MEMBRAN TRANSPORT MEKANİZMALARI

Dr.Sinan Trablus

Membran porlarından geçebilen solütler, iki değişik mekanizma ile ta-şınırlar: a) Diffüzyon

b) Ultrafiltrasyon (konveksiyon)

Rastgele molekül hareketinin bir sonucu olduğu kabul edilir. Örneğin, A solüsyonunda bulunan bir solüt molekülü, hareket ettikçe zaman zaman membrana çarpar. Eğer bu molekül yeterli büyüklükte bir membran poru İle karşılaşacak olursa, membrandan B solüsyonuna geçer. Benzer şekilde, B soîüsyonundaki düşük molekül ağırlıklı bir solüt, ters yönde hareket ederek A solüsyonuna geçebilir (Şekil 1).

Şekil 1. Diffüzyon ve ultrafiltrasyonun işleyişi. Her İkisinde de küçük molekül ağırlık lı solütler yarı geçirgen membrandan geçerken, büyük solütler geride kalmaktadır.

53

DİFFÜZYON

1. Çarpma sıklığı ve konsantrasyon farkının (elektrokimyasal gradyent) önemi:

Bir solütün A solüsyonundan B solüsyonuna ve oradan da tekrar geri-ye geçiş hızı, solüt moleküllerinin membranın her iki tarafına çarpma sık-lığına bağlıdır. Çarpma sıklığı da, solüt konsantrasyonunun membranın her iki tarafındaki yoğunluğuna bağlıdır. Buradan şu sonuç çıkarılabilir: Belli bir solüt İçin her iki solüsyon arasındaki konsantrasyon gradyenti en yüksek değerde iken, o solütün A solüsyonundan B solüsyonuna geçişi en fazla miktarda olur.

2. Diffüzyon hızı mutlak ısı (ortalama 273 ° K oda ısısı) İle orantılıdır. 260 - 2800 K arasında değişen mutlak ısı derecelerinin diffüzyon hızı üze rindeki etkileri gözardı edilebilecek kadar küçüktür.

3. Molekül ağırlığı: Bir solütün molekül ağırlığı ne kadar fazla ise, membrana çarpma sıktığı ve diffüzyon ile geçiş hızı da o derece az olur. Di ğer bir deyişle; bir solüsyondaki molekülün hızı, molekül ağırlığı İle ters orantılıdır. Küçük moleküller hızlı hareket ettiklerinden dolayı membran- la sık sık çarpışırlar; böylelikle difüzyon ile membrandan geçiş oranları fazladır. Oysa büyük moleküller düşük hızda hareket edip membrana da ha seyrek çarptıkları için membrandan yavaş geçerler.

4. Membran direnci:

a) Membranın kendisine bağlı direnç: Membranın solüt geçişine karşı direnci, membran kalın, porlarının sayısı az ya da porları dar ise yüksek tir. Ayrıca membranın yüzey alanı, porlarm geometri ve dağılımı, yüzey ka rakteristikleri (yük ve hidrofilisite) de solut transportunu etkiler.

b) Membrana komşu bölgelerde bulunan durgun sıvı tabakalarına bağ lı direnç:

Membranın her iki tarafındaki karışmamış sıvı tabakaları, membran yü-zeyindeki efektif konsantrasyon gradyentini azaltarak solüt transportunu engellerler.

c) Proteine bağlı üremik toksinler: Hemodiyaliz ile proteine bağlı toksinlerin uzaklaştırılması, plazmada

54

bulunan serbest fraksiyon yüzdesine bağlıdır. Başka bir deyişle bu, diya-lize maruz kalan toksin fraksiyonudur. Proteine bağlı toksinlerin uzaklaş-tırılmasında, ayrıca serbest fraksiyonun proteine bağlı fraksiyon tarafın-dan ne kadar hızlı bir şekilde yerine konduğu da önem taşır.

Diffüzyon Kuralları Diffüzyonu etkileyen major klinik değişken solut konsantrasyonudur.

Fİck diffüzyon kanunu, diffüzyon hızının membran alanı ve solut konsant-rasyon gradyenti ite lineer olarak bağlı olduğunu, oysaki membran kalın-lığı ile ters orantılı olduğunu gösterir:

J solüt akımı (mg/dk), .DA

J= _______________________ ∆C konsantrasyon gradyenti (mg/ml), X . ∆C A membran alanı (cm2),

X membran kalınlığı (cm), D diffüzyon katsayısıdır (cm2/dk), D sabiti, solüte karşı membran materyalinin permeabilitesinin bir ölçütü-dür. Eşitliğin sağ tarafına yerleştirilen eksi işareti, solütün A solüsyonundan uzaklaşarak B solüsyonuna doğru yaklaştığını gösterir.

Diffüzyonun Klinik Uygulamaları Hemodiyaliz Devresi

Diyaliz sırasında kan ile diyalizat kompartmani arasındaki konsantras-yon gradyentinin dengeye ulaşması engellenir. Konsantrasyon gradyenti, diyalizat kompartmani sürekli olaraktaze diyaliz solüsyonu İle doldurula-rak ve diyaliz olmuş kan diyaliz olmamış kan İle değiştirilerek maksimum-da tutulur.

Diyaliz solüsyonu akış yönünün kan akış yönüyle ters yönde olmasının amacı, kan ile diyalizat arasındaki atık ürün konsantrasyon gradyentini di-yalizerin her yerinde maksimum düzeyde tutmaktır.

55

Diyalizörin tam kan klirensî Diyalizörin etkinliğini daha İyi belirtebilmek İçin, belli bir atık maddenin

kan konsantrasyonundaki azalma yüzdesi, diyalizörden geçen kan akım hızı İle çarpılarak bir dakikada atık üründen temizlenen kan volümü elde edilir. QB: Kan akım hızı (ml/dk)

AC-VC AC: Solütun diyalizer girişindeki kon- Kl i rens : QB x (—------------ - ) s an t ras yonu (mg /d l )

∆C VC: Solütün diyalizer çıkışındaki kon- santrasyonu (mg/dl)

Örnek:: Diyalizer girişinde 100 mg/dl olan plazma BUN düzeyinin, diyalizer çıkışın-da 30 mg/dl olarak bulunması, %70' lik bir azalmayı İfade eder. Kan akım hızının 200 ml/dk olduğu kabul edilecek olursa, bir dakikada 140 ml kan,üreden temizlenmiş olur. Klirens: 200 x 0.70 = 140 ml/dk

Üre klirensini etkileyen faktörler Diyaliz sırasında tam kan klirensinin en önemli belirleyicileri, kan akım

hızı, diyaliz solüsyonu akım hızı, diyalizer etkinliği, molekül ağırlığı ve membran yüzey alanıdır. a) Kan akım hızının etkisi:

Kan akım hızı arttığında , diyalizer üreyi aynı etkinlikte süzemez. Böy-lece, diyalizer çıkışında plazma BUN yükselir. Kan akım hızının %ıoo artı-rılması kan üre klirensini %25-43 oranında yükseltir. b) Diyaliz solüsyonu akım hızının etkisi:

Daha yüksek akım hızı ürenin kandan diyalizata doğru difüzyonunu arttırır, ancak bu etki çok fazla değildir (%5-10). Belirli bir limit değer (600 ml/dk) üzerindeki diyalizat akımı küçük moleküllerin klirensini negatif olarak etkiler.

56

c) Diyalizer etkinliği: Bir diyalizerin üre eliminasyonu yönünden etkinliği, KoA (diyalizer kitle

transfer alanı katsayısı) adı verilen bir sabite ile belirlenir. Burada KoA katsayısının birimi ml/dk olup, Ko' nın birimi ise cm/dk'dır (A membran alanını gösterir).

KoA, kan akım hızı İle klirens arasındaki İlişkiyi gösteren eğrinin, şekil ve yüksekliğini belirler. Bir diyalizerin KoA'sı bilindiği takdirde, belli bir kan akım hızı (Qb) ve diyalizat akım hızında (Qd), kan üre klirensini bula-bilmek için bir nomogram kullanılabilir (Şekil 2).

Şekil 2. KoA' sı 400 olan orta etkinlikli bir diyalizer İle 800 olan yüksek etkinlikli bir diya-lizerde, kan akım hızı (Qb) ve kan üre klirensi arasındaki ilişki. Düz çizgi, diyalizat akım hı-zı (Qd) 500 mi / dk İken bulunan değerleri göstermektedir. Kesik çizgili eğride ise diyali-zat akım hızı 800 mi / dk İken bulunan değerler gösterilmiştir.

KoA, membran alanının ve konsantrasyon gradyentinin herbir ünitesi başına olan solüt akışı olarak düşünülebilir.

Konsantrasyon gradyentinin herbir ünitesi başına olan soliit akışı "di-yalizans" olaraktanımlandığına göre, KoA membran alanının herbir ünite-

57

, , )M:o'

...: ---"o

,-- --

i=bl)

~bl)

,)bl)E

~E

i ~

O

J'-

O

-ý.t'\:~

O

x.-

;x'" =

>

-O

J'" c:

OJ

-'v .-N

O "o

x.-c:

'--E

~

.=

OJ "o

"--' X

c.'- .-.-x

~c::E

.o~:=

:>

OJ

~

X

"o'-

v>

.-c:::

.M ra :-

~-~

c:

O~

C:o~

C:

'~;M

>-~

~O

J v>

X

~c:~

OJi::j.

"O,-zu

~,

:0 c:

OJ

OJ

~

..."0 v>

c: ...:

~

~.-

O':::

c: V

>:o'

~~

O"-'-

.-~

x ('y'\ bl)

, "-- ...

"it: c:

.=

...E.-~

.o -

; "o

"o """

)bl) O

, c:~

-'"c:

...=

~

,-~

'v

-"o

X

: )bl)

'C:

OJ "o

~~

---'-

x bl)

:~,.0=

E

x

EC

: O

J.-O

-

OJx('Y

'\°E

"'al

-E"'--''- .

>- .-'

OJ

~.o

v>-x

.-O

.-.

"0:-.'- .

o..0'-

~

..:- N

C

vi ~

'-

=

.-C

O

(1) C

O

'-

C

-=

)bI) >

.Po

CO

C

C

O

(1) .-'-

~C

ON

"0"0(1)

CO

"iÖ =

«~

.~

U

CO

---

CV

I>

O~

CO

-~.-

~

CO

>>

,tý="O

0(1)=

6O

,,-..

(1) '-

U

.-..o

'- >

~

, -

, ~

'- '=

C

>

"o

.-(1)

vi C

O

C

CO

-Ý

=N

~

.-vi

.-..-=

' ~

.: "iÖ

C

~

~

.: =

=>

-oS

;3(1)(1)

..0=6

>C

.~

-.:~(1)

VI~

:0(1)(1)

==

'C

: C

O «

O.~

vi

"o .:=

.O!!!"\O

-~(1)

~

C

~

E

i ~

:='

(1) ~

C

O

(1) C

0'-

>-

",;vi

-"O.

.-O

C~

CO

O

,-"O

~

>0=

-u.CV

'I::;2-ö(1).-

E~

(1)

CO

~

C

O

-"o--

E'--

'" >

(1)"0

CO

.S"o

~

CO

:0 C

O -C

E'-

CO

N

'-- (1)

~

., .-ro

-(1) C

O--

VlN

--N'-

-CO

C

O

C

:='

CO

'"

>

'- '"

-CO

-"o .-.~

E

C

O

C

-CO

C

"o.~

->:=

'"5:='

=

vi (1)

~

O

=6

~O

~

~

vi C

O

>

'ci:;'- O

C

O

C

C

CO

..~

~

.-OC

O

VI.~

C

)~

,J (1)

cv'i u-

r-..

N

(1) vi-

-.., .-(1)

vi "o

~

'- '-

i-N

C.-(1)

-C

O

.-'- -'"

O>

ro

='

CO

.- C

)bI) -O

.->-

C

.~

..o ::;2

(1) !;E

; \o

"o .-O

-N

"o

vi

=

"o>C

O-

(1) «C

O(1)

vý>V

I vi

C

~

CO

.-E

CO

O

..c:: .-C

O .~

."o

'J -.-

---' '-

ö C

Oc

C

)bI) O

.~

(1)

co ,-""'-

CO

vi

CO

c..o

i ~

C

O

'-

C

~V

lCO

0.>

(1)-«

C

'- C

"iÖ

.-~

)bI)

Vl-0

0..0 C

O

..c:: (1)

CO

~

~E

"O

E

co~"o

..o '-

vi(1) S

o=

'«vi

:='

EE

Z

(1) (1)

O-C

>

~

::.::oc-Eoo...iiooN>

<O~O.ii)c:Q

J'-~c:c:~"'Q

J'-~"'O

Cc:N-'=E...:

.:52=

= "'

..c c:

"' "'-~o~Q

Jv1

~::;3>-

c :E

c vi

('ii C

"-..:

~.=

(1)

~

vica

.~'-

::J(1)

->-

-"O~

~

ca

=~

-.:c:

"O

ca

~-c:E

ca(1)

'-c

oc~

L/'IE-ii

(1)~

L/'I C

E

('ii c

c:~

('ii

co

"-

~x5

"-"L/'IviL/'I ('ii

--L/'I

.Ö

MC

Q.~vi

xýbi>

c: -=

-(1) "-

-'- ,

'- c:

ýbi> ~

bt)ca

--ca

..c:-"O

"

::J c:

~

-(1) ~

-..c:cE

E

'--'-~.-cac:.-c:E

ca

ca~.ot:

~>

.=

co.oro,~-;:a,?:-"o'--'

:;2-=)Mro

::J o

~ cl)

...-oo

-

E

.g

~C::J

'-1/)0

cl).--,-

'-"0=:J.o)b/)

roo

cU

-~c

c-o.

0- o

0- '-

o~

cl) -

~

~

'"-,-

"ocl)

:=

cC

o .;:;

1/)--roc-c

~)b/) cl) -.=

~"i;j.

--": ro

)b;) :c

.oro

ro-cl)

c::J

"o ro

~

°E ~

-Q)

0-o

'- a

~

:::> c-:J

,-.. -

"o o

,..:

.~.~Q)

...al-=:~"ovical~O

~:cal-g°eal...

:~"O:QLoý-

..!.. ro

coo.

"OE

:E

>t:t:ro

E-roV

1u-

-ro

)bI) ro

~;:

ro t:

)bi) ..

..c -ro

'-.:

)bi) "o

:oa)

cl} -=

'- ".

'- '-

,"':~

)M

..c~~

::ý t:

ro ~

-cl}

_o.-:::ý

roE

Cl}-

>-N

ro +

-':::ý .::ý

ro '-

-o ~

..c..-cl}>

- '-

cl} v1

+-'

::ý co

: ro

cl} ,V

1-o

cl} >

-E

.0o

cl} E

-cl}

bl)>

- >

'-

>;:

.-cl}

"o t:

t: ro

N

U-

-=

cl} .-

O

t: ro

Cl})bi)

v1

>-)M

-bl)

ro cl}

t:N

_'" ..c

t: cl}

..'::ý -.c

ro .-'-

-"- '-

ro -cl}E

.- V

1 ~

'- -

ro .-)bI)"O

-cl}.-

~E

"Oro

>'-""a)N

.-t: -t:

.-

-'- -ro

." .-cl}

-~

C

l}:::ý _o

cl} -ro

--~

+-"-

>-

-vý- cl}

~

o N

.-

\/lo .--~

t: '-

.-"oro

'ci:'°o C

oro O

~bI)E

- ro>

-Ero

ro ,"0:0

cl}-N

t:~""'

it: .c

uo::ý

ro ro""

: ro

t: .!E

."o

'- ,'-

-t: .-

GI~

roO

10=-<

ý:---O

."

U.-ro

O

~

i ro

-u. ro

:2::N

'- ,--

c '-

.: N

~

-E

cl} '-

i ro.-

'-ro

E_""'"

~

.-O>

- cl} .-~

ro

..o '-o

:o E

'-- ,.c

'--'O

Co)bi),

ro>

<ro

~ro

1"0E

"o

c i

QJ

v1 ,t:

~

Gl

t: i

ro '"

oc cl}

'"O

.:. !~

-,~

,, ~"o-Eo~~vi-ro~ro>

-~'-C

IJ

~ro.~"o+

-''-ro"oc~

>

Mvi

-='"-"

'-.-ýM~

ro

~ :5

~~

~

CIJ

CIJ Ö

:~

E

E~

~~

-=~

::J vi

vi -

>-"'"'

~N

~

~

)bi)

Q)

:=

.-"'C

"'

O

~~

~

:5

Eo

Q)

~

.o Q

)

~

-Ý

.iii ö

roVl~

E

Q)

oV

i ~

.P

~

~

Q)

-'~

vi~

c..

~c

~

~

.::Jc

"' ~

>

-c oro:5V

1 Q

)""'Q

)VI"'

>~

---~

'"

~

ccý

VlC

o

~

~

o o

Q)

0.- -

0-- c.

"'~

:::J

"o o

oc

V~

.- C

::J ~

c. o

o'""-'C

"'" C

o

ro o

.iii ~

o

~

->-"'::J

~

"oC

.-~

6

0.- --

"' C

.- ~

,---N

O

Q

)..,O

.~

::J

-:.. C

~

"' ~

--C

C

-O

c..- .-'""-'

-cx>

Q)

.-~

--c.

c. Q

) -C

.-:::J

Q)

~0

""'-", C

,'-

vi ~

-",,'_.::J

O-=

:c

~

~.~

-O

'""-'

Q).

---~

v.

C

)bi) ~

--~

O

=

C

O

O

"'

E

Q)

-:.. E

)bi)

C

:=

--vi '-

-c'~

O

"' .8

C

::J c.

:0:::J

~.-

Q)

~

--O

.o vý.

co.~

~

"0E

.::J"'E

O::J

.oQ

) vi

.-~

.~

o -

E>

-.- -",C

~

--bl)

VI~

O

"' ~

'iii ..P

. O

O

O

-"'

CE

O

::J -:..

"' O

O

~

--O

:=

.-

c. bi) .-

O~

N

"'"~

vi

~

E

"O

p. O

.-

~

~

~

~

.-0.-E

.-vi:::J

E.~

OC

-~

O

E~

O

vý. v1

.-'" :::J ~

",-eö ot: o;

N",

M:~

cý ~

"'

C

O

O

"' "'

.o .-C

..., ~

.-O

"'O

":

"7 ::J

"' Q

) "'

Q)

--.v)

:::J M

~

..!:!)

c.. aJ

~

.=

~

c: ~

.i:j. :::ý

.->.V

i cu

cu -o

E

.~=

=

...: cu

..0--ro-o

výc:

-c:::ý~

~

'- E

.-

o_~~

o

c: cu

~t=

:. :::ý

t=

cu cu

roE-o

-o -

ro '-

ro~

E

>.-

'-~

E

o

:::ý o

c:>

00 c:

'- .-'-

..o -cu0..-

'-.-."

cu~

uo

NC

UU

o="'-'-

roLIJ

'- >

CU

.-"':..0-0

.-ý.::-O

c:

..w

E

ro

C

::ý Ö

~

E

~ro

c: c:

.-cuE

bý)

c:~ro

0\""(x)'"

cl) ,

.-ý::>

::3~ro

ý:: ý::

..."ti.ro

O

cl) ý::

~V

i-i::-ý:: vi

OJ'-

ý:: ro

S

t: .o

~

==

t:~~

...cl) .o

ro:O

>E

"C"c

ý::cl)

ro cl)

-:=

"'Eý::

...bt) ro

cl) uo

-"' E

-ý:: N

:?in-i::ro

oroý::Q.

vý.ooE~

~>

o:::3

"z ~

~

uo ro

'"ý::

.~

vi .::

ro

~oto=

~ro ~

ro

."c

'-J ý:: _-i::~

"C

vi --'.=

ro .)bt)ro

in ~

.oN

cl)-

.-kft '"

-"'01 ý::

~

ro~.-"""""c

ro ro

O

.~

E

-uo

cl) ~

S-i::

.-vi"c

ro-.o

roO

, .>

'

Q)

i:: Q

) +

-'i::

.-N

Q)

ý- ~

N

O+

-,::J :

0:

Q)

>"':N

I:: Q

).-ca

ca -C

-C

ý- a

:=ca..o

NE

~

E

o

Q)-cQ

) -

i::E

..o:0

...: ca

cavý a

f--c1::Q

) ý-

-~'o

Q)

)bI):='bI)

~

'--=

~

:0

<ýl

i:: Q

) ca

~

"'t::-=

'-

i:: ca

:0.r::. ::J:J

-.-~i::

Q)

i:: JE

S

.~...:

Q)

c:ý::

Q)

:=

>

<ýl

ca N

.-Q

) >

-ý-

0 -<

ýl

..o ro

ca ::;2

==

E>

o ~

;

.-'" <

ýlEQ

) -C

ca

ý-- i::

c:.-N

Q

)..o~

vý ~

>

~

ý:: <

ýl-i::

Q)

'-i::

:=

Q)

ý- :=

>N

-C

:=

~

caEý

:~

-N

Q

) -:::1

.-N

-C

+-'

--C

00

.-N

::J O

.--vi1::0cacaO

c:

.~

.->.-

vý .-

Q)~

:o E

i::

a;N

.- Q

).- N

.--ý- ý-

.--i::

.-i:: -

ca o

. 0Q

) Lo

N

>-

~

,-, .-+

-' ~

~

-~

-C

Q)

:=

.-ca O

a ~

1::>

Eca

~

'-.-E

Q)

NE~

-C

.<

ýlvý

O

ý- :ý:

«~

i:: 'Z

..::J

c"'\ -E

u')o

Ný-

>

.i:: Q

)'-:I:

E

O+

-' a.-

ý:: _.o

~ý::-ca

i::Q

) .-~

-Q

) ra

vý )bI):=

ca

-i-

.-.~

roc

vý-'-c

.-ro.c'-

c.c

roE

"'c

Q)c,-=

-~

~

bl)

..cIaJ

E

E"'c

Q)

EQ

) E

Q)o-

"'c ro

~ro

-.-ro ro

.-c vý

'c ii;.-

.-ro -

~~

.c E

--,-",C

~Q

) '-

=bI)~

"'c'-

-.-u-

'-u-

c ro

Q)

bl)vý~ro .-ii;..cE'-ro

bl) c

~

i Q

)ro

E

"'c>

-E

.S

:J vý

vý '-

cs

:o 'u

c -

ro E

'-.c c

E

CQ

) -

E

~

'ro""'t='ro

v) O

NV

)Q)ro

ro :~

.ý::

>-.-

:~

.Q

8 >

- ~

-ro v)

:.!J -ro

roo

"o ro

.-o ý-

~

ý- "o

v) ý-

vý- v)

Q)

.-Q)

~

~

.-~

Q)

ro .Q

ý-

c.. t=

.-

~O

t=~

Q

) .0E

.-u- ro

t=

Q)

.ý:: ý-

>-

Q)

V).Q

ro"O

ZV

)~ý-

ro t=

t=

~

ro

:~Q

) ~

o

ý- ...":

-ro ý-

>-

N

>-

~

.po t=

Q

) t=

U

.=

=.

:~~

-ro

.~

'" ~

:~

t=

ý-

'" ~

v)

v) ~

O

:~

.Q

~

ro

,,-.,

--E

'" ý-

N",

Q)

.-Q)

>-

O

OE

:0

~

Ö

.~

v) Q

) ~

"5

~

öbl)"OE

~~

E~

~.3

ccro

t=

~

V):~

~

Q

) 'Z

bl)

t=~

u-~

bi)O'-"

Q)

~

t=

u') <

ý: :~

U

t=

E

t=

>t=

o ~

~~

Q)N

:~<

ý:o~

~t=

g"Oo:"5

r::: ~

:~

Q)

.!Eo

v) ~

t=

-

.~

_ou-

O

.-t=

ro O

ro;.- Q

) ý-v)

t=0V

) bl)vý-Q

)~~

.3 v)

cc t=

:~

~

v) tl.

~~

roE

ý-ro~.Q

"O

t=ro;:;.-

~

t=

:~

.ý:: t=

O

~t=

roN

ro-

EO

ý-:0~

V»-

->-

.Qu-.Q

t=ro

.:V)

EQ

)t=oE

>-

.~

~

N..;.-

Q) "o

~

._-C

ro

O

E

.S

>-

~

t=

o ro

v) ~

U-~

V)ro

>-

-~

.-u') ~

V)'(öro

~.Q

)Q)

ro N

ý- '~

->E

'- Q

) u')

ý- .-~

)bi) .'~

to: .Q

LU

.:

Öra.

~

v)'-

-~Q

) -

--U

ro~

Q

)- ý-

O

bl)

:02<ii

vi-<

ii>:::ý)bl)

-:::ý

'" ,-..

--~

o0-

.:.to C

.:.to

...'-

-:::ý co

co o

<ii

0- C

>

- tn

E.o

~:02

'" _.!E

o :::ý

c: ~

co

'-":=

~

)bl)

co 0-

.o co

.:.to =

"" E

_0_- '-

-E

-'w

<ii

'" ->

- <

ii -'w

co

co ~

NO

C<

ýý-)bl) 0

EN

-00

'- -=

N

.:.to

-=

'- C

O

0- E

~

o O

~:::ý:=

=

co"" 0"(Ö

-:::ý

c C

o.:.to >

- ~

)bl) co

s: .:.to

>-.:.to

"t:co

N-

Eco

'- c

c c

'w

'"E

"""O

:0.oC

OC

O~

:O-

o co"">

-E

,-,-, :::ý

.:.toc~.~

c~.o.o.o:::ý.:.to

::ý_-::ý.-~<

iiE

EE

-<ii

:::ý C

bl)

'w

~

bl) -vi-

~

o-.:.toco,-c>-'-~

'-<

II<II<

IIV10:::ý~

::ýcoc::ý.~co

~~

~

~>

- O

~

oo~.~

-7~.-7-7.-7~

.-7~~

u)-

"iÖN!tlviC.~::;2

~u)-Z"-!tlviC~::;2

(:-::'

"-2'z

oo

c..>

- 1/1

i/) ;

ct ...

~

l-i-

::..J .-~~

~

~

~i-

o..J

~~

"-'

~.

..,O

.0 c:

.-'-.-~

u-

~

rou-

'--'o..

.-c: '-

...

c:roQ)=

E--0-'::00c:

c: .-i/)

~ro-c:'-'-Q

)Q)C

:.oro->

ro .

E

-.::0

:s LE

. ~

~Q

) '-'-

~

EE

o..:~

c:

ro -

c:l/)ro~O

ro_~c:,-c:

ü.C:

ro ro

>-Q

)c:

ro '-~

<t

-'-ro~

1/).o-ro"':Q)

roEoc:-:ac:

.oQ)~

>-N

Q)

.: <

: i/)

!:9 ro

)bf).oC

::;ro~

:=.o..c:ro~

~

'- ~

.-

Q)

ro ro

vý-...vý

-o .-

o Q

) ~

c:

-o )bf)

E~

~oc:Q

)N

Q

) .->

- Q

) -O

O

u-.o 1/)-0

roro

Q:ý

Q)

~

C:-O

-obl>=

...Q)C

:ro

~iE

=

~>

- c:

i/) ro

c: c:

O

,-Q)O

~

>-

~

>-

.-i/) Q

) -~

i/)

ro ro

-O

::>

Q)

ro'-,-

..0,-i/)

...Q),.-.,

...0=

- Q

)"iiIC:

'- '-ca

:"5 E

c:

ro-O

'-

--~,

i/)O

-..,

c:~

"51/)~~

0:

c: ~

~

~

~

Q)

Q)

:~

~

-O

-'- .-:~

-c: .-:~

:~

.-.o

i/) ~

O

~

?~

~

Q)

~

i/)

~-oQ

)-oc:::g:o=

bI>C

:Oro

E

."t: ro 'u,

C

-O_.-c:

~

~

~

.--vi

~ft

-:~

i/) c:

) -U

c:

roO

>

-:~

Q)

E-olE

.N,- ~.-Q

J+

-' vi

"' o-+

-' uo

vi t:

O

-...vi~

"'

.t:.D

~~"' "'

-c-Ct:

t:c:

c:"' "'E

E

+-'

+-'

"' "'c.

c.E

E

o o

~~t:

+-'

"' ~~

=t: "'

0- >

-...0-Q

J o

N=,.,..:,

"' bl)

.~

:i:-C

E

ro E

-c o

=

ovi "'

'...o-~

vi'-'

o\o ...\o

.o) ..,

!Qo)

vi o)

o) =

>

"o .-ýM

ýM

"o

o)-.-00)0)

o) >

:J ."0"0

o)~

-::t" "o

~.-:J

::J -o)

...:Qj~

~

0),.-:.. vi

.-~~ ýM

... c:

O

.-.-o)

.-o) .~

ýM

"o O

C

"o M

>

o) ,-'w

-"":J

"o ~

LI"\

!Q!Q

~

=

E~

E"o.

vi ":J '-"'

...c:'"

!Q

O-::J

...2' =

c:

vi -"

0._-

!Q ~

'w

"O

C'"

"'":J O

. O

!Q

!Q.~

LI"\

Qj

...ö.-=

.O

::J

i ~

."!: o)

.:."o

.->

~

ýM

=00

.-"o c:

::J o)

OC

o) ýM

c:

.-~"o

!Q-=

o)

.-::J t

.-c:

M

..."o ...o)

.-."~

o)

.-ýM

!Q

~

!QN

~

ý..ý..o)..c: 0"0

g:,"O

!Q

!Q...~

-.-"o!Q

>o)

"A

-=:J

o) E

...

ýM

"'.. -~

vi

.-

o) -~

.- 0):=

~

!Q

c:.- ..c:

OC

-.-!Q

o) !Q

o)

!Q:J

~

vi N

l"A

!Q

-=

.-!Q

""'"0 ."

~!Q

"'>

O)!Q

N!Q

>

O)

O)

"o>!Q

:J o)

"OC:

vi Q

j "o

:J .-"o

c:~>

:J c:

N.-

o) .-ýM

.-=

~

Q

j O

N

Q

jO

o)

>

N

.?: ::J

ýMý..ý.. N

.-::J

>

"o o)

C:~

"o

c: c:

"oc:

C:..

o) .-!Q

o)

~

o) :J

-"o --o)

;...O

...ý..ý..

O

=-

0)0) c.0)"""

~.~

.!!!

.-.~

o) c.

~-Ý

Ô

O

..c: -Ý

Ô

(..? .-

>.

!Q>

.C:~

.-N

vi .-.:

!Q

':J(:)

.O

tý. ~

.~

.E:

:g

...: o

c:: ,

.,:::3

o co

co :=

v1

"OL/'I

~E

C

O c::

>-

co.C

:: .p. c::

t 0-

'-.::3

0- ..-co

"o f-

~

'- '-

~

~'--'

E,,=

,:=Q

J"'" co

\0-.- N

E

'-

0::3 co

.c 0-

"o ~

o '-Q

J-o C

::'"'E

co -co

~

;-;;E-

+-"-

>-

v.~

+

-' .:

0- +

-' co

üco

co t1.."O

co

: ~

EN

.-N

v1

CO

.-bl)

QJ .-

'- -)

>

-N

.--C

O

QJ

CO

0-

'--'>

- >

- -Q

Jt1.. 0-"0

bi).- C

O

bl)::3

"o C

O i

"o o~

o

-O"O

E

~

"OC

::~°L/'lC

:: Q

J C

:::=C

OC

O +

vi

E.!!!

CO

~

~"o

~

CO

-'-

.~-'-

o bl)

--"

u-'roco O

I a.Q

JcoC

::'- -'-

CO

~>

-vi

CO

':::: ,..

E

~

>-

'v C

O

co+-"rou-E

QJ

coEt

.c c::

'- c::

'- ~

,--.

oC

O

-QJ

c::.:

~

]E;

v1 o

bl) ~

.- c::

.c C

O

LL"I c::

v1 C

O\o-

o ~

.c

.~

vi C

O

~

E.-L/'I

.v -"

'- o

o~

+

.~

c:: c::

ECO

.c

+-'

CO

N

'-"'ro C

O vi

Eo

N°O

>-'-C

O-

"0::3a.

o_.c.c O

Q

J c::

ýbi)C

O ~

"O

E.-

bl) E

~

::3

"O-O

QJ~

I >

<

"oc::V

1L/'1E

coE

C::-

-CO

--ý-"O

::3

QJ

O

c:: .c

v1 ~

Eý;:

.~

\o-C

O

'C::

-' 0'-

EC

:: ~

coVj.

o-,=

,-+-'

CO

.o:: '-

-bi).- C

Ot

'- C

O

+-'

~

LL"I .-a.

bl)C

O.c,-

-N

oI Q

Ja.

E

]E;

~

u- i

;:::: 00

~

c::E

QJ

c:: C

O

C

)bi) u-

EC

:: c--

Ll"IO

o c::

O

CO

Q

JC::u

N

>-"0-

~V

1~"'iiiC

C::'

v1 v1

+-'

c::O

.--;-;; '-'"

CO

-C

OC

O

CO

'"

v, ,

'- '"

.cN

'-

L/'I 00

EC

O

+-'

c::.-+

-' +

~

.c

O

tE

CO

c::

ro Q

J '""'-' Q

J t.- LL"I

~

CO

>-

u bl)

c:: C

O ~

ýý":

'-.-Q

J :i:

'- a.

CO

Q

J c:: .c

O>

E:O

E

"O

O

Co!)]E

; E

:0 O

c::

O

+-'

QJ

~E

~

C~

ý3E

.-=<ii

~)bl) o<

ii >

"o 1/1

"- ýo

~

z;~

~.ýo<

ii '-

==

~'-

~<

ii -.~

)bl)

ro-C>

ýo:c:;M

~'-

ýo \ii-

.-1/1 .-

.o~=

=~

.-=

~ýo <

ii --N

'v

O

.-"o

bl)ro~:i:

.~

~E

"O'-

E

.: ýo

_.o u-

'- ~

ýo <

ii 1/1

ýo )bl)

ýo1/1

.-.o"o

-~-~

ýoE

ýo'-

-.o

o o

EN

bl)

<ii

:i:.-=

E

E<

ii vi

)bl) E

~

<ii_~

"O

"'""-

ýo <

ii~

ýo

>~

vi .-

._~M

_-=

=

E

E~

O:~

<ii

-'A

- .o

vr \D

>

Cu..

,O

.C

""'. ,

<LI

ro ro

'- c

-=

\/loro

::J ~

--c

<LI

-'-o ('v'\

cl) ,~

~

.-'-

ro ýbI)

v) c

W'

~

:=

oc ~

c

E>

- <

LI ro .~:=

<

LI ",.. -.-E

roro

~

-c..o<ýý~

""'oro ~

<LI

ro E

.~

.-'-

c ýbI)

,~.~

~

. E

ro

Ec

v) ~

ro

<LI "r

~

~

--cc

c ro

<LI

~

'- -c

'-" .~

~

o

cv)

.!Eo

u ~

E

~

..o

'-.=

<LI

ro o

vic

"5 c

<LI

c ro

E

~

~

IbI) ro.

roE

~

-E=

=

V)<

lI~~

<lIv)('V

'\ '-

-v).- '-

E-c

~

ro'-

ro t

..o o

c <

LI C

ii

.-c

<LI

..o o

>-

v) .~

bl)

'- .-'-

cl) -c.-

c <

LI -~

)bI) L/'I

<LI

"o <

LIC~

~

~roN

V)~

<lI",

.)bI)c

'- ro

v. ro

~

'- .-ro

c. '-

cl).->

'-

c -vi"'"

ro E

o

'- o

==

-c

'- <

LI ..o

ro ro

.-~

>-

-.~:O

>

<

:ci '-

cl) -c

E

.:::: E

~

ro

.-o >

. ro

~

..=ýbI)

---c (::)

'- .-

C..~

.-<

LI ~

<

LI ~

." ."

c bl)

c-"" =

--c~

.-

Ero _o.

E-"':

:ý:.--c

.-~O

-.:::: -c

ýbI) .--'- -<

LI'-

<LI

v) ro

ro -=

: -~

E

..=

ro <

LI ~

.~

":>

-::J

Ec

v) v)

o. -c

<LI

E=

=E

)bI)..o >

00

ro -<

LI ro

-=:

'- 0-

<LI

.~

o~

'-

O..ý::

>-c

<LI

..o--c~

c \/lo

cl) =

\/lo

ro bl)

o <

LI o

ro' -ro

>o

~'-"'aJ

oc =

-o

c -'-

~

ro -c

>

-E

~

v) <

LI ~

."

.~

>-

E

>-

.~

roII

-ro ~

_o

<LI

E.'-ro""'<

lI V

)~E

N~

-c

E

<LI

-<LI

ro '-

.-~

bI)'- -

:~

"'aJ o

..o -.::::

<LI

c '-o

ro ..;ý-

~:i:

<LI

~

-C

-C>

-N

_Nro--c

'-E

:=-

o ro

ro ýz=

==

- ~

>

~c~

..o ro~

rogE~

g,E~

roro

<LI

'c c

.:::: .->

- '-o

vi- v)

.c ..ý::

>-

~

E

-c c

ro ro

-o ~

~.:.:

c .E-u.

~

'- ro

c_"'" <

LI L/'I

ro o;;=

.'-'

i/) c'~

.=

-.->

- u

~

c vi

N

E

roc

LG

'- <

LI <

LI v)

E

..o ~

c

ro .-'-

'-

oE<

lI~cro

Ocbl)->

-=_ýý;;=

.o.

-.C

-c .-:0

Ero

:i: v)

'- c

v) -\/lo

'-

--o"'" -o

-E

ro .--ro

...ro .-

i/)~

v)-=:

'-00 ..o..oN

Eo

LG

-E

<LI

-.~E

-~--~

."

vr <

LI bl)

C

~

..ý:: -o

ro '-

~

oc .-ö

E

.!Eo

:J: o

ro ';;=

' ro

~

L/'I N

g:,

ýz=

~

'- ý=

c

tO

E

o..0'-

ltýE

;;=.

r-.. ~

? -

-~

~

roro --'-

\/lo --c

~

--c c

-.-;;; E

...E

o.

=

ro o:

>-~

N

Oo.>

- -II

<LI

,-""'~~

V

ic-i-

:~

~

ro.- .~

.-\/lo

~

.c:: <

LI~

'-'

Ev)

ro =

.=

ro

N

E

..o ro

ro i-

c '-

'- -<

LI ~

ro

v) -N

cl)

cl)~

C

.~

c

..ý::..ý::

~

)"', v)

-cl) ~

~

C

_o

ro <

LI C

-ro C

v)"o

U

c ~

~-C

ro

c::::;. O

ro

>-N

C

ro

<lI:O

~

C

:~

ro U

'-

Eo

'- :0

---c ~

:i: -~

ro

c ro:o

'-O

,"'- -'

c ro

v) ""

i/) ~

'-

--~

"r --'-

LG

.-ro c

o o

c <

LI >

>

~

>

-

E_.-v)

oc o

~

-=

N

U

.-v) v)

m

~ -)(~ý=i

OCbl)

OC

'-"-E~cu

~~ii)~:~>

-~>->-uc~'uE~

i

ocbl)

oc'-"~-c~-~

";=a.ý)bi)a.ý

-o-.-00:3

..~

o..;:t"LI"\o

M

i i

"~

V

o o

>

.,C

V'\..;:t"

c-;;a.ý-o!::!..[:"'E'- +

:i "'

VIo

","'""' "' i/) "'--"'~

,.. -i/)

/131/)--N

-E-

='-

E-

Eo

>

o o

Viooo

c o

LO

<1) ~

c

V

o A

<1)

o~i/)

,::J~O

J

"oE~~>bi>ro

:5~~oE~::Ju-::J~:ci°bi>O

J'-::J,.:O

J~O

J

~ro>-

:o~c~OJ

~OJ

vi~::J>-

,,-..M

.9.o~b

N\D !"\\D

~QJ

-.::Q

J)bl)Q

Joc~.~o;:Q

J-~ro...ro~~...ro-

ý::ro...>

-roý::Q

Jocý::...:e:c...Q

J-.::Q

J"~ro>

-:ooEQ

J:J:ýv:ýo:öroý-

c c

c c

~

-<11

<11

<11

<11

<1I-E

oo~~

~o",,~

\1\

"" o

v)o v)o

v)o o

v)o~

-""I'-.° .-

0::1 ~

..)bI))bI))bi)

" A

)bi)

>-

co "

" <

11 <

11 <

11 <

11

"0"0"0 "o

00 c:

c::.:

o o

cýý cýý

~~

OO

O~

~

~~

cýý:':~O

'" ~

V)o...V

)o~

.S

~

'"

i i

A

;M

V

;M:::1

~

A

A

O

O

cýý cýý

>--

O~

"O"O

cýý \o

N

~(Q"oC(Q-ýl)

o 00

Oo

Nu"\

.OM

OU

"\O

\OU

"\-.O

i

ý?; :;'

i i

gO

u"\Ov

OU

"\Q)

U"\

O

MM

U)

N

M

"bO~-~

':;;: "u

"u --

--~-

':;;:- E

"Ubt)

"US

,:;;:~

::-:I:--"u'=

EE

-~

_=,-,E

E.ro

-)bt) .--

'-' E

ra

výN

§ '-'-~

~-~

ra

.ro ra

vývý::výE

ý::ý::~_

ý::-ciL

ciL-racýý

-~~

N

N

E~

ra .-.:] ~

. ~

~cc'-'E

ý:: >

<

ý: ciiQ

) '"-cil

ra .-o

~

:] ~

~O

~:=

>:=

»~..:

C..!..

: o

~

co..o

,-o

..ý::-robl)

ýn

e Q

)~

c

°E:

'v;,

cN

Q

)

ro:~

Q)

..o ~

c E

,- Q)

ro

-.: c

Q)

o-N

...

,- Q

) o

ro-"-">

:5>-

,- ~

ro

-OQ

)--o

'=0-0

E

E

c~

-Q

)ro--o~

Q

)~

~. ...,-"'-ýn

ýn )bi)

O~

ro...:~

-O

>:~

co

~~

~~

~

:~

-=

O

>~

E

:~o

ro~,-,-ro,-,

..ý::0-

>

ro_E

:~

-O..0

Q)

ro ...

c .--

:0 ""iO

~C

-O

~

LLJ ,- -..o

ro'bi,

E

oC'

tO

o "C

' .~

~

,-

,~

ftE

'- Q

) >

-,-.. .~

oc

~

OC

''"'

o-. c

b/) 1/1

0\ o

c u

tO

b/) Lr\

~

o <

ýl s:

tO

o "c

N

O

tO

<ýl :=

0-

MtO

U

Q;

fto .2!;,M

.D

>-

...~

OC

~

,~i/i

0.."'" <

ýl '-

"c b/)

1/1 -~

ft N

'" '-

'vE

i/) c

O0-

'"'ft

<ýl

.0;: oc

~..

tO

-1/1 <

ýl c

M'"

LL- -O

O

- ~

>

- OC

'"'

"c >

O

-U

ft. ~

ft -;2" :i:

O

-~

' ~

c >

- ~

'"'0\

'- tO

~

::ý""

Q)::ý

C

<ýl

'5 z

E

0\"-:' .oc

.-."C..

tOtO

"c

0I/IN

O-

"CI/I

\o'-i/)

<ýl

tO

tO"':

"CLr\<

ýI "C

'- 1/10\

.w.

~=

ftU

~

><

ýI6z c2!,

.2!,0\'-

Q)

O

oc 1/1 oc:

1/1 C

'-'" M

C

tO

<

ýl N

::ý ~

::o:

..o.. E

:=

tO

tO

i/)

0- .ft

Eo

_o...

~

>

C

1/1 "c

o- t-

..v, M

C

; .-U

'-

E-;2"

C

<ýl

tO

1/1 tO

LL-. ~

C

.-b/)

o C

'-.

->

tO

ýLÝ

<

ýl tO

<

ýl b/)

o C

0\.-

tO

tO

M.:c

O-

>

:cc "'...

OC

o~

::ý

U

-O\.S

'-

O-

0\ b/)

1/1C

O

- C

1/1

U

1/1 tO

.""

O-

.D

-N

.-Cft.-

<ýl

<ýl

C

o"Ct-:.::

OE

tO""

<ýl

tO~

<ýi.-

<ýl

c~-

C'.>

'-~

"C

"IO~

~

oC

ctOl/lc",

<ýIo°,;"t-

O

tO

o.. O

..<

ýl -C

tO

tO

C

E

"Z

Lr\

'- -

-.-1/1 '-

."c O

- <

ýl 0-

..tO

tOo o 0-

1/1... .-O

- 1/1 ~

'-

E'-

...'- \o

-o-C

O

C

°iii tO

1/1

E<

ýl o

0- '-

C

...0\ ::ý

o

-o.. >

-c >

- -,-b/)o::ý

<ýI::ýO

\u-ýLÝ

. -tO

roO

O

-Q)

::ý U

U

Q

;c 2o

.iii "c

o~

-0- U

.ü.

tO

"c 1'-0

~

"C...

o '-

>-

<ýl

o O

- "C

. C

<

ýl o

C

>

.-C

CE

OC

1/1 o

,-.. >

"c

--0-tO

1/1

C

CE

1/1 '-

;:: C

.v

<ýl

,,-.v '<

ýlo

.-tO

"c o..

0- -C

C

o

<ýl

>-

OC

Z

"C.

b/)'- <

ýl <

ýl N

u-'

.>

u <

ýl b/)

o C

C

t-

:i: '-'"

1/1 >

1/1

1/1 C

C

:cc

ýLÝE

0.- ~

""

b/) C

::ý

ou

-"c 0-

0- 1/1 "c

.~

o o

...'- ...'v

.-"- 1/1

<ýl "Lo

oc .ro..2:'r;--O

...tOQ

)~

~Q

;~°..2:'

:I:... otO

1/1 '-.

"-- .-tO

"- C

~

...tO

.°iii

o tO

<

ýl ~

LJ.J o

O-

tO 0-

o tO

b/) o~

',~

<

ýl OC

ro >

- Q

) O

- -;: ..-=

...::ý >

"c

1/1 c. ::ý

1/1 ro ft

<ýl

ý:-;. OC

...9-

o ~ 1/1

.tO'"

o o

o

<ýl 1/1

c5..2:'Lr\~<

ýIOo.."C

-'-'Q;~

...CI:5E

Ec.C

tO

MC

LL-O

.<ýiI/I

, <

ýl <

ýl <

ýl <

ýl.ü

~

-;;;"5 ö

o ~

o

'=.

"c .iii

g ~

0\

u:: .§

~

~

tOt-

O...~

N

1/1 C

>

o

tO::ý.oC

oS

:. o

b/) ..tO

N

ro

1/1 .~

ý:-;.

O

<ýl

...~

><

;;- "c

<ýl

1/1 N

C

C

>

- "c

.0- O

1/1

ro ~

'-

i/) cý:

::ý~

C

.~

.;::

O.D

'-

1/1 "c

Q)

>-

~

....-LJ.J~

."-I/II/IO

_..b/) 1/Ib/)1ý::

v ~

<

ýl >

- tO

C

Ob/)

1/1 .tO

0\

C

,

-.1/1 c=

'-'"

C

LL- ::ý

>-

E

"c 0-

0\ tO

C

1/1

C

OC

t-.~

.'-:I:

tO

oco~

--;;:

"' <

ýl "c ~

'-

<ýl >

- ::ý

b/)'-

v, ý---

<ýl

..v 'v

~

o v,

<ýi.-

<ýl

..2:' N

.-~

O

-E

z ~

~

O

"5

:i: "c

E

1/1 "Lo

o~

OC

O

C

~

o~

~

m

oc o

~

C

o Ü

"- u

~

<ýl

c:: ~

o-

o U

"c

<ýl o

Ö

.b/) U

"C

-"C

~o

~

.tO.2

.C

<ýi:,Z

~o

.0~<

ýi1/I o>

.C

<ýi~

<

ýI1/I:I:I/ILL-o.~~

~

.'iii' o

~

>-

'- o

u.3 C

o

C

°iiiU

.C

.-1/1 "Lo ...~

ci: >

-"CN

~tO

<ýI~

tO

000>-

<ýl

=

<ýl

,-"C

C..J

~

<ýl

..o i/)

"c C

::ý

-ci ci1

.D

ci1 ro

o t

<ýI.M

<

ýl o

<ýl

~

C

'-'" >

- C

.C

<

ýl ý:r

<ýl

"c .-u

<ýl

"Lo o-

o- 0-

cý: ::ý:ý:c

o~::ý

<ýl

<ýl...

CC

cO

cO

-u..9o >

-~

z <

ýI~tO

'-~tO

'-"Cl/ltO

tOtO

,,-o>-O

OO

<ýlij;;

>

>-c=

O-cý:Q

)I/)~cý:

>:ý:>

o~:ý:-,C

U-'<

ýI

~...

N

'" ..:Ý

- ~

~

r-::.

00

qo\o