasında da devam ederse hasta metastaz veya nüks yönünden

detaylı araştırılmalıdır. Yüksek kalan CA15-3 değerleri tedavinin başarısızlığı yönünden de

önem taşır(78). CA15-3 tümör hücrelerinin periferik kana dökülmesi sonucu serumda artan

müsin benzeri glikoprotein düzeylerinin belirlenmesiyle tayin edilebilir. CA15-3 serum

kanser antijenidir; meme kanserli hastalara spesifik olmakla beraber gastrointestinal, akciğer

ve jinekolojik tümörlerde de yüksek değerleri bildirilmiştir. Erken evre meme kanserli

26

hastalarda düzeyleri düşüktür. Bu yüzden tarama ve tanıda yaralanılabilecek bir tümör

belirleyici değildir. En yaygın kullanım alanı metastatik kanserin tedavisini takip

sürecindedir.Tek başına bir belirleyici değildir(79).

Asemptomatik bir toplumda kanser taraması yapabilmek için faydalanılacak tümör

belirleyicilerden beklenen en önemli özellik erken evrede yükselmesi ve sağlıklı kişilerde

yüksek düzeylerinin bulunmamasıdır. CEA ile CA15-3 ‘ün karşılaştırılması sonucunda

CA15-3’ün hassasiyeti daha yüksektir(80). CA15-3 ileri evre hastalıkta daha hassastır. Bu

nedenle metastatik meme kanserli hastaların takibinde en çok ihtiyaç duyulan parametre

CA15-3’tür. Oysa postop meme kanseri takibinde verimli bir yol değildir.

c-erbB2 (HER2/ neu) Onkogeni ve proteini :

Bu gen transmembran trozin kinazı kodlar. ASCO’nun 2000 yılındaki panelinin

sonuçlarına göre yüksek nüks riski olan erken evre meme kanserli hastalarda c-erB2 aşırı

expresyonunun rutin olarak kullanılmasına gerek yoktur. c-erB2’nin sirkülasyona giren

hücre dışı (ECD) bölümünün klinikte kullanılmasına ait veriler, tıpkı c-erB2 aşırı

expresyonuna benzerdir. Yani tanı ve tedaviye cevabın takibinde kullanılabilecek bir

belirleyici değildir. Hastanın kliniğinin takibinde ise tıpkı CA15-3 ve/veya CEA kadar

yararlıdır. Evre 3 hastalarda c-erB2/ECD kullanımı kliniğe fayda sağlar(81). Preoperatif

ECD/c-erB2 seviyeleri belki prognostik olarak yararlı olabilse de tümör yüküyle ilişkisi

daha kesindir ve bu sebeble bağımsız prognostik faktör olarak kabül edilmezler. Metastatik

hastalardaki uygulamada ise dokudaki c-erB2 düzeyi hastalığın durumunu yansıtan ayna

olarak kabül edilebilir(82). Sonuç olarak ECD/c-erB2’nin klinikte kullanılması gerekliliğini

gösteren yeterli çalışma bulunmamaktadır.

Östrojen ve Progesteron Reseptörleri:

Primer ve metastatik meme kanserlerinde östrojen ve progesteron reseptörleri

özellikle belirlenmelidir. Çünkü artık tedavi seçimi reseptörlerin durumuna bakılarak

27

yapılmaktadır. Hem premenapozal hem postmenapozal hastaların steroid hormon

reseptörlerinin durumu hormon tedavisinin kararında önemli olduğu gibi, nüks ve metastaz

yönünden de tedavi seçiminde aktif rol oynamaktadır. Metastatik hastalıkta hormon tedavisi

uygulanması kararının verilmesinde özellikle östrojen reseptörü önem taşımaktadır(83).

Yüksek östrojen reseptörü miktarı hormonal tedavinin etkin olabileceği görüşünü

doğrulamaktadır(84). Ancak metastatik meme kanserinde kemoterapiye cevabın takibinde

hiçbir yararı yoktur. Düşük östrojen rseptörü ile yüksek S fazı arasında ilişki mevcuttur;

kemoterapi ise yüksek proliferasyon indexine sahip tümörlerde etkili olmaktadır(85).

Flow Sitometri Yöntemiyle DNA’nın Belirlenmesi:

2000 yılında ASCO tümör belirleyici panelinde DNA’nın ploidi olup olmadığının ve

S fazının flow sitometri yöntemiyle belirlenmesiyle elde edilen sonuçların klinikte

yararlanılabilecek parametreler olmadığı görüşüne varılmıştır(77). Bulgular ne prognoz, ne

de tedavi yönünden fayda sağlamayacaktır.

Katepsin D:

1979 yılında hormona bağlı insan meme kanseri hücrelerinin doku kültürü

çalışmalarında bulunmuş bir glikoproteindir. Östrojene bağımlı olduğundan östrojen

miktarındaki artışla birlikte konsantrasyon artar ve antiöstrojenlerle baskılanır. Bu konudaki

çalışmaların verileri biraraya getirildiğinde katepsin D nin meme kanserli hastaların rutin

tedavi süresince kullanılabilecek bir tümör belirleyici olmadığı sonucuna varılmştır. 2000

yılı ASCO tümör belirleyici panelinde aynı görüşler tekrarlanmıştır(77).

Tümör Supressör Gen p53:

17. kromozomun kısa kolunda yerleşmiş bir tümör baskılayıcı gendir. Kodladığı

protein hücre bölünmesinde regülatör olarak rol oynar. p53’ün bilinen asıl görevi hasara

uğramış DNA’ya sahip hücrenin bölünmesine mani olmasıdır. p53’ün prognostik faktör

olarak meme kanserindeki yeri yaklaşık 40 araştırmayla ortaya konmuştur. Ancak hem

28

yaşam süresi hem de değişik tedavilerin cevapları açısından p53’ün yararı henüz belirsizdir.

2000 yılında ASCO tümör belirleyici panelinin sonuçlarına göre p53’ün prognostik faktör

olarak değerlendirilmesi için henüz yeterli veri yoktur.

PATOLOJİ:

Prognoz ve tedaviyi belirlemede primer tümör ile ilgili en önemli verilerden biri tümörün

histopatolojik türüdür. Bu amaçla en yaygın kullanılanı Dünya Sağlık Örgütü Meme

Tümörleri Sınıflaması’nın Azzopardi tarafından yeniden düzenlenen şekli olup Tablo 4’de

görülmektedir(86).

Tablo 4.Meme tümörlerinin histopatolojik sınıflaması

I.EPİTELYAL TÜMÖRLER

A. Benign

1.İntraduktal papillom

2.Meme başı adenomu

3.Adenom

a-Tubuler

b-Laktasyon

B. Malign

1-Noninvaziv

a-İntraduktal (insitu duktal) karsinom

b-İn situ lobuler karsinom

29

2-İnvaziv

a-İnvaziv duktal karsinom

b-İntraduktal komponenti baskın invaziv duktal karsinom

c-İnvaziv lobüler karsinom

d-Müsinöz karsinom

e-Meduller karsinom

f-Papiller karsinom

g- Tubuler karsinom

h-Adenoid kistik karsinom

i-Sekretuar (juvenil) karsinom

j-Apokrin karsinom

k-Metaplastik karsinom

Squamöz tip

30

İğsi hücreli tip

Kartilaginöz ve osseöz tip

Mixt tip

Diğerleri

3.Meme başının Paget karsinomu

II.MİXT KONNEKTİF DOKU VE EPİTELYAL TÜMÖRLER

a.Fibroadenom

b.Filloides tümör(Sistosarkoma filloides)

c.Karsinosarkom

III.ÇEŞİTLİ TÜMÖRLER

a.Yumuşak doku tümörleri

b.Deri tümörleri

c.Hematopoietik ve lenfoid organların

tümörleri

IV.Sınıflandırılamayan Tümörler

V.Meme Displazisi / Fibrokistik Hastalık

VI.Tümöre enzeyen Lezyonlar

a.Duct ectasia

b.İnflamatuar psödotümör

c.Hamartom

31

d.Jinekomasti

e.Diğerleri

EVRELEME

Hastaları hastalıklarının yayılma derecesine göre gruplara ayırma işlemidir. Böylece gerek

tedavi planının yapılmasında gerekse prognoz tayininde en güvenilir yoldur. Evreleme ya

klinik ya da patolojik olarak yapılabilir. Klinik evreleme için günümüzde hemen her yerde

UICC ve AJCC’nin biçimlendirdiği TNM sistemi kullanılmaktadır. Buna göre primer

tümörü T, koltukaltı lenf bezlerini N, uzak metastazları ise M temsil etmektedir(65).

Günümüzde prognozu belirleyen en önemli kriterlerden biri koltukaltı lenf bezlerinin

durumudur. Klinik muayene ile lenf bezleri hakkında karar vermek hem yanlış pozitiflik,

hem de yanlış negatiflik bakımından %’30 yanılgı ile gider. Daha da önemlisi, tümörde

tutulan lenf bezlerinin sayısı, tümörün lenf bezi içindeki boyutu tümör hücrelerinin lenf

bezlerinin kapsülünü aşıp aşmaması gibi ayrıntılar da hem prognoz yönünden hem de cerrahi

girişim sonrası seçilecek adjuvan tedavi yönteminin belirleme yönünden göz önüne alınır.

Tablo 2. AJCC’e göre meme tümörlerinin TNM sınıflaması (Ocak 2003’ ten

sonra modifiye edilmiş şekli):

Primer Tümör:

Tx Değerlendirilemeyen primer tümör

T0 Primer tümöre ait bulgu yok

Tis İn situ karsinom

Tis (DCIS) Duktal karsinom in situ

Tis (LCIS) Lobuler karsinom in situ

Tis (Paget) Meme başının paget hastalığı (primer başka tümör yok)

32

T1 En büyük çapı <2.0 cm tümör

T1mic En büyük çapı <0.1 cm mikroinvaziv tümör

T1a Tümör çapı >0.1 cm, ancak <0.5 cm

T1b Tümör çapı >0.5 cm, ancak <1.0 cm

T1c Tümör çapı >1.0 cm, ancak <2.0 cm

T2 Tümör çapı <2.0 cm, ancak <5.0 cm

T3 Tümör çapı >5.0 cm

T4 Aşağıda elirtilen dokulara direkt yayılımı olan herhangi bir büyüklükte

tümör

a. göğüs duvarı

b. cilt

T4a Pektoralis majör kası dışında göğüs duvarına yayılım

T4b Ödem, peau d’orange, cilt ülserasyonu, aynı memede satellit cilt

nodülleri

T4c T4a ve T4b

T4d Enflamatuar karsinom

Bölgesel lenf nodları

Nx Daha önce çıkarıldığı için değerlendirilemeyen nodal tutulum

N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok

N1 Hareketli ipsilateral, bölgesel lenf nodu metastazı

N2 Komşu dokulara yapışık ipsilateral aksiller lenf nodu metastazı veya

aksiller metastaz olmaksızın klinik veya radyolojik olarak (lenfosintigrafi

dışı) görülebilen ipsilateral İM nodal metastazı

N2a Komşu dokulara yapışık ipsilateral aksiller lenf nodu metastazı

N2b Aksiller metastaz olmaksızın klinik veya radyolojik olarak görülebilen

33

ipsilateral İM nodal metastaz

N3 İpsilateral infraklaviküler lenf nodu metastazı veya klinik+radyolojik

(lenfosintigrafi dışı) olarak görülebilen ipsilateral İM lenf nodu

metastazı+ aksiller lenf nodu metastazı veyasupraklaviküler lenf nodu

metastazı

N3a İpsilateral infraklaviküler lenf nodu metastazı+ aksiller lenf nodu

metastazı

N3b Klinik+radyolojik (lenfosintigrafi dışı) olarak görülebilen ipsilateral İM

lenf nodu metastazı+aksiller lenf nodu metastazı

N3c Supraklaviküler lenf nodu metastazı

Bölgesel lenf nodları (pN)

pNx Bölgesel lenf bezi metastazı

değerlendirilemeyebilir.

pN0 Bölgesel lenf bezi metastazı yok

pN0(i-) Bölgesel lenf nodu metastazı yok, İHK (-)

pN0(i+) Bölgesel lenf nodu metastazı yok, İHK (+), ancak tümör infiltrasyon alanı

<0.2 mm

pN0(mol-) Bölgesel enf nodu metstazı yok, RT-PCR(-)

Pn0(mol+) Bölgesel lenf nodu metastazı yok, RT-PCR(+)

pN1mi Mikrometastaz, tümör imfiltrasyon alanı > 0.2 mm,<2.0 mm

pN1 1-3 aksiller lenf nodu tutulumu ve/veya klinik veya radyolojik olarak

görüntülenemeyen ancak sentinel biyopside saptanan İM lenf nodunda

mikrometastaz

pN1a 1-3 aksiller lenf nodu tutulumu

34

pN1b Klinik veya radyolojik olarak görüntülenemeyen ancak sentinel

biyopside saptanan İM lenf nodunda metastaz

pN1c 1-3 aksiller lenf nodu tutulumu ve klinik veya radyolojik olarak

görüntülenemeyen ancak sentinel biyopside saptanan İM lenf nodunda

mikrometastaz

pN2 4-9 aksiller lenf nodu metastazı veya aksilleer tutulum olmaksızın İM

lenf nodlarında klinik +radyolojik (lenfosintigrafi dışı) olarak

görüntülenebilen tutulum

pN2a 4-9 aksiller lenf nodu metastazı, en küçük tümör infiltrasyon alanı >2.0

mm

PN2b Aksiller tutulum olmaksızın İM lenf nodlarında klinik+ radyolojik

(lenfosintigrafi dışı) olarak belirgin olan tutulum

pN3 10 veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı veya infraklaviküler lenf

nodu metastazı veya klinik +radyolojik (lenfosintigrafi dışı) olarak

belirgin İM lenf nodu metastazı + en az 1 aksiller lenf nodu metastazı

veya sentinel biyopsi ile tanısı konan mikroskobik İM lenf nodu

metastazı + 3’den fazla aksiller lenf nodu metastazı

pN3a 10 veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı, en küçük tümör infiltrasyon

alanı >2.0 mm veya infraklaviküler lenf nodu metastazı

pN3b Klinik+radyolojik (lenfosintigrafi dışı ) olarak belirgin İM lenf nodu

metastazı+ en az 1 aksiller lenf nodu metastazı veya sentinel biyopsi ile

tanısı konan mikroskiik İM lenf nodu metastazı+3’den fazla aksilleer lenf

nodu metastazı

pN3c Supraklaviküler lenf nodu metastazı

35

Uzak Metastaz

Mx Değerlendirilemeyen uzak metastaz

M0 Uzak metastaz yok

M1 Uzak metastaz var

Tablo 3: Tümör boyutu, nodal tutulum ve metastaz durumuna göre evreleme

EVRELER T N M

0 Tis N0 M0

I Tmic N0 M0

T1 N0 M0

IIA T0 N1 M0

T1 N1 M0

T2 N0 M0

IIB T2 N1 M0

T3 NO M0

IIIA T0 N2 M0

T1 N2 M0

T2 N2 M0

T3 N1 M0

T3 N2 M0

IIIB T4 N0 M0

T4 N1 M0

T4 N2 M0

IIIC T1-4 N3 M0

IV T1-4 N0-3 M0

36

Pratikte pek çok klinisyen koltukaltı lenf bezlerini metastaz yok; 1-3 lenf bezi

pozitif; 4-9 lenf bezi pozitif; 10dan fazla lenf bezi pozitif şeklinde kullanmaktadır.

PROGNOSTİK FAKTÖRLER

Tümöre bağlı özellikler:

Histolojik tip

Aksiller lenf ezi tutulumu (standart)

Tümör büyüklüğü (standart)

Grad (standart)

Diğer histolojik özellikler (nekroz, lenfosit infiltrasyonu vb.)

Hastaya ait özellikler

Yaş (standart)

Etnik köken

Proliferasyon ölçümleri

Mitoz Oranı

Timidin işaretleme indeksi

S-fazı fraksiyonu

Ki-67

Prolifere hücre nükleer antijeni

Reseptörler

Östrojene bağımlı reseptörler (tedavi seçimini belirler)

Östrojen reseptörü

Progesteron reseptörü

Steroid reseptörleri

Büyüme faktörleri ve reseptörleri

37

Tümör supresör genler

p53

Her-2/neu

İnvazyon ölçümleri

Katepsin D

Laminin reseptörü

Plazminojen aktivasyonu

Anjiogenezis ölçümü (87)

MEME KANSERİNDE TEDAVİ

CERRAHİ TEDAVİ:

Erken evrelerde tedaviye standart olarak cerrahi ile başlanır. İki ana yaklaşım söz

konusudur. Modifiye radikal mastektomi veya tümörektomi ve axilla disseksiyonu. Modifiye

radikal mastektomi (MRM) kavramı içerisinde axiller küretaj da yer almaktadır. Bu

mastektomiden hemen sonra veya yıllar sonra meme rekonstrüksiyonu yapılabilir.

Tümörektomi yapılmış meme kanserli hastalarda mutlaka memenin postoperatif ışınlanması

gereklidir. Tümörektomi tümörün 1 cm makroskopik normal görünümlü meme dokusu sınırı

ile birlikte çıkarılmasıdır. Bu kombine yaklaşıma meme koruyucu tedavi denir (MKT).

Postop radyoterapi MKT’ nin ayrılmaz bir parçası iken MRM’de hastaların hepsine

gerekmemektedir. MRM yapılmış hastalarda aşağıdaki durumlarda postoperatif adjuvan

radyoterapi endikasyonu vardırBuna göre;

Tümör çapı 5cmden büyükse; tümör pektoral fasiyaya invaze ise veya çok

yaklaşmışsa; T4 tümörler; axillada metastatik tutulum varsa; ganglion metastazları lenf bezi

38

kapsülünü aşarak axiller yağlı dokuya taşmışsa, N2 veya N3 metastaz varsa; yeterli axiller

disseksiyon yapılmamışsa radyoterapi endikasyonu vardır

Adjuvan radyoterapi toraks duvarına, axilla metastazı olanlarda buna ilaveten axilla,

mammaria interna ve supraklavikuler alanlara yapılır. Adjuvan radyoterapide subklinik

hastalığa 5 hafta içerisinde 5000 santigray doz verilir (88).

Evre IV’de Radyoterapinin Yeri:

Kemik ve beyin metastazlarına ait semptomların tedavisinde (palyatif tedavi) ve bu

metastazlar nedeniyle oluşabilecek komplikasyonların önlenmesinde (profilaktik tedavi)

RT’nin çok önemli bir yeri vardır. Beyin metastazlarında tüm kranyum ışınlanır. Vertebra

metastazlarında bası oluşan vertebral kolon seviyesinin ışınlanmasıyla bulgular geriler.

Kemik metastazları ışınlandığında %80 ihtimalle ağrı palye olur. Ağırlık taşıyan kemiklerde

metastaz varsa ağrı olmasa dahi,bu bölgeler profilaktik amaçlı ışınlanır. Amaç patolojik

kırıkların önlenmesidir(88).

SİSTEMİK TEDAVİ

Karsinoma İnsitu

a)Duktal Karsinoma İnsitu:

Bugünkü bilgiler ışığında bu hastalarda tamoksifen kullanımı önerilmektedir (20 mg/g,5

yıl) Ancak tamoksifenin tromboembolik yan etkileri ve endometriyal kanser yapabilmesi

nedeniyle yakın takibi gerekir (89).

b) Lobüler Karsinoma İnsitu:

Lobüler karsinoma İnsitu invaziv kanser gelişme riskini artırır. Bu hastalarda

uygulanabilecek tedaviler:

1.Uzun süreli periyodik izleme:biyopsiden sonra yılda bir mammografi ve takip

2.Takipte bırakılan hastalara 5 yıl süre ile tamoksifen verilmelidir.

3.Bilateral mastektomi bazı hastalarda önerilebilir (90).

39

Erken Evre Meme Kanseri

Meme kanserinde adjuvan tedavi 10 yılda tekrarlama riski %10’un üzerinde olan

vakalarda yararlı olmaktadır. Bu hastalar, tümörü 1cm’den büyük lenf nodu negatif meme

kanserlerini ve tüm lenf nodu pozitif meme kanserlerini içermektedir.

Lenf Nodu (-) Meme Kanserli Hastalarda Adjuvan Tedavi Seçimi:

Adjuvan tedavi kararı verilirken, bir hastada rekürrens riskinin belirlenmesi

gerekmektedir.

Lenf nodu negatif meme kanserinde risk kategorileri :

Yüksek riskli vakalar (en az bir tanesi olmalı ve tümör >1cm olmalı): Tm>2 cm,

reseptörler negatif, grade 2-3, yaş<35

Orta riskli vakalar: Tm>1-2 cm, reseptör pozitif, grade 1-2

Düşük riskli vakalar(hepsi olmalı): Tm<1 cm, reseptör pozitif, grade 1, yaş>35

* Tm: Tümör çapı (invaziv komponent ölçülmeli)

* Reseptörler: ER (östrojen reseptörü) veya PR (progesteron reseptörü)

* Grade: Histolojik ve/veya nükleer grade

* Yaş: Genç yaşta meme kanseri gelişenlerde relaps riski yüksektir; ancak yaş sınırı

kesin olarak belirlenmemiştir.

Lenf Nodu Negatif Meme Kanserinde Adjuvan Tedavi Seçimi (91):

Tedavi gurubu Düşük risk

Orta risk Yüksek risk

Premenapoz:

40

Reseptör (+) TAM

TAM

KT+TAM

Reseptör( – ) (-) (-)

KT

Postmenapoz:

Reseptör (+) TAM TAM

TAM+KT

Reseptör (-) (-) (-)

KT+TAM&

Yaşlı (>65-70)

Reseptör (+) TAM TAM

TAM

Reseptör (-) (-) (-)

KT+TAM&

*TAM:Tamoksifen

*KT:Kemoterapi

&:Kontralateral meme kanseri riskini azaltmak için tamoksifen verilebilir.

Lenf Nodu Pozitif Hastalarda Adjuvan Tedavi Seçimi :

Premenapozdaki Hastalar

Lenf nodu pozitif hastalara kemoterapilerinin bitiminde tamoksifen başlanır. 5yıl

kullanılır. Sitotoksik kemoterapi almak istemeyen veya medikal nedenlerle kemoterapi

uygulanması kontrendike olan hastalarda reseptör pozitif ise over ablasyonu uygulanmalıdır.

41

Postmenapozdaki hastalar:

Tüm hastalarda sistemik sitotoksik tedavi endikasyonu vardır. Ancak lenf nodu 1-3

pozitif olan hastalarda yaş ileri ise, ER pozitif ise, grade düşük ise ve tümör çapı küçük ise

kemoterapi verilmeyerek sadece tamoksifen verilebilir. Reseptör pozitif hastalara

tamoksifen 20mg/g 5 yıl süre ile verilir. Reseptör negatif hastalarda tamoksifen karşı

memedeki kanser riskini azaltmak amacıyla verilebilir (5 yıl süreyle).

Lenf Nodu Pozitif Hastalarda Adjuvan Tedavi Seçimi(92):

Hasta Gurubu: Tedavi:

Premenapoz*

Reseptör (+) KT+TAM**

Reseptör (-) KT

Postmenapoz:

Reseptör (+) TAM+KT

Reseptör (-) KT+TAM&

Yaşlı (>65-70)

Reseptör (+) TAM

Reseptör (-) KT+TAM&

*Reseptör (+) premenapoze hastalarda KT’nin uygulanamayacağı durumlarda, over

ablasyonu KT’ye alternatif bir tedavi yöntemidir.

**KT:Kemoterapi TAM: Tamoksifen

&:Diğer memede kanser riskini azaltmak için tamoksifen verilebilir.

Kemoterapi-Radyoterapi Sırası:

Modifiye radikal mastektomi yapılmış olan hastalarda radyoterapi kemoterapinin bitiminde

başlanmalıdır. Bu hastalarda 6 siklus FAC, FEC, CMF veya 4 siklus AC tedavisi

42

uygulanabilir. Meme koruyucu cerrahi yapılan hastalarda 4 siklus AC verildikten sonra

radyoterapi yapılması en uygun tedavi yaklaşımıdır. Bu uygulama yöntemleri ile

radyoterapinin gecikmesi, hastalığın prognozunu olumsuz yönde etkilememektedir.

Tamoksifen verilecek hastalarda radyoterapi bitiminde tamoksifen başlanır (93).

Lokal İleri Meme Kanserinde Sistemik Tedavi:

Evre IIIA

1.Başlangıç Tedavisi olarak cerrahinin uygulanabileceği hastalar:

Bu hastalarda cerrahi tedavi sonrası 6 siklüs FAC tedavisi uygulanır. Kemoterapilerin

bitiminde RT uygulanır. Reseptör pozitif hastalara tamoksifen 20 mg/g başlanır, 5yıl

kullanılmalıdır.

2.Başlangıç Tedavisi Olarak Cerrahi Rezeksiyonu Uygun Olmayan veya Teknik Olarak

Mümkün Olmayan Hastalar:

3-4 siklus FAC tedavisinden sonra hasta değerlendirilir;

2.1..Regresyon Sağlanan ve Opere Edilebilir Durumda olan Vakalar;

Cerrahi girişim yapılır. Operasyondan sonra KT’ye devam edilir. En az 6 siklus KT

verilmelidir. KT’lerin bitiminde RT uygulanır. Reseptör (+) olan vakalara RT bitiminde

tamoksifen 20 mg/g başlanır.

2.2..Preoperatif KT ile Regresyon Sağlanamayan ve Opere Edilemeyeceğine karar verilen

vakalar:

Standart tedavi RT uygulanmasıdır. Hormon reseptörü pozitif olan hastalara tamoksifen

başlanır (94).

Evre IIIB Veya İnflamatuar:

İnflamatuar meme kanserli hastalar evre IIIB veya evre IV hastalar gibi tedavi edilirler. 3-4

siklus FAC tedavisinden sonra hasta değerlendirilir;

43

A.Regresyon Sağlanan ve Opere Edilebilir Durumda Olan Vakalar:

Cerrahi girişim yapılır. Bu vakalarda standart cerrahi girişim modifiye radikal

mastektomidir veya radikal mastektomidir. Operasyondan sonra KT’ye devam edilir. En az

6 siklus KT verilmelidir. KT’lerin bitiminde RT uygulanır. Reseptör pozitif olan vakalara

RT bitiminde Tamoksifen 20 mg/g başlanır (toplam 5 yıl).

B.Preoperatif KT ile regresyon sağlanamayan ve opere edilemeyeceğine karar verilen

vakalar:

Standart tedavi RT uygulanmasıdır. RT sonrasında uygun olan hastalar cerrahiye

verilir. Hormon reseptörü pozitif olan hastalara tamoksifen başlanır (94).

Metastatik Meme Kanseri:

Hayati Organ Metastazı Olmayan (Örneğin sadece kemik, veya yumuşak doku

metastazı olan hastalar) Veya Minimal Organ Metastazlı (Semptomu olmayan)

Hastalar

Reseptör Pozitif Veya Bilinmiyor :

Premenapozal hastalar:

Bu hastalarda tamoksifen uygulanır(20 mg/g) veya over ablasyonu yapılır. Birinci seçim

hormon tedavisinden yanıt alınan hastalarda daha sonra progresyon olduğu takdirde ikinci

seçim hormon tedavisi uygulanır. Over ablasyonu yapılmış olan ve tamoksifen kullanmış

olan premenapozdaki hastalarda endokrin tedaviye devam edilecekse aromataz inhibitörleri

kullanılır. Endokrin tedaviden yarar görmeyen hastalara KT başlanır.

Postmenapozal Hastalar:

İlk seçim tedavi Tamoksifendir. Yanıt alınan fakat daha sonra progrese olan

hastalarda ikinci seçim tedavi aromataz inhibitörleridir. Üçüncü seçim tedavide ise

44

progestinler kullanılır. Endokrin tedaviden yanıt alınamayan vakalarda sistemik KT

uygulanır.

Reseptör Negatif:

Sistemik KT uygulanır. Birinci seçim KT şemaları FAC, AC veya CMF’dir. Bu

tedavilerden yanıt alınamadığı takdirde farklı tedavi rejimleri uygulanır.

2.Hayati Organ Metastazı Olan Veya Minimal Organ Metastazı Olup Semptomu Olan

Hastalar:

Bu hastalarda istemik KT uygulanır. Birinci seçim KT şemaları FAC, AC veya

CMF’dir. Bu tedavilerden yanıt alınamadığı takdirde kullanılabilecek tedaviler tek başına

docetaxel veya vinorelbine, paclitaxel kombinasyonlarıdır.

3.Adjuvan Tedavi Almış Vakalarda Metastazda Tedavi Seçimi:

Adjuvan tedaviden sonra, 1 yıldan önce metastazı ortaya çıkan hastalarda adjuvan

tedavide kullanılan rejim önerilmez. Adjuvan CMF kullanmış olan hatalarda FAC, FEC

veya AC verilir. Adjuvan antrasiklinli tedavi kullanılan hastalarda ise diğer rejimler

kullanılır. Adjuvan tedaviden 1 yıl sonra metastazı ortaya çıkan hastalarda adjuvan tedavide

kullanılan rejim kullanılabilir. CMF’li veya antrasiklinli tedavi (FAC, FEC,AC)

uygulanabilir.

Sistemik metastatik hastalığı kontrol altına alınan ve memede tümörü bulunan

hastalarda memedeki tümöre yönelik cerrahi uygulanabilir (94).

Kemoterapi Rejimleri Ve Dozları:

NSABP –16 çalışmasında 4 siklus AC tedavisi ile 6 siklus CMF rejimi benzer sonuçlar

vermiştir. Son yayınlanan metaanalizde, antrasiklin-içeren rejimlerle CMF benzeri

45

rejimlerin karşılaştırılmasında, istatistiksel olarak anlamlı, antrasiklin lehine sonuçlar

çıkmıştır. Adjuvan tedavi olarak CMF’in tercih edildiği durumlarda klasik CMF rejimi

uygulanmalıdır. Epirubisinli (doxoruisin yerine kullanıldığı zaman) rejimlrin kullanımında

ise epirubisin dozu yüksek olarak uygulanmalıdır. Hastalara dozlar düşürülerek adjuvan KT

verilmemelidir. Periferik kök hücre nakli ile veya otolog kemin iliği nakli ile KT

uygulanması halen araştırma konusudur (95).

CMF: q 4 hafta x 6

Siklofosfamid 100 mg /m2 po x 14 gün

Methotroxate 40 mg /m2 1. ve 8. günler

Fluorourasil 600 mg/m2 1”. ve 8 günler

FAC: q 3 hafta x 6

Fluorourasil 500mg/m2 1. gün

Doxorubisin 50 mg/m2 1. gün

Siklofosfamid 500 mg/m2 1. gün

AC: q 3 hafta x 4

Doxorubisin 60 mg/m2 1. gün

Siklofosfamid 600 mg/m2 1. gün

LEPTİN

46

Leptin; yunanca ince zayıf anlamına gelen leptos kelimesinden türetilmiş ve ilk kez

1984 yılının sonunda adiposit kökenli sinyal faktörü olarak tanımlanmıştır (96). Sıçanlarda 6

nolu kromozomda bulunan ob geni (97) insanlarda 7q31.3’de (7. kromozomun uzun kolunun

31.’ci bölgesi) lokalizedir (98). Bu genin iki intron tarafından ayrılmış üç ekzondan oluşan

oluştuğu bunlardan iki tanesinin (2. ve 3. ekzon) leptini kodlayan baz dizisini içerdiği

gösterilmiştir (97). Bu baz dizisi 3.5 kb’lik bir mRNA kodlar ve N terminalinde 21

aminoasitlik bir sinyal peptidi bulunan 167 (99) aminoasitli prohormon sentezlenir.

Sirkulasyonda bu sinyal peptidi ayrılır, 146 aminoasitli ve 14-16kDa ağırlığındaki leptin

molekülü oluşur (100). İnsan leptini sıçan leptini ile %83, fare leptini ile %84 homoloji

gösterir (97).

Protein 4 alfa heliks ve 2 beta kırılmalı tabaka içerir ve tek disülfit bağı (Cys 96-

Cys146) ile birarada tutulur. Leptin serbest halde ya da leptin bağlayıcı proteine bağlı olarak

plazmada dolaşır (96). Leptin büyük kısmı adipositler olmak üzere, plasenta, fetal doku,

mide, ve diğer dokularda da sentez edilebilen bir hormondur (101).. Leptinin kahverengi yağ

dokusundaki düşük düzeydeki expresyonu muhtemelen beyaz yağ dokusu ile

kontaminasyonuna bağlıdır (96).

Memelilerde yağ ve enerji depolanmasının majör bir regülatörü olan leptin, enerji

harcanmasında artış ve besin alımında azalma yapacak şekilde hipotalamik reseptörleri

üzerine etki göstermektedir( 102). ob/ob tipi sıçanlarda Ob geninin 105. kodonunda bir

nonsense mutasyon olduğu için leptin fonksiyonel formundan yoksundur ve bu nedenle ciddi

hiperfaji ve obezite gelişir (103).

Leptin Reseptörleri:

47

Çalışmalar leptin reseptörünün db geni tarafından kodlandığını göstermiştir. db/db tipi

sıçanlarda leptin reseptör geninin bir mutant alleli mevcuttur ve bu genin ürünü fonksiyonel

olmayan leptin reseptörü sentezlenmesine neden olur (99).

Leptin reseptörleri genel olarak iki tiptir:

1.Uzun formu (Ob-Rb), primer olarak hipotalamusta eksprese edilir (100). Son yıllarda

yapılan çalışmalar bu reseptörün trombositlerde de bulunduğunu göstermiştir (20-24).

2.Kısa formları (OB-Ra, Rc, Rd, Rf) tüm vücutta eksprese edilir (100).

Uzun formdaki leptin reseptörünün yapısı, kısa formdaki leptin reseptörü ile lizin

889’a kadar aynıdır. Kısa formda bu yapıya 5 tane aminoasit, uzun formda ise 275 tane

aminoasit eklenmektedir. Lee ve arkadaşları 1186 yılında kısa leptin reseptörünü Ob-RA ve

uzun leptin reseptörünü OB-Rb olarak adlandırmışlardır (96,97), daha sonraki yıllarda lizin

889’dan sonra gelen amino asit sayısına göre bu adlandırmalara yenileri (Ob-Rc,ObRd vs.)

eklenmiştir. Fare ve insan uzun form leptin reseptörleri %71 oranında aynıdır. Her iki

reseptör JAK ve STAT aracılı etki göstermektedir (97).

Ob-Rb, 302 amino asitlik stoplazmik bölge içeren ve leptinin hücre içi sinyalinden

sorumlu leptin reseptörü formudur.(96,97). Leptin reseptörünün uzun formu sınıf 1 sitokin

reseptör ailesinin bir üyesidir (104). Bu reseptörlere leptin bağlanması, reseptör aracılı Janus

kinaz aktivasyonuna ve STAT gibi moleküllerin fosforilasyonuna neden olmaktadır (105).

Özellikle hipotalamusta yerleşmiş olan uzun reseptör isoformu, büyük bir ekstrasellüler

kısım, kısa bir hidrofobik transmembran ve oldukça kısa bir intrasellüler kısım olmak üzere

üç farklı yapıdan oluşur. db/db sıçanları, uzun reseptör formunun ekspresyonunu önleyen bir

mutasyona sahiptir. Bu mutasyon leptin reseptörünün intrasellüler kısmının

sentezlenmemesine neden olur. Böylece anormal yapısı olan reseptör sentezlenir. Bu

anormal reseptör formu JAK-STAT şeklinde sinyal göndermeye elverişli değildir (96).

Ob-Rb Reseptörü Etki Mekanizması(Şekil 1):

48

1.Leptin reseptörü sinyali, Ob-Rb reseptörünün ekstrasellüler kısmına leptin bağlanması ile

başlatılır.

49

2.Reseptör üzerindeki Box-1 ve Box-2’ye JAK-2 bağlanması sonucu, sırasıyla JAK-2

transfosforilasyonu ve JAK-2 aktivasyonu gerçekleşir.

3.Aktive olmuş JAK-2 leptin reseptörünün Tyr985 ve Tyr 1138 amino asitlerini fosforile

eder.

4.Fosforillenniş Thy 985 ve Thy 1138’e sırasıyla SHP-2 ve STAT-3 ağlanır. Daha sonra

bunlar da JAK-2tarafından fosforile edilir.

5.Fosforillenmiş SHP-2, GRB-2’ye bağlanır. Bu bağlanma Ras/raf-MAPK/ERK

döngüsünün aktivasyonu ile sonuçlanır. GRB-2direkt olarak JAK-2 tarafından da fosforile

edilebilir.

6.Aktivite olmuş MAPK/ERK nükleusa geçer ve orada c-fos, c-jun, B-jun ve Erg-1 gibi

erken cevap genlerinin transkripsiyonunu sağlar.

7.Diğer taraftan fosforile STAT-3’e cevap veren SOCS-3 gibi genlerin transkripsiyonu ve

translasyonu gerçekleşir. Sentezlenen SOCS-3 proteini fosforile olmuş Tyr 985’e bağlanarak

SHP-2/MAPK/ERK döngüsünü inhibe edebilir veya JAK-2 ‘ye direkt olarak bağlanarak

leptin reseptörü sinyalini negatif yönde regüle edebilir (99).

Biyolojik Fonksiyonları:

Leptin reseptörünün aktivasyonunun ve transkripsiyon faktörlerinin enerji metabolizmasını

düzenleyici etkilerine aracılık eden genler henüz tam olarak bilinmemektedir.

Etkili faktörlerden birisi besin alımını potansiyel olarak uyaran ve sentezi leptin tarafından

inhibe olan Nöropeptit Y (NPY) dir. NPY 36 aa’e sahip olan ve pankreatik polipeptid

ailesinde yer alan bir polipeptittir. NPY memelilerin beyin dokusunda; hipotalamus,

hipokampus ve korteksinde yüksek konsantrasyonda bulunur. NPY’ nin beslenme davranışı

üzerinde güçlü bir uyarıcı etkisi vardır. Şişman hayvan modellerinin çoğunda NPY

konantrasyonları artmıştır. İntra serebroventriküler NPY konsantrasyonları artmıştır.

İntraserebroventriküler NPY infüzyonlarının normal hayvanlarda şişmanlığa neden olduğu

50

gösterilmiştir. Leptinin eksik olduğu ob/ob sıçanlarda NPY ve NPY mRNA

konsantrasyonları yüksek bulunmuştur. Bu hayvanlarda leptin verildiği zaman yiyecek alımı

ile birlikte NPY konsantrasyonları da azalmaktadır. Böylece NPY’nin leptinin etkili olması

için kritik bir rol oynadığı kanısına varılmıştır (96).

Genetik olarak şişman ob/ob sıçanlarda infertilite, hiperinsülinemi, hiperglisemi ve troid

fonksiyon yetmezliği gösterilmiştir. ob/ob sıçanların rekombinant leptin ile tedavi sonucu

vücut ağırlığının düştüğü ve vücut yağ yüzdesinin azaldığı gösterilmiştir. Ayrıca ob/ob

sıçanlarda leptin tedavisi infertilite , hiperinsülinemi ve hiperglisemiyi de düzeltmektedir

(99). Dışarıdan leptin verilmesi bu farelerde hem hızlı ağırlık azalmasına hem de metaolik

anormalitelerin düzelmesine neden olmaktadır (105). .İnsanlarda leptin eksikliği obeziteye

yol açabilmesine rağmen bu gibi bireyler nadirdir. Gerçekte obez insanlarda sıklıkla

sirkülasyondaki leptin düzeyleri yükselmiştir (106). Çünkü bu bireylerde leptinin etkilerine

karşı direnç söz konusudur. Leptin reseptöründe meydana gelen mutasyon bu direncin en

önemli nedenlerindendir (107). Plazma leptin konsantrasyonları BMI ve vücut yağı ile

güçlü bir korelasyona sahiptir (97). Son yıllarda yapılan çalışmalarda leptinin vücut

ağırlığının düzenlenmesinin yanısıra ,immün fonksiyonu , angiogenezi, kemik oluşumunu ,

fertiliteyi de regüle edebildiği gösterilmiştir. Çeşitli dokularda leptin reseptör varlığı rapor

edilmiştir (102).

YÖNTEM ve GEREÇLER

51

2003 Mart-Kasım ayları arasında Dr.Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel

Cerrahi kliniklerinde meme kanseri nedeniyle opere olan 30 hasta ve vücut kitle indexi

açısından benzer, ek hastalığı olmayan 30 sağlıklı kontrol olgusu çalışmaya alındı. Tüm

hastaların preoperatif invaziv meme kanseri tanıları mevcuttu ve operasyon sonrası patolojik

inceleme ile tanılar teyid edildi.

Hasta grubuna ikincil malignite öyküsü, morbid obezite, hipertansiyon, diabetes mellitus ve

diğer metabolik hastalık öyküsü olan hastalar ile hepatik ve renal fonksiyon bozukluğu olan

hastalar alınmadı.

Serum leptin düzeylerinin ölçümü için örnekler operasyondan önceki 3 gün içinde sabah aç

karnına alındı. Tüpe alınan örnekler 15 dakika süre ile 2000 devirde santrifüje edildi ve

serumlar ayrıldı. Örnekler Kit üreticisinin önerilerine uygun olarak ölçümler yapılıncaya

değin -20 C de saklandı. Hastanemiz biyokimya laboratuarında ELİSA yöntemi ile Leptin

ELISA Kit (Linco Research Inc. Cat. #EZHL-80SK) kullanılarak ölçüldü. Testin duyarlılığı

0.5 ng/ml idi.

Bütün hastalarının ve kontrol grubunun vücut kitle indeksi (BMI), Quetelet İndeksi

kullanılarak hesaplandı.

Quetelet İndeksi=Kilo (kg)/Boy (m2)

Hasta grubunun serum leptin düzeyleri kontrol grubu ile karşılaştırıldı. Hasta grubunda

postoperatif histopatolojik parametreler (T evresi, tümör boyutu, nod tutulumu, grade, ER ve

PR durumu ve c-erb-B2 expresyonu) ile leptin düzeyleri arasındaki ilişki incelendi. Ayrıca

hasta özellikleri (yaş, vücut kitle indeksi ve menapozal durumu) ile leptin düzeyleri

arasındaki ilişki de araştırıldı.

Hasta ve kontrol grubu ve diğer klinikopatolojik özelliklere göre ayrılmış gruplar arasındaki

leptin düzeyleri açısından test edilmesinde non-parametrik Mann-Whitney ve Kruskal-

52

Wallis testi kullanıldı. 0.05 değerinin altındaki p değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul

edildi.

Leptin düzeyleri ile tümör boyutu arasındaki bağlantının araştırılmasında ise Pearson

korelasyon testi kullanıldı. Tüm istatistiksel analizler leptin-BMI etkileşiminden

etkilenmemek amacıyla aynı zamanda Leptin/BMI değerleri hesaplanarak bu verilerle

tekrarlandı.

İstatistiksel analizlerde SPSS for Windows 10.0 istatistik programı kullanıldı.

53

BULGULAR

Median yaş hasta grubunda 53 (29-76) yıl ve kontrol grubunda ise 40.5 (17-69) yıl idi.

Hasta grubunda histopatolojik ve demografik parametrelerle leptin düzeyleri arasındaki

ilişki tablo IV’de gösterilmiştir. Meme kanserli grup ile kontrol grubu arasında serum leptin

düzeyleri açısından istatiksel olaral anlamlı fark saptanmadı. Fakat meme kanserli grup

lehine bir artış trendi gözlendi. Uygun örneklem büyüklüğünün sağlandığı çalışma

populasyonunda anlamlı istatistiksel fark gözleneceği beklenebilir. (28.55±19.7 ng/ml hasta

grubunda ve 26.43±19.4 ng/ml kontrol grubunda p= 0.712). Aynı zamanda hasta grubunda

serum leptin düzeyleri ile yaş, menapozal durum, t evresi, nodal tutulum ve c-erb-B2

durumu arasında da istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlenmedi (sırasıyla; p=0.561,

p=0.235, p=0.710, p=0.864 and p=0.067). Bu bulguların dışında serum leptin düzeyleri ile

estrojen ve progesteron reseptör durumları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki

saptandı (sırasıyla; p=0.018 and p=0.037).

Şekil 2:Hasta ve kontrol gurubunda serum leptin seviyeleri (p=0.712)

54

20

22

24

26

28

30

Seru

m L

eptin

Düz

eyle

ri (n

g/m

l)

Hasta grubu Kontrol grubu

Tablo V: Hasta ve kontrol grubunun demografik özellikleri ve serum leptin düzeyleri

Özellikler Hasta grubu Kontrol grubuYaş (yıl)(median-min-max)

Vucut kitle indeksi (kg/m2-ortalama±Standart sapma)

Serum leptin düzeyleri (ng/dl-ortalama±Standart sapma)

53 (29-76)

27.24 ± 4.4

28.55±19.7

40.5 (17-69)

27.32 ± 4.5

26.43±19.4

0

10

20

30

40

50

60

yaş

(yıl)

Hasta grubu Kontrol grubu

Şekil 3. Hasta ve Kontrol Grubunda yaş karşılaştırmas

55

Tablo VI: Hasta grubunda demografik ve histopatolojik parametrelerle serum leptindüzeyleri arasındaki ilişki

TARTIŞMA

Özellikler Hasta sayısı(%)

Serum Leptin Düzeyi(ng/dl)

p

Yaş ≤ 50 >50 Menopozal Durum Premenopoze PostmenopozeT Evresi T1 T2 T3 T4N Evresi N0 N1 N2C-erb-B2 Positif NegatifÖstrojen Reseptör Durumu Positif NegatifProgesteron Reseptör Durumu Positif Negatif

11 (36.7)19 (63.3)

10 (33.3)20 (66.7)

3 (10.0)23 (79.7)4 (13.3)

-

10 (33.3)17 (56.7)3 (10.0)

-11 (36.7)19 (63.3)

17 (56.7)13 (43.3)

11 (36.7)19 (63.3)

28.8228.39

24.8530.40

19.6529.9327.28

-

30.7128.0424.22

-33.7925.52

23.8934.65

23.4331.51

0.561

0.235

0.710

0.864

0.067

0.018

0037

56

Leptin özellikle adipoz dokuda üretilen çeşitli biyolojik aktivitelere sahip bir hormondur.

İnsanlarda plazma düzeyleri toplam vucut yağı ve özellikle kadınlarda obezite ile koreledir.

Leptinin normal ve tümör hücre büyümesini stimüle etmesi, yayılım ve invazyonuna katkıda

bulunması ve angiogenezisteki artırıcı rolü ile östrojenden bağımsız olarak meme kanseri

gelişiminde rolu olabileceğini akla getirmektedir.

İnsanlarda obesite ve leptin ilişkisi ayrıntılı olarak araştırılmıştır. Hipotalamo-hipofizer

işlevdeki değişiklikler obesitenin nedenlerindendir ve leptinin aşırı obesite gelişiminde rolü

olup olmadığı sorgulanmıştır. Ancak insanlarda kesin rolü belirsizdir. Beyinde,

hematopoetik kök hücrelerde, erken fetal karaciğer ve plasentada leptin reseptörleri

bulunmaktadır(108).

Konjenital leptin eksikliği olan kişilerdeki ciddi obesite, leptinin insanlardaki enerji

dengesinin düzenlenmesine katkısı olabileceğini gösteren genetik bir kanıttır. Ancak bugüne

kadar, spontan obesite gözlenen kişilerde leptin ile ilgili kanıtlar, “leptinin bir yağ

denetleyicisi” nden çok, bir yağ habercisi olduğunu düşündürmektedir. Dolaşımdaki leptin

düzeyleri, beden kitle indexi ve vücut yağı yüzdesi gibi obesite ölçümleri ile korelasyon

göstermekte ve obesite de artmaktadır(109).

Obesite kanser riskinin artışına yol açan etmenlerden biridir. Kolon, endometrium prostat

ve meme kanserinin obesite ile ilişkisi ortaya konmuştur. Bu ilişki daha çok hormonal

etkileşim yoluyla olmaktadır. Menapoz sonrası kadınlarda adrenal kaynaklı

androstenedion’un adipoz dokuda aromatazlar yoluyla estron’a dönüşümü bu dönemde

önemli bir östrojen kaynağı sağlamaktadır. Östrojenin ise meme ve endometrium kanseri

gelişiminde rolü olduğu düşünülmektedir. Aromataz eksikliği veya östrojen reseptörü

olmayan deney hayvanlarının obez oldukları gösterilmiştir(110).

Yine yapılan diğer bir değerlendirmede menapoz öncesi ve sonrası kadınlarda obesitenin,

meme kanseri gelişimi riskini, östrojenik aktivite ile bağlantılı olarak oluşturduğu ortaya

57

konmuştur. Bu ilişki menapoz öncesinde çok belirgin olmamakla birlikte menapoz

sonrasında ve özellikle daha ileri yaşlarda oldukça belirgindir(111) .

Bu ilişkide leptinin rolü ne olabilir?

Leptin yağ hücreleri tarafından sentezlenen ürünlerden birisidir. Bu açıdan bakıldığında

yağ hücresinin endokrin bir hücre, adipoz dokuyu ise endokrin bir organ gibi düşünmek

doğru olacaktır. Bu dokudan salınan leptin ve diğer sitokinlerin artışı obesite ile ilgili

inflamatuar süreçte rol oynayabilir. Leptinin hücre proliferasyonunun malign veya benign

yönde gelişmesinde rolü olabileceği ileri sürülmüştür. Akciğer, mide kanseri ve lösemik

hücrelerde leptin reseptör varlığı gösterilmiştir(112-114).

Ayrıca leptinin meme dokusu gelişimi üzerine etkisinin incelendiği çalışmada, leptinin

normal ve malign meme epitel hücrelerinin proliferasyonunu leptin reseptörleri aracılığıyla

stimüle edebileceği gösterilmiştir. Özellikle leptinin fizyolojik konsantrasyonlarında bu

hücrelerde JAK/STAT yolu aktive edilir. İlginç olarak leptine bağlı büyüme artışı meme

kanseri hücre dizilerinde görülmesine rağmen, normal meme hücre dizilerinde

görülmemektedir. Leptin yetersizliği veya leptin reseptör iletiminde sorun olan farelerde

meme dokusu morfolojisi ve epitelyal gelişiminde bozulma gözlenmiştir(115).

Bizim çalışmamızda meme kanserli hastalarda ortalama leptin düzeyleri daha yüksek

olmasına rağmen olgu ve kontrol grubu arasındaki leptin düzeyleri arasında istatistiksel fark

saptanmamıştır.

Yapılan çalışmalarda obezite ile birlikte yüksek leptin düzeyilerinin meme kanseri

gelişimini etkilediği öne sürülmüştür(115).

Meme kanseri ve serum leptin düzeylerindeki yükseklik obezite ile birliktedir. Bizim

çalışmamızın dizaynında ise leptin düzeylerinin meme kanserindeki direkt etkisini

belirlemek için hasta ve kontrol gruplarındaki olguların vücut kitle indexleri benzerdi. Bu

bulgular, leptin konsantrasyonunun meme tümör hücrelerinin proliferasyonuna katkısının

58

deneysel olarak gösterilmiş olmasına rağmen, meme kanseri ile ilişkisinin daha çok obezite

ile bağlantılı olduğunu düşündürmektedir.

Tüm yapılan çalışmalar değerlendirildiğinde ve bu konuda yapılacak daha geniş çalışmalar

ile leptinin meme kanserindeki rolu saptanıp leptinin fonksiyonel inhibisyonu ile meme

kanserinden korunmada ve tedavide yeni yaklaşımlar ortaya konabilir.

ÖZET

59

Biz bu çalışmamızda meme kanserli hastalarda serum leptin seviyesinin sağlıklı

kontrol grubuna kıyasla bir artış olup olmadığını elirlemeyi amaçladık.

Çalışma için 30 meme kanserli kadın hasta ve 30 tane sağlıklı kadın kontrol olgusu

seçildi. Her iki grubun vücut kitle indexi benzerdi.Hasta ve kontrol grubunda leptin

düzeyleri ölçüldü ve Leptin/BMI hesaplandı.

Hasta grubu ve kontrol grubunun leptin düzeyleri karşılaştırıldı.Ayrıca hasta

grubunda postoperatif patolojik parametreler ile leptin düzeyi arası ilişki ve hasta özellikleri

(yaş, vücut kitle indexi ve menopozal durum) ile leptin düzeyi arası ilişki incelendi.

Olgu ve kontrol grubunun serum leptin seviyeleri karşılaştırıldığında meme

kanserli hasta grubunda leptin düzeyleri kontrol grubuna göre yüksekti ancak istatistksel

olarak anlamlı bir fark saptanmadı(p= 0.712).

Hasta grubunda serum leptin seviyeleri ile yaş, menapozal durum, T evresi, nodal

durum, c-erb B2 pozitif veya negatif olması arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark

yoktu (sırasıyla p=0.561, p=0.235, P=0.710, p=0.864, p=0.067).

Leptin düzeyleri ile östrojen progesteron reseptör durumları arasında anlamlı bir

fark vardı (p=0.018 p=0.037).

Meme kanseri ve serum leptin seviyesindeki yükseklik obezite ile birliktedir.

Bizim çalışmamızın dizaynında ise leptin düzeylerinin meme kanserindeki direkt etkisini

belirlemek için hasta ve kontrol gruplarındaki olguların vücut kitle indexleri benzerdi. Bu

bulgular, leptin konsantrasyonunun meme tümör hücrelerinin proliferasyonuna katkısının

deneysel olarak gösterilmiş olmasına rağmen, meme kanseri ile ilişkisinin daha çok obezite

ile bağlantılı olduğunu düşündürmektedi

60

KAYNAKLAR

1. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Friedman JM. Positional cloning of

the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372: 425–32.

2. Sinha MK, Caro JF. Clinical aspects of leptin. Vitam Horm 1998; 54: 1–30.

3. Caro JF, Sinha MK, Kolaczynski JW, Zhang PL, Considine RV. Leptin: the tale

of an obesity gene. Diabetes 1996; 45: 1455–62.

4. Caro JF. Leptin: from 1958 to the present. Can J Diabetes Care 1998; 22: 18–23.

5. Flier JS, Flier EM. Obesity and the hypothalamus: novel peptides for new

pathways. Cell 1998; 92: 437–40.

6. Dagogo-Jack S, Fanelli C, Paramore D, Brothers C, Landt M. Plasma leptin and

insulin relationships in obese and nonobese humans. Diabetes 1996; 45: 695–8.

7. Smith FJ, Rivera I, Tanenbaum R, Smith W, Campfield LA. Weight loss reverses

decreased sensitivity to exogenous ob protein (leptin) in diet-induced obese mice.

Int J Obesity 1998;22 (Suppl 3): 41.

8. Ganong WF. Review of Medical Physiology, 18th ed. Appleton and Lange: New

York 1997; 223.

9. Peter G. Kopelma, Michael J.Stock. Epidemiyologi: Obezitenin tanımı ve

sınıflaması in klinik obezite.1998; Bölüm 3, s. 64-65.

10.Campfield L,Smith F,Guisez Y, Devas R, Burn P: Recombinant mouse OB

protein: Evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural

networks.Science1995; 269: 546-9

61

11.Shimabukuro M, Koyama K, Chen G, et all: Direct antidiabetic effector leptin

throught triglyceride depletion of tissues.Proc Natl Acad sci USA 94: 4637-41,

1997.

12.Havel PV, Kasım-Karakaş S, Dubuc GR: Gender differences in plasma leptin

consentrations. Nat med 1996; 2: 949-950

13.Sinha MK, Ohanessian JP : Nokturnal rise off leptin in lean, obese and NIDDM

subjects. Clin Invest 1996,97: 1344-1347

14.Akio Inui Neuropeptide Y: a key molecule in anorexia and cachexia in vasting

disorders? In Moleculer medicine1999 : 79-86,

15.Simons PJ, Annemie MWJ, Schols L, Campfield A, Emiel FMW, Saris WH.

Plasma concentration of total leptin and human lung-cancer-associated cachexia.

Clinical Science 1997; 93: 273–7.

16.Wallace M, Sattar N, Donald C. Effect of weight loss and the inflammatory

response on leptin concentrations in gastrointestinal cancer patients. Clin Cancer

Res 1998; 4: 2977-9. (Abstract)

17. Tessitore L, Vizio B. Leptin: a novel marker for breast cancer progression. In:

2nd Balkan Congress on Oncology, Izmir. 1998;163–7.

18. O’Brien SN, Welter BH, Price TM, Clemson U, Glemson SG. Presence of leptin

in breast cell lines and breast tumors. Biochem Biophys Res Commun 1999; 259:

695–8.

19. Mantzoros CS, Bolhke K, Moschs S, Cramer DW. Leptin in relation to

carcinoma in situ of the breast: a study of pre-menopausal cases and controls. Int

J Cancer 1999; 80: 523–6.

62

20.Marttunen MB, Anderson S, Hietanen P, Karonen S, Koistinen HA, Koivisto VA,

et al. Antiestrogenic tamoxifen and toremifene increase serum leptin levels in

postmenopausal breast cancer patients. Maturitas 2000; 35: 175–9.

21.Greenlee RT, Murray T, Boiclen S. et al. Cancer sta tistics, 2000. CA Cancer J

Clin2000; 50: 7-33

22.Boring CC, Squires TS. Tong T : Cancer statistics 1993. C.A. Cancer J Clin

1993; 43 : 4-26.

23.Hoover R. Breast cancer: geographic, migrant, and time-trend patterns In: Former

JSP. ed. Accomplishments in cancer research. New York: Lippincott- Raven,

1996

24.Muir C, Waterhouse J, Mack T et al (eds) : Cancer incidince in five continents,

vol 5 IACR Scientific Publication No 88. Lyon International Agency for Cancer

Research, 1987

25.Seer J : Cancer statistics review 1973 - 1990. In Miller B, Gloeckler R, Hankey B

et al (eds:) Breast. Bethesda, NIH publication, 1992

26.Freeman HP : Cancer in the socio-economically disadvantaged. C.A. Cancer J

Clin 1987; 39 : 267 - 287

27.Tannock IF, Hill RP (eds) : The basic science of Oncology. 2nd ed. NewYork,Mc

Graw - Hill, 1992.

28.Tulinius H : Famial breast cancer in Iceland. Int J Cancer 1982; 29: 365-371

29.Mocklin MT : Comparison of the number of breast cancer deaths observed

in relatives of patients and the number expected on the basis of mortality

rates.JNCI1959; 22 : 927 - 940.

63

30.Anderson DE, Badzioch MD : Risk of familial breast cancer. Cancer1985; 56 :

383 – 387.

31.Ottman R, King M, Pike Vic et al : Practical guide for estimating risk for familial

breast cancer. Lancet ii : 556 - 559, 198.

32.Lynch HT, Watson P, Conway TA et al : Clinical genetic features in hereditary

breast cancer.Breast Cane Res Treat 1990; 15 : 63 - 75.

33.Claus EB, Risch NJ, Thompson WD : Age at onset as an indicator of familial risk

of breastcancer. Am J Epidemiol 1990;131 : 961 - 967

34.Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eiclens D et al : A strong candidate for the breast

and ovarian cancer susceptibility gene BRCA-I. Science 1994; 266 : 66 -71.

35.Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J et al : Localization of a breast cancer

susceptibility gene, BRCA-2 to chromosome 13q. Science 1994 265: 2088-2090.

36.MacMahon B, Trichopoulos D, Brown J et al : Age at menarche, probability of

ovulation and breast cancer. Int J Cancer 1982; 29 : 13 - 20.

37.Brinton LA, Hoover R. Fraumeni JF : Reproductive factors in the aetiology of

breast cancer. Br J Cancer1983; 47 : 757 – 762.

38.Veronesi U, Goldhirsch A, Yarnold 1 : Breast Cancer. In Peckham M, Pinedo H.

Veronesi U (eels) : Oxford Textbook of Oncology, Oxford University Press1995 pp:

1243 – 1289.

39.MacMahon B, Cok P, Lin TM et al : Age at first birth and cancer of the breast. A

summary of an international study Bull WHO 1970; 43 : 203 - 212.

40.Musev VC, Collins DC, Musey Fl et al: Long – term effect of a first pregnancy on

the secretion of prolactin. N Engl J Med1987; 316 : 229 - 232.

64

41.Brind J, Chinchllli V. Severs W. Summy-Long J. Inclu- ced abortion as an

independent risk factor for bre ast cancer: a comprehensive review and meta-

analysis. J. Epidemiol Community Health: 50: 481- 496,1996

42.Miler WR : Oestrogens and breast cancer. Biological considerations. Br Med Bull

1990; 47 : 470 – 478.

43.Moore JW, Clak GM, Bulbrook RD et al : Serum concentrations of total and

nonprotein bound oestradiol in patients with breast cancer and normal controls. Int J

Cancer 1982; 29 : 17 - 22.

44.Pullinger BD : Increase in mammary carcinoma and adenoma and incidence of

others tumors in C- HF females after oophorectomy and high dosage with some

estrogens. Br J Cancer 1961; 15 : 574 - 580.

45.MacMahon B, Cole P, Brown JB et al : Urine estro gen profiles of Asian and

North American Women. Int J Cancer1974; 14 : 161 - 168.

46.Wysowski DK. Comstock G\V. Helsing KJ. Lau HL. Sex hormone levels in

serum in relation to the development of breast cancer. Am J Epidemiol 1987 ;

125: 91-799.

47.Key TA, Pike MC: The role of oestrogens and pro-gestagens in the epidemiology

and preventionof breast cancer, llur J Cancer Clin Oncol1988; 24: 2935.

48.Thomas DB. Oral contraseptives and breast cancer: review of the epidemiologic

literature. Contraseption1991; 43: 597-642.

49.Collaborative Group on Hormanal Factors in Breast Cancer. Breast Cancer and

hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51

epidemiologic studies of 52.705 women with breast cancer and 108.411

women without breast cancer. Lancet 1997; 350: 1047-59.

65

50.Howe Gr, Hirohata T, Hislop TG et al : Dietary factors and risk of breast cancer :

combined analysis of 12 case-control studies. JNCI 1990; 82 : 561 - 568.

51.Cahen LA, Kendal ME, Zang E et al : Modulation of N-nitrosomethylurca-

induced mammary tumor promotion by dietary fiber and fat. JNCI 1991; 83 : 496

- 498.

52.Toniolo P, Riboli E, Shore RE et al :Consumption of meat, animal products, protein and

fat and risk of breast cancer : a prospective cohort study in New York. Epidemiol 1994; 5 :

391 - 397.

53.Dun Se, Kori FW, French J, et al. Dietary restriction reduces insuline like

growth factor I levels, which modulates apoptosis, cell proliferation, and

tumor progression in p53 deficient mice. Cancer Res 57

54. Rohan TE, Howe GR, Friendenrich CM et al : Dietary fiber vitamins A, C and E

risk of breast cancer. A cohort study. Cancer Causes Control 1993; 4 : 29 – 35

55.Reichman ME, Judcl JT, Lonscope C et al : Effects of alcohol consumption on

plasma and urinary hormone concentrations in premenopausal women. J Natl

Cancer Inst1993; 85 : 722 - 726.

56. Kolar J, Bek V. Vrabeck R : Hypoplasia of the growing breast after contact -X-

ray therapy for cutaneous angiomas. Arch Dermatol 1967 ; 96 : 427 - 429.

57.Hancock SL, Tucker MA, Hoppe RT : Breast cancer after treatment of Hodgkin's

disease. JNCI 1993; 85 ; 25 -29.

58.Kvans JS, WennbergJE. McNeil BJ : The influence of diagnostic radiography on

the incidence of breast cancer and leukemia. N Engl J Med 1986; 315 : 810 – 815

59.Vena JE, Graham S, Hellman R et al : Risk of premenopausal breast

cancer and use of electric blankets. Am J Epidemiol 1994; 140 : 974 - 979.

66

60.Bernstein L, Henderson BE, Hanisch R et al: Physical exercise activity reduces the

risk of breast cancer in young women. JNCI 1994; 86 : 1403 - 1407.

61.Palmer JR, Rosenberg L : Cigarette smoking and the risk of breast cancer.

Epidemiol Rev 1993; 15 : 145 – 148.

62. Fettareh A. Tavassdi. Pathology of the Breast. McGrow Hill Second Edition 1993

New York

63.Greennall, MJ.: Cancer of the breast in morris, P. J., Ma/t R.A (eds) Oxford

Textbook of Surgery. New York, Oxford University Press 1994.

64.O’Grady L.F., Lindfords K. K., et al: The Palpable Breast Mass in O’Grady L.F. et

al. (eds). Reast Disease Boston, Little, Brown Co. 1995.

65.Harris J. R.: Staging of breast carcinoma in carris, J.R et al (eds) Breast Diseases.

Philadelphia J. B. Lippincott Co:1996

66.Tabar L, Fagerberg G, Duffy SW et al: Update of the Sweedish two-county

program of mammografic screening on breast cancer.Radio0l Clin North Am

1992; 30: 187-210.

67.Swann CA, Kopans DB et al: The halo sign of malignant breast lesions.AJR 1987;

149: 1145-1147.

68.Feig SA:Breast Masses: Mammographic evaluation Radiol Clin North A 1992;

30:67-92.

69.Frouge C. Tristant H, Guinebretiere J, Meunier M, Contesso G, Di Paola R, Blery

M: Mammographic lesions suggestive of radial scars: Microscopic findings in 40

cases. Radiology 1995; 195: 623-625.

70.Kopans DB, Swann CA, White G, Mc Carthy KAHall DA, Belmonte SJ,

Gallagher W: Asymmetric Breast Tissue. Radyology 1989;171:639-643.

67

71. Ikeda DM, Andersson I: Ductal carsinoma in situ. Radiology 172:661-666,1989

72.Kopans DB, Meyer JE, Lindfors KK: Whole-brewast US imaging :four years

follow up.Radiology 1985; 157:505-507.

73.Bruneton JN, Caramella E, Hery M, Aubanel D, Manino JJ, Picard JL:Axillary

lymph node metastases in breast cancer:preoperative detection with US. Radiology

1986; 158:325-326.

74.American College of Radiology : Breast İmaging Reporting and Data System

(BI-RADS), ed 2. Reston,VA, American College of Radiology, 1995.

75.Kuhl CK, Mielcareck P,Klaschik S, et al: Dynamic breast imaging: Are signal

time course data useful for differantial diagnosis of enhanced lesions? Radiology

1999; 211;101-110.

76.ASCO Expert Panel T: Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in

breast and colorectal cancer: Report of the American Society of Clinical Oncology

Expert Panel. J Clin Oncol1996; 14: 2843-2877.

77.Bast RC Jr, Radvin P, Hayes DF, et al: 2000 Update of Recommendations for the

Use of Tumor Markers in Breast and Colorectal Cancer: Clinical Practice

Guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001; 19:

1865 – 1878.

78.Yasasever V, Dincer M, Camlica H, et al: Utility of CA 15 - 3 and CEA in

monitoring breast cancer patients with bone metastases: Special emphasis on

"Spiking" phenomena. Clin Biochem 1997; 30: 153 – 156.

79.Duncan JL, Price A, Rogers K: The use of CA 15 -3 as a serum tumour marker in

breast carcinoma. Eur J Cancer Clin Oncol 1991; 17: 16 – 19.

68

80.Miserez AR, Gunes I, Muller - Brand J, et al: Clinical value of a mucin -like

carcinoma-associated in monitoring breast cancer patients in comparison

with CA 15 - 3.Eur J Cancer1991; 27: 126 - 131

81.Molina R, Jo J, Zanan G, et al: Utility of c - erbB2 in tissue and in serum

in the early diagnosis ot recurrence in breast cancer patients: Comparison

with carcinoembryonic antigen and CA 15-3. Br J Cancer 1996; 74: 1126

– 1131.

82.Fehm T, Maimonis P, Weitz S, et al: Influence of circulating c - erbB2

serum protein on response to adjuvant chemotherapy in node - positive

breast cancer patients. Breast cancer Res Treat 1997; 43: 87 – 95.

83. Mc Clelland RA, Berger U, Miller LS, et al: Immu-nocytochemical assay

for estrogen receptor in patients with breast cancer: Relation slip to a

biochemical assay and to outcome of therapy. J Clin Oncol 1986; 4: 1171

– 1176.

84.Blarney RW, Bishop HM, Blake.IRS, et al: Relationship between primary

breast tumor receptor status and patient survival. Cancer 1980; 46: 2765-

2769

85.Lippman ME, Allegra JC: The response to endocrine and cytotoxic

chemotherapy in human breast cancer and the disease - free interval.

Cancer1980; 45: 2992 – 2997.

86.Azzopardi ]G, Chepick OF, Hastmann \VH, et al: The World Health

Organization histological typing of breast tumors. Second edition. Am J

Clin Pathol 1982; 78: 806-816.

69

87.Aydıner A, Topuz E.Meme kanserinde prognostic faktörler. Meme Kanseri

(ed. E Topuz) 1998.

88.Goldhirsch A, Click JH, Celber RD, Senn HJ. Meeting

Highlights:International Consensus Panel on the Treatment of Primary

Breast Cancer.] Nad Cancer Inst 1998; 90:1601-1603..

89.Wolmark N, DignamJ, Fisher B. The addition of tamoxi/en tolumpectomy

and radiotherapy in the treatment ofductal carcinoma in situ (DCIS):

Preliminary results of NSABP protocol B-24. BreastCancer Res Treat

1998; 50: 227

90.Osborne MP, Hoda SA. Current management of lobular carcinoma in situ

of the breast. Oncology (Huntington NY) 1994; 8: 45-49.

91.Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Tamoxifen and chemotherapyfor

lymph node-negative, estrogen receptor positive breast cancer. J Natl

Cancer Inst1997; 89:1673-1682.

92.EBCTCG: Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the

randomised trials. Lancet 1998; 352:930-942.

93.Recht A, Come SE, Henderson 1C, et al. The sequencing of chemotherapy

and radiation therapy after conservative surgey for early-stage breast

cancer. N EngJ Med 1996; 334:1356-1361.

94.Aydıner A, Topuz E. Meme kanserinde adjuvan sistemik tedavi. Meme

Kanseri (ed. E Topuz), 1998.

95.Levine MN, Bramwell VH, Pritchard KI, et al.for the National

CancerInstitute of Canada Clinical Trials Group. Randomized trial of

intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy in

70

premenopausal women with node-positive breast cancer. J Clin Oncol

1998; 26: 2651-58.

96.Teker Z, Ozer G, Topaloglu K, Mungan NO, Yuksel B. Leptin yapı ve

fizyolojisi. Arşiv 2002; 11: 30-40

97. Considine RV, Caro JF. Leptin and regulation of bodyweight. Int J

Biochem Cell Biol 1997; 29: 1255-1272

98. Green ED, Maffei M, Braden W, Proenca R, Desilva V,Zhang Y, Chua SC,

Leibel RL, Weisbenbach J, FriedmanJM. The human obese (OB) gene:

RNA expression patternand mapping on the physical, cytogenetic, and

genetic massof chromosome 7. Genome Research 1995; 5: 5-12.

99.Brann DW, Wade MF, Phandapani KM, Mahesh VB,Buchanan CD. Leptin

and reproduction. Steroids 2002; 67: 95-104.

100.Sandoval DA, Davis SN. Leptin: Metabolic control and regulation. J

Diabetes Complications 2003; 17:108-113

101. Gomez-Ambrosi J, Salvador J, Paramo JA, Orbe J, De IralaJ, Diez-

Cabarello A, Gil MT, Cienfugeos JA, Fruhbeek G. Involvement of leptin

in the association between percentage of body fat and cardiovascular risk

factors. Clin Biochem 2002; 35: 315-320.

102.Konstantinides S, Schafer K, Koschinick S, Loskutoff DJ.Leptin-dependent

platelet aggregation and arterial thrombosis suggest a mechanism for

atherothrombotic disease inobesity. J Clin Invest 2001;108: 1533-1540

103.Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Freidman JM. Positional

cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372:

425-432.

104.Tartaglia LA. The leptin receptor. J Biol Chem 1997; 272: 6093-6096.

71

105.Pelleymounter MA.Cullen MJ, Baker MB, Hecht R, WintersD, Boone T, Collins

F. Effects of the obese gene product onbody weight regulation in ob/ob mice.

Science 1995; 269:540-543.

106.Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriuciunas A, Stephens TW, Nyce MR,

et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese

humans. N Engl J Med 1996; 334: 292-295.

107. Freidman JM, Halaas JL. Leptin and regulation of body weight in mammals.

Nature 1998; 395: 763-770.

108.Cioffi, 3A, Shafer AW, Zupancic TJ. et al. Novel B219/08 reseptor

ısoforms:possible role of leptin in hematopoiesis and reproduction. Nature

Medicine 1996; 2:585-588

109.Considine RV, Sinha MK, HEimanML,et al.Serum immunoreactive-leptin

concentrations in normal-weight and obese humans. New England Journal of

Medicine 1996; 334: 292-295

110.Bray G.A.The underlying basis for obesity:relationship to cancer.J Nutr 2002

Nov;132 (11 suppl): 34515-34555.

111.Stephenson GD , Rose DP. Breast Cancer and obesity: an update. Nutr Cancer

2003; 45 (1): 1-16

112.Tsuchiya T,Shimizu H, Horie T,Mori M.Expression of Leptin receptör in lung:

leptin as a growth factor. Eur j Pharmacol 1999; 365: 273-279.

113.Mix H, Widjaja A, Jandl O, Cornberg M, Kaul A,Goke M, et al. Expression of

Leptin and Leptin receptor isoforms in the human stomach. Gut 2000; 47: 481-

486

72

114.Hiro M, Nakaro T, Yamane T, Ohta K, Takubo T, Tatsumi N. Leptin receptor

and leukemia.Leuk Lymphoma 2000; 36: 457-461

115.Hu X, Juneja SC, Maihle NJ, Cleary MP Leptin-Growth Factor in Normal and

Malignant Breast Cells and for Normal Mammary Gland Development. Journal of

the National Cancer Institute 2002; 94 (22): 1704-1711

73