Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe
Transcript of Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe
![Page 1: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/1.jpg)
Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe
Kobiece hormony płciowe Środek antykoncepcyjny
Progesteron powstrzymuje owulację podczas ciąży. Stosowany jako lek powodował liczne efekty uboczne.
Estradiol
m.in. reguluje cykl płciowy
Testosteron - męski
hormon płciowy (rozwój m.in. masy mięśniowej)
Metabolity testosteronu
Kompleks testosteronu z jądrowym
receptorem androgenowym (reguluje ekspresję genów)
(efekty uboczne m.in. rak prostaty) (również wiele efektów fizjologicznych)
![Page 2: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/2.jpg)
Sildenafil (Viagra™)
rok odkrycia – 1989, rok wprowadzenia – 1998 (Pfizer)
Selektywny inhibitor 5-fosfodiesterazy cGMP, do leczenia zaburzeń erekcji i nadciśnienia
Struktura molekularna (przypadkowe odkrycie) Dwa inne inhibitory PDE-5
Bayer Eli Lilly
Działanie enzymu PDE-5 Sildenafil nie zwiększa produkcji cGMP
(przekaźnika sygnału komórkowego)
co mogłoby powodować silne efekty uboczne)
![Page 3: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/3.jpg)
Choroby metaboliczne
Sitagliptin
lek przeciw cukrzycy typu 2
Selektywny inhibitor enzymu proteazy DPP-4 (depeptidyl peptisase-4), która tnie (metabolizuje) peptydy
GLP-1 i GIP (peptydy zależne od glukagonu i glukozy)
Sitagliptin i proteaza DPP-4
Atorvastatin (Lipitor)
zmniejsza poziom cholesterolu (LDL)
we krwi i ryzyko ataku serca
W kompleksie z enzymem reduktazy
HMG-CoA (reguluje wytwarzanie
cholesterolu w wątrobie)
Ezetimibe (Zetia) inhibitor absorpcji
cholesterolu w jelitach.
Dla osób nie toleru-
jących statyn
(inhibitory reduktazy
HMG-CoA)
Antybiotyk –
przypadkowe odkrycie
lipitor.sce
![Page 4: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/4.jpg)
Leki działające na receptory
GPCR
![Page 5: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/5.jpg)
Receptory GPCR (G-protein-coupled receptors)
receptory sprzężone z białkiem G
Kontrola w procesach, m.in. :
- przekaźnictwo neuronalne
- naczyniowo-sercowe
- system immunologiczny
- procesy nowotworowe
Ligandy, m.in. :
Fotony (widzenie), jony,
substancje smakowe i zapachowe (związki chem.),
lipidy, neurotransmitery, hormony.
Ok. 30-50% leków jest skierowanych na
receptory GPCR
Białko G
(trimer)
![Page 6: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/6.jpg)
Receptory GPCR (ok. 800 typów receptorów)
Rodzina A: Rhodopsin-like (ok. 700
receptorów )
Rodzina B: Secretin-like
Rodzina C: glutaminianowe / smakowe
Receptory hormonów: glukagonu, sekretyny, hormonu
przytarczycy, smakowe (gorzki) i in.
Dopaminowe, histaminowe, serotoninowe, r.chemokin,
r.interleukin, opioidowe, kanabinoidowe, melatoninowe,
r. węchowe, …
GABA-B (wiążące kwas -aminomasłowy),
receptory smakowe (słodki i umami)
![Page 7: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/7.jpg)
Drzewo filo-
genetyczne
receptorów
GPCR
http://gpcr.scripps.edu/
![Page 8: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/8.jpg)
Leki działające na receptory GPCR (receptory związane z białkiem G)
![Page 9: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/9.jpg)
Receptory GPCR - działanie
Budowa receptora
GPCR (7TM)
Helisy receptora GPCR są
prostopadłe do powierzchni
błony lipidowej
Związanie liganda powoduje
zmianę kształtu receptora
![Page 10: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/10.jpg)
Receptory GPCR – wzmocnienie sygnału
Budowa białka G
(G)
Po związaniu białka G
z receptorem następuje
wymiana GDP na GTP
Podjednostka G aktywuje
enzym cyklazę adenylanową
(AC) która wytwarza c-AMP
(przekaźnik II-rodzaju), który z
kolei aktywuje kanały jonowe.
![Page 11: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/11.jpg)
Struktury krystaliczne receptorów GPCR
Rodopsyna
2000 r.
Receptor 2AR
2007 r.
Receptor A2AR
2008 r. GPCR.sce
![Page 12: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/12.jpg)
Nagroda Nobla z Chemii 2012
Robert J. Lefkowitz Brian K. Kobilka
"for studies of G-protein-coupled receptors"
Howard Hughes Medical Institute, Duke
University Medical Center, Durham, NC, USA
Stanford University School of Medicine,
Stanford, CA, USA
Prace nad: receptory adrenergiczne α i β, kinaza GRK, sygnalizacja przez arestynę.
![Page 13: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/13.jpg)
Obecne techniki krystalizacyjne dla GPCR
• Mikrokrystalografia
• Stabilizacja termiczna przez mutacje
• Stabilizujące białka: lizozym,
apocytochrom, przeciwciało
2-adrenergic receptor
Neurotensin receptor
![Page 14: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/14.jpg)
Białka stabilizujące strukturę GPCR
Structure 2012
![Page 15: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/15.jpg)
Krystalizacja białek błonowych
w fazach kubicznych
Dwa rodzaje kanałów wodnych
w różnych typach faz
kubicznych
Wykorzystanie faz
kubicznych w bioczujnikach
do detekcji toksyn lub
zanieczyszczeń
Schemat krystalizacji
białek błonowych z fazy
kubicznej
2 x LCP sce
![Page 16: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/16.jpg)
Sygnalizacja receptorów GPCR
Kobilka lab, Nature 2012
Protease activated receptor
![Page 17: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/17.jpg)
Sygnalizacja stronnicza przez arestynę hipoteza kodów kreskowych
![Page 18: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/18.jpg)
Własności ligandów receptorów
Antagonista
Agonista
Inwersyjny
agonista
![Page 19: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/19.jpg)
Funkcjonalna selektywność przykłady
Zwiększone
zniesienie bólu
Depresja oddechowa Skurcz mięśni gładkich,
zatrzymanie Na+ i płynów
Kurczliwość serca,
Apoptoza komórek serca
![Page 20: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/20.jpg)
Ligandy receptorów serotoninowych 5-HT
Ergotamina – wielkocząsteczkowy alkaloid otrzymywany ze sporyszu.
Lek (powoduje skurcz mięśni gładkich) i używany m.in. do produkcji LSD.
GPCR.sce
![Page 21: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/21.jpg)
Wpływ związania
liganda na zmiany
struktury
receptorów
GPCR
Bokoch et al. (B. Kobilka lab) Nature 2010
Niezerowa aktywność
podstawowa
Mechanizm typu
„spinacz do bielizny”
![Page 22: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/22.jpg)
Aktualny schemat aktywacji.
Zmiany energetyczne w receptorach GPCR
B. Kobilka, 2014
Rodopsyna
Receptory GPCR
z dyfundującymi
ligandami
![Page 23: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/23.jpg)
X
Lokalizacja głównych
mikroprzełączników
w receptorach GPCR
Główne przełączniki:
1. W6.48 w motywie CWxP
2. Y7.53 w motywie NPxxY
3. Zamek jonowy, motyw DRY, TM3-TM6
4. Zamek 3-7, Hbond, helisy TM3-TM7
Numeracja Ballesterosa-Weinsteina:
X.50 - numer najbardziej zachowanej ewolucyjnie reszty na każdej helisie transbłonowej (zwykle prolina w środku helisy powodująca jej zgięcie)
Nygaard et al.
TiPS 2009
1
2 3
4
BW_numbers sce
![Page 24: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/24.jpg)
Podobieństwo agonistów i antagonistów
receptorów GPCR.
Receptor serotoninowy 5-HT1A
![Page 25: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/25.jpg)
Centralny mikroprzełącznik w receptorach
kanabinoidowych
Zmiana rotamerów w aminokwasach mikroprzełącznika
Latek et al. JMM 2011
Agonista (THC) zadokowany do miejsca wiążącego w receptorze CB1
![Page 26: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/26.jpg)
Miejsce wiązania liganda w receptorach opioidowych
Naltrekson (antagonista) - OR Butorfanol (agonista) - OR
![Page 27: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/27.jpg)
Przejście z pozycji antagonisty do agonisty
Y3.33 D3.32
Y7.43
H6.52
TM6 TM7
TM3
Dwie pozycje naltreksonu antagonisty (zielony) i agonisty (pom.)
D3.32
Y7.43
H6.52
TM6 TM7
TM3
W6.48
Morfina – oba przełączniki wł.
![Page 28: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/28.jpg)
Schemat pierwszego
etapu aktywacji receptora
Schemat aktywacji receptorów opioidowych
Morfina - OR
![Page 29: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/29.jpg)
Schemat działania lewalorfanu w receptorach opioidowych κOR i μOR
Lewalorfan działa jako antagonista w μOR,
zmniejsza SASA, blokując napływ wody do receptora. GPCR_opioid.rec.sce
![Page 30: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/30.jpg)
Efekty
allosteryczne
jonów sodowych
Yuan et al. Angew. Chem. 2013
![Page 31: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/31.jpg)
W2466.48 otwiera bramę do utworzenia ciągłej ścieżki wodnej w A2AR
Postęp symulacji MD
Yuan et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2015
Na ruch cząsteczek wody wpływa obecność jonu Na+ co indukuje zmianę konformacyjną
reszty Y2887.53 i utworzenie ciągłej ścieżki wodnej przez receptor.
Antagonista ZMA
Agonista NECA
![Page 32: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/32.jpg)
Salmeterol
Agonista receptora β2AR, lek przeciwastmatyczny
Struktura molekularna
Długodziałający lek rozszerzający oskrzela,
Efekty uboczne: zaburzenia rytmu serca
Lek krótko- ale szybko-działający.
Stosowane są też kombinacje tych leków.
2AR, 1AR,
adrenalina
![Page 33: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/33.jpg)
Loratadyna (Klarytyna™)
Przeciwalergiczny (II generacja), lek pochodny: Cetrizine (Zyrtec)
Izomery cetryzyny
Struktura molekularna
loratadyny
1 - alergeny
2 - immunoglobuliny E (IgE) – istotne
w obronie przeciw patogenom,
3 – receptor wiążący IgE
4,7 – wydzielanie histaminy,
prostaglandyn i leukotrienów
(czynników prozapalnych)
Wytwarzanie histaminy
w organiźmie Pierwszy lek
antyhistaminowy (efekt uboczny: senność)
Blokują receptor histaminowy H1, (blokery receptora H2 zmniejszają wydzielanie kwasu w żołądku)
![Page 34: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/34.jpg)
Ligandy receptorów opioidowych
Morfina
wyizolowana w 1805 r. z wyciągu
z opium - własności narkotyczne
i przeciwbólowe, zaburzenia oddychania.
Jedyne dwie substancje z wyciągu z
opium nie powodujące uzależnienia
antagonista MOR
agonista MOR
Fentanyl (lata ’50 XX w.) – lek syntetyczny - przeciwbólowy, nienarkotyczny
- 100x silniejszy od morfiny
- Agonista MOR
Silniejsze i krócej działające
analogi fentanylu
10.000x - do usypiania
dużych zwierząt antagonista MOR
agonista KOR
morph_fentanyl.sce
1.000x – w chirurgii
![Page 35: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/35.jpg)
Przewodnictwo neuronalne
W mózgu jest ok. 1011 neuronów
i 1015 synaps (połączeń między
neuronami)
Model działania synapsy Każdy neuron tworzy ok 25 tys. połączeń
![Page 36: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/36.jpg)
Rodzaje neurotransmiterów
Około 50 różnych reurotransmiterów
Najpowszechniejszy
neurotransmiter
(brak w ch. Alzheimera)
Monoaminy
Aminokwasy Peptydy
(+endorfiny, enkefaliny, itp.)
Zasady purynowe (ATP, GTP)
(brak w ch.
Parkinsona)
Muskaryna
Rec. muskarynowe
(acetylocholinowe
mAChR)
Acetylocholina
![Page 37: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/37.jpg)
Ortosteryczne i allosteryczne
miejsca wiązania ligandów
Lokalizacja cholesterolu w
kompleksach receptorów 2AR
Ortosteryczne miejsce wiążące cholesterol
Receptor SMO (V329F – mutacja inaktywująca
receptor)
![Page 38: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/38.jpg)
Strategie działania leków na synapsy
1. Dostarczanie
neuroprzekaźnika
2. Aktywacja lub blokowanie
receptora
3. Blokowanie wychwytu
neuroprzekaźnika
(transportera lub enzymu)
![Page 39: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/39.jpg)
Ad. 1. Levodopa (Larodopa™)
Inhibitor dekarboksylazy
L-aminokwasowej
(ale nie w mózgu bo carbidopa nie
przekracza BBB dzięki czemu dużo
więcej Levodopy przechodzi do mózgu
i tworzy dopaminę)
Stosowana przy niedoborze dopaminy
w chorobie Parkinsona.
Przekracza barierę krew-mózg jako
aminokwas (podobieństwo do Tyr)
Sama dopamina nie przekracza bariery krew-
mózg (BBB – blood-brain barier)
Wytwarzanie
w organiźmie
Dostarczanie neuroprzekaźnika
Lek wspomagający:
![Page 40: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/40.jpg)
Ad. 2. Leki przeciwlękowe
Agoniści receptorów serotoninowych
(5-HT – 5-hydroksytryptofan (prekursor serotoniny))
Buspiron
agonista receptora serotoninowego 5-HT1A
+ antagonista receptora dopaminowego D2
+ zmniejsza stężenie acetylocholiny
Benzodiazepiny
wcześniejsze leki (ryzyko uzależnienia) działają na receptor GABAA
GABAA – receptor - kanał chlorkowy
GABAB – receptor GPCR (powiązany z kanałami K+ i Ca2+ poprzez białko G)
![Page 41: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/41.jpg)
Ad. 3. Leki przeciwdepresyjne
Inhibitory wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników:
serotoniny, norepinefryny i dopaminy
Działanie
antyschizofreniczne
Działanie
przeciwdepresyjne
(ale dużo efektów ubocznych)
TCA – tricyclic antidepressant
Lek drugiej generacji
inhibituje wychwyt tylko norepinefryny
(z powodu blokowania także kanałów jon. zastąpiony przez SSRI)
SSRI – selective serotonin reuptake inhibitor
(inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny)
![Page 42: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/42.jpg)
Trucizny a leki
Kurara
Tubokuraryna Antagonista receptora nikotynowego
(lek zwiotczający mięśnie)
Czarna
mamba
Dendrotoksyny Blokują kanały jonowe i receptory
muskarynowe (m-acetyloholinowe)
Muskaryna agonista
Nicotiana
tabacum
Amanita muscaria
Nikotyna agonista
+
acetylocholina
![Page 43: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/43.jpg)
Dwa rodzaje receptorów acetylocholinowych
Receptor nikotynowy (kanał jonowy)
i-acetylocholinowy
Receptor muskarynowy (GPCR)
m-acetylocholinowy
![Page 44: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/44.jpg)
Dimeryzacja receptorów GPCR znaczne rozszerzenie funkcjonalności tych receptorów
Odpowiedź receptorów opioidowych delta i kappa na związanie agonisty 6’-GNTI
Dimer receptora
opioidowego kappa:
![Page 45: Medycyna reprodukcyjna - Hormony steroidowe](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022032710/623bf2d9c00cd57de34126c4/html5/thumbnails/45.jpg)
Rola dimeryzacji w cyklu życiowym receptorów
GPCR
S.Terrillon at al. EMBO Rep. 2004