Mekanisme Yang Mungkin Mendasari Efek Terapi Transcranial Magnetic Stimulation
-
Upload
yhoga-timur-laga -
Category
Documents
-
view
71 -
download
9
description
Transcript of Mekanisme Yang Mungkin Mendasari Efek Terapi Transcranial Magnetic Stimulation
Mekanisme yang mungkin mendasari Efek Terapi Transcranial Magnetic Stimulation
Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) merupakan metode yang efektif digunakan
untuk mendiagnosa dan mengobati berbagai gangguan neurologis. Meskipun TMS
berulang (rTMS) telah digunakan untuk mengobati berbagai kondisi patologis yang
serius termasuk stroke, depresi, penyakit Parkinson, epilepsi, nyeri dan migrain,
mekanisme patofisiologi yang mendasari efek jangka panjang TMS belum dapat
diketahui. Dalam tinjauan ini, efek dari rTMS pada neurotransmitter dan plastisitas
sinaptik dijelaskan, termasuk interpretasi klasik efek TMS pada plastisitas sinaptik
melalui potensiasi jangka panjang dan depresi jangka panjang. Kami juga membahas
efek dari rTMS pada aparatus genetik neuron, sel glial, dan pencegahan kematian
neuronal. Efek neurotropik dari rTMS pada pertumbuhan denddritik dan faktor
neurotropik turut dijelaskan, termasuk perubahan konsentrasi faktor neurotropik yang
diturunkan dari otak di bawah pengaruh rTMS. Juga, efek non-klasik rTMS yang
berkaitan dengan efek biofisik dari medan magnet ikut dijelaskan, termasuk efek
kuantum, efek berputar magnetik, magnetoreception genetik, efek makromolekul dari
TMS, dan teori kesadaran elektromagnetik. Akhirnya, kita membahas kemungkinan
penafsiran efek TMS menurut teori sistem dinamis. Bukti menunjukkan bahwa medan
magnet rTMS-terinduksiharus mempertimbangkan faktor fisik yang terpisah yang dapat
berdampak pada tingkat sub-atomik dan yang rTMS mampu secara signifikan hasilkan
adalah mengubah reaktivitas molekul (radikal). Diperkirakan bahwa faktor-faktor ini
mendasari manfaat terapeutik terapi TMS. Penelitian di masa depan menunjukkan,
mekanisme ini akan berperan untuk pengembangan protokol pengobatan TMS sehingga
menjadi lebih kuat dan dapat diandalkan.
Pengantar
Stimulasi magnetik transkranial (TMS) melibatkan penggunaan bolak-balik medan
magnet untuk merangsang neuron di otak dan rekaman tanggapan rangsangan yang
diinduksi menggunakan electromyography. Telah diketahui selama lebih dari satu abad
bahwa listrik dan magnet saling bergantung. Misalnya, pada tahun 1831, Faraday
menunjukkan bahwa reaksi bolak-balik dan perubahan cepat medan magnet
menghasilkan arus listrik dalam sebuah konduktor yang berdekatan. Dalam kasus ini,
saat arus listrik berjalan melalui kumparan kawat dan menghasilkan medan magnet yang
tegak lurus terhadap bidang kumparan. Dalam kasus lain, arus listrik dapat diinduksi
dalam media konduktor, seperti otak, bila terkena medan magnet. Arah yang timbul dari
arus yang dihasilkan akan paralel tetapi berlawanan dengan arus dalam kumparan
primer, yang merupakan sumber dari medan magnet, tetapi arus yang sebenarnya akan
sangat tergantung pada anisotropic dan sifat konduktif homogen medium. Dengan
demikian, penggunaan TMS menyiratkan stimulasi listrik elektroda bebas. Dalam
formulasi ini, bidang tindakan magnetik sebagai perantara antara kumparan dan arus
listrik yang diinduksi di otak.
Pada tahun 1985, prinsip ini berhasil ditunjukkan dalam cortex otak manusia (Barker
dkk., 1985) dan kumparan khusus yang dapat menginduksi arus listrik di setiap wilayah
kortikal yang saat ini digunakan untuk tujuan ini. Respon terhadap TMS arus-tunggal
tergantung pada daerah kortikal yang dirangsang. Misalnya, stimulasi motor korteks
menyebabkan kontraksi pada otot-otot ekstremitas, sedangkan stimulasi korteks utama
visual menginduksi kilatan cahaya saat mata orang coba ditutup. Selama 10-20 tahun
terakhir, metode TMS dikenal sebagai TMS berulang (rTMS) telah banyak digunakan
dalam neurologi klinis. ada dua rezim pengobatan RTMS utama; rTMS-frekuensi rendah,
yang didefinisikan oleh stimulasi pada frekuensi rendah dari 1 Hz, dan frekuensi tinggi
rTMS, yang di didefinisikan sebagai stimulasi pada frekuensi yang lebih tinggi dari 5 Hz,
rTMS-frekuensi rendah mengurangi rangsangan saraf, sedangkan rTMS frekuensi tinggi
meningkatkan rangsangan kortikal (Maeda et al., 2002).
Studi besar plasebo-terkontrol acak telah menunjukkan bahwa rTMS efektif dalam
berbagai kondisi patologis dan penyakit seperti depresi, gangguan obsesif-kompulsif,
sindrom nyeri, migrain, epilepsi refrakter, tinnitus, penyakit Parkinson, dystonia, tremor,
dan kelenturan. Selain itu, rTMS merupakan metode neurorehabilitatif efektif untuk
pasien dengan gejala sisa berbagai gangguan sistem saraf seperti sistem saraf pusat
(SSP) trauma atau stroke [diulas, oleh Matsumoto dan Ugawa (2010), Chervyakov dkk.
(2012), dan Lefaucheur dkk. (2014)]. Selanjutnya, studi ini menunjukkan bahwa efek
positif dari TMS dapat bertahan selama 6 bulan setelah penghentian pengobatan.
Namun, meskipun banyak penelitian telah meneliti efek dari TMS, dua isu utama masih
belum jelas. Pertama, mekanisme yang mendasari pendukung efek terapi dari rTMS
secara luas belum terkarakterisasi. Kedua, durasi panjang efek terapi TMS setelah
penghentian belum sepenuhnya dijelaskan. Ada kemungkinan bahwa efek positif jangka
panjang terkait dengan efek tindakan TMS di tingkatan saraf, jaringan saraf (mutual
eksitasi dan kediaman daerah otak), sinaptik, dan / atau tingkat molekul genetik
(perubahan dalam ekspresi gen, aktivitas enzim, dan neuromediator produksi), dengan
demikian, tujuan utama dari tinjauan ini adalah untuk mengevaluasi efek utama dari
rTMS pada proses genetik seluler dan molekuler dan mendiskusikan mekanisme yang
mendasari yang mungkin mendukung efek ini.
Beberapa studi awal yang meneliti efek dari medan elektromagnetik pada organisme
biologis dilakukan pada akhir abad kesembilan belas di St. Petersburg (Zhadin, 2001).
Baru-baru ini, sejumlah besar data mengenai efek medan magnet pada organisme
biologis telah terakumulasi (Levin, 2003; Okana dan Ohkubo, 2003; McKay et al, 2007;.
Pazur et al, 2007;. Yamaguchi-Sekino et al. 2011). Misalnya, Pazur et al., (2007) telah
memberikan data secara luas tetapi kontroversial mengenai dampak medan magnet
pada frekuensi, intensitas, dll). tambahan, Kholodoy (1982), seorang profesor di Institute
of Higher Kegiatan Nervous di Akademi Ilmu Pengetahuan Rusia, mempelajari efek
medan magnet pada otak manusia di Institute of Neurology di USSR Academy of
Sciences. Tinjauan ini sengaja berfokus pada efek tertentu medan elektromagnetik TMS-
terinduksipada proses neurologis yang terjadi pada tingkat yang berbeda di otak karena
efek ini menentukan berbagai manfaat terapeutik dari metode ini.
Efek dari RTMS pada Neurotransmitter dan Synaptic
Plastisitas
Karena potensi klinis rTMS untuk mengobati penyakit Parkinson sangat tinggi, sejumlah
studi eksperimental telah meneliti efek stimulasi magnetik pada produksi dopamin.
Sebuah studi neuroimaging fungsional pasien dengan penyakit Parkinson
mengungkapkan bahwa rTMS meningkatkan konsentrasi dopamin endogen dalam
striatum ipsilateral (Strafella et al., 2001). Frekuensi tinggi (10 Hz) RTMS dari kiri
dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) meningkatkan pelepasan dopamin di ipsilateral
Brodmann daerah 25/12 dan 32 serta di daerah Brodmann 11, di korteks orbitofrontal
medis (Cho dan Strafella 2009 ). Perubahan-perubahan dalam produksi dopamin
mengakibatkan potensi mengikat berkurang dari ligan [11 C] FLB 457 selama positron
emission tomography (PET) scan. Namun, tidak ada perubahan signifikan yang diamati
selama stimulasi DLPFC tepat.
Studi-studi lain telah menghasilkan data yang sama tentang perubahan TMS-terinduksi
dalam produksi dopamin. Stimulasi Theta-bhurst (frekuensi tinggi) diterapkan di DLPFC
kiri pada seorang sukarelawan yang dalam kondisi sehat, berakibat memburuknya
kinerja motor dan mengurangi produksi dopamin striatal bilateral (Ko et al, 2008.);inti
ipsilateral berekor dan putamen ipsilateral menunjukkan pengurangan yang paling
signifikan dari aktivitas dopaminergik. Efek dari rezim stimulasi ini diduga terkait dengan
efek tahan lama (hingga 60 menit) dari segmen otak berbaring-terendah melalui
perubahan neuroplastik dalam struktur sinaptik yang mungkin terjadi melalui aktifasi
reseptor NMDA (Huang et al, 2007 ).
TMS berulang juga mempengaruhi tingkat ekspresi berbagai reseptor dan
neuromediator lainnya. Berikut paparan rTMS, ada pengurangan jumlah β-
adrenoreseptor di frontal dan korteks cingulate tetapi peningkatan jumlah reseptor
NMDA di thalamus ventromedial, amygdale, dan parietal korteks (Lisanby dan Belmaker,
2000), Tikus yang terpapar 5 hari pengobatan dengan radiasi elektromagnetik (frekuensi
60Hz, 20 G amplitudo) menunjukkan tingkat tinggi Exide nitrat (NO) dan guanosin siklik
monofosfat (cGMP) di otak korteks, gyri, dan hippocampus. Namun, jumlah dan
morfologi neuron tetap tidak berubah. berdasarkan bukti-bukti tersebut, telah diusulkan
bahwa peningkatan respon gen yang bertanggung jawab untuk sintesis dari neuronal NO
synthase mungkin mendasari efek TMS (Cho et al., 2012).
Menurut ro teori saat ini, efek dari RTMS yang utama ditentukan oleh kombinasi spesifik
stimulasi frekuensi dan intensitas yang digunakan. Sebagai tanggapan reaksi rTMS,
rangsangan saraf diubah disebabkan pergeseran keseimbangan ion di sekitar populasi
neuron yang dirangsang (Kuwabara et al., 2002); pergeseran ini bermanifestasi sebagai
perubahan plastisitas sinaptik. Sebagian besar peneliti percaya bahwa jangka panjang
efek terapi dari rTMS dan efek stimulasi magnetik pada proses yang dijelaskan di atas
berhubungan dengan dua fenomena; potensiasi jangka panjang (LTP) dan depresi jangka
panjang (LTD); Hoogendam et al., 2010. Proses ini pertama kali dijelaskan dalam
hippocampus tikus.
Potensiasi jangka panjang dan LTD dianggap mekanisme kunci yang mendukung
perubahan jangka panjang dalam kekuatan sinaptik dan dapat bertahan selama
beberapa hari, minggu, atau bulan, sedangkan hasil LTD dalam pengurangan jangka
panjang kekuatan sinaptik (Duffau, 2006; Purves 2008). LTP diinduksi oleh -frequency
tinggi, atau theta-bhurst, rangsangan atau situasi di mana stimulasi neuron presinaptik
diikuti oleh rangsangan atau stimulasi neuron pasca-sinaptik yang diikuti oleh stimulasi
neuron presinaptik dalam beberapa puluh milidetik. Perubahan ini tidak diamati ketika
perbedaan waktu antara stimulasi neuron pra-dan postsynaptic, di kedua arah, adalah
onger dari 100 ms (Bi dan Poo, 1998).
Mekanisme molekuler yang terkait dengan perubahan TMS-terinduksi kemungkinan
melibatkan NMDA receptor terletak pada membran postsynaptic. Reseptor NMDA
mengandung saluran kationik yang diblokir oleh ion magnesium selama keadaan
istirahat (Cooke dan Bliss, 2006), tetapi depolarisasi membran sel menghilangkan
saluran blok ini dan memungkinkan ion kalsium memasuki neuron postsynaptic (Cooke
dan Bliss 2006 ); ini akhirnya mengarah ke induksi LTP. Ada dua jenis fenomena LTP:
awal dan akhir. Awal LTP melibatkan perubahan dalam kekuatan sinaptik mengikuti
redistribusi mediator dan ion aktivitas dan berlangsung selama 30-60 menit (Pfeiffer dan
Huber, 2006). Di lahan lainnya, akhir LTP dikaitkan dengan ekspresi gen diubah dan
sintesis protein dan dapat berlangsung selama beberapa jam, hari, atau bahkan minggu
(Sutton dan Schuman, 2006). Aktivasi reseptor NMDA juga onvolved di LTD tetapi dalam
cara yang berbeda. Sedangkan peningkatan pasca-sinaptik cepat dalam konten ion
kalsium menyebabkan LTP, aliran kecil dan lambat ion kalsium menginduksi LTD (Purves,
2008). Misalnya, stimulasi magnetik pada 1 Hz mengurangi respon otot diinduksi
(Wassermann, 1996; Chen et al., 2002). Selain itu, review skala besar ditentukan bahwa
sesi 15-menit rTMS di 0,9 Hz (800 pulsa) dengan intensitas timulation dari 115% dari
ambang bermotor menyebabkan penurunan 20% dalam menanggapi otot diinduksi
selama suvsequent yang 15- min periode (Chen et al., 1997).
Tahan lama frekuensi rendah penyebab (1 Hz) stimulasi diucapkan depresi yang
berlangsung untuk jangka waktu yang singkat, yang konsisten dengan temuan studi
hewan pengerat menyelidiki fenomena LTD. Sebaliknya, stimulasi frekuensi tinggi dari
korteks motor utama (M1) telah terbukti meningkatkan aktivitas kortikal. Dalam
penelitian perintis mereka, Pascual-Leone dkk. (1994) menunjukkan bahwa 20 pulsa
TMS pada frekuensi 20 Hz dan intensitas 150% menyebabkan peningkatan 50% dalam
menanggapi otot diinduksi dalam 5 menit. kombinasi pengobatan TMS dan
pharmacotheraphy juga telah menghasilkan temuan menarik. Sebagai contoh, dosis
kecil memantine, antagonis reseptor NMDA non-kompetitif, dapat menghalangi efek
menghilangkan selama LTP (Huang et al., 2007). Data serupa telah diperoleh dengan
menggunakan d-cycloserine (Teo et al., 2007).
Teori tersebut saat considerer menjadi teori kerja kunci dari efek TMS. Sesuai. Peneliti
cenderung menggunakan teori ini untuk menafsirkan hampir semua efek RTMS,
termasuk perubahan dalam ekspresi gen dan produksi neuromediator. Namun, penulis
lain telah melaporkan bahwa pendekatan ini memiliki sejumlah kelemahan serius (Mally,
2009). Dengan demikian, penjelasan alternatif dari efek terapi TMS dibahas pada bagian
berikutnya.
Efek dari RTMS pada Aparatur genetik Neuron
Ji et al., (1998) menunjukkan bahwa satu sesi dari RTMS meningkatkan ekspresi mRNA c-
fos dalam inti paraventrikular thalamus dan, pada tingkat lebih rendah, di frontal dan
cingulated gyri tapi tidak dalam stimulasi memiliki efek yang lebih kuat daripada
stimulasi listrik. Sebaliknya, serangkaian 14-hari sesi RTMS meningkatkan ekspresi mRNA
c-fos di korteks parietal (Hausmann et al., 2000).
Aydin-Abidin et al. (2008) mempelajari efek dari TMS frekuensi rendah dan tinggi pada
ekspresi genetik c-Fos dan zif268. Stimulasi rendah dan frekuensi tinggi meningkatkan
ekspresi gen c-Fos di semua zona korteks diuji, sedangkan stimulasi theta-bhurst
memiliki efek yang sama tetapi hanya di daerah limbik. Theta-bhurst stimulasi juga
ditingkatkan ekspresi zid268 di semua zona korteks, tetapi stimulasi pada 10 Hz
diproduksi efek ini hanya motor dan korteks sensorik. Meskipun stimulasi pada 1 Hz dan
stimulasi sham tidak ekspresi pengaruh zif268, menarik untuk dicatat bahwa stimulasi
sham meningkat ekspresi c-Fos di zona limbik. Selain itu, Furamizu et al., (2005)
menunjukkan bahwa rTMS mempengaruhi ekspresi tirosin hidroksilase dan Neun di
substansia nigra.
Suatu hal yang penting untuk dipertimbangkan ketika melakukan terapi RTMS
menyangkut jenis pasien yang akan responsif atau non-responsif terhadap terapi.
beberapa penelitian telah menemukan bahwa polimorfisme dalam gen yang
mengkodekan serotonin (5-HT) operator, reseptor 5-HT1A (Zanardi et al., 2008)
mempengaruhi respon pasien terhadap terapi. Sebuah penyelidikan polimorfisme di
dalam gen reseptor 5-HT1A (n = 99;. Zanardi et al, 2007) menemukan bahwa pasien C / C
lebih rentan terhadap TMS theraphy dari C / G dan pasien G / G. Ilustrasi yang jelas dari
ketergantungan antara polimorfisme genetik dan manfaat dari TMS adalah perbedaan
antara subyek dengan Val66Met dan Val66Val alel dari gen BDNF (Cheeran et al., 2008).
Fedi dkk. (2008) juga mempelajari efek mutasi pada gen reseptor GABA pada kerentanan
kortikal sinyal TMS.
Sejumlah penelitian telah jelas menunjukkan bahwa sinyal TMS merangsang dan
menginduksi ekspresi gen dan meningkatkan produksi sejumlah enzim. Efek ini mungkin
mendasari durasi -lasting panjang efek terapi TMS. Efek dari RTMS sering lebih kuat dari
orang-orang dari rangsangan listrik langsung, dan beberapa perubahan hanya diamati
berikut RTMS (Simis et al., 2013).
Efek dari RTMS di Sel glial dan Pencegahan neuron
Kematian
Aspek penting lain dari tindakan TMS adalah dampaknya pada mekanisme saraf. May et
al., (2007) morphometrically menunjukkan bahwa 1 Hz rTMS diterapkan ke kiri gyrus
temporal superior (Brodmann daerah 41 dan 42) selama 5 hari pada intensitas 110%
dari ambang TMS bermotor meningkat secara signifikan volume materi abu-abu dicatat
pada pasien terkena sham TMS. Para penulis ini menyarankan bahwa perubahan
makroskopik kemungkinan besar tergantung pada synaptogenesis, angiogenesis,
gliogenesis, neurogenesis, peningkatan ukuran sel, dan peningkatan aliran darah otak
(Mei, 2011).
Ucyama dkk. (2011) menunjukkan bahwa 25 RTMS Hz selama 14 hari meningkatkan
neurogenesis di mouse dentate gyrus, dan Meng at.el (2009) menemukan bahwa
intensitas tinggi bolak medan magnet (0,1-10 T) memiliki efek positif pada diferensiasi
dan pertumbuhan sel-sel induk saraf dalam tikus neonatal in vitro. Efek maksimum yang
dicapai dalam 40.000-G (4T) lapangan. Setelah pengenalan kerusakan unilateral di
substansia nigra menggunakan 6-OHDA, tikus terkena periode 60-hari pengobatan RTMS
dipamerkan di situ diferensiasi neuron di zona subventricular menjadi neuron yang
memproduksi dopamin (Arias-Carrion et al., 2004). Selain itu, jumlah sel yang
memproduksi dopamin baru berkorelasi dengan peningkatan aktivitas motorik. Vlachos
et al., (2012) mempelajari efek frekuensi tinggi (10 Hz) stimulasi dalam hippocampal
dewasa berbudaya sel CAI tikus dan menemukan bahwa stimulasi magnetik yang
disebabkan renovasi dari duri denritic. Efek ini berkaitan dengan dampak TMS pada
NMDA dan AMPA reseptor.
Beberapa penelitian menggunakan model serangan iskemik transien dan iskemia
berkepanjangan menemukan bahwa rTMS melindungi neuron terhadap kematian dan
mengubah aliran darah dan metabolisme di otak (Fujiki et al, 2003;. Ogiue-Ikeda et al,
2005.). rTMS juga membantu dalam pemulihan fungsi saraf otak berikut cedera iskemia
reperfusi-pada tikus (Feng et al.2005). untuk menjelaskan mekanisme yang mendasari
efek ini, Feng et al. (2008) meneliti efek dari RTMS pada adenosin trifosfat (ATP) konten
dalam korpus striatum dan ekspresi protein mikrotubulus terkait - 2 (MAP-2)
menggunakan model cedera iskemia reperfusi-. rTMS meningkat secara signifikan
konten ATP di striatum dari belahan ischemised. Rezim stimulasi yang berbeda
disebabkan efek yang berbeda, namun kedua tinggi dan rendah intensitas (200 dan
120%, masing-masing) stimulasi frekuensi tinggi (20 Hz) meningkat konten ATP secara
signifikan. Selain itu, ada peningkatan yang signifikan dalam MAP-2 ekspresi di kiri
ischemised belahan dan, identifical konten ATP, jumlah terbesar dari MAP-2 zona positif
diamati setelah stimulasi frekuensi tinggi.
Gao et al. (2010) mempelajari efek neuroprotektif dari rTMS frekuensi tinggi pada model
tikus dari serangan iskemik transien menggunakan pencitraan PET. Meskipun zona infark
secara signifikan lebih kecil di belahan terkena tikus terkena rTMS, metabolisme glukosa
mereka lebih tinggi. Selain itu, jumlah caspace 3 sel positif secara signifikan lebih rendah
pada kelompok rTMS dibandingkan dengan kelompok kontrol, yang menunjukkan
bahwa rTMS menghambat apoptosis di zona ischemised. Yonn dkk. (2011) menunjukkan
efek anti-apoptosis TMS di sekitarnya zona infark pada tikus; ini data eksperimen
dibantu dalam desain protokol klinis yang menggunakan stimulasi magnetik selama fase
akut stroke. Ke et al. (2010) diterapkan stimulasi frekuensi rendah pada tikus sebelum
pemberian lithium - campuran pilocarpine (lithium - Model pilocarpine untuk
epileptogenesis) dan menemukan peningkatan ekspresi Bcl-2, namun pengurangan
ekspresi Fas di hippocampus . TMS ini disebabkan efek anti epilepsi yang diduga terjadi
melalui activication mekanisme anti apoptosis. Studi terakhir adalah kepentingan
tertentu karena jumlah studi klinis menyelidiki efek dari TMS pada pasien dengan
epilepsi refrakter meningkat (Sun et al., 2012).
Efek neuroprotektif dari TMS juga jelas dalam model hewan lain yang mempekerjakan
neurotoxin 1-methyl4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTH). Meskipun neuron
piramidal CA3 hipocampal tikus yang belum terkena TMS terpengaruh 48 jam setelah
perawatan MPTH, neuron piramidal CA3 tikus terkena rTMS tidak. Pengukuran protein
asam glial fibrillary (GFAP) tingkat di astrosit tikus terkena TMS mengungkapkan bahwa
sel-sel ini diaktifkan stimulasi berikut (Funamizu et al., 2005). Selain itu, astrosit
menunjukkan sebuah enhancedability untuk bermigrasi ke lesi CNS berikut stimulasi
magnetik pada hewan model dari cedera tulang belakang. Hal ini mungkin disebabkan
oleh activication jalur khusus mitosis (MEKI1,2 / ERK) dan ekspresi yang disempurnakan
beberapa gen (Fang et al., 2010).
Efek neurotropik dari rTMS pada Pertumbuhan
dendritik dan neurotropik Faktor
Hal ini penting untuk dicatat bahwa stimulasi magnetik tidak harus selalu menghasilkan
hasil yang positif dan efek ini sangat tergantung pada rezim stimulasi. Dalam kultur sel
hippocampal, stimulasi intensitas rendah (1.14T, 1 Hz) hasil di sprouting dendritik
(pertumbuhan akson) meningkatkan kepadatan kontak sinaptik (Ma et al., 2013).
Sebaliknya, stimulasi intensitas tinggi (1,55T, 1 Hz) memiliki pengaruh yang sangat buruk
yang menghasilkan penurunan jumlah sinapsis. Para penulis studi ini menyarankan
bahwa hasil ini berkaitan dengan BDNF-tyrosine kinase B (TrkB) sinyal sistem (Ma et al.,
2013).
Mayoritas penelitian rTMS telah difokuskan pada perubahan fungsi BDNF. BDNF
memiliki berat molekul 27 kDa dan pada awalnya berasal dari otak babi sebagai faktor
trofik untuk sel dari .... ganglia akar dorsal (Leibrock et al., 1989). Ia kemudian berasal
dari otak manusia juga (Barde et al., 1982). BDNF dikenal memiliki berbagai fungsi yang
meliputi perangkat tambahan hidup neuronal berikut kerusakan SSP, neurogeneisis,
migrasi dan diferensiasi neuron, pertumbuhan dendrit dan akson, dan pembentukan
sinaps (Baquet et al., 2004). Studi terbaru menunjukkan bahwa medan magnet
eksternal, yang merupakan konsekuensi dari TMS, dapat mempengaruhi BDNF konten
dalam serum dan cairan serebrospinal (CSF), namun data yang diperoleh dari penilaian
tingkat BDNF serum setelah sesi TMS dari kontroversial. Sejumlah penelitian telah
menemukan bahwa rTMS meningkatkan kadar serum BDNF (Yukimasa et al, 2006.);
Zanardini et al., 2006) Gedge et al., 2012). Wang et al. (2011) melaporkan bahwa
stimulasi frekuensi tinggi meningkat serum BDNF tingkat dan afinitas BDNF untuk
reseptor TrkB, sedangkan TMS frekuensi rendah mengurangi tingkat BDNF. Pasien
dengan amyotrophic lateral yang sclerosis (ALS) rendah rTMS frekuensi ke korteks
motorik (Angelucci et al., 2004), tetapi Yukimasa dkk. (2006) menunjukkan bahwa
stimulasi frekuensi tinggi meningkatkan kadar BDNF dalam plasma darah pasien dengan
depresi.
Efek yang lama dari rTMS (5 hari dengan 2 hari istirahat 11 minggu) secara signifikan
meningkatkan kadar BDNF mRNA dalam hippocampus dan parietal dan pyriform korteks
(Mullen et al. 2000). rTMS efek induksi pada produksi faktor neurotropik mungkin
menjelaskan di mana sebelumnya diperoleh data mengenai manfaat neuroprotektif dan
neuroplastic dari rTMS, seperti meningkatkan tumbuhnya serat hippocampal (Lisanby
dan Belmaker, 2000). Namun, menurut beberapa teori, efek antidepresan dari TMS juga
dapat dikaitkan dengan pengaruh rTMS pada produksi BDNF sendiri (Ogiue-Ikeda et al.,
2003a.b). protein BDNF yang tersintesis di bawah medan magnet yang disebabkan oleh
TMS mengabkibatkan semua properti yang biasa diinginkan dan, dengan demikian,
BDNF dianggap pelindung transmisi sinaptik berikut cedera otak iskemik (Ogiue-Ikeda et
al., 2005).
Oleh karena itu, telah menunjukkan bahwa rTMS mempengaruhi produksi BDNF serta
daerah otak terpencil. Temuan ini menawarkan berbagai kemungkinan baru mengenai
pilihan terapi untuk pasien dengan gangguan CNS. Tabel merangkum temuan utama dari
studi yang telah meneliti efek dari TMS pada SSP. Efek dari stimulasin magnet
mempengaruhi berbagai faktor termasuk morfologi neuronal; sel glial; neurogenesis;
diferensiasi sel dan proliferasi; mekanisme apoptosis; konsentrasi neuromediators, ATP,
dan faktor neurotropik; metabolisme glukosa; dan ekspresi gen tertentu. Signifikansi
klinis dan efek terapi positif dari rTMS yang mungkin ditentukan oleh berbagai
kombinasi dari faktor-faktor ini. Meskipun ada sejumlah besar data yang dipublikasikan
mengenai efek ini, mekanisme yang tepat tetap tidak jelas. Hal ini menimbulkan
pertanyaan apakah rTMS diinduksi medan magnet mengakibatkan tindakan tertentu
atau memiliki tindakan non-spesifik yang didasarkan pada beberapa jenis mekanisme
non-listrik yang belum dipertimbangkan. Bagian berikutnya dari ulasan ini berfokus pada
mekanisme yang diduga.
Efek non-klasik dari TMS terkait Biofisik Pengaruh
Magnetic Fields
Sebelum awal bagian ini, penting untuk menyebutkan bahwa hubungan antara teori
yang diusulkan di bawah ini dan efek TMS tetap belum terbukti dan belum diverifikasi.
Namun demikian, fenomena ini telah terbukti mendasari dampak medan magnet induksi
pada berbagai fisik, kimia, dan sistem biologi dalam berbagai keadaan. disarankan di sini
bahwa faktor-faktor ini mungkin kontributor yang signifikan terhadap efek TMS yang
dijelaskan di atas, termasuk efek jangka panjang.
Quantum Effects
Medan elektromagnetik dalam sistem biologis bertindak atas partikel magnetik yang
berukuran mikroskopis; dengan demikian, adalah wajar untuk mengharapkan bahwa
tindakan TMS pada otak dapat diatur oleh hukum kuantum di tingkat paling dasar.
Karena sejumlah fenomena kuantum makroskopik ada (Leggett, 2002), banyak fisikawan
sangat percaya bahwa efek kuantum memainkan peran penting dalam macroworld,
termasuk di organik (biologi) sistem (Vedral, 2008). Ada beberapa pendekatan untuk
memahami pikiran dan otak yang melibatkan deskripsi kuantum. Penrose, seorang ahli
fisika Inggris terkenal, adalah salah satu peneliti menyelidiki hal ini, ia dan Hameroff
mengembangkan teori yang menyatakan bahwa pengukuran kuantum memainkan
peran penting dalam kesadaran dan bahwa mikrotubulus bertindak sebagai pembawa
informasi kuantum (Penrose dan Hameroff, 2011) .
Penelitian tindakan kuantum. Efek dalam sistem biologis secara bertahap menjadi
disiplin individu yang dikenal sebagai biologi kuantum. Saat ini, disiplin ini dalam tahap
embrio, tetapi temuan terbaru menunjukkan bahwa itu adalah bidang yang menjanjikan
dari penelitian yang menghasilkan banyak kemajuan besar di masa depan. Misalnya,
pemeriksaan menyeluruh fotosintesis di Chroomonas Alga CCMP270 dilakukan oleh
Collini dkk. (2010) mengungkapkan bahwa elektron dalam protein pigmen yang
bertanggung jawab untuk penyerapan foton pada frekuensi tertentu memperoleh
keadaan superposisi kuantum, di mana mereka tetap untuk waktu yang lama (400 fs),
ketika mereka berada di keadaan tereksitasi.
Orientasi kompas magnetik pada burung adalah ilustrasi lain dari efek langsung medan
magnet. Misalnya, burung terkena medan magnet luar tidak dapat membedakan antara
utara dan selatan (Wiltschko dan Wiltschko, 2010). Untuk menafsirkan fenomena ini,
Ritz dkk. (2010) menyarankan bahwa magnetoreception pada burung didasarkan pada
fenomena sentral mekanika kuantum yang dikenal sebagai belitan kuantum, yang
memungkinkan partikel untuk tetap saling berhubungan meskipun pemisahan spasial.
Ada molekul khusus di mata burung yang memiliki dua electrns yang membentuk
sepasang terjerat dengan nol jumlah putaran. Elektron ini dipisahkan setelah molekul
menyerap kuantum cahaya namun belitan kuantum dipertahankan, dan konfigurasi ini
menjadi sangat sensitif terhadap faktor eksternal, termasuk medan magnet. Medan
magnet miring memiliki efek yang berbeda pada pasangan elektron dan dapat
menginduksi ketidakseimbangan yang mengubah reaksi kimia di mana molekul dapat
berpartisipasi. Proses kimia yang terjadi dalam mata burung mengubah perbedaan-
perbedaan ini menjadi impuls saraf yang membentuk sebuah gambar dari medan
magnet di dalam otak.
TABEL 1
Perlu disebutkan bahwa daya tahan dari efek kuantum biologis dari kedua fotosintesis
dan magnetoreception pada burung yang lebih lama dari orang-orang dari mekanika
kuantum percobaan yang dilakukan di laboratorium di bawah kondisi yang sama. Contoh
tersebut dan teori-teori yang mengusulkan bahwa sistem kuantum memainkan peran
penting dalam fungsi otak menunjukkan bahwa efek dari TMS disebabkan medan
magnet harus dipertimbangkan pada tahap ini . Hal ini mungkin terjadi terutama berlaku
mengenai dampak yang mungkin dari bagian-bagian ini pada pasangan elektron,
keadaan tereksitasi, inti magnetik, dan setiap fenomena kuantum makroskopik di SSP.
Spin Efek magnetik
Ide sentral dari teori yang diusulkan adalah bahwa medan magnet terinduksi selama
rTMS memiliki efek khusus pada sel-sel hidup dan bahwa efek ini tidak terkait langsung
dengan proses listrik. Spin elektron adalah target potensial dari medan magnet di dalam
otak, dan rTMS diinduksi medan magnet dapat mengubah keadaan sistem berputar
elektronik (radikal, ion, atau molekul triplet), yang, pada gilirannya, dapat
mempengaruhi aktivitas kimia senyawa yang sesuai. Molekul dengan spin elektronik
non-nol memainkan berbagai peran penting dalam proses biokimia termasuk konjugasi
reaksi fosforilasi dan berpartisipasi dalam reaksi katalisasi enzim , ekspresi gen, reaksi
redoks dengan besi dan ion tembaga, dan transpor elektron di sepanjang rantai
sitokrom (Buchachenko, 1980). Bukti eksperimental menunjukkan bahwa medan
magnet mempengaruhi ini pada sintesis ATP molekul (Buchachenko dan Kuznetsov,
2006).
Penting untuk membahas mekanisme molekuler yang berhubungan dengan dinamika
spin secara lebih rinci. Selain berat badan dan biaya, partikel dasar, seperti elektron dan
proton, yang ditandai dengan momentum sudut intrinsik disebut spin, dan karena itu
mereka memiliki momentum magnetik berputar yang saling terkait. Sifat magnetik dari
atom ditentukan terutama oleh spin elektron, dan spin dalam reaksi kimia secara ketat
dipertahankan. Hukum dasar ini menyiratkan bahwa reaksi kimia yang mana spin-
selektif (yaitu, memungkinkan untuk hanya mereka yang dapat melakukan spin reagen
yang bertepatan dengan spin produk, dan tidak dapat dilakukan jika spin diubah)
(Buchachenko, 2009). Hukum ini telah terbukti secara eksperimental (Langkah et al.,
1992).
Sepasang radikal mungkin memiliki keadaan spin: singlet, yang memiliki nol jumlah spin,
atau triplet, di mana spin dua elektron yang ditambahkan ke hasil satu spin.
Sepasang radikal mungkin memiliki tahapan spin kembar: singlet, yang memiliki nol
jumlah spin, atau triplet, di mana spin dua elektron yang ditambahkan ke hasil satu spin.
Reaksi yang menghasilkan molekul RR diamagnetik dengan nol spin hanya mungkin
untuk tahapan singlet soin, dan mekanisme spin ini dapat dilakukan, sedangkan
mekanisme triplet tidak dapat (Gambar 1: Buchachenko, 2009). Menurut definisi yang
diusulkan oleh Buchachenko (2014), sepasang reagen dalam reaksi tersebut bertindak
sebagai spin nano-reaktor selektif dan, dengan mengendalikan spin nano-reaktor
tersebut, dapat beralih reaksi dari spin yang tidak dapat dilakukan menjadi saluran spin
yang diperbolehkan. Reaksi spin-selektif juga sensitif terhadap medan magnet sehingga
spin dapat diubah hanya dengan interaksi magnetik. Medan magnet dapat menginduksi
transisi spin triplet-singlet berpasangan ini dan mengubah keadaan total spin mereka
dan reaktivitas. Konsep ini mendasari kimia dan biologi spin (Salikhov et al, 1984;.
Buchachenko dan Frankevich, 1994; Buchachenko 2009, 2014). Telah dihipotesiskan
bahwa efek ini menimbulkan semua efek magnetik besar di kedua bidang kimia dan
biologi (Buchachenko, 2014). Lebih khusus, ini berarti bahwa efek magnetik yang tepat
dari TMS pada otak yang dimediasi oleh pengaruhnya terhadap kimia spin reaksi
biokimia.
Penelitian terbaru telah mengungkapkan bahwa mekanisme ion-radikal yang terlibat
dalam dua reaksi enzim-katalis yang penting yang mendasar; Sintesis ATP dan sintesis
DNA, termasuk replikasi dan efek pada DNA polimerase (Buchachenko et al, 2005, 2008;.
Buchachenko dan Kuznetsov, 2006). Kedua jenis reaksi memastikan fungsi normal dari
organisme hidup dan dikatalisis oleh kompleks yang meliputi ion logam seperti
magnesium dan seng. Perbedaan besar dalam aktivitas katalitik ion dengan inti magnetik
(misalnya, 199Hg, 25mg, 67Zn, dan 43Ca) telah ditemukan pada kedua jenis reaksi.
Fenomena ini, yang disebut efek isotop magnetik, merupakan indikasi mekanisme reaksi
ion-radikal yang dijelaskan di atas yang dapat dikendalikan oleh medan magnet dan,
dengan demikian, mungkin sensitif terhadap TMS. Bahkan, sejumlah studi telah
melaporkan bahwa efek dari rTMS pada aparat genetik sel mungkin merupakan hasil
dari medan magnet TMS-terinduksi pada polimerase DNA melalui mekanisme yang
dijelaskan di atas. Dengan demikian, Feng et al. (2008) menunjukkan efek dari TMS pada
tingkat ATP, yang juga dapat langsung dijelaskan oleh efek dari medan magnet TMS-
terinduksi pada sistem spin.
Efek dari rezim stimulasi pada mekanisme ini penting untuk dipertimbangkan. Dalam
nano-reaktor spin, rTMS frekuensi mulai dari 1 sampai 30 Hz memiliki efek yang sama
sebagai bidang tetap dan menyebabkan hanya dephasing spin, yang mengarah ke
konversi singlet-triplet (Buchachenko, 2014). Efek ini terkait dengan dampak positif dari
TMS bawah efek yang berbeda dari rTMS frekuensi tinggi dan rendah telah dibuktikan
oleh sejumlah penelitian. Menurut teori yang diusulkan, perbedaan-perbedaan ini harus
dikaitkan dengan efek listrik dari TMS.
Nuklir spin juga memainkan peran penting dalam reaksi kimia. Laju reaksi kimia
tergantung pada momentum magnetik inti reagen yang mengontrol reaktivitas melalui
interaksi magnetik antara elektron dan inti (Buchachenko, 2014). Inti magnetik
menghasilkan medan magnet lokal konstan sekitar elektron yang membuat proses
berputar elektronik dengan kecepatan tambahan. Seperti disebutkan di atas, interaksi
magnetik yang unik dan hanya jenis interaksi yang dapat mengubah keadaan sistem spin
reagen dalam reaksi kimia. Karena interaksi magnetik ditandai dengan energi yang
sangat rendah, hal ini menghilangkan ketidak mampuan spin dengan membuat reaksi
berpasangan radikal dengan mekanisme spin yang diperbolehkan. Mekanisme ini dapat
menjelaskan pengaruh medan magnet pada reaksi biokimia, yang dapat menjadi salah
satu mekanisme yang mendukung efek TMS pada otak.
Magnetoreception genetik
Efek medan magnet pada genom telah diakui untuk jangka waktu yang signifikan tetapi
sangat penting untuk mengidentifikasi akseptor dari jenis lapangan di aparat genetik
untuk mengkonfirmasi dan mempelajari efek genom yang mengatur medan magnet.
Menurut salah satu teori, medan magnet seminggu dapat menyebabkan efek genetik
tertentu karena tindakan protein milik cryptochrome (CRY) / keluarga photolyase, yang
merupakan inhibitor magnetosensitive faktor transkripsi. Percobaan pada tanaman
Arabidopsis thalianan yang telah menunjukkan keterlibatan Crys dalam reaksi biologis
mengikuti perubahan dalam medan magnet (Lin dan Todo, 2005).
Kriptokrom adalah protein peraturan kuno yang rentan terhadap radiasi
elektromagnetik dan medan magnet konstan. Protein ini diklasifikasikan sebagai
flavoproteins, memiliki berat molekul berkisar 50-70 kDa, dan hadir dalam organisme
hidup hampir semua, termasuk sel-sel bakteri, tanaman, serangga, dan hewan (Ahmad
et al., 2007). Crys disajikan di sebagian besar organ dan jaringan di organisme ini, tetapi
mereka terutama terlokalisasi dalam inti sel (Lin dan Todo, 2005). Pada tahun 2000, itu
adalah hipotesis bahwa Crys mengandung pasang radikal magnetosensitive (Ritz et al.,
2000). Selain itu, diyakini bahwa aktivasi atau kediaman aktivitas CRY fungsional
disebabkan oleh perubahan konformasi di situs aktif dari protein, yang, pada gilirannya,
mempengaruhi interaksi dengan elemen berikutnya dalam jalur sinyal (Lin dan Todo,
2005; Partch dan Sancar, 2005). Para penulis ini menyimpulkan bahwa Crys merupakan
komponen unik sistem kehidupan yang menggabungkan biosensory dan fungsi
bioregulatory, bertindak sebagai perantara antara alam hidup dan lingkungan fisik, dan
menyediakan organisme dengan kemampuan hidup untuk respon terhadap medan
magnet dan elektromagnetik iklan menyesuaikan jam biologis mereka untuk diurnal dan
variasi fisik lainnya di lingkungan. Ada kemungkinan bahwa mekanisme pendukung
magnetoreception entah bagaimana dipertahankan oleh manusia selama evolusi atau
bahwa mereka telah berevolusi menjadi mekanisme lain yang secara tidak langsung
dipengaruhi oleh medan magnet TMS-diinduksi.
Efek makromolekul dari TMS
Makromolekul