medresumo hematologia

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Arlindo Ugulino Netto; Luiz Gustavo Barros; Yuri Leite Eloy – HEMATOLOGIA – MEDICINA P8 – 2011.1 99 MED RESUMOS 2011 ARLINDO UGULINO NETTO LUIZ GUSTAVO C. BARROS YURI LEITE ELOY MEDICINA – P8 – 2011.1 HEMATOLOGIA REFERÊNCIAS 1. Material baseado nas aulas ministradas pelas Professoras Flávia Pimenta e Angelina Cartaxo na FAMENE durante o período letivo de 2011.1. 2. LORENZI, T. Manual de Hematologia – propedutica e clnica. 3ª ed., Atheneu: 2003. 3. GODMAN, C. Tratado de Medicina Interna. 21ª ed., Guanabara: 2001. 4. ZAGGO. Fundamentos de Hematologia. 19ª ed., Atheneu: 2001

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MED RESUMOS 2011

ARLINDO UGULINO NETTO LUIZ GUSTAVO C. BARROS � YURI LEITE ELOY

MEDICINA – P8 – 2011.1

HEMATOLOGIA

REFERÊNCIAS1. Material baseado nas aulas ministradas pelas Professoras Flávia Pimenta e Angelina Cartaxo na FAMENE

durante o período letivo de 2011.1.2. LORENZI, T. Manual de Hematologia – proped�utica e cl�nica. 3ª ed., Atheneu: 2003.3. GODMAN, C. Tratado de Medicina Interna. 21ª ed., Guanabara: 2001.4. ZAGGO. Fundamentos de Hematologia. 19ª ed., Atheneu: 2001

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

SISTEMA SANGUÍNEO E HEMATOPOIESE(Professora Flávia Pimenta)

O sistema hematol�gico, por defini��o, consiste no conjunto de estruturas representadas pelo sangue e pelos locais onde este � produzido, incluindo a medula �ssea e o sistema reticuloendotelial (SRE).

Hematopoiese (hematopoese ou hemopoese), � o processo de forma��o, desenvolvimento e matura��o dos elementos do sangue (eritr�citos, leuc�citos e plaquetas) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como c�lula hematopoi�tica pluripotente, ou c�lula-tronco (stem-cell). As c�lulas-tronco que no adulto encontram-se na medula �ssea s�o as respons�veis por formar todas as c�lulas e derivados celulares que circulam no sangue.

�RG�OS DO SISTEMA SANGU�NEOOs �rg�os que comp�em o sistema sangu�neo s�o tamb�m a sede de forma��o da maioria das c�lulas

sangu�neas. Deles, podemos citar: medula �ssea, timo, ba�o e linfonodos.

MEDULA ÓSSEA VERMELHAA medula óssea vermelha,

popularmente conhecida como "tutano", � um tecido gelatinoso que preenche a cavidade interna de v�rios ossos e fabrica os elementos figurados do sangue perif�rico como: hem�cias, leuc�citos e plaquetas.

A medula �ssea � constitu�da por um tecido esponjoso mole localizado no interior dos ossos longos. � nela que o organismo produz praticamente todas as c�lulas do sangue: gl�bulos vermelhos (Eritr�citos), gl�bulos brancos (Leuc�citos) e plaquetas (Tromb�citos). Estes componentes do sangues�o renovados continuamente e a medula �ssea � quem se encarrega desta renova��o. Trata-se portanto de um tecido de grande atividade evidenciada pelo grande n�mero de multiplica��es celulares.

TIMOO timo � um �rg�o linf�tico bilobulado que est� localizado na por��o antero-superior da cavidade tor�cica. Ele,

que apresenta como fun��o principal a matura��o do linf�cito T, possui uma c�psula de tecido conjuntivo denso n�o modelado de onde partem septos que dividem os lobos em l�bulos.

No ambiente lobular, pelo contato com c�lulas do epit�lio t�mico, macr�fagos e c�lulas dendr�ticas interdigitantes, percusores dos linf�citos T oriundos da medula �ssea (ainda denominados timócitos) s�o submetidos aos processos de matura��o, sele��o e diferencia��o.

LINFONODOOs linfonodos s�o �rg�os pequenos em forma de feij�o que aparecem no meio do trajeto de vasos linf�ticos.

Eles “filtram” a linfa que chega at� eles, e removem bact�rias, v�rus, restos celulares, etc. S�o caracterizados por concentrar os folículos linfóides (linfócito B) e as regiões interfoliculares (linfócito T) ao longo dos vasos linf�ticos, exercendo a fun��o de filtra��o da linfa.

BAÇOO ba�o � um �rg�o linf�ide secund�rio presente no quadrante superior esquerdo do abdome e respons�vel pela

remo��o tanto de part�culas estranhas do sangue como de hem�cias e plaquetas envelhecidas.� o maior dos �rg�os linf�ticos e faz parte do Sistema Ret�culo-Endotelial, participando dos processos de

hematopoiese (produ��o de c�lulas sangu�neas, principalmente em crian�as) e hemocaterese (destrui��o de c�lulas velhas, como hem�cias senescentes - com mais de 120 dias). Tem importante fun��o imunol�gica de produ��o de anticorpos e prolifera��o de linf�citos ativados, protegendo contra infec��es.

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ETAPAS DA HEMATOPOIESE COM RELA��O � FAIXA ET�RIASabe-se que a medula �ssea � o �rg�o produtor das c�lulas sangu�neas. At� os cinco anos de idade, a medula

de todos os ossos do corpo participa deste processo. A medida em que os anos avan�am, ocorre uma substitui��ogordurosa na medula dos ossos longos, at� que, na idade adulta, somente os ossos da pelve (como o il�aco), o esterno, os ossos do cr�nio, os arcos costais, v�rtebras e as ep�fises femorais e umerais s�o capazes de gerar c�lulas sangu�neas.

Portanto, a depender da fase de desenvolvimento na qual se encontra o ser humano, a forma��o das c�lulas do sangue pode variar de localiza��o, como mostrado no esquema abaixo.

Desenvolvimento embrion�rio: 3� semana de gesta��o: ilhotas sangu�neas, presentes no saco vitelino, s�o respons�veis pela hematopoiese. 3� m�s: migra��o destas c�lulas primordiais para o f�gado; pouco depois, ocorre hematopoiese tamb�m no ba�o,

timo, linfonodos. 6� m�s: in�cio do per�odo medular 7-8� m�s: per�odo hepatoespl�nico-t�mico chega ao seu ponto m�nimo.

Ao nascimento, h� hemopoese em praticamente todos os ossos do corpo. Ocorre ainda uma hematopoiese residual ou nula no f�gado e ba�o (ver OBS1); os �rg�os recuperar�o a capacidade hemopo�tica no adulto, em caso de necessidade (situa��es patol�gicas), com exce��o do timo.

2 - 4 anos de idade: come�am a aparecer adip�citos na medula �ssea (MO), reduzindo a medula �ssea vermelha (que � a medula �ssea metabolicamente ativa). Esta redu��o da medula �ssea vermelha � progressiva e fisiol�gica, sendo ela substitu�da, gradativamente, por medula �ssea amarela (ou adiposa), que n�o produz c�lulas sangu�neas.

Crian�a – adulto jovem: com o progredir da idade, a medula vermelha come�a reduzir de forma centr�peta, passando a se localizar mais no esqueleto axial. Ocorre, com isso, redu��o da hematopoiese nos ossos longos e, no adulto, esta permanece apenas em ossos espec�ficos (cr�nio, v�rtebras, costelas, esterno, osso il�aco e ep�fises de ossos longos). A hemopoese volta a ocorrer nos ossos longos apenas em situa��es patol�gicas, hem�lise e hemorragias.

Adulto maduro: a rela��o entre medula �ssea vermelha e medula �ssea amarela se estabiliza na 2� d�cada de vida, a n�o ser que haja patologias. Na 7� d�cada, h�, na medula �ssea, cerca de 1/3 de tecido adiposo e 2/3 de hematopoi�tico ap�s 7� d�cada; a hemopoese decai e ocupa de � a 1/3 do volume medular.

OBS1: O fato de a crian�a ainda apresentar uma hematopoiese residual no ba�o e no f�gado, justifica a facilidade com a qual elas apresentam hepato-esplenomegalia diante de qualquer situa��o que exija a maior produ��o de c�lulas sangu�neas, como uma infec��o, por exemplo. Al�m do mais, todos os ossos est�o ocupados por medula �ssea vermelha na inf�ncia, sendo imposs�vel a expans�o da mesma para um maior aporte na produ��o de c�lulas do sangue – da� a necessidade da hiperplasia daqueles �rg�os que j� foram hematopoi�ticos no per�odo embrion�rio (f�gado e ba�o).

HEMATOPOIESEJ� se sabe que a medula �ssea com atividade hematopoi�tica � denominada medula óssea vermelha (medula

metabolicamente ativa), devido � presen�a de grande quantidade de hem�cias e precursores eritr�ides. O restante dos ossos cont�m a denominada medula óssea amarela, preenchida por tecido adiposo, por�m com potencial para voltar a produzir c�lulas sangu�neas sob determinados est�mulos.

Sabemos que todos os elementos do sangue (hem�cias, plaquetas e leuc�citos) originam-se de uma �nica c�lula progenitora, denominada c�lula-tronco (stem cell ou c�lula-m�e). Estas c�lulas apresentam duas propriedades que as distinguem das demais c�lulas do organismo – elas s�o pluripotentes e autoperpetuantes. Isso significa que as c�lulas-tronco s�o capazes de produzir c�lulas de diferentes linhagens por mitose e, diferentemente do conceito tradicional de mitose (em que uma c�lula d� origem a duas id�nticas, morfologicamente e funcionalmente iguais), a c�lula tronco, ao se dividir, produz uma c�lula de linhagem sangu�nea (a depender da necessidade do organismo) e outra semelhante a si, mantendo a quantidade de c�lulas-tronco na medula �ssea.

A c�lula tronco, existente apenas em pequena quantidade na medula �ssea, tem a capacidade de se reproduzir quando necess�rio e dar in�cio a um processo de diferencia��o em m�ltiplas linhagens celulares hematol�gicas. O transplante de medula �ssea (ou "transplante de c�lulas-tronco"), a grande revolu��o da terapia hematol�gica nas �ltimas d�cadas, baseia-se na propriedade de um pequeno grupo de c�lulas-tronco do doador produzir novamente todas as c�lulas hematol�gicas, reconstituindo a medula �ssea do receptor. Assim, um paciente com leucemia pode ser tratado com doses absurdamente altas de quimioter�picos, capazes de destruir quase todas as c�lulas de sua medula, recebendo em seguida estas c�lulas progenitoras.

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Inicialmente, a c�lula-tronco se diferencia em dois tipos de c�lulas comissionadas, cada uma comprometida com � forma��o de uma grande linhagem hematol�gica: a c�lula comissionada de tecido miel�ide (que dar� origem �s hem�cias, plaquetas, granul�citos e mon�citos) e a c�lula comissionada de tecido linf�ide (que dar� origem aos linf�citos). Estas c�lulas, diferentemente da c�lula-tronco que as originou, n�o apresentam a pluripotencialidade – ou seja: uma c�lula de tecido miel�ide n�o � capaz de formar linf�citos, assim como a c�lula de linhagem linf�ide n�o forma eritr�citos, plaquetas, granul�citos ou mon�citos.

A diferencia��o das c�lulas troncos em cada um dos componentes se d� atrav�s de fatores de crescimento, produzidos por �rg�os como o f�gado e os rins, obedecendo a est�mulos do meio. Por exemplo:

A eritropoetina (EPO) � produzida no rim quando h� baixa concentra��o de O2 e estimula a diferencia��o da c�lula totipotente para Unidade Formadora de Col�nias de Eritr�citos (CFU-E).

Fatores como a IL-1 e o TNF (fator de necrose tumoral) agem sobre c�lulas estromais da medula, estimulando-as a produzirem o fator de est�mulo � forma��o de col�nias granuloc�ticas (G-CSF) e granuloc�ticas/ macrof�gicas (GM-CSF).

Os fatores de crescimento podem agir na diferencia��o e na regula��o do crescimento de c�lulas mais maduras, atrav�s da inibi��o da apoptose.

Estes fatores s�o usados na pr�tica cl�nica para estimular a produ��o em casos de produ��o ineficaz pela medula.

PRODU��O DAS C�LULAS DO TECIDO MIEL�IDEA c�lula progenitora miel�ide se diferencia em mais dois tipos: um comprometido com a linhagem eritr�ide-

megacarioc�tica (que � a unidade formadura de surtos – BFU, respons�vel pela forma��o de hem�cias e plaquetas) ea outra comprometida com a linhagem granuloc�tica-monoc�tica (que � a unidade formadora de col�nias – CFU, respons�vel pela forma��o dos granul�citos e mon�citos).

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Formação das hemácias (eritrócitos).As hem�cias ou eritr�citos derivam, obviamente, da c�lula comissionada de tecido miel�ide. Esta se divide por

mitose na unidade formadora de surtos de eritr�citos (BFU, respons�vel pela forma��o de c�lulas da linhagem eritr�ide-megacarioc�tica) que, por sua vez, d� origem a c�lula mais rudimentar da escala de forma��o dos eritr�citos: o pró-eritroblasto. Esta c�lula, assim como todas as c�lulas da linhagem miel�ide, apresenta as caracter�sticas de uma c�lula jovem: � grande, com n�cleo ocupando quase todo seu citoplasma e com a presen�a de nucl�olo.

O pr�-eritroblasto sofre mitose para formar o eritroblasto basófilo, c�lula rica em RNA por j� possuir uma s�ntese prot�ica consider�vel (por produzir prote�nas de car�ter �cido, ela apresenta maior afinidade por corantes b�sicos).

O pr�-eritroblasto sofre mitose para formar o eritroblasto policromatófilo, uma c�lula mais madura, mas que ainda apresenta uma grande quantidade de prote�nas �cidas, tendo maior afinidade por corantes b�sicos.

O eritroblasto policromat�filo, tamb�m por mitose, forma o eritroblasto ortocromático, uma c�lula que j� apresenta caracter�sticas morfol�gicas de uma hem�cia, mas que ainda apresenta n�cleo.

O eritroblasto ortocrom�tico, atrav�s de um processo conhecido como extrus�o nuclear, forma o reticulócito, uma c�lula anucleada. O reticul�cito pode estar presente tanto na medula �ssea como no sangue perif�rico (por cerca de 48 horas ap�s formado, em situa��es de normalidade) e, por possuir ainda uma grande quantidade de RNA sem seu citoplasma, pode ser identificado por um corante espec�fico que � o azul de cresil-brilhante.

O reticul�tico, ap�s 24 – 48h no sangue perif�rico, dar� origem ao eritrócito (ou hem�cia).

OBS2: As c�lulas mais imaturas apresentam alta s�ntese prot�ica (para forma��o da hemoglobina), enquanto as mais maduras v�o adquirindo ferro e, por fim, perdem os n�cleos e originam as hem�cias. O tipo de hemoglobina varia de acordo com a fase da vida: na vida fetal precoce, surgem as hemoglobinas embrion�rias; na fetal tardia surge a hemoglobina fetal (constitu�da por 2 cadeias a e duas g); aos 3-6 meses de vida ocorre a convers�o da hemoglobina para a adulta, HbA, constitu�da por duas cadeias a e duas b. A HbF tem maior afinidade para O2 que a HbA. A concentra��o aumentada de CO2 diminui a afinidade da hemoglobina por O2, permitindo a libera��o de oxig�nio para o tecido.

Em condi��es normais, devemos encontrar apenas eritr�citos e reticul�citos no sangue perif�rico. Desta forma, o reticul�cito funciona, para o m�dico hematologista, como um “espelho” da fun��o da medula �ssea: quanto mais reticul�citos estiverem presentes no sangue perif�rico, significa dizer que maior � a atividade medular. Pacientes que sofreram hemorragia severa, por exemplo, com cerca de 7 a 10 dias, apresentar�o uma grande quantidade de reticul�citos em seu sangue perif�rico.

Desta forma, � f�cil de identificar que uma poss�vel causa desta anemia foi uma hemorragia ou uma hem�lise, desde que haja uma grande quantidade de reticul�citos no sangue perif�rico. Por exemplo, se um paciente apresenta anemia, mas possui um grande n�mero de reticul�citos no sangue, significa dizer que a medula �ssea est� perfeita (anemia regenerativa), trabalhando normalmente para suprir a falta de hem�cias. Entretanto, na car�ncia de componentes b�sicos para forma��o de c�lulas do sangue (como ferro, vitaminas, DNA, etc.) ou na presen�a de tumores, os reticul�citos estar�o reduzidos (caracterizando as anemias arregenerativas), assim como as hem�cias.

Os reticul�citos, embora sejam maiores que as hem�cias, conseguem exercer a mesma fun��o que elas. Contudo, a diferen�a de tamanho n�o � capaz de diferenciar estas c�lulas em exames laboratoriais. A indicativa de “presen�a de policromatofilia” em um hemograma de um paciente com anemia, por exemplo, indica a presen�a de reticul�citos, caracterizando, assim, uma anemia regenerativa.

Em resumo, tr�s condi��es cl�nicas podem causar esta reticulocitose na decorr�ncia de uma anemia: Sangramentos (hemorragias); Hem�lise; Paciente que fez uso de medicamentos e suplementos para melhorar a fun��o sangu�nea cerca de uma semana

antes da realiza��o do exame.

No que diz respeito � hem�cia, esta apresenta, normalmente, cerca de 7�m (enquanto que o reticul�cito apresenta, aproximadamente, 9�m). A hem�cia � uma c�lula anucleada que tem cerca de 90 - 120 dias de sobrevida. O fato de uma hem�cia ser maior que a outra (macrocitose) diminui a sobrevida da maior, pois o ba�o, respons�vel pela hemocaterese, � extremamente rigoroso quanto ao di�metro da hem�cia: o di�metro dos capilares do ba�o varia de 1 a 3�m. O reticul�tico, independente de seu tamanho, � resistente a esta sele��o, e consegue sobreviver por 48 horas at� perder seu RNA, diminuir e formar a hem�cia.

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Produção dos granulócitos.Os leuc�citos granuloc�ticos (bas�filos, eosin�filos e neutr�filos) tamb�m derivam da c�lula comissionada de

tecido miel�ide. Contudo, neste caso, esta c�lula se diferencia na unidade formadora de col�nias (CFU, respons�vel pela forma��o de c�lulas da linhagem granuloc�tica-monoc�tica) que, por sua vez, dar� origem a c�lula mais rudimentar da escala de forma��o do setor granuloc�tico: o mieloblasto.

O mieloblasto sofre mitose e forma o pró-mielócito. O pr�-meiol�cito sofre mitose e forma o mielócito. A partir desta c�lula, passa a ocorrer a forma��o da

chanfradura que dar� origem ao formato caracter�stico do n�cleo das c�lulas do setor granuloc�tico. O miel�cito se transforma em metamielócito (com n�cleo em formato de feij�o). O metamiel�tico forma, ent�o, a célula com núcleo em bastão (bastonete, com n�cleo em formato de

bumerangue). O bastonete d� origem �s células com núcleo segmentado, que s�o: basófilo, neutrófilo e eosinófilo.

Como podemos ver neste esquema, as c�lulas formadas at� o miel�cito inclusive (mieloblasto, pr�-miel�cito e miel�cito) s�o agrupadas no chamado compartimento mitótico (em comum, todas estas c�lulas se formam por mitose e n�o realizam fagocitose de agentes estranhos). J� as c�lulas que v�o desde os metamiel�citos at� os segmentados s�o c�lulas do chamado compartimento de reserva medular (CRM), e que existem na medula �ssea com o objetivo de suprir uma necessidade na vig�ncia de um processo infeccioso, por exemplo. Isso se faz importante pois, diferentemente das hem�cias, os granul�citos vivem apenas poucas horas: o segmentado neutr�filo, por exemplo, vive apenas 6 horas.

Por esta raz�o, na vig�ncia de uma infec��o, n�o seria poss�vel a medula �ssea fabricar uma grande demanda de granul�citos para debelar esta infec��o em poucas horas. Da� a necessidade deste compartimento de reserva celular medular.

OBS2: � comum observar no hemograma de pacientes com infec��o grave (apendicite, colecistite, amigdalite grave, pneumonia, etc.) uma maior produ��o de granul�citos. Os m�dicos, ao analisarem o hemograma, procuram logo a eventual presen�a de “desvio”. Otermo “desvio para esquerda” significa a libera��o e aumento das c�lulas do compartimento de reserva medular. Isso ocorre porque, em situa��es normais, as c�lulas encontradas no sangue perif�rico ser�o apenas segmentados neutr�filos (cerca de 75%) e, no m�ximo, bastonetes (1 – 5%). Quando h� “desvio para esquerda” (esquerda com rela��o ao esquema da granulocitopoese apresentado anteriormente, como era mostrado em hemogramas mais antigos), quer dizer que mais c�lulas do compartimento de reserva est�o alcan�ando o compartimento vascular perif�rico no intuito de atender melhor � emerg�ncia infecciosa. Portanto, o termo “desvio para esquerda”, no que diz respeito ao hemograma, quer dizer aumento de segmentados, bastonetes e metamiel�citos (no m�ximo, podemos encontrar at� miel�citos) no sangue perif�rico, traduzindo uma resposta da medula �ssea frente a uma infec��o, fazendo com que haja uma maior produ��o de neutr�filos jovens no sangue, aumentando a porcentagem de bast�es, metamiel�citos e miel�citos, com rela��o aos segmentados.

OBS3: Tamb�m pode ocorrer desvio para direita. O termo "desvio para direita" significa um aumento das formas maduras de neutr�filo, ou seja, maior percentual de segmentados (polimorfonucleares) e menor percentual de bast�es. O "desvio para direita" � caracter�stico da anemia megalobl�stica (muito embora a aus�ncia deste desvio jamais poder� descartar o diagn�stico da anemia megalobl�stica). Quando presente em um paciente com anemia macroc�tica, passa a ser um dado sugestivo.

As c�lulas segmentadas, assim que s�o formadas, passam a ocupar a circula��o perif�rica ao longo de 6 horas, aproximadamente (tempo que dura a sua sobrevida). Na vig�ncia de uma infec��o localizada, os segmentados de todo o corpo s�o destinados para este foco no intuito de debel�-lo. Ap�s 6 horas, os segmentados se aderem �s paredes dos vasos com o objetivo de alcan�ar os tecidos, onde v�o sofrer catabolismo e serem destru�das.

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Durante este per�odo em que os segmentados se encontram na circula��o, eles passam a integrar o compartimento circulante; quando ele se encontra aderido �s paredes dos vasos, eles passam a constituir o compartimento marginal (nesta forma, estes leuc�citos n�o s�o determinados ou mensurados pelo hemograma, mas na presen�a de uma infec��o, eles podem retornar ao compartimento circulante – vide OBS4). Contudo, estes compartimentos sempre est�o em renova��o constate: assim que um leuc�cito passa a integrar o compartimento marginal, outro leuc�cito ocupa seu lugar no compartimento circulante.

OBS4: Dois fatos fazem com que o leucograma de um indiv�duo com infec��o apresente uma grande leucocitose em um curto intervalo de tempo: (1) as c�lulas do compartimento marginal que est�o aderidas ao endot�lio t�m a capacidade de voltar para o compartimento marginal na presen�a da infec��o; (2) quando estas c�lulas do compartimento marginal voltam para o compartimento vascular, elas se somam aos leuc�citos que j� tinham as substitu�do no momento em que elas se tornaram do compartimento marginal. Portanto, na presen�a de uma infec��o, estas c�lulas passam a compor o compartimentocirculante, sendo ent�o, poss�vel a sua mensura��o quantitativa atrav�s do leucograma, aumentando, assim a leucometria logo na fase inicial dos processos infecciosos. Se o processo infeccioso se perpetuar, entra em foco as c�lulas do compartimento de reserva medular.

OBS5: Existem determinadas situa��es variantes de uma condi��o normal em que se � poss�vel provocar o aumento da leucometria.Como exemplo de tais situa��es, temos: alimenta��o, exerc�cio f�sico, estresses org�nicos ou psicol�gicos, etc. Estas situa��es cursam, de um modo geral, com a libera��o de ACTH e adrenalina, que impedem a margina��o dos leuc�citos, podendo promover este vi�s no leucograma, com aumento da leucometria em virtude da soma das c�lulas do compartimento circulante e marginal,fazendo com que o indiv�duo se apresente com leucocitose sem ser portador, necessariamente, de uma infec��o (caracterizando a chamada leucocitose fictícia). Por este motivo, a interpreta��o de hemogramas n�o deve ser feita sem antes ter sido realizada umaavalia��o cl�nica minuciosa da paciente.

OBS6: Existe tamb�m a chamada leucocitose iatrogênica, promovida por a��o do m�dico. Podemos exemplificar estes casos com aquelas crian�as com crise asm�tica que chegam ao pronto-socorro, s�o receitadas com cortic�ides e adrenalina, e fazem, logo em seguida, um hemograma. Estas, sem d�vida, apresentar�o uma leucometria extremamente exagerada, mas que n�o significa motivo para p�nico, no que diz respeito a infec��es. Com isso, a utiliza��o de medica��es como cortic�ides (Prednisona, Dexametasona, etc.) tamb�m faz com que haja aumento da leucometria, pois os corticoster�ides impedem a margina��o dos leuc�citos.

Produção dos monócitos.Os mon�citos se originam a partir de unidades formadoras de mon�citos-granul�citos, que formam os

monoblastos, pr�-mon�citos e, por fim, mon�citos. Os mon�citos circulam de 20-40 horas, quando entram nos tecidos e maturam para macr�fagos teciduais. O sistema reticuloendotelial corresponde ao conjunto formado por c�lulas derivadas de mon�citos e distribu�das pelo corpo, como as c�lulas de Kupffer, macr�fagos do ba�o, pulm�o, medula �ssea, etc.

Suas fun��es s�o: fagocitose de elementos estranhos e restos celulares, apresenta��o de ant�genos para c�lulas linf�ides, produ��o de citocinas, que atuam na regula��o da hemopoese, inflama��o e resposta imune.

Produção das plaquetas.As plaquetas (tromb�citos), assim como as hem�cias e os leuc�citos granuloc�ticos, tamb�m s�o formadas a

patir da c�lula comissionada de tecido miel�ide. Sua c�lula mais imatura � a chamada megacarioblasto que, por mitose, forma o megacariócito. As plaquetas, por sua vez, s�o fragmentos da membrana citoplasm�tica e do citosoldestes megacari�citos.

Os megacari�citos s�o c�lulas grandes, de n�cleos multilobados, cuja prolifera��o � estimulada pela trombopoetina, produzida principalmente no f�gado. O citoplasma dos megacari�citos, ent�o, se fragmenta e � liberado na circula��o, originando as plaquetas, importantes no processo de hemostasia. Estas circulam por 6-8 dias e s�o retiradas da circula��o pelo sistema reticuloendotelial do ba�o e pulm�o. Sua vida m�dia est� reduzida durante tromboses, infec��es e hiperesplenismo.

PRODUÇÃO DAS CÉLULAS DO TECIDO LINFÓIDEOs linf�citos s�o c�lulas relacionadas � resposta imune humoral (B) e

celular (T). Em resumo, a c�lula comissionada para o tecido linf�ide produz o linfoblasto (e c�lulas dendr�ticas linf�ides). Este linfoblasto forma o prolinf�cito, o qual forma as c�lulas exterminaduras naturais (natural killers) e o linf�cito maduro.

As c�lulas linf�ides precursoras maturam para os linf�citos B na pr�pria medula �ssea, enquanto que as dos linf�citos T se maturam no timo. Portanto, estes �rg�os s�o considerados �rg�os linf�ides prim�rios (os linfonodos, a polpa branca do ba�o, tecido linf�ide das mucosas e pele s�o �rg�os linf�ides secund�rios).

Os linf�citos apresentam o maior tempo de sobreviv�ncia, sendo que alguns linf�citos de mem�ria sobrevivem por muitos anos.

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COMPONENTES DO SANGUEO sangue é composto por, basicamente, dois

componentes: o componente líquido e o componente celular. Em resumo, temos:

Componente líquido (55% do volume): é representado pelo plasma.

Componente celular (45% do volume): eritrócitos (Hemácias), leucócitos (células brancas) e trombócitos (plaquetas).

PLASMAO plasma sanguíneo é o componente líquido do sangue, no qual as células sanguíneas estão suspensas. O

plasma é um líquido de cor amarelada e é o maior componente único do sangue, compondo cerca de 55% do volume total de sangue. Os principais componentes do plasma são:

Água (90%) Proteínas: albuminas; globumina; aglutininas; fribrinogênio / protrombina. Outras substâncias orgânicas: enzimas; anticorpos; hormônios; vitamina;. Aminoácidos Substâncias nitrogenadas e excreção: uréia; ácido úrico; creatina. Lipídios: colesterol e triglicérides. Glicídios: glicose. Gases: O2 dissolvido

ERITRÓCITOSOs eritrócitos ou glóbulos vermelhos são unidades

morfológicas da série vermelha do sangue, também designadas por eritrócitos ou hemácias, que estão presentes no sangue em número de cerca de 4,5 a 6,5 x 106/mm³, em condições normais. Por apresentarem a hemoglobina, possui a função de transportar o oxigênio (principalmente) e o gás carbônico (em menor quantidade) aos tecidos. Os eritrócitos vivem por aproximadamente 90 - 120 dias.

Suas principais características são: Principal função: transporte de oxigênio dos pulmões para os

tecidos. Principal componente: a proteína Hemoglobina. Origem (eritropoese): medula óssea Fim: baço e fígado.

LEUCÓCITOSOs leucócitos (de leuco = branco + cito = célula), também conhecidos por glóbulos brancos, são células

produzidas na medula óssea e presentes no sangue, linfa, órgãos linfóides e vários tecidos conjuntivos. Um adulto normal possui entre 3.800 e 9.800 mil leucócitos por milímetro cúbico de sangue. Suas principais características são:

Principal função: combate à infecção. Tipos de células:

Granulócitos (65%): Neutrófilo, Eosinófilo e Basófilo. Agranulócitos (35%): Monócito e Linfócito (B e T).

Neutrófilo. Previne ou limita infecção via fagocitose de elementos estranhos (bactérias).

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Eosinófilo. Envolvido em reações alérgicas; Libera histaminase; Digere elementos estranhos.

Basófilo. Contém histamina; parte integral das reações de hipersensibilidade.

Monócito. Diferenciam-se em macrófagos, que são células altamente fagocitárias (fungos, vírus).

Linfócito T. Responsável pela imunidade celular; Rejeição de tecidos estranhos; Destruição de células tumorais.Linfócito B. Responsável pela imunidade humoral; muitas diferenciam-se em plasmócitos.Plasmócito. Secretam anticorpos (imunoglobinas).

PLAQUETASA plaqueta sanguínea ou trombócito é um fragmento citoplasmatico anucleado, presente no sangue que é

formado na medula óssea. A sua principal função é a formação de coágulos, participando portanto do processo de coagulação sanguínea.

Uma pessoa normal tem entre 150.000 e 400.000 plaquetas por mm³ (ou por ml) de sangue. Sua diminuição ou disfunção pode levar a sangramentos, assim como seu aumento pode aumentar o risco de trombose.

OBS7: Hemostasia: É o processo de prevenir a perda de sangue pelos vasos intactos e de parar o sangramento de vasos rompidos. Processos: (1) Vasoconstrição; (2) Agregação de plaquetas; (3) Coagulação sanguínea.

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

SISTEMA ABO(Professora Flávia Pimenta)

O Sistema ABO foi o primeiro dos grupos sanguíneos descobertos, ainda no início do século XX em 1900), pelo cientista austríaco Karl Landsteiner.

Fazendo reagir amostras de sangue de funcionários do seu laboratório, ele isolou os glóbulos vermelhos (hemácias) e fez diferentes combinações entre plasma e hemácias, tendo como resultado a presença de aglutinação dos glóbulos em alguns casos, e sua ausência em outros.

Assim, Landsteiner classificou os seres humanos em três grupos segundo uma polialelia: A, B e O, e explicou o porquê que algumas pessoas morriam depois de transfusões de sangue e outras não. Em 1902, seus colaboradores von Decastello e Sturli encontraram e descreveram o grupo AB, mais raro. Em 1930, Landsteiner ganhou o Prêmio Nobel por seu trabalho.

Partindo do pressuposto que o sangue, ao longo do século XX, tornou-se uma importante ferramenta para tratamento de algumas doenças e situações de hemorragias, a descoberta deste sistema (e das demais classificações do sangue) auxiliou na propedêutica da transfusão sanguínea, diminuindo a incidência de complicações e mortalidade do procedimento.

FUNDAMENTOS DO SISTEMA ABOAnalisando o comportamento do sangue e do plasma de alguns de seus técnicos de laboratório, Landsteiner

verificou que as hemácias humanas podem apresentar, na sua membrana, substâncias químicas que ele chamou de aglutinogênios (funcionando como um antígeno), que constituem o glicocálix (açúcares) de sua membrana celular.Seus experimentos revelaram a existência de pelo menos dois tipos de aglutinogênios: o A e o B. Com isso, associando-se estudos feitos mais tarde, percebeu-se que, a depender da presença destes aglutinogênios, haveria a coexistência no plasma de substâncias químicas chamadas de aglutinina (funcionando como anticorpo).

Desta observação, o sangue passou a ser classificado, de acordo com a presença ou não do aglutinogênio na parede da hemácia, da seguinte forma:

Sangue tipo A: suas hemácias apresentam o aglutinogênio A e seu plasma possui a aglutinina anti-B (ver OBS1), que reage contra o aglutinogênio B.

Sangue tipo B: suas hemácias apresentam o aglutinogênio B e seu plasma possui a aglutinina anti-A (ver OBS1), que reage contra o aglutinogênio A.

Sangue tipo AB: suas hemácias apresentam os aglutinogênio A e B, e seu plasma não apresenta aglutinina.

Sangue tipo O: suas hemácias não apresentam aglutinogênio, mas seu plasma possui os dois tipos de aglutinina: anti-A e anti-B (ver OBS1).

Do ponto de vista genético, observou-se que a tipagem sanguínea respondia a uma polialelia de herança mendeliana, que ocorre quando existem três ou mais tipos de alelos diversos para o mesmo locus cromossômico. Alelos são formas que um gene pode apresentar e que determina características diferentes. Um conjunto de três ou mais alelos pertencente a um mesmo gene, ocorrendo de dois a dois em um organismo diplóide, é denominado alelos múltiplos. Os alelos múltiplos são responsáveis pela herança genética no sistema ABO, Rh e MN (todos eles localizados no cromossomo 9).

Desta forma, os aglutinogênios A e B são gerados pelos alelos IA ou IB, respectivamente. Na relação alélica existente, o alelo i é recessivo aos seus alelos IA e IB. Assim, quando em um indivíduo é encontrado homozigose do alelo recessivo i, esse pertencerá ao grupo O (genótipo ii). Caso sejam encontrados em heterozigose os alelos IA e IB, ambos manifestam seu caráter dominante, e o indivíduo será do grupo sanguíneo AB (genótipo IA IB).

Desta forma, um indivíduo pertencerá ao grupo sanguíneo A, se enquadrado em duas situações: quando em homozigose dominante IA IA, ou em heterozigose do alelo dominante IA com o recessivo i, apresentando genótipo IA i. Da mesma forma para o grupo sangüíneo B: quando em homozigose dominante IB IB, ou em heterozigose do alelo dominante IB com o recessivo i, apresentando genótipo IB i.

OBS1: A formação dos anticorpos (aglutininas) se dá no período neonatal, em torno de 3 a 6 meses de vida, graças à reações cruzadas com determinados antígenos bacterianos.

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BASES BIOQU�MICAS DO SISTEMA ABOOs ant�genos do sistema ABO s�o, por natureza, hidratos de carbono, sintetizados por influ�ncia de genes

autoss�micos correspondentes e que est�o presentes na membrana plasm�tica das hem�cias (na forma de glicoc�lix). A determina��o antig�nica do sistema ABO, que inicialmente se acreditou ser bastante simples, envolve certas complexidades, pois para ela, contribuem dois pares de alelos:

Os genes H (dominante) e h (recessivo) condicionam a presen�a de uma subst�ncia, denominada ant�geno ou subst�ncia H (glicoprote�na H). Essa subst�ncia � formada por meio da a��o da enzima fucosil transferase, produzida por esses genes quando h� uma rela��o de domin�ncia (HH e Hh) e respons�vel por transferir uma fucose � uma subst�ncia precursora do glicoc�lix das hem�cias (formada pela seguinte sequencia: N-acetilgalactosamina, D-galactose, N-acetilglicosamina, D-galactose), formando a subst�ncia H. A partir dessa sequ�ncia de a��cares, tem-se o dep�sito de mais um a�ucar, que determinar� o tipo sangu�neo do indiv�duo: quando ocorre a adi��o de uma N-α-glicosamina pela enzima A-transferase, tem-se um grupo sangu�neo A; a partir da adi��o de uma N-α-galactosamina pela enzima B-transferase, tem-se um grupo sangu�neo B; e a partir da adi��o desses dois a��cares simultaneamente, tem-se o grupo AB.Desta forma, temos:

Indiv�duos de composi��o gen�tica HH ou Hh produzem essa subst�ncia, que serve de base para a manifesta��o de todos os ant�genos do sistema ABO; Seu grupo ser� ent�o determinado pela presen�a ou n�o dos genes A e B.

Indiv�duos de composi��o gen�tica hh (gen�tipo muito raro) n�o produzem o ant�geno H. Estes indiv�duos ser�o enquadrados no grupo denominado fen�tipo falso O ou O-Bombay (observado pela primeira vez em Bombaim, na India, conhecida atualmente como Mumbai). Este grupo tamb�m pode ser designado como Oh. Idependentemente de sua composi��o gen�tica em termos dos genes A e B, n�o podem produzir nem o ant�geno A nem o ant�geno B (por falta da fucose na subst�ncia precursora, que seria instalada pela fucosil transferase – ausente, nestes casos). Estes indiv�duos desenvolvem os anticorpos Anti-A e Anti-B, da mesma maneira que todos os indiv�duos do grupo O. Entretanto, desenvolvem tamb�m o anticorpo Anti-H e n�o podem receber transfus�es de sangue do grupo O comum (que � rico neste ant�geno). Este fen�tipo constitui um problema para os hemoterapeutas e ocorre em uma frequ�ncia de 1 para 10.000 indiv�duos na �ndia e 1 para 1.000.000 na Europa. Sua detec��o n�o � feita atrav�s do teste de aglutina��o, o que dificulta ainda mais seu manejo.

Os genes IA e IB (codominantes) condicionam a produ��o dos ant�genos A e B, pela adi��o de carboidratos ao ant�geno H; sua aus�ncia (gene recessivo i) condiciona a n�o adi��o de carboidratos a esta subst�ncia base. Sua a��o se d� sobre os indiv�duos de composi��o gen�tica HH e Hh, que representam a quase totalidade da popula��o humana. Assim:

Indiv�duos de composi��o gen�tica ii (duplo recessivo) produzem apenas o ant�geno H. Estes indiv�duos ser�o do grupo O.

O Gene A (IA) condiciona a adi��o de uma mol�cula do carbohidrato N-acetilgalactose a algumas (mas n�o todas) mol�culas de ant�geno H. Indiv�duos de composi��o gen�tica IA IA (homozigoto dominante) ou IAi (heterozigoto) produzem o ant�geno A, que ocupar� parte dos s�tios representados pelo ant�geno H. Estes indiv�duos s�o do Grupo A. Entrentanto, como nem todos os s�tios do ant�geno H s�o ocupados, estes indiv�duos apresentam tamb�m o ant�geno H, e n�o desenvolver�o anticorpos anti-H.

O Gene B (IB) condiciona a adi��o de uma mol�cula do carboidrato D-galactose a algumas (mas n�o todas) as cadeias do ant�geno H. Indiv�duos de constitui��o gen�tica IB IB ou IBi produzem o ant�geno B. Estes indiv�duos s�o do Grupo B. Da mesma forma que os do grupo A, apresentam tamb�m o ant�geno H e n�o desenvolvem anti-H.

Por fim, indiv�duos de constitui��o gen�tica AB possuem ambos os alelos em codomin�ncia (IAIB).Produzem, assim, os ant�genos A, B e H, e n�o produzem anticorpos contra ant�genos A nem B.

Desta forma, em resumo, temos:Gene H Genes IA, IB e i

Gen�tipo HH e Hh: produzem a fucosil transferase e, portanto, s�o capazes de gerar a subst�ncia H (adi��o de uma fucose � subst�ncia precursora).

Gen�tipo hh: n�o produzem a fucosil transferase (e, portanto, s�o classificadas, fenotipicamente, como falso O, caracterizando o efeito Bombaim).

Gen�tipo IAIA e IAi: produzem a enzima que transfere a N-α-glicosamina para a subst�ncia H.

Gen�tpio IBIB e IBi: produzem a enzima que transfere a N-α-galactosamina para a subst�ncia H.

Gen�tipo IAIB: produzem enzimas que transferem N-α-glicosamina e N-α-galactosamina, ao mesmo tempo, para a subst�ncia H.

Gen�tipo ii: n�o produzem enzimas para transferir estes a�ucares para a subst�ncia H (O verdadeiro).

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A seguinte tabela, de forma sum�ria, esquematiza as possibilidades entre os alelos para determina��o do sistema ABO.

Tipo sanguíneo Genótipo Estrutura do glicocálix Aglutinogênio Aglutinina

A IA IA ou IA iHH ou Hh

R – Glc – Gal – GalNac – Gal - GalNac|

FucA Anti-B

B IB IB ou IB iHH ou Hh

R – Glc – Gal – GalNac – Gal - Gal|

FucB Anti-A

AB IA IB

HH ou Hh

R – Glc – Gal – GalNac – Gal - GalNac|

FucR – Glc – Gal – GalNac – Gal - Gal

|Fuc

AB -

O iiHH ou Hh

R – Glc – Gal – GalNac – Gal|

Fuc- Anti-A e Anti-B

Falso O hh R – Glc – Gal – GalNac – Gal - Anti-A, Anti-B e Anti-H

IDENTIFICAÇÃO DO SISTEMA ABOA determina��o do grupo sangu�neo ABO era realizada fazendo-se reagir as hem�cias do paciente com soros

Anti-A e Anti-B produzidos em laborat�rio, em l�minas limpas de microscopia, como mostra o modelo abaixo. Atualmente, o m�todo � mais apurado e bem mais espec�fico.

Na prova direta, faz-se reagir uma por��o das hem�cias (de tipagem conhecida) com soros anti-A (colora��o azul), anti-B (colora��o amarela) e anti-AB (colora��o clara). Hem�cias que reagem com o soro anti-A s�o ditas do grupo A, e hem�cias que reagem com o soro anti-B s�o do grupo B. Hem�cias do grupo AB reagem com ambos os anti-soros, e hem�cias do grupo O n�o reagem com nenhum dos anti-soros. O soro divalente anti-AB � usado como confirmat�rio, e somente n�o reagir� com hem�cias do grupo O.

EPIDEMIOLOGIAO grupo sangu�neo O � o mais frequente. Quanto aos demais, na ordem do segundo mais frequente para o

menos frequente, temos: grupo A, grupo B e grupo AB.Tipo sanguíneo Caucasianos Africanos Americanos AsiáticosGrupo O 45% 49% 41% 47%Grupo A 41% 27% 28% 38%Grupo B 10% 20% 26% 11%Grupo AB 4% 4% 5% 4%

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SISTEMA RHESUS (RH)O sistema Rhesus recebeu este nome por ter sido o resultado de pesquisas feitas com uma espécie de

macacos, o Macacus rhesus.Levin e Stone (1939)

relataram o caso de um feto natimorto gerado por uma mulher que posteriormente manifestou reação hemolítica transfusional ao receber sangue de seu marido (compatível quanto ao sistema ABO, o único então conhecido). Landsteiner e Wiener (1940) descreveram um anticorpo produzido no soro de coelhos e cobaias, pela imunização com hemácias de Macacus rhesus,que era capaz de aglutinar as hemácias de 85% das amostras obtidas de um grupo de caucasóides americanos. Wiener e Peters (1940) aproximaram as duas observações, determinando tratar-se do mesmo antígeno.

Destes experimentos, os pesquisadores concluíram que no sangue do macaco reso havia um antígeno que induzia a produção de anticorpos na cobaia. Esse antígeno foi denominado fator Rh e o anticorpo, anti-Rh. Os sangues que aglutinaram em presença do fator Rh (que correspondem aproximadamente 85% da população) foram denominados Rh positivos (Rh+) e os 15% que não apresentaram reação foram denominados negativos (Rh-) por não possuírem fator Rh.

O anticorpo produzido no sangue da cobaia foi denominado de anti-Rh. Os indivíduos que apresentavam o fator Rh passaram a ser designados Rh+, o que geneticamente acreditava-se corresponder aos genótipos DD ou Dd. Os indivíduos que não apresentam o fator Rh foram designados Rh- e apresentavam o genótipo dd, sendo considerados geneticamente recessivos.

Os antígenos do sistema Rh são de natureza glicoprotéica, de grande variabilidade. Com o avançar das pesquisas, o sistema se revelou na prática bem mais complexo do que a tipificação simplesmente em Rh Positivo e Rh negativo. Hoje, conhecem-se mais de 40 antígenos diferentes pertencentes a este sistema. Mas em resumo, temos:

Fator Rh+: genótipo DD, Dd (85%). O indivíduo possui o fator Rh e não produz anticorpos anti-Rh. Fator Rh-: genótipo dd (15%). O indivíduo não possui o fator Rh e produz anticorpos Rh a depender do contato

(ver OBS2).

O fator Rh é encontrado nas hemácias, verificando esses pesquisadores que ele obedece às leis da hereditariedade, sendo o Rh positivo um fator dominante em relação ao Rh negativo. O soro anti-D é usado para determinar o fator Rh (ver figura abaixo). O sangue que não reage ao soro anti-D, é Rh-. O que reage, é Rh+.

OBS 2: O anticorpo anti-Rh, diferentemente das aglutininas do sistema ABO, não são formados de maneira natural. Para a formação destes anticorpos, é necessário que haja uma sensibilização prévia. Portanto, para que um indivíduo Rh negativo produza anticorpos anti-Rh, é necessário que ele tenha entrado em contato com um sangue Rh-positivo ou, no caso da mulher, tenha abrigado um feto Rh-positivo durante uma gestação (com tudo, em uma outra gestação, pode ocorrer a chamada eritroblastose fetal, que veremos com maiores detalhes mais a frente, ainda neste capítulo).

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COMPATIBILIDADE NO SISTEMA ABO E TRANSFUS�O SANGU�NEAPortanto, como vimos at� ent�o, o

sistema ABO se caracteriza pela presen�a ou aus�ncia de dois ant�genos (A e B) –chamados aglutin�genos – isolada ou simultaneamente, em cada indiv�duo.

A maioria dos seres humanos (excetuados os lactantes at� uma idade aproximada de 3 a 6 meses, e eventualmente os indiv�duos que apresentam imunossupres�o ou outras circunst�ncias especiais) apresenta tamb�m anticorpos naturais ou aglutininas, dirigidos contra o(s) ant�geno(s) que cada indiv�duo n�o possui, estabelecendo assim as conhecidas regras de compatibilidade sangu�nea para este grupo.

A presen�a ou aus�ncia do fator-Rh e do anticorpo anti-Rh (ou anti-D) tamb�m influencia na compatibilidade sangu�nea.

Desta forma, temos, em resumo:

Doador ReceptorO-negativo Todos os tipos sangu�neosO-positivo Todos os tipos sangu�neos com fator Rh+A-negativo A-, A+, AB-, AB+A-positivo A+ e AB+B-negativo B-, B+, AB-, AB+B-positivo B+ e AB+

AB- AB- e AB+AB+ AB+

ERITROBLASTOSE FETALA import�ncia do fator Rh em popula��es

humanas reside no aparecimento, em certas condi��es, da doen�a hemol�tica do rec�m-nascido (DHRN) ou eritroblastose fetal (EF). Para que haja a eritroblastose, A condi��o primordial para a ocorr�ncia dessa anomalia � a seguinte: m�e Rh-negativa (ver OBS3); pai Rh-positivo; o filho Rh-positivo.

A eritroblastose fetal (do grego eritro, "vermelho" e blastos, "broto") ocorre quando uma m�e de Rh-negativo que j� tenha tido uma crian�a com Rh+ (ou que tenha tido contato com sangue Rh+, numa transfus�o de sangue que n�o tenha respeitado as regras devidas) d� � luz uma crian�a com Rh positivo. Depois do primeiro parto, ou da transfus�o acidental, o sangue da m�e entra em contato com o sangue do feto e cria anticorpos contra os ant�genos presentes nas hem�cias caracterizadas pelo Rh+.

Como na primeira gesta��o a m�e n�o ficou muito sensibilizada pelo fator Rh, a crian�a sobrevive, mas deve ser submetida a uma transfus�o de sangue Rh. Assim, os anticorpos anti-Rh que, porventura, estejam no sangue fetal n�o ter�o hem�cias para aglutinar. Com o decorrer do tempo, esse sangue ser� substitu�do por novo sangue que o feto passa a produzir.

Durante a segunda gravidez, esses anticorpos podem atravessar a placenta e provocar a hem�lise das hem�cias da segunda crian�a. A destrui��o em massa desses eritroblastos causa uma anemia perinatal severa, podendo cursar com anasarca, icter�cia, insufici�ncia card�aca, esplenomegalia, hepatomegalia e, em boa parte das vezes, morte.

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Como resposta � anemia, s�o produzidas e lan�adas no sangue hem�cias imaturas, chamadas de eritroblastos. A doen�a � chamada de eritroblastose fetal pelo fato de haver eritroblastos em circula��o.

O tratamento da crian�a consiste, basicamente, na observa��o, com controle dos n�veis de bilirrubina; fototerapia, se necess�rio; transfus�o simples de concentrado de hem�cias. Em casos graves, proceder com transfus�o de substitui��o total ou exsangu�neo transfus�o.

Para prevenir a Eritroblastose fetal, a m�e Rh negativo que tem parceiro Rh positivo pode receber gamaglobulina anti-RH por via injet�vel logo ap�s o nascimento do primeiro beb� RH positivo. Essa subst�ncia bloqueia o processo que produz anticorpos contra o sangue RH positivo do feto. A m�e recebe uma dose passiva tempor�ria de anticorpos que destroem c�lulas sangu�neas RH positivo, impedindo assim que a m�e produza anticorpos permanentes.

OBS3: A heran�a gen�tica do gene D para o fator Rh se d� na forma de uma trinca de genes (D ou d, C ou c, E ou e). Os genes c e e, mesmo quando recessivos, s�o antig�nicos. Desta forma, a doen�a hemol�tica perinatal n�o � uma condi��o exclusiva das mulheres Rh-negativas, pois podem haver rea��es relacionadas com ant�genos produzidos por estes outros genes (desde que o marido apresente os genes C e E – dominantes), embora sejam rea��es muito raras.

OBS4: Os anticorpos anti-Rh n�o existem naturalmente no sangue das pessoas, sendo fabricados apenas por indiv�duos Rh-negativos, quando estes recebem transfus�es de sangue Rh+ ou quando a mulher entra em contato com as hem�cias do filho Rh-positivo. Afora estas condi��es, pessoas Rh-positivo nunca produziriam anticorpos anti-Rh, pois se o fizessem provocariam a destrui��o de suas pr�prias hem�cias.

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

HEMOGRAMA(Professora Angelina Cartaxo)

O hemograma � definido como o estudo qualitativo e quantitativo das c�lulas sangu�neas, objetivando ajudar o m�dico no diagn�stico ou no controle das doen�as. O uso do hemograma por praticamente quase todas as especialidades da medicina pode ser explicado pelo fato de que, al�m de ser um exame barato e bastante acess�vel, � capaz de avaliar o paciente de uma forma global, nos dando uma id�ia mais espec�fica do estado sangu�neo do paciente.

A an�lise do hemograma se faz importante n�o s� para as especialidades cl�nicas, como tamb�m para as cir�rgicas: avaliar se um paciente est� an�mico antes de um procedimento � bastante pertinente, partindo-se do ponto de vista que h� um risco iminente de sangramento em tal procedimento, o que poderia complicar ainda mais o quadro do mesmo. Avaliar o estado plaquet�rio – o que tamb�m � poss�vel por meio do hemograma – tamb�m � essencial, uma vez que ela � a c�lula respons�vel pela hemostasia prim�ria. Um outro exemplo importante mostra o papel do hemograma para o diagn�stico e segmento das infec��es: um paciente que apresente um determinado quadro infeccioso tende a apresentar uma leucometria elevada (leucocitose). O diagn�stico de uma anemia em uma crian�a tamb�m se faz importante, uma vez que ela pode interferir de maneira negativa no seu desenvolvimento.

Portanto, v�rios dados cl�nicos e cir�rgicos importantes podem ser levantados a partir de uma an�lise do hemograma, uma vez que ele disponibiliza ao m�dico informa��es relacionadas aos seguintes par�metros:

Eritrograma: estuda as altera��es quantitativas e morfologia dos eritr�citos, as altera��es na hemoglobina , no hemat�crito e nos �ndices globulares.

Leucograma: estuda a contagem (leucometria) em valor absoluto e em percentual dos leuc�citos e sua morfologia.

Plaquetograma: estuda a contagem e morfologia das plaquetas.

RESUMO DA HEMATOPOIESEComo vimos a prop�sito do primeiro cap�tulo deste material, a hematopoiese consiste processo de forma��o,

desenvolvimento e matura��o dos elementos do sangue (eritr�citos, leuc�citos e plaquetas) a partir de uma c�lula-tronco percursora, conhecida como c�lula hematopoi�tica pluripotente.

Ela d� origem a pelo menos dois tipos de c�lulas: a c�lula comissionada de tecido miel�ide e a c�lula comissionada de tecido linf�ide. A primeira d� origem a c�lulas do tecido miel�ide (eritr�citos, bas�filos, eosin�filos, neutr�filos, mon�citos e plaquetas). A segunda, da origem a c�lulas da linhagem linf�ide (linf�citos, c�lulas NK, etc.).

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Desta forma, temos, em resumo: O eritroblasto, derivado da c�lula comissionada miel�ide, d� origem ao pr�-eritroblasto, eritroblasto bas�filo,

eritroblasto policrom�tico, eritroblasto ortocrom�tico e, por fim, reticul�cito, que constitui a �ltima fase de diferencia��o das c�lulas vermelhas antes da hem�cia. � poss�vel encontrar, al�m das hem�cias, determinadas porcentagens de reticul�citos no sangue perif�rico normal. A sua dosagem (solicitada a parte, e n�o analisada diretamente no hemograma) se faz importante pois eles refletem a atividade da medula �ssea.

O mieloblasto, tamb�m derivado da c�lula comissionada miel�ide, d� origem ao pr�-miel�cito, miel�cito, metamiel�cito (com n�cleo j� em formato de feij�o) e, por fim, em c�lula com n�cleo em bast�o (bastonete).Este, por sua vez, dar� origem as c�lulas com n�cleo segmentado, que s�o bas�filos, eosin�filos e neutr�filos.

O monoblasto, tamb�m originado a partir da c�lula comissionada miel�ide, d� origem ao pr�-mon�cito e ao mon�cito, o qual, a depender de est�mulos quimiot�xicos inflamat�rios, migra para o tecido e forma o macr�fago.

O megacarioblasto, derivado da c�lula comissionada miel�ide, converte-se em pr�-megacari�cito e, por fim, em megacari�cito, cujos fragmentos membranosos d� origem �s plaquetas.

J� a c�lula comissionada de tecido linf�ide d� origem ao linfoblasto, que por sua vez dar� origem ao pr�-linf�cito e, por fim, ao linf�cito B (se for maturado na medula �ssea) e T (se for maturado no timo).

Destas c�lulas, o hemograma normal � capaz de visualizar e de trazer dados quantitativos e qualitativos referentes �s hem�cias, bas�filos, eosin�filos, neutr�filos, mon�citos, plaquetas e linf�citos.

COLETA DE SANGUE E M�TODOS DE AN�LISEO sangue perif�rico do indiv�duo � colhido em tubo de ensaio de

vidro contendo anticoagulante (EDTA) e que dever� ser rotulado, contendo o nome do paciente e lacrado com tampa. A identifica��o do paciente deve conter, pelo menos, os seguintes dados: Nome completo;Sexo; Idade; Endere�o completo, telefone; Nome do m�dico que solicitou o hemograma; N�mero do registro do paciente no laborat�rio.

Os m�todos de an�lise do sangue podem ser automatizado ou n�o-automatizado (manual). Obviamente, o primeiro � mais utilizado na pr�tica atual.

M�todo n�o-automatizado: consiste na contagem manual do n�mero de hem�cias, plaquetas e leuc�citos. Os instrumentos utilizados s�o: microsc�pio, centr�fuga e espectrofot�metro ou fotocolor�metro.

Automatizada: s�o utilizados aparelhos que usam uma pequena quantidade de sangue. Neles, h� dois sensores principais: um detector de luz e um de imped�ncia el�trica. A contagem � baseada nas diferen�as de tamanho das c�lulas. Em rela��o a s�rie vermelha, o aparelho mede a quantidade de hemoglobina, o n�mero de hem�cias e o tamanho destas, realizando c�lculos para chegar ao valor do hemat�crito e os outros �ndices hematim�tricos. As plaquetas tamb�m s�o contadas por aparelhos.

ERITROGRAMAO eritrograma � o estudo da s�rie vermelha (eritr�citos ou hem�cias). Ao microsc�pio, as hem�cias tem

colora��o acid�fila (afinidade pelos corantes �cidos que d�o colora��o r�sea) e s�o desprovidos de n�cleo. As hem�cias apresentam colora��o central mais p�lida e colora��o um pouco mais escura na periferia, sendo c�lulas bic�ncovas. Em indiv�duos normais, possuem tamanho mais ou menos uniforme. Quando uma hem�cia tem tamanho normal ela � chamada de normocítica; quando ela apresenta colora��o normal � chamada de normocrômica.

O estudo da s�rie vermelha revela algumas altera��es relacionadas como por exemplo anemia, eritrocitose (aumento do n�mero de hem�cias). Os resultados a serem avaliados s�o: hematometria, hemat�crito, hemoglobina, VCM (volume corpuscular m�dio), HCM (hemoglobina corpurscular m�dia), CHCM (concentra��o de hemoglobina corpuscular m�dia) e RDW (Red Cell Distribution Width).

Destes par�metros, a hemoglobina � um dos mais importantes – at� mais que a hematometria. Isso porque o indiv�duo pode ter 5 milh�es de hem�cias mas, mesmo assim, ter anemia (definida por n�veis reduzidos de hemoglobina), o que se mostra como um quadro mais importante pois � a hemoglobina a principal respons�vel pelo transporte dos gases respirat�rios.

Desta forma, os principais valores a serem avaliados, com mais detalhes, s�o: Hematometria (contagem do n�mero de hem�cias): os valores normais variam de acordo com o sexo e com

a idade. Valores normais: Homem de 5.000.000 - 5.500.000 e Mulher de 4.500.000 - 5.000.000. Seu resultado � dado em n�mero por mililitro (ml).

Hemoglobina – g/dl: segundo a Organiza��o Mundial de Sa�de, os valores normais de Hb s�o: >13g/dl para homens; >12g/dl para mulheres; >11g/dl para gr�vidas e crian�as.

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Hemat�crito – % : � um �ndice, calculado em porcentagem, definido pelo volume de todas as hem�cias de uma amostra sobre o volume total desta amostra (que cont�m, al�m das hem�cias, os leuc�citos, as plaquetas e, � claro, o plasma, que geralmente representa mais de 50% do volume total da amostra). Os valores variam com o sexo e com a idade. Valores: Homem de 40 - 50% e Mulher de 36 - 45%. Rec�m-nascidos tem valores altos que v�o abaixando com a idade at� o valor normal de um adulto.

VCM (Volume Corpuscular M�dio) – fl: � o �ndice que ajuda na observa��o do tamanho das hem�cias e no diagn�stico da anemia: se pequenas s�o consideradas microcíticas (< 80fl, para adultos), se grandes consideradas macrocíticas (> 100fl, para adultos) e se s�o normais, normoc�ticas (80 - 100fl). A anisocitose � denomina��o que se d� quando h� altera��o no tamanho das hem�cias. As anemais microc�ticas mais comuns s�o a ferropriva e as s�ndromes talass�micas. As anemias macroc�ticas mais comuns s�o as anemia megalobl�stica e perniciosa. O resultado do VCM � dado em fentolitro (fl).

HCM (Hemoglobina Corpuscular M�dia) – pg: � o peso da hemoglobina na hem�cia. Seu resultado � dado em picogramas. O intervalo normal � 26-34pg

CHCM (concentra��o de hemoglobina corpuscular m�dia) – %: � a concentra��o da hemoglobina dentro de uma hem�cia. O intervalo normal � de 32 – 36%. Como a colora��o da hem�cia depende da quantidade de hemoglobina elas s�o chamadas de hipocrômicas (< 32), hipercrômicas (> 36, embora seja um termo que n�o � t�o utilizado) e hem�cias normocrômicas (no intervalo de normalidade). � importante observar que na esferocitose o CHCM geralmente � elevado.

RDW (Red Cell Distribution Width): � um �ndice que indica a anisocitose (varia��o de tamanho), sendo o normal de 11 a 14%, representando a percentagem de varia��o dos volumes obtidos. Nem todos os laborat�rios fornecem o seu resultado no hemograma.

Normalmente realiza-se uma an�lise estat�stica em testes realizados em um grande grupo de indiv�duos normais para se chegar aos l�mites estabalecidos para hemoglobina, hemat�crito e n�mero de hem�cias, isto quer dizer que cada regi�o possui um l�mite de normalidade.

RELA��ES MATEM�TICASPor meio de f�rmulas matem�ticas, � poss�vel obter as rela��es entre alguns dos par�metros analisados no

eritrograma. Desta forma, temos: Em um indiv�duo normal, a hematimetria pode ser empiricamente estipulada somando-se 4 ao valor absoluto do hemat�crito.

Ao resultado, podemos multiplicar por 100.000.

Ex: Ht=40%.No de hemácias = (40% + 4) x 100.000

No de hemácias = 44 x 100.000No de hemácias = 4,4 milhões.

Em um indiv�duo normal e sem anemia, o Hemat�crito � cerca de 3 vezes o valor absoluto da hemoglobina. Seu valor de refer�ncia �: 40 – 50% no homem; 36 – 45% na mulher. Antigamente, o hemat�crito era muito utilizado como par�metro. Atualmente, entretanto, n�o � mais t�o utilizado devido �s disparidades das compara��es entre os resultados dos m�todos automatizados e n�o-automatizados.

Ex: Hb = 14,8.Hematócrito = 3 x 14,8 = 44,4%

O VCM � �ndice que ajuda na observa��o do tamanho das hem�cias (Valor de refer�ncia: 80 – 100fl). Se a hem�cia for maior que esta faixa, diz-se que ela � macroc�tica; se for menor que esta faixa, diz-se que � microc�tica. Seu valor pode ser estipulado a partir da rela��o entre o hemat�crito sobre a hematimetria. Desta formula��o, conclui-se que: o VCM � diretamente proporcional ao hemat�crito e inversamente proporcional � hematimetria. Desta forma, se o paciente analisado tem um valor fixo de hemat�crito (constante e igual a um outro paciente com hemat�crito e hem�cias normais), mas apresenta uma hematimetria aumentada (com rela��o ao outro paciente), quer dizer que suas hem�cias s�o menores (pois para ocupar uma mesma propor��o calculada no hemat�crito em um tubo de ensaio, mas com um n�mero maior de hem�cias, elas devem ser menores); o contr�rio tamb�m � verdadeiro.

Ex: Ht = 35%; Hematimetria: 3,8 milhões de hemácias.VCM = 35 x 100/38 = 92fl.

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A HCM diz respeito ao peso de hemoglobina em cada hemácia (VR = 26 – 34pg). Seu valor pode ser estimado a partir da relação entre a hemoglobina sobre a hematimetria. Sua análise poderá determinar se a eventual anemia é normocrômica ou hipocrômica. Contudo, é uma prova com menor valor do que o CHCM.

Ex: Hb = 11g/dl; Hematimetria = 3,8 milhões de hemácias.HCM = 11 x 100/38 = 28,9

A CHCM calcula a concentração da hemoglobina dentro de uma hemácia (VR = 32 – 36%). Seu valor é obtido através da relação entre a hemoglobina e o hematócrito. Sua análise tem mais valor clínico do que o HCM.

Ex: Hb = 11g/dl; Ht = 35%.CHCM = 11/35 (x 100) = 31,4%

VALORES DE REFER�NCIA DO ERITROGRAMA

Par�metros hematim�tricos em adultos normaisPar�metro laboratorial Homens Mulheres Hematimetria 4.400 000 a 5.900 000/mm3 3.800 000 a 5.200 000/mm3

Hemat�crito 40 a 52% 34 a 47%

Hemoglobina 13 a 18g/dl 12 a 16g/dl(grávida = 11 a 16g/dl)

VCM 80 a 100 fl 80 a 100 flHCM 26 a 34 pg 26 a 34 pgCHCM 32 a 36% 32 a 36%RDW 11,5,a 14,5 11,5 a 14,5

OBS2: Note que existem diferenças importantes entre alguns valores de referência da mulher e do homem. Estas diferenças podem ser explicadas por, pelo menos, dois fatores: (1) presença da menstruação no sexo feminino; (2) nas amostragens, a mulher se mostra menor (no que diz respeito a massa corporal) do que o homem.

AN�LISE DO ESFREGA�O E ESTUDO MORFOL�GICO DAS HEM�CIASA coloração do esfregaço da amostra de sangue é

efetuada com corantes que têm em sua composição o azul de metileno, a eosina e o metanol. Os principais métodos de coloração são: Leishman, Giemsa, May-Grunwald, Wright, panótico. O esfregaço ideal deve conter três áreas de distribuição regular (como mostra a figura ao lado). A análise microscópica da lâmina deve ser feita no ponto médio, onde as células se mostram bem distribuídas, em número proporcional.

A análise da lâmina de esfregaço é importante pois existem informações obtidas através desta análise que não são possíveis de serem levantados através da análise dos valores numéricos dos demais parâmetros do eritrograma, como a morfologia da hemácia. A sequência de análise da morfologia consiste em:

Tamanho: microcítica, normocítica ou macrocítica. Forma: presença de poiquilocitose ou pecilocitose

(alteração na forma da hemácia) Coloração celular: hipocromia, normocromia, policromasia. Inclusões

A morfologia das hem�cias (ou estudo da forma das hemácias) é feita em microscópio, analisando o esfregaço de sangue. As formas encontradas são:

Drepanócitos (forma de foice): aparece somente nas síndromes falciformes (não aparecendo no traço falciforme).

Esferócitos (forma esférica, pequena e hipercrômica): em grande quantidade é comum na anemia esferocítica (esferocitose), em menores quantidades podem estar presentes em outros tipos de anemias hemolíticas.

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Eliptócitos (forma de charuto): em grandes quantidades comum na eliptocitose. Em menores quantidades podem aparecer em qualquer tipo de anemia.

Hemácias em alvo (células cujas membranas são grandes havendo uma palidez e um alvo central mais corado): aparece em hemoglobinopatias C, E ou S, nas síndromes talassêmicas e em pacientes com doença hepática.

Dacriócitos (forma de lágrima): em grande quantidade na mielofibrose. Em pequena quantidade podem aparecer em qualquer tipo de anemia.

Hemácias policromáticas (forma normal mas com coloração azul devido a presença de RNA residual): são reticulócitos, formas imaturas dos eritrócitos. Aparece quando grandes quantidades de hemácias novas estão sendo produzidas. Comuns em anemias hemolíticas.

Esquizócitos (hemácias fragmentadas): aparecem quando nas hemácias há uma lesão mecânica, em casos de hemólise, ou em casos de pacientes que sofreram queimaduras.

Hemácias mordidas: quando ocorre a formação um precipitado de hemoglobina nas hemácias (chamados de Corpúsculos de Heinz) ocorre remoção destes precipitados pelo baço formando um aspecto de hemácia mordida.

Acantócitos (hemácias com pontas de diversos tamanhos): nas hepatopatias, hipofunção esplênica, esplenectomizados.

Crenadas (hemácias com várias pontas pequenas): na uremia, quando o paciente faz tratamento com heparina, deficiência de piruvatoquinase.

Hemácias normais.

Reticulócitos. São as células precursoras imediatas das hemácias, sendo elas o último ponto da diferenciação do pró-eritroblasto. Sua análise na decorrência de uma anemia determina o grau de produção das células na medula óssea: se ela estiver presente, significa dizer que a anemia é regenerativa (anemia decorrente de uma hemorragia; anemia hemolítica, etc.) e, com isso, há produção normal de células na medula óssea; se ela estiver ausente, significa dizer que a anemia é arregenerativa(tumores de medula óssea, etc.), indicando uma produção deficiente de células na medula.

Microcitose com hipocromia. A lâmina mostra hemácias pequenas e hipocoradas, mas sem anisocitose (alterações entre as dimensões das hemácias analisadas) e sem poiquilocitose (alterações na forma das hemácias).

Macrocitose. Lâmina mostrando hemácias aumentadas (VCM > 110), como ocorre na anemia megalobástica.

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Anisocitose. Ocorre diferenças entre os tamanhos das hemácias, mas sem alteração da forma.

Poiquilocitose. Lâmina mostrando alterações na forma das hemácias.

Policromasia, caracterizada por alterações na coloração no interior da hemácia, podendo caracterizar uma anemia hemolítica (hereditária ou adquirida).

Drepanócitos. Lâmina mostrando hemácias em forma de foice, característico da anemia falciforme.

Eliptócitos ou ovalócitos. Defeito hereditário da membrana (Eliptose hereditária ou adquirida: anemia ferropriva, anemia megalobástica.

Esferócitos. Defeito de membrana por alteração genética da espectrina (caracterizando a esferocitose, uma anemia hemolítica hereditária na qual existe um defeito na produção da membrana plasmática da hemácia, a qual se torna mais frágil, formando células pequenas com grande concentração de hemoglobina) ou agressão por anticorpos (anemia hemolítica auto-imune - AHAI).

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Dacriócitos, que s�o hem�cias em forma de l�grima. Comum na mielofibrose e na anemia mielobl�stica.

Hemácias em alvo. Achado caracter�stico nas hemoglobinopatias e na Talassemia.

Equinócitos ou hemácias crenadas. S�o hem�cias com v�rias pontas pequenas comuns nas hepatopatias, mas pode ser encontrada em caso de uso de heparina ou artefatos em l�minas por subst�ncia alcalina.

Acantócitos. Hem�cias com pontas de diversos tamanhos. Podem ser vistas nas hepatopatias e em pacientes esplenectomizados.

Esquizócitos ou hem�cias fragmentadas. S�o hem�cias com forma irregular, de formato “esquisito”. � comum na anemia microangiop�tica e na coagula��o intravascular disseminada (CIVD).

Eritroblastos. S�o c�lulas jovens que, quando presentes na circula��o perif�rica, podem indicar uma produ��o medular exageradamente aumentada (como ocorre na anemia hemol�tica). Isso ocorre pela maior libera��o de c�lulas jovens pela medula na medida em que as hem�cias s�o destru�das.

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OBS2: Outros achados não relacionados a forma: Hemácias aglutinadas (agrupamentos de hemácias): quando a hem�lise � causada por um anticorpo contra

hem�cias, elas acabam se agrupando (crioaglutininas). Hemácias em Roleux (hemácias em rolos, formam pilhas de rolos de hemácias): aparece em alta

concentra��o de globulinas anormais, mieloma m�ltiplo e macroglobulinemia.

OBS3: Inclusões nas hemácias: Corpúsculos de Howell-Jolly: aparecem como se fossem um bot�o azul escuro junto � membrana da hem�cia,

por fragmento nuclear ou DNA condensado. S�o comuns ap�s esplenectomia, anemias hemol�ticas severas. Hemácias com pontilhados basófilos: caracterizadas por v�rios pontos roxos dentro da hem�cia, pela

precipita��o dos ribossomos ricos em RNA. Aparecem na talassemia beta, intoxica��o por chumbo, anemia hemol�tica por defici�ncia de pirimidina-5-nucleotidase.

Anel de Cabot: caracterizada pela forma de uma anel ou em oito dentro da hem�cia, por restos nucleares. Ocorrem em em anemias hemol�ticas severas.

APLICAÇÕES PRÁTICASCom o que foi visto at� ent�o, o hemograma, atrav�s da an�lise do eritrograma, nos permite avaliar as seguintes

situa��es no que diz respeito aos valores de hemoglobina: Hemoglobina diminuída (♂ < 13g/dl; ♀ < 12g/dl; ♀ gr�vidas < 11g/dl) indica a presen�a de anemia. Esta pode

ser classificada em: Microc�tica e hipocr�mica

a) Reticul�citos diminu�dos: anemia ferropriva.b) Reticul�citos aumentados: talassemia, anemia falciforme, esferocitose.

Normoc�tica e normocr�micaa) Reticul�citos diminu�dos ou normais: doen�as cr�nicas (diabetes, hipotireoidismo, insufici�ncia

renal cr�nica, c�ncer, etc.).b) Reticul�citos aumentados: anemia hemol�tica auto-imune (AHAI)

Macroc�tica e normocr�mica (anemia megalob�stica)a) Reticul�citos diminu�dos: defici�ncia de �cido f�lico e/ou defici�ncia de vitamina B12 (ingredientes

fundamentais na constitui��o do material gen�tico). A defici�ncia destas duas vitaminas tamb�m gera um quadro de pancitopenia.

b) Reticul�citos aumentados: AHAI.

Hemoglobina normal (♂ 13 - 18g/dl; ♀ 11 - 16g/dl)

Hemoglobina aumentada (♂ > 18g/dl; ♀ > 16g/dl) indica poliglobulia, que pode ser funcional (comum em indiv�duos que residem em grandes altitudes) como tamb�m pode sugerir doen�as, como a DPOC (desencadeada por defici�ncias de trocas gasosas por problemas nos alv�olos) e policitemia vera (causa prim�ria na medula �ssea caracterizada por uma altera��o gen�tica que faz com que ela produza hem�cias em grandes quantidades, fazendo com que o sangue se torne mais viscoso e aumente chances de doen�as cardiovasculares, como AVCs e infartos).

A B C Analisando os dados laboratoriais da tabela, podemos chegar �s seguintes conclus�es: O paciente A apresenta um eritrograma normal. � necess�rio, contudo, avaliar o

esfrega�o da l�mina para avaliar a morfologia das hem�cias. O paciente B se apresenta com anemia (Hb de 10 g/dl), normoc�tica (VCM

normal = 95fl) e normocr�mica (HCM = 34pg) O paciente C apresenta uma poliglobulia (Hb = 19g/dl).

Hb g/dl 12,9 10 19Ht % 37 30 57VCM 93 95 85HCM 32,4 34 36

CHCM 34,9 36 37

D E F Analisando os dados laboratoriais da tabela, podemos chegar �s seguintes conclus�es: O paciente D apresenta uma anemia (Hb = 9,0g/dl), microc�tica (VCM = 68,3fl)

e hipocr�mica (HCM = 21,6pg). O paciente E apresenta uma anemia (Hb = 10g/dl), normoc�tica (VCM = 90fl) e

normocr�mica (HCM = 32pg). O paciente F apresenta uma anemia severa (Hb = 5,7g/dl), macroc�tica (VCM =

124fl) e normocr�mica (HCM = 36), sugerindo uma anemia megalobl�stica.

Hb g/dl 9,0 10 5,7Ht % 28,4 30 18,7VCM 68,3 90 124HCM 21,6 32 36

CHCM 15,7 33 36

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LEUCOGRAMAO leucograma é o estudo da série branca (ou leucócitos), em que se faz uma contagem total dos leucócitos e

uma contagem diferencial contando-se 100 células. O adulto normalmente apresenta de 5.000-10.000 leucócitos por mm³ de sangue aproximadamente.

Como vimos a propósito de capítulos anteriores, as células da linhagem linfóide formadas até o mielócito inclusive (mieloblasto, pró-mielócito e mielócito) são agrupadas no chamado compartimento mitótico medular (em comum, todas estas células se formam por mitose e não realizam fagocitose de agentes estranhos). Já as células que vão desde os metamielócitos até os segmentados são células do chamado compartimento de reserva medular (CRM), e que existem na medula óssea com o objetivo de suprir uma necessidade na vigência de um processo infeccioso, por exemplo. Isso se faz importante pois, diferentemente das hemácias, os granulócitos vivem apenas poucas horas: o segmentado neutrófilo, por exemplo, vive apenas 6 horas.

Além disso, os leucócitos, quando chegam ao sangue periférico, podem se comportar de duas maneiras: podem integrar o compartimento circulante (ocupando a circulação sanguínea propriamente dita) ou integrar o compartimento marginal (quando se encontra aderido às paredes dos vasos). Nesta forma, os leucócitos não são determinados ou mensurados pelo hemograma, mas na presença de uma infecção, eles podem retornar ao compartimento circulante. Estes compartimentos sempre estão em renovação constate: assim que um leucócito passa a integrar o compartimento marginal, outro leucócito ocupa seu lugar no compartimento circulante.

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OBS4: Quando os leucócitos ocupam o compartimento marginal na circulação sanguínea, eles não podem ser mensurados no leucograma. Eles assim permanecem em situações de jejum e repouso, podendo interferir nos resultados dos exames, mostrando-se como uma leucopenia distributiva. Ao contrário disso, alguns fatores podem fazer com que o leucograma de um indivíduo normal apresente uma leucocitose fictícia: alimentação, exercício físico, estresses orgânicos ou psicológicos, etc. Estas situações cursam, de um modo geral, com a liberação de ACTH e adrenalina, que impedem a marginação dos leucócitos, podendo promover este viés no leucograma,

CONTAGEM DIFERENCIAL DE LEUCÓCITOSEm um paciente normal, as células encontradas (e seus respectivos valores de referência) são:

Monócitos (120 a 1.000/ml; 3 a 10%): uma das maiores células da série branca, têm citoplasma azulado, núcleo irregular (indentado, lobulado, em C ou oval) podem ter vacúolos (pela recente fagocitose). Quando estão aumentados usa-se o termo monocitose e ocorre em infecções virais, leucemia mielomonocítica crônica e após quimioterapia.

Linfócitos (880 a 4.000/ml; 22 a 40%): se pequenos têm citoplasma escasso, núcleo redondo; se grandes têm citoplasma um pouco mais abundante. Podem ter grânulos. É a célula predominante nos hemogramas de crianças (70% em crianças, contra 30% em adultos, em condições normais). Seu aumento é chamado de linfocitose. Em adultos, seu aumento pode ser indício de infecção viral ou leucemia linfocítica crônica.

Eosinófilos (40 a 500/ml; 1 a 5%): citoplasma basofílico que não é visualizado por causa da presença de grânulos específicos (de coloração laranja-avermelhada), com núcleo com 2-3 lóbulos. Quando seu número aumenta é chamado de eosinofilia, e ocorre em casos de processos alérgicos ou parasitoses.

Basófilos (0 a 200/ml; 0 a 2%): citoplasma cheio de grânulos preto-purpúreos que cobrem o citoplasma. Em um indivíduo normal, só é encontrado até uma célula (em termos percentuais); seu aumento ocorre em processos alérgicos.

Neutrófilos Segmentados (1.800 a 7.500/ml; 45 a 75%): citoplasma acidófilo (róseo), núcleo com vários lóbulos (2-5 lóbulos) conectados com filamento estreito. É a célula mais encontrada em hemogramas de adultos. Seu aumento pode indicar infecção bacteriana, mas pode estar aumentada em infecção viral.

Neutrófilos.O neutrófilo é o leucócito segmentado mais abundante

no sangue periférico de adultos (aproximadamente 70% do leucograma). Consiste na principal célula fagocítica e microbicida das defesas imunes, sendo produzidas na medula óssea a partir de células progenitoras pluripotenciais sob a ação de vários mediadores G-CSF e GM-CSF, sendo a primeira linhagem de células a alcançar o foco infeccioso. Os leucócitos são liberados da medula óssea para o sangue periférico, onde sua vida média é de 6 - 7 horas.

No que diz respeito ao comportamento dos neutrófilos, temos:

Neutrofilia verdadeira: corresponde ao aumento real do número de neutrófilos, que ocorre quando a medula óssea é solicitada para produção de neutrófilos, passando a enviar células inclusive imaturas. As principais causas de neutrofilia verdadeira são:

Infecções bacterianas diversas: estafilococos, estreptococos, pneumococos, meningococo, gonococo, E. coli, P. aeruginosa;

Alguns vírus (vírus da raiva, vírus da poliomielite, herpes zoster). Pseudoneutrofilia: acontece na vigência de um estímulo adrenérgico, que faz com que os neutrófilos da zona

marginal tornem-se circulantes, aumentando o leucograma sem que haja, necessariamente uma infecção. Também há indução pelo uso de glicocorticóides.

Neutropenia: a diminuição do número de neutrófilos pode ocorrer na vigência das seguintes situações: Algumas infecções bacterianas: febre tifóide e paratifóide, etc; Infecções virais: a maioria dos vírus causa leucopenia, tais como: vírus da influenza, sarampo,

mononucleose (esta cursa com leucocitose as custas de linfócitos atípicos), hepatite infecciosa, dengue (que costuma cursar com leucopenia e plaquetopenia).

Protozoários: malária, calazar (leishmaniose). Infecções graves, como a tuberculose miliar e a sepse. Doenças hematológicas: anemia aplástica, anemia megalobástica, anemia ferropriva. Doenças auto-imunes: LES, artrite reumatóide, síndrome de Sjöegren. Alguns produtos químicos tóxicos à medula óssea (como derivados de petróleo)

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Medicamentos: analgésicos e antiinflamatórios (Dipirona, Tributazona), antibióticos (Cloranfenicol, Clindamicina, Gentamicina, Vancomicina), anticonvulsivantes (Carbamazepina, Imipramida, Fenitoína), anti-hipertensivos (Propanolol, Captopril, etc.).

Ao contrário dos macrófagos, os neutrófilos não residem em tecidos saudáveis ou não se apresentam circulando livremente no sangue. Eles só migram para estes locais na presença de danos teciduais, sendo os tecidos o local de consumo.

A principal função dos neutrófilos é impedir ou retardar a introdução de agentes infecciosos ou material estranho no ambiente do hospedeiro. Essa função é realizada através da fagocitose e digestão do material.

A interleucina 8 aumenta a capacidade dos neutrófilos de destruir bactérias pela intensificação fagocitose, liberação de grânulos, que desencadeia assim uma firme adesão dos neutrófilos a célula endotelial, migração para os tecidos e ativa seu mecanismo efetor.

Os neutrófilos são atraídos pelo estímulo quimiotáxico por produtos bacterianos e componentes do complemento. Isso é o início da resposta imediata que ocorre em menos de uma hora. A cinética dos neutrófilos caracteriza-se pelas seguintes etapas: (1) Adesão, rolamento e diapedese; (2) Ingestão do agente infeccioso; (3) Desgranulação; (4) Destruição do organismo.

Eosinófilos.Assim como os neutrófilos, os eosinófilos são

produzidos e armazenados na medula óssea. Eles são atraídos para tecidos, onde exista invasão por parasitas ou sítios de reação alérgica.

Três citocinas têm um papel importante na diferenciação dos eosinófilos: IL-3, IL-5 e o fator estimulador de granulócitos e macrófagos (GM-CSF). Os eosinófilos têm atividade proinflamatória e citotóxica, participando da reação e patogênese de numerosas doenças alérgicas, parasitárias e neoplásicas.

As alterações na contagem dos eosinófilos são: Eosinofilia: doenças alérgicas (asmas, doenças cutâneas como escabiose, pênfigo, etc.), infecções por

parasitas, doenças hematológicas (ateroembolismo), Síndrome de Churg-Strauss, algumas formas de leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, Linfoma de Hodgkin, Doença de Addison, etc.

Eosinopenia: não existe uma condição patológica que cause eosinopenia, uma vez que o seu valor normal vai desde 1 a 5%.

Basófilos.Os grandes grânulos dos basófilos são ricos em

histamina, serotonina e leucotrienos. São, portanto, a principal fonte de histamina na

circulação, que é liberada pela desgranulação determinada pela interação de seus receptores Fc com IgE. A histamina, liberada pelos basófilos, é um pontente agente quimiotático para os eosinófilos.

As alterações na contagem dos basófilos são: Basofilia: mixedema, câncer, infecções virais como a varicela e influenza, infecções crônicas (tuberculose),

neopaslias pulmonares, estados inflamatórios (como na artrite reumatóide e colite ulcerativa), deficiência de ferro, doenças mieloproliferativas, leucemias.

Basopenia: é rara assim como a eosinopenia.

Monócitos.Os monócitos são células originadas na medula óssea,

onde encontramos as formas imaturas, monoblastos e promonócitos.

Os monócitos são as células circulantes efetivas no sangue; contudo, quando ativadas, elas migram para os tecidos, se transformam em macrófagos e fagocitam antígenos para processamento e apresentação celular. Eles apresentam uma meia vida de 8,4 horas e daí vai para os tecidos. Nestes sobrevivem por alguns anos como macrófagos tissulares.

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Elas s�o c�lulas ricas em enzimas como fosfatase alcalina, lisozimas e β- glicuronidases. S�o importantes tamb�m pois possuem uma capacidade maior de fagocitose sem um pr�vio conhecimento do invasor, exercendo a fun��o de digest�o e apresenta��o de ant�geno processado ao linf�citos CD4 (base da resposta imune). S�o, portanto,as c�lulas envolvidas na ativa��o de c�lulas T virgens espec�ficas para o ant�geno.

A monocitose pode ocorrer nas seguintes condi��es: tuberculose, endocardite bacteriana, s�flis, linfomas e leucemias, doen�as do col�geno, sarcoidose, etc.

Linfócitos.Os linf�citos s�o produzidos a partir de uma

c�lula-tronco progenitora da medula �ssea que d� origem a linhagem linf�ide com linf�citos B e T. Os linf�citos B, amadurecidos na medula �ssea, podem se diferenciar em plasm�citos e produzirem anticorpos; os linf�citos T amadurecem no timo. � imposs�vel, microscopicamente, diferenciar os linf�citos B e T.

Os tecidos linf�ides dividem-se em dois tipos: Tecido linfóide primário: s�o os �rg�os onde

ocorre o amadurecimento dos linf�citos (medula �ssea e timo)

Tecidos linfóides secundários: onde os linf�citos maduros se tornam estimulados para responder a pat�genos via apresenta��o antig�nica (linfonodos, ba�o e tecido linf�ide associado ao intestino).

Os linf�citos podem participam de dois tipos de respostas: Inata ou imediata: � a primeira defesa do organismo, mas nem sempre consegue eliminar a infec��o. Adaptativa (tardia): iniciada nos tecidos linf�ides (ba�o e linfonodos), onde os linf�citos pat�genos espec�ficos

encontram os ant�genos e s�o ativados por eles.

As altera��es na contagem de linf�citos podem ocorrer nos seguintes casos: Linfocitose: infec��es como mononucleose (linf�citos at�picos), hepatite infecciosa, tuberculose, leucemias. Linfopenia: LES, AIDS, uso de corticoester�ides.

Outras células que podem ser encontradas. Blasto:

o Linfoblasto: L1: c�lula pequena, citoplasma basof�lico e escasso. Encontrada nas leucemia linf�ide aguda tipo L1. L2: c�lula de tamanho m�dio, citoplasma de tamanho e basofilia variada. Encontrada na leucemia linf�ide

aguda tipo L2. L3: c�lula grande ou m�dia, citoplasma com intensa basofilia e com vac�olos. Aparece no linfoma de

Burkitt.o Mieloblasto: possui citoplasma escasso, azulado (basof�lico), n�cleo redondo ou oval, com um ou mais nucl�olos

evidentes. Pode apresentar gr�nulos no seu citoplasma e bast�o de Auer (forma de agulha). Os mieloblastos aparecem em casos de leucemia miel�ide e podem aparecer na s�ndrome mielodispl�sica ou na rea��o leucem�ide (infec��o grave).

o Monoblasto: similar a outros blastos mas com n�cleo mais contorcido ou irregular que o mieloblasto. Aparece na leucemia mielomonoc�tica aguda ou na leucemia monoc�tica aguda.

Promiel�citos neutrof�lico: O mieloblasto evolui para promiel�cito, c�lula maior que o mieloblasto, citoplasma bas�filo, gr�nulos de colora��o vermelho-p�rpura (gr�nulos prim�rios), n�cleo oval com uma pequena identa��o.

Miel�citos neutrof�lico: O promiel�cito evolui para miel�cito, c�lula com citoplasma acid�filo (rosa), mais abundante que o promiel�cito e com poucos gr�nulos e j� n�o s�o mais visualizados os nucle�los.

Metamiel�citos neutrof�lico: citoplasma acid�filo, n�cleo identado com forma de feij�o, poucos gr�nulos. Bastonetes Neutrof�lico: citoplasma acid�filo, n�cleo em forma de S ou C. N�o � comum seu achado em sangue de pacientes

normais, mas aparecem em n�mero aumentado em casos de infec��o. Linf�citos at�picos: citoplasma mais basof�lico que o linf�cito normal, n�cleo irregular. Aparece em infec��es virais. Em

grande n�mero na mononucleose infecciosa, na infec��o por citomegalov�rus, na toxoplasmose. C�lulas plasm�ticas: citoplasma basof�lico, tamanho moderado e n�cleo excentrico. Pode aparecer no mieloma m�ltiplo. C�lulas linfomatosas: citoplasma em quantidade variada, n�cleo dobrado, convoluto, clivado ou dobrado. Com um ou mais

nucle�los. Aparece em linfomas. Hairy cells: citoplasma azul p�lido, com proje��es citoplasm�ticas. Aparece somente na leucemia das c�lulas cabeludas. C�lula cerebriforme: n�cleo escuro contendo fendas e dobras (apar�ncia de c�rebro). Aparece na s�ndrome de S�zary.

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INCLUS�ES CITOPLASM�TICAS QUE PODEM SER ENCONTRADAS EM NEUTR�FILOS Granulações Tóxicas: quando há um aumento na produção dos granulócitos, há uma diminuição no tempo da

maturação das células precursoras dos neutrófilos. Por isso os neutrófilos aparecem no sangue com os grânulos primários. Estão presentes em casos de infecções.

Vacuólos: resultandes da fagocitose. Podem aparecer nos neutrófilos e monócitos. Seu relato só é importante quando aparece nos neutrófilos. Aparece em casos de infecções graves.

FUNDAMENTOS DO LEUCOGRAMAO Leucograma fornece a contagem total e diferencial dos leucócitos no sangue periférico. A contagem global e

diferencial varia de acordo os seguintes parâmetros: Idade, Estado fisiológico e Etnia.

Idade Estado fisiol�gico Etnia Recém- nascido: predomínio de

neutrófilos. Primeiro mês: predomínio de

linfócitos. A partir dos 4 anos: predomínio

de neutrófilos. O envelhecimento não altera o

número dos leucócitos, mas acompanha um déficit funcional

Normalmente, a gestante apresenta neutrofilia com desvio a esquerda

A alimentação e o exercício físico liberamnormalmente os leucócitos do compartimento marginal para a corrente sanguínea, podendo aumentar a contagem

A raça negra tem 20% a menos de leucócitos que a raça branca

As etapas da coleta de sangue para realização do leucograma devem obedecer a seguinte sequência: coleta do sangue periférico com EDTA; confecção do esfregaço sanguíneo; coloração de escolha; aparelho de contagem eletrônica de células; microscopia.

Os valores de referência para leucometria estão na faixa entre 3600 – 11000 leuc�citos: abaixo de 3600, tem-se leucopenia; acima de 11000, tem-se leucocitose. Os valores de referência para cada componente do leucograma (utilizando-se uma faixa entre 5000 e 10000 células) podem ser encontrados na tabela a seguir:

Leucometria 5000 a 10.000Relativo Absoluto

Bast�es 0 a 5 % 0 a 500 Neutr�filos 54 a 74% 1.500 a 6.500 Eosin�filos 0 a 5% 80 a 500 Bas�filos 0 a 1% 0 a 100 Linf�citos 18 a 44% 900 a 3.600 Mon�citos 2 a 9% 100 a 900

Altera��es quantitativas dos neutr�filos e leuc�citosNeutrofilia Leucopenia Aumento reacional: infecção,

inflamação crônica, necrose Redistribuição do compartimento de

reserva (estresse, adrenalina, exercício, corticosteróides)

Doença mieloproliferativa, neoplasias. Infecções: Estafilococo, Estreptococo,

Pneumococo, Meningococo, Gonococo, E. coli, P. aeruginosa, Vírus da raiva, Vírus da Poliomielite, Zoster, Catapora e Varíola.

Deficit de produção medular: anemia Aplástica, deficiência de vitamina B12 e ácido fólico; Mielodisplasia; Hemoglobinúria paroxística noturna.

Consumo aumentado: infecções bacterianas (por gram negativas); maioria das infecções virais (Vírus da Dengue, Mononucleose, Citomegalovírus, Vírus hepatite B e C, Vírus HIV).

Parasitose: Toxoplasmose e esquistossomose (Hiperesplenismo) Doenças auto-imunes: L.E.S, artrite reumatóide, Sjoegren,

tireoidopatias. Exposição a produtos tóxicos: Benzeno, tíner, solventes Drogas: analgésicos e antiinflamatórios (dipirona), indometacina,

fenilbetazona, antibióticos (Cefalosporina, Clorafenicol, Clindamicina, Gentamicina, Isoniazida, Vancomicina, SMT-TMP), Anticonvulsivantes e anti-depressivos (Carbazepina, Fenitoína, Amitriptilina, Imipramida, Clorpromazida), drogas cardiovasculares e diuréticos (Captopril, Metildopa, Propranolol, Clortalidona, Hidroclorotiazida).

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APLICAÇÕES CLÍNICAS

A B C D E Com rela��o ao leucograma ao lado, temos: O paciente A apresenta um leucograma aparentemente dentro do

espectro normal para um adulto (com 7000 leuc�citos, predominando os netr�filos segmentados sobre os linf�citos). Contudo, ele apresenta uma eosinofilia (10% de eosin�filos), o que pode sugerir uma rea��o al�rgia ou parasitose, em primeira inst�ncia.

O paciente B apresenta uma leucocitose (20000 leuc�citos) com discreto desvio a esquerda (ver OBS5), com a presen�a de metamiel�citos e miel�citos (c�lulas precursoras) no sangue perif�rico (sem a presen�a de mieloblastos). Isso fala a favor de uma infecção bacteriana.

O paciente C apresenta uma leucocitose (40000 leuc�citos), mas com linfopenia as custas de uma neutrofilia (chamada de linfopenia reativa). H� tamb�m um importante desvio � esquerda, com aparecimento de mieloblastos na circula��o, sugerindo o diagn�stico de uma leucemia mielóide crônica (condi��o em que h� aumento na produ��o de c�lulas bl�sticas, mas que n�o perdem a capacidade de se diferenciar). Contudo, pode tamb�m sugerir um quadro de infec��o grave – da� a necessidade de avaliar o estado cl�nico do pacinte, que pode se encontrar muito comprometido na vig�ncia de uma infec��o de tamanha escala. A confirma��o pode ser obtida atrav�s do miolograma.

O paciente D apresenta uma leucocitose importante (100000 leuc�citos), com predom�nio de neutr�filos, linf�citos e mieloblastos (assim como no paciente C, toda vez que encontrarmos blastos na circula��o sangu�nea, devemos sugerir o diagn�stico de leucemia). Neste caso, devemos pensar em leucemia aguda (miel�ide ou linf�de). N�o h�, neste caso, um desvio a esquerda, porque s� os blastos podem ser vistos na circula��o perif�rica.

O paciente E apresenta uma leucocitose (7000 leuc�citos) com linfocitose (70% de linf�citos) e neutropenia (30% de segmentados). Esta seria a propor��o que deveria ser encontrada na crian�a, mas n�o com tamanha leucocitose. Muito provavelmente, este quadro caracteriza uma leucemia linfóide crônica (devido ao predom�nio de linf�citos maduros, sem a presen�a de linfoblastos).

Leuc 7000 20.000 40.000 100.000 70000BL 0 0 3 20 0Pro 0 0 2 0 0Mielo 0 2 3 0 0Meta 0 5 4 0 0Bt 2 10 8 0 0Seg 60 70 68 50 30Eo 10 0 4 2 1baso 0 0 5 0 0Linf 25 13 3 26 70mono 2 0 0 2 0

OBS5: O termo “desvio a esquerda” significa a libera��o e aumento das c�lulas do compartimento de reserva medular. Isso ocorre porque, em situa��es normais, as c�lulas encontradas no sangue perif�rico ser�o apenas segmentados neutr�filos (cerca de 75%) e, no m�ximo, bastonetes (1 – 5%). Quando h� “desvio a esquerda” (esquerda com rela��o ao esquema da granulocitopoese apresentado no esquema a seguir), quer dizer que mais c�lulas do compartimento de reserva est�o alcan�ando o compartimento vascular perif�rico no intuito de atender melhor � emerg�ncia infecciosa.

OBS6: Tamb�m pode ocorrer desvio para direita. O termo "desvio para direita" significa um aumento das formas maduras de neutr�filo, ou seja, maior percentual de segmentados (polimorfonucleares) e menor percentual de bast�es. O "desvio para direita" � caracter�stico da anemia megalobl�stica (muito embora a aus�ncia deste desvio jamais poder� descartar o diagn�stico da anemiamegalobl�stica). Quando presente em um paciente com anemia macroc�tica, passa a ser um dado sugestivo.

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Portanto, depois da análise do leucograma apresentado anteriormente, além das informações vistas na OBS5, podemos concluir o seguinte:

A neutrofilia, associada ao desvio a esquerda sem a presença de blastos, fala a favor de infecção grave, principalmente na presença de um quadro clínico infeccioso exuberante.

A neutrofilia com a presença de desvio a esquerda associada à presença de blastos sugere uma leucemia mielóide crônica. A clínica e a fosfatase alcalina diminuída auxiliam a afastar a hipótese de infecção.

A presença de blastos na circulação periférica (sem que haja desvio a esquerda), sugere uma leucemia aguda, seja mielóide ou linfóide. A diferenciação entre as duas só pode ser feita através da análise clínica ou do mielograma, e não pela proporção entre neutrófilos e linfócitos (uma vez que, por ser um quadro agudo, pode não ter dado tempo para formação das células predominantes). A clínica do paciente pode ajudar a excluir uma eventual hipótese de infecção (que deve ser remota, diante do achado de blastos sem desvio a esquerda).

A linfocitose com predomínio sobre os neutrófilos pode sugerir: (1) um leucograma de criança, se a contagem geral de leucócitos for normal; (2) uma leucemia linfóide crônica em adultos.

S�RIE PLAQUET�RIAPlaquetas são observadas em relação à quantidade e a seu tamanho. Seu número normal é de 150.000 à

400.000 por microlitro de sangue. O tamanho de uma plaqueta varia entre 1 a 4 micrometros.A contagem de plaquetas é feita pelo método automático. A maioria dos laboratórios usam aparelhos cuja

contagem de plaquetas se faz no mesmo canal de contagens de hemácias, sendo que a diferenciação de ambas se dá pelo volume (plaquetas são menores que 20 fl e hemácias maiores que 30 fl). Devido ao grande volume de exames feito por um laboratório ficou inviável a contagem manual de todas as plaquetas, mas a contagem manual não foi totalmente abandonada sendo que a contagem automática pode ser confirmada pela observação das plaquetas no esfregaço ou pela contagem manual feita em câmara de Neubauer.

Os erros mais comuns em uma contagem automática são: aparelhos mal calibrados e problemas na coleta do sangue. A coleta correta é muito importante. Uma coleta muito lenta, agitação errada do sangue colhido, entre outros problemas, podem fazer com que as plaquetas se agrupem e, ao realizar a contagem em aparelhos, seu número se torne diminuído. O agrupamento de plaquetas não é um sinal clínico.

SUM�RIO DE TERMOS UTILIZADOS Leucocitose: aumento no número total de leucócitos. Leucopenia: diminuição do número total de leucócitos. Plaquetopenia: diminuição do número total de plaquetas Eritrocitose ou policitemia: aumento do número de hemácias no sangue. Eritroblastemia: diminuição do número dos precursores das hemácias. Trombocitopenia: diminuição do número normal de plaquetas. Bicitopenia: diminuição em número de duas populações celulares. Pancitopenia: diminuição em número das três populações celulares. Desvio à esquerda: aumento do número de bastões acima de 5/mm³, ou presença de formas mais imaturas

como mielócitos e metamielócitos no sangue periférico Linfocitose: aumento do número de linfócitos. Linfopenia: diminuição do número de linfócitos. Neutrofilia: aumento do número de neutrófilos. Neutropenia: diminuição do número de neutrófilos. Eosinofilia: aumento do número de eosinófilos. Monocitose: aumento do número de monócitos. Basofilia: aumento do número de basófilos.

VALORES DE REFER�NCIA POR FAIXA ET�RIA

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

ABORDAGEM GERAL DAS ANEMIAS(Professora Angelina Cartaxo e Flávia Pimenta)

A anemia é definida pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como a condição na qual o conte�do de hemoglobina no sangue est� abaixo do normal como resultado da carência de um ou mais nutrientes essenciais, seja qual for a causa desta deficiência ou por perda aguda ou insidiosa de sangue. Lançando mão de um conceito mais amplo, a anemia é qualquer condição possível de comprometer a produção ou de aumentar a taxa de distribuição ou de perda dos glóbulos vermelhos.

Sobre a anemia, algumas questões devem ser levantadas e devidamente respondidas para entender a importância do estudo desta entidade nosológica durante a graduação em medicina:

Quais são causas da anemia? Como diferenciá-las? Quais seus sinais e sintomas? Quais são os efeitos da anemia no nosso organismo? Como tratá-la?

IMPORT�NCIA EPIDEMIOL�GICAO termo "anemia", que define clinicamente a existência de um estado de queda da hemoglobina do sangue, na

verdade não faz referência a nenhuma entidade nosológica específica: anemia não é uma doença, mas sim um sinal de que existe doença.

Segundo a OMS, cerca de 30% da população mundial é anêmica, sendo que sua prevalência entre as crianças menores de 2 anos chega a quse 50%. É, portanto, uma condição de alta incidência e alta prevalência e, quase nunca, a anemia é a doença principal: geralmente, como vimos anteriormente, ela é uma alteração secundária de uma doença de base (insuficiência renal crônica, sangramentos crônicos, hipermenorréia, etc.). Uma das únicas situações em que a anemia se instala como uma doença principal é na metaplasia medular, em que existe uma anemia secundária a ausência de produção de células do sangue na medula óssea.

DEFINI��O LABORATORIALComo vimos pelo próprio conceito da OMS, a anemia é caracterizada pela redução dos níveis de hemoglobina.

Os valores mínimos normais para a concentração de hemoglobina sanguínea é de: 13g/dl para homens; 12g/dl para mulheres; 11g/dl para gestantes e crianças entre 6 meses e 6 anos.

OBS1: Para crianças de 1 a 2 anos, de ambos os sexos, algumas literaturas apontam que o limite inferior de hemoglobina sérica é de 9,5g/dL (anemia fisiológica da infância). Os indivíduos residentes em elevadas altitudes, devido aos menores teores de oxigénio do ar ambiente, possuem níveis marcadamente superiores.OBS2: A dosagem de hemoglobina possui maior acurácia quando comparada ao hematócrito e à contagem de hemácias, devendo, portanto, ser a medida de escolha utilizada para o diagnóstico de anemia.

FISIOLOGIA ERITROCIT�RIAAs hemácias ou eritrócitos derivam da célula comissionada

de tecido mielóide, descendente direta da célula-tronco hematopoiética da medula óssea.

A célula precursora se divide, então, por mitose até formar o reticul�cito, última célula a se formar antes da hemácia e que já pode ser encontrada no sangue periférico. Sua formação é mediada pela eritropoietina, hormônio produzido pelo fígado e pelos rins.

Estes reticulócitos duram cerca de 24/48h no sangue periférico (correspondendo a 0,5% a 1,5% dos eritrócitos), até serem convertidos em hemácias. É comum que o reticulócito seja referido pelo médico hematologista como um “espelho” da fun��o da medula �ssea: quanto mais reticulócitos estiverem presentes no sangue periférico, significa dizer que maior é a atividade medular. A taxa de destruição dos reticulócitos é de 1% ao dia.

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A hem�cia, por sua vez, consiste na c�lula mais habilitada para a fun��o de sua linhagem: transporte de oxig�nio ao longo dos tecidos (praticamente todo o oxig�nio do sangue est� ligado � hemoglobina, principal constituinte da hem�cia; uma pequena parte apenas circula dissolvida no plasma).

A hem�cia � uma c�lula anucleada e de formato bic�ncavo (o que aumenta a sua �rea de contato para facilitar o transporte e as trocas gasosas, al�m de facilitar o seu deslocamento na corrente sangu�nea), com cerca de 7�m de di�metro. Tem uma vida m�dia de 90 – 120 dias, sendo ela destru�da por fagocitose nos macr�fagos espl�nicos

A produ��o da hem�cia leva cerca de 7-10 dias na medula �ssea, at� que ela alcance a corrente sangu�nea, onde fica por aproximadamente 120 dias. O envelhecimento de sua membrana lip�dica e a fal�ncia da bomba de s�dio-pot�ssio s�o os fatores respons�veis pelo reconhecimento das hem�cias senescentes por parte dos macr�fagos espl�nicos. Estes macr�fagos realizam, ent�o, a fagocitose das hem�cias e liberam a hemoglobina e amino�cidos (estes derivados das membranas da hem�cia). Os amino�cidos poder�o ser utilizados para a forma��o de novas prote�nas, n�o necessariamente relacionadas � hematopoiese. A hemoglobina � degradada em globina (que tamb�m servir� na produ��o de novas prote�nas) e no radical heme.

Este grupamento heme libera, ent�o, o seu �on ferro e a protoporfirina. O ferro se ligar� � transferrina (prote�na de transporte) para circular no sangue e novamente ser utilizado na hematopoiese ou armazenado junto � ferritina (principal forma de armazenamento do ferro no organismo). A protoporfirina ser� metabolizada � biliverdina e, finalmente, em bilurribina, a qual se liga � albumina para ganhar a circula��o. Ao chegar no f�gado, a bilirrubina � conjugada ao �cido glicur�nico para ser eliminada pelas fezes na forma de estercobilinog�nio (dando a colora��o amarronzada caracter�stica das fezes). Parte do estercobilinog�nio � absorvida e novamente excretada pelo f�gado(circula��o entero-portal), e uma pequena fra��o � excretada pelos rins na forma de urobilinog�nio (fornecendo a colora��o amarelada da urina).

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CLASSIFICA��ODe uma forma did�tica, a anemia pode ser classificada de acordo com o seu curso temporal em:

Anemia aguda: consiste na perda s�bita de sangue, de modo que esta falta de volume no sistema sangu�neo seja superior � falta de hemoglobina. Desta forma, devemos considerar os seguintes valores:

Uma perda de volume sangu�neo de at� 10% � toler�vel, tendo em vista que este valor se iguala ao de uma doa��o de sangue.

Uma perda de volume sangu�neo entre 11% e 20% j� causa tonturas, desmaios e hipotens�o postural. Perdas acima de 20% causam taquicardia, extremidades frias, palidez extrema e hipotens�o; ap�s isso,

pode ocorrer o choque. Se a perda exceder os 30%, sem que haja reposi��o imediata de infus�o de sangue por via intravenosa,

o choque torna-se rapidamente irrevers�vel e letal.

Anemia crônica: neste caso, n�o h� diminui��o do volume sangu�neo. O que ocorre � uma instala��o insidiosa da anemia, de modo que o organismo se adapta, no limite do poss�vel, aos n�veis baixos de hemoglobina.

ETIOLOGIAQuanto � etiologia, podemos destacar as seguintes classifica��es das anemias:

Anemia por déficit de produção: diminui��o dos nutrientes essenciais para a produ��o da hemoglobina: vitamina B12, ferro, �cido f�lico, etc. Neste caso, a medula �ssea est� insuficiente e, portanto, os reticul�citos est�o reduzidos ou normais.

Anemia de car�ncia de ferro (anemia ferropriva) – mais comum. Anemia das car�ncias de vitamina B12 (anemia perniciosa) e de �cido f�lico Anemia das doen�as cr�nicas Aplasia medular

Anemia por hemorragias agudas: ocorrer� perda de grande volume de hem�cias de forma aguda. Desta forma, os reticul�citos est�o altos (por compensa��o medular), e a bilirrubina e a desidrogenase l�ctica (DHL) est�o normais.

Anemia por doenças crônicas: insufici�ncia hep�tica, insufici�ncia renal cr�nica (↓eritropoetina), etc.

Anemia decorrente de doenças da medula óssea: Anemia apl�stica Leucemias e tumores na medula

Anemia hemolítica por defeitos genéticos: ocorre por aumento da destrui��o das hem�cias causado por doen�as heredit�rias.

Anemia falciforme Talassemias Esferocitose Defici�ncia de glicose-6-fosfatodesidrogenase (G6PD)

Anemia hemolítica por destruição periférica aos eritrócitos adquirida: ocorre por aumento da destrui��o das hem�cias causado por doen�as adquiridas.

Mal�ria Anemias hemol�ticas auto-imunes Anemia por fragmenta��o dos eritr�citos

OBS3: A hem�lise (destrui��o patol�gica das hem�cias), como vimos anteriormente, pode ser por defeitos gen�ticos ou adquiridos. Contudo, ela ainda pode ser classificada como hem�lise extravascular (mediada pelos macr�fagos espl�nicos) ou intravascular (mediada por lises intravasculares dos eritr�citos). Em qualquer uma das situa��es, haver� um eleva��o dos n�meros de reticul�citos, aumento dos n�veis de bilirrubina indireta e de DHL.

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F ISIOPATOLOGIAA fisiopatologia compartilhada entre todos os tipos de anemia baseia-se nos seguintes eventos:

Diminuição da taxa de hemoglobina Hipóxia tecidual por carência de distribuição de oxigênio, causando elevação da eritropoietina. Ativação de mecanismos compensatórios (adaptação): elevação do débito cardíaco, desvio da curva de

dissociação da hemoglobina para direita, etc.

SINTOMATOLOGIAA sintomatologia da anemia depende, basicamente, dos níveis de hemoglobina. E esta sintomatologia

geralmente está relacionada com sinais de compensação cardíaca (e a presença deles já seria uma indicação clínica para a realização da hemotransfusão).

Desta forma, temos: Hb 9 a 11g/dl: irritabilidade, astenia, sonolência. Hb 6 a 9g/dl: taquicardia, dispnéia e fadiga aos mínimos esforços. Hb < 6g/dl: sintomatologia mesmo sem atividades sedentárias. Hb < 3,5g/dl: insuficiência cardíaca congestiva iminente.

AVALIA��O CL�NICADurante a avaliação clínica, os seguintes dados devem ser levantados e criteriosamente avaliados:

Causa Velocidade de instalação (tempo de duração da anemia) Reserva funcional orgânica (questionar sobre a presença de doenças hepáticas, renais, etc.). Compensação medular (observando a quantidade de reticulócitos)

Como vimos a propóstico da sintomatologia, o quadro clínico da anemia é inespecífico. Muito embora, podemos encontrar os seguintes sintomas, de forma sumária:

Palidez Fadiga Intolerância aos esforços Cefaleía, cãibras Sonolência excessiva Baixo rendimento escolar Palpitações

Lipotímia e síncope Quadros agudos: Hipotensão, dispnéia,

descompensação de ICC; coronariopatias, choque e coma

Sintomas específicos da doença de base Tempo de instalação - intensidade

Durante a avaliação clínica, além do levantamento de dados relacionados à doença e da análise do quadro sintomatológico, devemos questionar ao paciente a presença de sintomas associados, o tempo de instalação da anemia, a presença de comorbidades, o uso de drogas mielotóxicas, seu padrão dietético, possíveis sinais de hemólise e as possibilidades de a anemia ser Hereditáira x Adquirida.

Ao exame físico, devemos atentar aos seguintes dados: Coloração de mucosas: descorada, ictérica Visceromegalias Sinais de desnutrição

Sinais de outras citopenias Cor da urina Exame geral

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OBS4: Alterações da coloração da urina ao longo do dia é um sinal semiológico de bastante valor para o diagnóstico de hemólise intravascular. Geralmente, o paciente refere que a sua urina, ao acordar, apresenta-se com uma coloração semelhante à refrigerante de cola, mas que vai clareando ao longo do dia, de modo que, a noite, a urina se encontra com coloração normal.

TRIAGEM LABORATORIALA avaliação laboratorial de um paciente com anemia deve constar da

utilização de exames específicos e exames inespecíficos.

TESTES INESPECÍFICOS Hemograma Completo Hematoscopia Taxa de Reticulócitos (ver OBS5) Perfil de hemólise: desidrogenase lática (DHL), Bilirrubinas (total e

frações), Haptoglobina (importante para análise das anemias hemolíticas intravasculares), dosagem de Hb na urina (H.I) e hemossiderinúria (H.I)

Classificação morfológica e etiopatogenética das anemias (ver OBS6): Microcítica: VCM < 80 Normocítica: VCM entre 80 e 100 Macrocítica: VCM > 100

Hipocrômica: HCM < 26 Normocrômica: HCM entre 26 e 34

OBS5: Contagem de Reticulócitos. Os reticulócitos são as células imediatamente precursoras das hemácias representando normalmente 0,5-2% do total de células vermelhas circulantes. São reconhecidos pela análise do esfregaço do sangue periférico (corado pelo azul de metileno novo ou azul brilhante de cresil) aparecendo com um reticulado azul em seu interior, correspondente ao material do RNA ribossômico. A presença de reticulocitose indica dois grandes grupos de anemias: (1) anemias hemolíticas; (2) anemia por hemorragia aguda. Estas são as duas únicas formas de anemia que se originam por "perda" periférica de hemácias, sem nenhum comprometimento da medula óssea (direto ou indireto). Como a capacidade de produção destas células está intacta, há, na tentativa de corrigir a anemia, intensa proliferação medular da linhagem vermelha, com consequente aumento de hemácias jovens (reticulócitos) na corrente sanguínea.Pela contagem reticulocitária, classificamos "fisiologicamente" as anemias em hipoproliferativas quando não há reticulocitose (anemias carenciais, distúrbios medulares, etc.); e hiperproliferativas quando há reticulocitose (hemolítica ou sangramento agudo).

Hiporregenerativas ou hipoproliferativas: reticulócitos normais ou baixos. Sugere déficit de produção medular. Hiper-regenerativas ou hiperproliferativas: reticulócitos elevados. Típico das anemias hemolíticas ou por

hemorragia aguda. Para diferenciar estas duas formas de anemia, podemos observar, na hemorragia aguda, os níveis normais de bilirrubina e DHL (que estarão aumentados na anemia hemolítica).

Devemos corrigir rotineiramente o percentual reticulocitário para o grau de anemia. Esta correção consiste na multiplicação do número de reticulócitos pela razão entre o hematócrito do paciente e o hematócrito normal. Desta forma, temos: %Reticulócitos x (Ht do paciente/Ht normal). Isso é importante pois na anemia grave, a contagem total de eritrócitos (hematimetria) pode estar reduzida; portanto, o mesmo percentual reticulocitário equivale a um menor número absoluto de reticulócitos na periferia.

Reticulocitose. Lâmina mostrando um grande número de reticulócitos corados com azul de cresil brilhante.

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OBS6: No que diz respeito � classifica��o das anemias quanto aos índices hematimétricos, temos, em resumo:

TESTES ESPECÍFICOSPodemos lan�ar m�o tamb�m de testes mais espec�ficos, a depender da suspeita do tipo de anemia que o

paciente apresente. Perfil de Ferro, B12, �cido F�lico Eletroforese de Hemoglobina Dosagem de haptoglobulina (aumentada em caso de hem�lise intravascular) Teste de Coombs Direto (detec��o de anticorpo na hem�cia) e indireto (detec��o do anticorpo no plasma) Fragilidade Osm�tica Teste de HAM/Citometria de Fluxo Dosagem de G6PD Avalia��o medular: pode ser feita por meio de dois m�todos:

Aspirado de medula �ssea – mielograma Bi�psia de Medula �ssea

No que diz respeito ao manejo destes testes inespec�ficos, podemos iniciar utilizando as provas de perfil de ferro, no intuito de diagnosticar anemia ferropriva (por defici�ncia de ferro), que � a mais comum de todas as anemias. Se, entretanto, os testes forem normais ou se as hem�cias n�o mostrarem uma anemia microc�tica hipocr�mica, podemos optar pelo do uso de endoscopia digestiva, dosagem de vitamina B12 (para avaliar o fator intr�nseco) e dosagem de �cido f�lico.

Se existe suspeitas de anemia heredit�ria (que tenha aparecido com cerca de 6 meses de vida), devemos lan�ar m�o da eletroforese de hemoglobina e a curva de fragilidade osm�tica. Se a anemia acontece em um adulto previamente saud�vel, sem hist�ria anterior de anemia, e cursa com anemia s�bita, icter�cia e col�ria, devemos proceder com o teste de Coombs direito. No caso de suspeita de anemia intravascular, podemos utilizar o Teste de HAM/Citometria de Fluxo para verificar a presen�a de hemoglobin�ria. A dosagem de G6PD pode ser feita para crian�as que nascem com icter�cia mas cuja causa n�o foi esclarecida pelo teste de Coombs ou pela curva de fragilidade osm�tica.

Quando a anemia n�o for esclarecida atrav�s do uso destes exames, podemos lan�ar m�o, ent�o, do mielograma, no intuito de avaliar o comportamento da medula diante do quadro de anemia: se h� um dist�rbio de produ��o, se h� uma defici�ncia relacionada a uma aplasia medular, etc. Entretanto, quando o aspirado de medula �ssea n�o foi suficiente ou objetivo, devemos fazer uso da bi�psia de medula �ssea, que consiste na retirada de um fragmento de medula �ssea e envio para estudo histopatol�gico.

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Resumo dos principais tipos de AnemiaAnemia Quadro clínico Etiologia Hemograma Exames Tratamento

Anemia ferropriva(carencial)

Palidez cut�neo-mucosa; Fadiga; Sonol�ncia; Tontura; Dispn�ia; Unhas quebradi�as; Pervers�o do apetite.

Gastrectomias, enteropatias, dieta pobre em ferro, menstrua��o

Anemia microc�tica, hipocr�mica, poiquilocitose, ↓reticul�citos, ↓Hb, plaquetose

- Perfil do ferro: ↓ferritina; ↓ferro s�rico

- Tratar causa de base;- Sulfato ferroso (300mg 3x/dia, 1h antes das refei��es)

Anemia aplástica(15 – 20anos e >65 anos)

Pancitopenia, sonol�ncia, fraqueza, infec��es frequentes, equimoses, epistaxe, hemorragias

Fal�ncia da hematopoese, parada do funcionamento da medula �ssea; adquirida (drogas e agentes qu�micos, agentes infecciosos, doen�as imunes, anemia de Fanconi, etc.)

Anemia normoc�tica, neutropenia, plaquetopenia, ↓reticul�citos, ↓eritropoetina

- Mielograma: aumento da gordura;- Bi�psia de medula �ssea: diminui��o da celularidade

- Transfus�es sangu�neas;- Imunossupressores (ciclosporina)- Transplantes de medula (<40 anos, <15 transfus�es, ↑compatibilidade)

Anemia falciforme (comum em negros; inicia aos 5 – 12 meses de vida)

Crises vasoclusivas (Sd. m�o-p�) com crise �lgica; priaprisma; Sd. tor�cica aguda; dor �ssea; crise hep�tica; disfun��o espl�nica; manifesta��es card�acas e neurol�gicas.

Gen�tica: defici�ncia no cromossomos 11 (substitui��o do �cido glut�mico por valina, o que gera a forma��o de uma Hb mutante – a HbS, formando hem�cias em forma de foice)

Anemia normocr�mica e normoc�tica; ↑reticul�ticos; drepan�citos (hem�cias em foice); plaquetose; corp�sculos de Howell-Jolly; ↑Bb indireta.

- Teste do afoi�amento; - Eletroforese de hemoglobina.

- Medidas gerais: evitar infec��es (vacinas), uso de �cido f�lico, tratamento da crise �lgica (hidrata��o + opi�ceos);- Hemotransfus�o- Exsangu�neo transfus�o aguda (em caso de AVC, priaprismo refrat�rio, etc.)- Hipertransfus�o cr�nica (AVC, DRC, etc.)- Transplantes

Esferocitose hereditária (mais comum em brancos e RN)

Icter�cia; anemia e esplenomegalia; ↑absor��o de ferro; ↑ferritina s�rica; ↑demanda de �cido f�lico.

Defeito na membrana do eritr�cito (defici�ncia de anquirina ou espectrina, defici�ncia da banda 3 ou prote�na 4.2) citoesqueleto incompetente ↓deformabilidade da hem�cia e ↑elasticidade da hem�tica hem�lise acelerada esfer�citos

Anemia microc�tica, hipercr�mica; hem�cias sem palidez central e com forma de esfera, ↑reticul�citos.

- Teste da fragilidade osm�tica- Ectacitometria, eletroforese de prote�nas

- Esplenectomia a partir dos 5 anos- Vacina- �cido f�lico

Anemia megaloblástica

Glossite, dorm�ncias, parestesias em extremidades, �lceras orais dolorosas, anorexia, diarr�ia, n�useas, atrofia de papilas, disfun��o neurol�gica (↓vit. B12).

Car�ncia de vitamina B12 ou �cido f�lico: desnutri��o, dist�rbios gastrintestinais; gastrectomias; gestantes; lactentes; neoplasias; drogas; etc.

Anemia macroc�tica (VCM > 110) e normocr�mica; leucopenia; plaquetopenia; ↑Bb indireta; ↓Reticul�citos; Poiquilocitose; Neutr�filos plurisegmentados;

- Endoscopia digestiva alta;- Teste de Schiling;- Ac anti-c�lula parietal g�strica;- Anti-fator intr�nseco; - Dosagem de folato nas hem�cias

- �cido f�lico (1-2mg por dia)- Vit. B12:1000mcg/dia IM por 7 dias 1000mcg em dias alternados at� normalizar Hb

Anemia hemolítica auto-imune (AHAI)

Quente: Esplenomegalia, pet�quias, hemorragias; Frio: cianose, Raynaud, isquemia digital

Auto-anticorpos que se ligam na mebrana eritrocit�ria

Anemia normoc�tica/macroc�tica, ↑reticul�citos; ↑DHL; ↑Bb

- Teste de Coombs direto- Teste da crioaglutinina;- Aglutina��o espont�nea do sangue perif�rtico

- Quentes: identificar a causa de base; CC/prednisona; esplenectomia; terapia imunossupressora.- Frio: terapia imunossupressora; n�o expor ao frio.

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

ANEMIA FERROPRIVA(Professora Angelina Cartaxo)

A anemia ferropriva � considerada a anemia mais frequente no mundo, sendo ela a mais comum dentre as anemias, correspondendo a praticamente 90% dos casos.

A defici�ncia de ferro � a forma mais frequente de defici�ncia nutricional, tanto nos pa�ses em desenvolvimento como nos desenvolvidos. Entretanto, o ferro � considerado como o principal constituinte da hemoglobina, a real respons�vel pelo transporte de oxig�nio do sangue para os tecidos.

PREVAL�NCIACerca de 20% da popula��o mundial n�o tem, no organismo, reservas de ferro suficientes no organismo para

repor a hemoglobina. Por esta raz�o, qualquer excesso de demanda � suficiente para desencadear anemia ferrop�nica, que j� � considerada um problema de sa�de p�blica, diante de sua espantosa preval�ncia.

BASES FISIOPATOL�GICAS E METABOLISMO DO FERROO conte�do total de ferro no organismo � de 50mg/kg para homens e 35mg/kg para mulheres. Este ferro est�

distribu�do no organismo nos seguintes compostos: estrutura do grupamento heme da hemoglobina (aproximadamente 70%); prote�nas de armazenamento de ferro, como a hemossiderina e ferritina (30%); plasma (apenas 0,1% sem estar ligada, ou ligada � transferrina em pequena propor��o).

A perda di�ria de ferro � considerada baixa: apenas 1,0mg/dia, at� mesmo com a menstrua��o (0,006 a 0,025mg/kg) – o que pode parecer pouco para um dia, mas que, ao longo de anos, caracteriza uma car�ncia importante. Muito embora, o principal fator relacionado com a etiologia da anemia ferropriva � a car�ncia nutricional de ferro, e n�o a sua perda di�ria.

HEMOGLOBINAA hemoglobina � um tetr�mero composto por dois pares de cadeias

polipept�dicas, cada uma das quatro cadeias est� ligada por um grupo heme.O grupo heme encontra-se em prote�nas (denominadas, por esta

raz�o, prote�nas h�micas) como a hemoglobina, a mioglobina, a catalase e os citocromos. O grupo heme � um complexo ferroso da protoporfirina IX, que � um tetrapirrol, de estrutura complexa e formada por quatro an�is pirr�licos unidos entre si com o ferro em seu centro (figura ao lado).

Na hemoglobina, assim como na mioglobina, o ferro tem a fun��o de ligar uma mol�cula de oxig�nio, possibilitando o seu transporte na corrente sangu�nea para todo o organismo.

Na catalase, o ferro tem uma fun��o catal�tica, aliada � sua capacidade de mudar o seu estado de oxida��o; neste caso, o ferro catalisa a dismuta��o do per�xido de hidrog�nio.

Em prote�nas como os citocromos, o grupo heme serve de meio de transporte eletr�nico entre prote�nas, recebendo um ou dois eletrons de uma prote�na e transferindo-os para outra. Prote�nas contendo um ou mais grupos hemo t�m uma colora��o entre o cor-de-rosa e o vermelho.

SÍNTESE DO GRUPO HEMEInicialmente, a s�ntese do grupo heme tem ocorr�ncia mitocondrial e � amplamente distruibu�da em todo o

organismo devido a sua import�ncia. Por�m, essa s�ntese ocorre majoritariamente em dois tecidos: o hep�tico e o hematopo�tico (c�lulas da medula �ssea).

Essa s�ntese tem in�cio quando o succinil CoA (intermedi�rio do ciclo de Krebs) se condensa com � glicina, liberando a CoA, formando o composto ALA (�cido δ-amino levul�nico), pela a��o da enzima ala sintetase que requer a vitamina B6 para atuar.

Duas mol�culas de ALA se unem, j� no citosol, e por desidrata��o, formam o porfobilinogênio, por meio da enzima ALA Desidrase (essa enzima � inibida pelo metal chumbo). O porfobilinog�nio, j� como um anel pirr�lico, se une com mais 3 compostos iguais, por meio da a��o da enzima uroporfirinogênio sintase, formam o uroporfirinogênio III, liberando 4 mol�culas de am�nia (NH4+) que ser�o transformadas em ur�ia no f�gado.

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OBS1: Intoxicação por chumbo (Pb) inibe a ezima PBG-Sintetase (ALA-desidrase), causando quadros de anemiahipocrômica.

Através da enzima uroporfirinogênio III descarboxilase, o uroporfirinogênio III sofre uma descarboxilação, originando o coproporfirinogênio III. Este volta à mitocondria e é oxidado pela coproporfirinogênio oxidase, originando o protoporfirinogênio IX, que será oxidado (perdendo 6H+), para formar a protoporfirina IX. A protoprofirina recebe um íon Fe++ cedido pela ferroquelatase, formando, então grupo Heme.

OBS2: A enzima reguladora da biossíntese do heme é a ALA sintetase: é modulada negativamente por altas concentrações celulares de heme (o heme se liga a uma proteína apo-repressora a, a nível de DNA, regula negativamente a transcrição da enzima 1). Baixos níveis de heme ativa a produção da ALA sintetase.OBS3: Defeitos da ferroquelatase ou carência do íon Fe++, causa a chamada anemia ferropriva.OBS4: Os compostos originados a partir da protoporfirina, incluindo a mesma, são compostos que apresentam pigmentação. Os compostos anteriores são incolores.

METABOLISMO DO FERRO E ABSORÇÃOSabe-se que são duas as vias de absorção do ferro: uma ligada ao heme (ferro-heme) e outra não ligada ao

heme (ferro não-heme). A forma heme é bem melhor absorvida do que a forma não-heme. O ferro ligado ao heme é proveniente de fontes de alimentos de origem animal (hemoglobina, mioglobina e

outras heme-proteínas). Além de ser bem absorvido, devido à sua alta biodisponibilidade, melhora a absorção de pool de ferro não-heme.

O ferro não-heme, por sua vez, está presente em alimentos de origem vegetal, encontrando-se sob a forma de complexo férrico, que durante a digestão é parcialmente reduzido para a forma ferrosa, de mais fácil absorção, sob a ação do ácido clorídrico, bile e suco pancreático. As principais fontes vegetais de ferro são folhas verdes escuras, couve, espinafre, brócolis, beterraba, feijão, etc. Diz-se que estas fontes possuem mais ferro do que a própria carne vermelha, muito embora a forma na qual se encontra este ferro imprime maior dificuldade de absorção (forma férrica).

Dessa forma, sempre deve ser levado em consideração que existem alimentos de alto teor em ferro como o feijão que, pela presença de filatos e fibras, apresenta baixa disponibilidade. Em contrapartida, as carnes apresentam teores bem menores de ferro, porém de alta biodisponibilidade. Portanto, é mais aconselhável a ingestão de carne do que aumentar a ingestão de vegetais que, mesmo apresentando maior teor de ferro, este íon se encontra em uma forma de absorção mais dificultosa.

O principal lugar de absorção do ferro se dá no duodeno e no jejuno, quer seja ele adquirido por vegetais ou por carne vermelha. Após o processo de digestão, a maior parte do ferro forma um depósito intraluminal, sendo, portanto, sua absorção determinada por fatores facilitadores (ácido ascórbico ou vitamina C). No intestino, o ferro pode seguir dois destinos: ficar armazenado dentro do enterócito (e ser perdido durante a descamação intestinal) ou se ligar a proteínas transmembranas dos enterócitos e ser absorvido, para alcançar, então, o plasma.

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No plasma, o ferro se liga � transferrina e sua maior parte se move atrav�s desta prote�na at� alcan�ar a medula �ssea, onde precursores eritr�ides s�o capazes de produzir a hemoglobina. A outra parte, em menor escala, dever� ser armazenada na forma de ferritina e hemosiderina por macr�fagos do f�gado e do ba�o. Alguns �ons de ferro tamb�m s�o direcionados para a forma��o da mioglobina muscular e os citocromos envolvidos na cadeia respirat�ria mitocondrial.

Quando a s�ntese da hemoglobina se completa, o ferro, agora na forma de hemoglobina nos eritr�citos, � distribu�do na circula��o para facilitar o transporte de oxig�nio. Ap�s cerca de 90 –120 dias, as hem�cias s�o fagocitadas por macr�fagos no ba�o, principalmente. O ferro � ent�o extra�do da hemoglobina.

OBS4: Podemos destacar alguns tipos de prote�nas envolvidas com o processo de metabolismo do ferro: as prote�nas carreadoras do ferro (transferrina); prote�nas de armazenamento (ferritina e hemosiderina).

Uma mol�cula de transferrina � capaz de se ligar a dois �ons ferro, os quais ser�o transportados para a medula �ssea, em sua maioria.

A maneira normal e mais comum de armazenamento de ferro no organismo se faz sob a forma de ferritina e, quando o organismo necessita de ferro, retira deste estoque. A ferritina � a forma mais importante de estoque de ferro. A concentra��o s�rica de ferritina � diretamente proporcional �s reservas de ferro no organismo, isto �, quanto maior o ac�mulo de ferro, maior ser� o valor da ferritina s�rica.

Quando o ferro se acumula na hemossiderina, n�o � mais reutilizado.

O organismo n�o apresenta nenhum mecanismo espec�fico conhecido de elimina��o do ferro. O excesso de ferro �, portanto, um problema importante, assim como sua car�ncia. Por esta raz�o, o tratamento de uma eventual anemia apenas instituindo o aumento da ingest�o ferro pode causar, inclusive, ac�mulo deste �on, desde que a anemia tenha sido por outra causa, que n�o a ferropriva (o problema � que, por se tratar do tipo mais comum de anemia, a maioria dos m�dicos sugere o diagn�stico e tratam qualquer anemia como se fosse uma ferropriva). O ferro em excesso � t�xico para o organismo, podendo causar pancreatite/insufici�ncia pancre�tica, cardipatias por impregna��o de ferro, hepatopatias por ac�mulo de ferro (uma vez que o f�gado � o local de maior armazenamento deste �on), etc (ver OBS5). O tratamento nestes casos de ac�mulo de ferro seria a sangria e a utiliza��o de quelantes de ferro.

OBS5: Assim como a icter�cia � o termo utilizado para o ac�mulo de bilirrubina, a hemossiderose significa o ac�mulo de hemossiderina devido � hem�lise, que se acumula primeiramente no ba�o; enquanto a hemocromatose � o ac�mulo de hemossiderina devido a uma defici�ncia gen�ticamente determinada caracterizada por uma absor��o exagerada do ferro, que passa a se acumular, primeiramente, no f�gado.

OBS6: Embora n�o existam mecanismos de elimina��o de ferro, existem mecanismos que regulam a sua absor��o. O bloqueio mucoso, por exemplo, consiste na forma��o de um complexo entre a transferrina e a prote�na efestina (HFE)que modula a capacidade absortiva de ferro no enter�cito. Neste contexto, a absor��o de ferro � modulada de acordo com a dieta. Quando a dieta for rica em ferro e, consequentemente, a quantidade de ferritina no interior do enter�cito est� elevada, o complexo HFE-Transferrina inibe a capacidade absortiva de ferro do enter�cito. Outros dois mecanismos est�o relacionados com a concentra��o de ferritina (se esta estiver elevada no enter�cito, a absor��o � reduzida) e com reguladores hematopoi�ticos (se existe uma maior necessidade de produ��o medular, ocorre um aumento na abdor��o de ferro).

OBS7: Apenas a vitamina C � capaz de auxiliar na absor��o do ferro. Contudo, sua utiliza��o aumenta a intoler�ncia g�strica e, por isso, seu uso � dispens�vel.

ETIOLOGIAAs principais causas envolvidas com a etiopatog�nese da anemia ferropriva s�o:

Sangramento cr�nico (principal causa) Defici�ncia alimentar Sangramento g�strico Hemorr�idas Neoplasias Hemoglobin�ria Parasitose

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Doen�a cel�aca Uso de salicilatos (AAS) Acloridrias: faz-se uso de beta-bloqueadores. Gastrectomia: caracteriza-se pela defici�ncia da absor��o de ferro. Todo paciente submetido � gastrectomia

deve fazer uso de ferro pelo resto da vida, uma vez que a retirada do est�mago e parte do duodeno interfere no metabolismo deste metal, principalmente no que diz respeito � sua estabiliza��o (pelo �cido clor�drico) e seu local de absor��o (retirada de parte do intestino).

Hipermenorr�ia: podemos caracterizar esta situa��es na presen�a dos seguintes relatos: (1) uso de mais de 12 absorventes por per�odo; (2) uso de mais de 4 absorventes por dia; (3) presen�a de co�gulos; (4) dura��o da menstrua��o por mais de 5 dias.

Necessidades aumentadas: Crescimento Gravidez Baixa reserva de ferro neonatal: quase todo conte�odo de ferro no �ltimo trimestre de vida intra-uterina.

Prematuramente, n�o h� reserva adequada podendo ocorrer anemia ferropriva nos per�odos meses.

INSTALA��O DA ANEMIAEm decorr�ncia de algum fator etiol�gico, podemos destacar as seguintes fases durante a instala��o da anemia:

1. Deple��o gradativa do ferro (diminui��o das reservas), sem afetar a hematopoiese (sem anemia).2. Eritropoese deficiente (podendo j� apresentar microcitose e hipocromia), mas sem anemia importante.3. Instala��o da anemia propriamente dita.

Percebe-se, assim, que a instala��o da anemia acontece de forma gradativa, insidiosa e, relativamente demorada. Por esta raz�o, durante a an�lise de um hemograma, n�o podemos nos deter apenas � quantidade de hemoglobina – � prudente analisar, de forma sistem�tica, o VCM e HCM (que medem, respectivamente, o tamanho das hem�cias e o peso da hemoglobina dentro dela). Se eles se apresentarem baixos, mesmo na aus�ncia de uma anemia propriamente dita, podemos sugerir uma defici�ncia de ferro.

QUADRO CL�NICOOs sinais e sintomas da car�ncia de ferro s�o inespec�ficos, necessitando-se de exames de sangue laboratoriais

para que seja confirmado o diagn�stico de anemia ferropriva.Dentre os principais sintomas, temos:

Palidez cut�neo-mucosa Fadiga com inc�modo em membros inferiores Sonol�ncia Tontura Dispn�ia Unhas quebradi�as Pica (termo que se d� a um tipo de pervers�o do apetite: desejo de comer alimentos de baixo valor nutricional,

como amido, gelo, barro e terra; constitui-se em um sintoma cl�ssico, que reverte prontamente ao iniciarmos a reposi��o de sulfato ferroso)

OBS8: A associa��o entre quelite angular, glossite, disfagia e defici�ncia de ferro caracteriza a s�ndrome de Plummer-Vinson.

DADOS LABORATORIAISO diagn�stico de anemia ferropriva sempre deve ser cogitado em qualquer paciente com anemia. Dados do

hemograma e do esfrega�o perif�rico s�o de grande valia, mas a confirma��o diagnostica � feita pelo “laborat�rio do ferro” ou perfil do ferro (ferro s�rico, TIBC e ferritina s�rica). Nos casos duvidosos, pode-se lan�ar m�o do aspirado de medula �ssea (mielograma).

Hemograma: Anemia microc�tica e hipocr�mica, anisocitose (altera��o do tamanho das hem�cias), poiquilocitose

(altera��o da forma das hem�cias). Reticul�citos diminu�dos Leucopenia (15% dos casos): se corrige quando se rep�e ferro. Plaquetose (75% dos casos): causada pelo sangramento

Perfil do ferro: o teste mais fidedigno do perfil de ferro � a ferritina, que melhor avalia as reservas de ferro. As dosagens do ferro, propriamente dito, n�o s�o muito fidedignas.

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o Ferro s�rico (VR: 50 – 170mcg/dl): diminu�do.o Capacidade total de liga��o do ferro ou TIBC (VR: 250 – 360mcg/dl): aumentada (se o ferro est�

reduzido, a capacidade de a transferrina se ligar ao ferro est� aumentada).o �ndice de satura��o da transferrina = Ferro x 100/TIBC (VR: 20 – 40%): diminu�da.o Ferritina (VR: 10 – 300ng/ml): diminu�da. Contudo, esta ferritina pode ter seu valor alterado pois ela se

mostra elevada em doen�as, como o l�pus eritematoso sist�mico.

Aspirado de medula �ssea (mielograma): consiste na pesquisa de ferro medular. O mielograma � o exame de maior acur�cia para o diagn�stico da anemia ferropriva, por�m, s� � solicitado nos casos duvidosos.

Anemia microc�tica e hipocr�mica.

TRATAMENTOA terapia diet�tica n�o tem valor algum quando empregada de forma isolada na corre��o da anemia ferropriva,

devido a baixa biodisponibilidade do ferro nos alimentos. Em compensa��o, os preparados contendo ferro em sua forma ferrosa (Fe+2) s�o prontamente absorvidos pelo trato gastrointestinal.

Em linhas gerais, temos: Tratar a causa de base da anemia ferropriva Optar pela terap�utica oral, obedecendo a dose recomendada di�ria de ferro, que � de 60mg de ferro

elementar/dia (para crian�as, 5mg). Para isso, devemos fazer uso de Sulfato ferroso de 300mg (para crian�as: 25mg/kg/dia), 3x ao dia, sendo a administra��o feita sempre uma hora antes das refei��es (1 hora antes do caf� da manh�, 1 hora antes do almo�o e 1 hora antes do jantar), devendo o tratamento ser cont�nuo at� que o paciente atinja uma hemoglobina de, no m�nimo, 12g/dl. N�o � prudente associar �cido f�lico ou vitamina C (muito embora esta auxilie na absor��o do ferro, mas muitos pacientes cursam com intoler�ncia). A melhor forma de tratamento �, de fato, por via oral, por ser um m�todo mais seguro, mais barato e que mostra melhor incorpora��o do ferro na medula �ssea. A resposta ao tratamento deve ser observada avaliando-se a contagem de reticul�citos: estes elevam-se nos primeiros dias de reposi��o, atingindo um pico entre 5-10 dias (adultos) e entre 5-7 dias (crian�as).

Terap�utica parenteral: as indica��es de ferro parenteral incluem: (1) s�ndromes de m�-absor��o duodeno-jejunais, como por exemplo, a doen�a cel�aca; (2) intoler�ncia ou pouca resposta �s prepara��es orais; (3) anemia ferropriva refrat�ria � terapia oral, apesar da ader�ncia terap�utica; (4) necessidade de reposi��o imediata dos estoques de ferro, quando utilizamos, por exemplo, a eritropoietina recombinante humana em pacientes com insufici�ncia renal cr�nica em tratamento dial�tico. As prepara��es dispon�veis se fazem na forma de ampolas de 2ml com 100mg de ferro elementar. Al�m de ser um tratamento mais caro e poder causar n�useas e diarr�ia, o principal risco de sua administra��o � a rea��o anafil�tica. O c�lculo da dose a ser administrada em cada paciente � feito da seguinte maneira:

Intra-muscular Dose = (15 – Hb encontrada) x Peso (kg) x 3; a dose intramuscular di�ria m�xima recomendada de ferro � de 100mg. Uma dose de 20mg deve ser administrada inicialmente para testar a sensibilidade ao ferro.

Endovenosa Dose = (15 – Hb encontrada) x Peso (kg) x 3; a dose endovenosa di�ria pode ser equivalente � dose total dividida em tr�s dias consecutivos, dilu�da em 100ml de solu��o salina para cada 250mg de ferro e infundida � velocidade de 150ml/hora.

PREVEN��OA melhor arma para preven��o da anemia ferropriva �, sem d�vida, uma alimenta��o variada, rica em alimentos

que naturalmente possuem ferro.As melhores fontes naturais de ferro s�o os alimentos de origem animal (f�gado e carne de qualquer animal) por

possu�rem um tipo de ferro melhor aproveitado pelo nosso organismo (o ferro heme).

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MED RESUMOS 2011ELOY, Yuri Leite; NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

ANEMIA APLÁSTICA(Professora Angelina Cartaxo)

A anemia apl�stica � causada por uma fal�ncia do processo de hematopoese, potencialmente fatal, caracterizada por uma deple��o nas reservas medulares acompanhada de anemia grave, neutropenia e trombocitopenia. � uma anemia normocr�mica e normoc�tica.

Estudos populacionais demonstram que a doen�a � mais comum no oriente do que no ocidente. Um estudo realizado em Bancoc de 3,9 casos novos/1000000 habitantes por ano, enquanto que no ocidente a incid�ncia � de dois casos novos/ 1000000 habitantes por ano.

No Brasil, um estudo no estado do Paran� teve um coeficiente de incid�ncia de 2,4 casos/1000000 habitantes por ano. � uma anemia mais frequente em pacientes do sexo feminino, com uma idade entre 15 a 20 e maiores que 60 anos.

CLASSIFICA��O

QUANTO A GRAVIDADE Moderada: � considerada moderada quando o paciente n�o preenche crit�rios para grave ou muito grave. Grave: � considerada grave quando o paciente apresenta as seguintes condi��es: neutr�filos <500, plaquetas

<20.000, reticul�citos <1%. Muito grave: neutr�filos < 200 no hemograma, independente do n�mero de plaquetas, ou seja, as plaquetas

podem estar superiores a 20.000. Desta forma, o achado de neutr�filos menor que 200 j� indica caso grave de anemia apl�stica.

QUANTO A ETIOLOGIA

Idiopática.A anemia apl�stica � classificada como idiop�tica, nos casos em que n�o h� evid�ncia de um agente causal,

situa��o encontrada em 65% dos casos.

Etiologia Adquirida.Est�o inclu�dos nesse grupo agentes qu�micos, f�sicos e infecciosos, entre outros.

Agentes químicos e drogas: benzeno, Inseticidas, Anticonvulsivantes (Carbamazepina), Antiinflamat�rios (Fenilbutazona, Indometacina, Ibuprofen, AAS), Antimal�ricos, Cloranfenicol, quimioter�picos e metais pesados.

Agentes físicos: Radia��o ionizante – ficou clara sua a��o lesiva na medula ap�s a explos�o de bomba at�mica nas cidades de Hiroshima e Nagazaki, pois nas v�timas autopsiadas foi visto que n�o existia medula funcionante. Sendo a anemia apl�stica e a leucemia as principais causas de morte por esta radia��o.

Agentes infecciosos: Hepatites, HIV, Epstein-Barr, Citomegalov�rus, V�rus da dengue. A a��o viral pode ocorrer devido a a��o direta do v�rus sobre o �rg�o, ou ainda, atrav�s da ativa��o do sistema imune, ocorrendo a les�o da medula por c�lulas desse sistema.

Doenças imunes: Fasci�te eosinof�lica, Timoma. Gravidez: � ocasionada pelas altera��es que o feto induz na gestante, considerando que, metade do material

gen�tico do filho � estranho ao organismo da m�e uma vez que pertence ao pai.

OBS1: Dentre os agentes citados acima, merece destaque o benzeno, pois � uma subst�ncia largamente utilizada emf�bricas de sapatos. Sua penetra��o no organismo pode ocorrer atrav�s inala��o ou pelo pr�prio contato com a pele. Quando dentro do organismo sofre altera��es estruturais, adquirindo a capacidade de lesar o DNA da c�lula, e com isso, impedindo a progress�o da hematopoese na medula �ssea. Por isso, s�o os principais causadores de anemia apl�stica dentre os agentes citados anteriormente.

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OBS2: Dentre os medicamentos, o cloranfenicol possui um maior poder lesivo sobre a medula, fato este que fez com que os EUA proibissem sua comercialização. Depois de ingerido o cloranfenicol sofre alterações formando o nitroso-cloranfenicol, que causa danos no DNA da célula, desencadeando a anemia aplástica.

Etiologia Hereditária (Constitucional).A anemia de Fanconi (AF) é uma doença hereditária autossômica recessiva, frequentemente associada

pigmentação anormal da pele, hipoplasia renal ou esplênica, anormalidades do esqueleto, microcefalia e atraso mental. Há uma elevada fragilidade cromossômica, especialmente após exposição a agentes que afetam a estrutura do DNA. Tem uma evolução invariavelmente fatal, iniciando as manifestações clínicas hematológicas ainda na infância.

Caracterizam-se por mal-formações congênitas (agenesia de rins, rins em ferradura, má-formações cardíacas, baixa estatura, agenesia do polegar) e insuficiência da medula óssea. O defeito de base da doença ocorre na célula mesenquimal pluripotente, envolvendo vários defeitos enzimáticos, relacionados com o processo de regeneração do DNA.

As malformações congênitas mais comuns são: Pigmentação da pele: Hiperpigmentação, manchas café com leite e hipopigmentação. Malformações cardíacas Malformações renais: aplasia de um rim, rim em ferradura, rim ectópico, rim policístico Defeitos esqueléticos: ausência do rádio e polegar, polegar hipoplásico, agenesia do polegar.

OBS3: A Síndrome de Blackfan-Diamond caracteriza-se pela presença de anormalidades ósseas nos polegares e baixa estatura. A aplasia vermelha pode ocorrer transitoriamente durante diversas alterações infecciosas e hemolíticas e em associação a tumores do timo.

FISIOPATOLOGIAAs possíveis alterações descritas abaixo podem estar envolvidas com o desenvolvimento da anemia aplástica.

TEORIA / HIPÓTESE DAS CÉLULAS-TRONCOA fisiopatologia da anemia aplástica pode ser explicada através de um defeito intrínseco qualitativo ou

quantitativo nas células tronco. A teoria de um defeito nas células tronco da medula óssea é sustentada principalmente devido ao sucesso da terapia com transplante de medula óssea (TMO) em gêmeos idênticos (singênicos). Ou seja, se um dos gêmeos é portador de anemia aplástica e o TMO resolve o problema, demonstra que o defeito realmente estaria presente nas células tronco.

Entretanto, caso o defeito estivesse no microambiente medular, às células tronco recebidas não iriam exercer nenhuma melhora hematológica para o paciente, pois iriam ser destruídas.

TEORIA / HIPÓTESE DE ALTERAÇÃO NO MICROAMBIENTE MEDULAREsta teoria de baseia na existência de alterações no microambiente medular, como anomalias na produção de

citocinas por defeito ou deficiência dos fatores de crescimento hematopoiéticos. Não há, entretanto, evidências concretas que o microambiente possa causar um dano a medula óssea participando da gênese da anemia aplástica. Existem diversos trabalhos contra e a favor dessa teoria.

TEORIA IMUNOLÓGICA E SUPRESSÃO HEMATOPOIÉTICABaseia-se na supressão da hematopoese secundária a fatores imunológicos (anticorpos, linfócitos, ativação de

linfocinas). Essa teoria é sustentada principalmente devido à melhora do paciente após a administração de drogas imunossupressoras. Além disso, baseia-se no fato dos pacientes com anemia aplástica, submetidos à TMO só conseguirem enxerto bem sucedido utilizando condicionamento prévio com Ciclofosfamida (imunossupressor).

Ou seja, mesmo os pacientes que são submetidos à TMO, após algum tempo, alguns deles apresentam um quadro de destruição da medula recebida. Por isso, deve ser utilizada drogas imunossupressoras. Esse fato é indicativo que exista um fator imunológico na gênese da anemia aplástica.

QUADRO CL�NICOSabe-se que a deficiência desses pacientes afeta todas as linhagens de células oriundas da medula óssea. Com

isso, as principais manifestações clínicas são: Fadiga Falta de ar Batimento cardíaco acelerado Palidez cutâneo-mucosa Tonturas Cefaléias

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Infecções frequentes ou prolongadas: a queda da imunidade é evidente devido à deficiência de células de defesa, especialmente os granulócitos. As infecções mais comuns são aquelas relacionadas ao sistema pulmonar e TGI. O risco de infecção se relaciona principalmente com os valores quantitativos de neutrófilos, ou seja, quanto maior a neutropenia, maior será o risco de o paciente com anemia aplástica apresentar infecções de repetição.

Equimoses inexplicadas ou frequentes Epistaxe ou hemorragia gengival Hematêmese, Sangramentos do TGI, Metrorragia de difícil controle, hemorragias do SNC Hemorragias prolongadas no caso de cortes: as manifestações hemorrágicas ocorrem principalmente devido a

ocorrência de uma não formação de células plaquetárias.

Apesar dos sinais e sintomas citados acima, alguns pacientes desenvolvem um quadro de anemia crônica, ou seja, com adaptação do organismo às concentrações baixas de oxigênio.

DIAGN�STICO

CLÍNICOO diagnóstico da anemia aplástica é dado seguindo o roteiro da semiologia hematológica, ou seja, iniciando-se a

partir dos sinais e sintomas clínicos relatados e confirmados pelo médico. Geralmente as manifestações mais comuns são: sangramentos gengivais, hematomas após microtraumas, demora para cicatrização de pequenas referidas, infecções de repetição, equimoses inexplicadas.

LABORATORIAL

Hemograma.Mostra valores de glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas muito

baixas (pancitopenia). O paciente se apresenta com anemia normocítica e normocrômica, neutropenia variável (tendo importante valor prognóstico) e plaquetopenia.

Espera-se que os reticulócitos estejam reduzidos, já que é uma anemia por déficit de produção. Com a queda dos reticulócitos, ocorrerá uma secreção aumentada de eritropoietina na tentativa de estimular uma maior produção. E por último temos uma ferritina aumentada, já que está não esta sendo utilizada devido à evidente ausência de ferro nas hemácias.

Mielograma.Consiste no primeiro exame a ser solicitado nos casos de pancitopenia, como é o caso da anemia aplástica.

Apesar de ser o primeiro exame, é incompleto para realização o diagnóstico concreto de anemia aplástica. O intuito do mielograma é excluir outras causas de anemia, como é o caso da anemia megaloblástica (na qual há anemia, leucopenia e plaquetopenia) e da leucemia, sendo estas as principais patologias com a qual a anemia aplástica deve fazer diagnóstico diferencial.

Com isso, no mielograma, percebe-se um aumento de gordura. No pouco de medula óssea vermelha que se vê,existem linfócitos e plasmócitos.

O mielograma é um exame que pode ser colhido no osso esterno, crista ilíaca ântero-superior ou póstero-superior. Em crianças menores, o exame pode ser realizado na tíbia.

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Biópsia da medula óssea.É o exame ideal para confirmação do diagnóstico, excluindo a possibilidade de outras doenças hematológicas. A

medula é pobre, mas com células de aspecto normal, diferentemente de tumores infiltrativos.

OBS4: Citogenética é realizada em pacientes com menos de 20 anos para afastar anemia de Fanconi, já que 20% dos pacientes não apresentam os caracteres da doença, ou seja, malformações características citadas anteriormente.

OBS5: A imunofenotipagem está indicada para exclusão de hemoglobinúria paroxística noturna, sendo esta a causa da anemia aplástica. Nesse exame avaliam-se o CD-55 e CD-59.

TRATAMENTO

PALIATIVOConsiste na reposição dos elementos sanguíneos que estão gravemente reduzidos no paciente. Com isso, está

indicada a realização de infusão de concentrado de hemácias, concentrado de plaquetas e a realização de uma vigilância constante em relação ao número de neutrófilos.

As transfusões sanguíneas estão indicadas nas seguintes situações: Pacientes sintomáticos e com episódios de sangramentos, podendo ser administrado concentrado de hemácias.

Somente é recomendada a transfusão quando o paciente tem uma hemoglobina menor que 6mg/dl.

A infusão de concentrado de plaquetas é feita quando o paciente apresenta níveis plaquetários inferiores a 20.000. Algumas literaturas consideram abaixo de 10.000 plaquetas, variando também de acordo com o serviço médico local.

Nos pacientes que apresentarem febre, é indicativo de quadro infeccioso. Com isso, deve-se fazer uma investigação adequada com realização de raios-x da face e tórax, Urina I e urocultura, hemocultura, identificação do foco e administrar antibióticos de amplo espectro. Essa conduta deve ser priorizada, pois esses pacientes podem evoluir rapidamente para sepse devido à neutropenia.

É necessário ter cautela na indicação de transfusão, devido a possíveis complicações com as múltiplas transfusões:

Os glóbulos vermelhos contêm ferro que pode se acumular no corpo e danificar os órgãos vitais, levando ao quadro de hemocromatose. Nesses casos é importante salientar que esses pacientes já apresentam uma ferritina elevada, podendo sobrecarregar os hepatócitos.

Outra possível complicação é a de o corpo poder vir a desenvolver anticorpos contra os glóbulos vermelhos do doador tornando esta terapia menos eficaz, caracterizando reações transfusionais

IMUNOSSUPRESSORESO tratamento com imunossupressores, como foi citado anteriormente, participa de forma ativa na progressão da

doença, já que esta inibe um determinado fator imunológico responsável pelos danos a medula óssea. Os imunossupressores mais utilizados são: ciclosporina, globulina antitimocito, corticosteróides (prednisona).

TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA (TMO)O tratamento através do TMO tem uma maior eficácia devido ao paciente apresentar uma resposta completa, ou

seja, o portador de anemia aplástica tem uma remissão do quadro de anemia mais efetivo. Entretanto, enquanto que as complicações dos imunossupressores são relativamente leves, a principal complicação da TMO é o óbito. Estima-se que cerca de 30% dos pacientes que realizam o transplante de medula óssea morrem.

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O procedimento caracteriza-se pela substituição de tecido danificado pelo tecido novo de um doador. Este pode ser o único tratamento de sucesso para pessoas com anemia aplástica grave. O TMO só poderá ser feito para aqueles pacientes que apresentam as seguintes condições:

< 40 anos de idade Doador HLA compatível.

Tipos de Transplantes.O transplante de medula óssea pode ser:

Autogenênico: quando a medula ou as células precursoras de medula óssea provêm do próprio indivíduo transplantado (receptor). Por isso, não há indicação para pacientes portadores de anemia aplástica. Esse tipo de transplante também está indicado como medida terapêutica para linfomas, especialmente nos casos resistentes, na qual as doses de quimioterapia seriam altas, ocorrendo assim à lesão da medula do paciente. Com isso, é feita a retirada da medula, realiza-se a quimioterapia e posteriormente reinfunde e medula do paciente.

Alogênico: quando a medula ou as células provêm de outro indivíduo (doador), podendo ter ou não grau de parentesco. Entretanto, sabe-se que a resposta será melhor se o paciente receber de um parente próximo, como por exemplo, o irmão, devido aos menores riscos de rejeição. Esse tipo de transplante é largamente utilizado nos pacientes diagnosticados com leucemia, anemia aplástica.

Transplante singênicos: em que o doador é um irmão gêmeo idêntico. É a modalidade mais rara de transplante devido a pouca frequência de gêmeos idênticos na população.

As chances de sucesso do tratamento com o TMO é tanto maior quanto menor for o número de infusões de concentrado de hemácias e plaquetas. Naqueles pacientes que tiveram menos que 15 transfusões, com um tempo menor que 2 meses entre o diagnóstico e realização da TMO, as taxas de cura são de até 90%. Entretanto, essa realidade vem se modificando devido ao uso correto de imunossupressores prévios, impedindo a progressão da lesão.

Formas de coleta.As células progenitoras hematopoiéticas podem ser coletadas das seguintes formas:

Diretamente na crista ilíaca, através de múltiplas punções e aspirações da medula óssea. Nesses casos é necessária a presença de 2 x 108 células, para que haja possibilidade de êxito no transplante. A técnica correta para retirada da medula do doador é feita com o paciente sob anestesia geral, no centro cirúrgico, especialmente por ser um procedimento doloroso e incômodo para o paciente. Após aspiração, a medula do doador é colocada em um recipiente que contém diversas substâncias, como gorduras, anticoagulantes etc. Depois disso será filtrada, para a retirada de fragmentos ósseos, e colocada em uma bolsa de sangue. E por fim o contemplado receberá a medula no seu leito, como se estivesse realizando uma doação de sangue.

Do sangue periférico, através de máquinas de aférese. Nesses casos espera-se coletar 3 a 5 x 106 células para obter sucesso no transplante. Geralmente o doador recebe diversas injeções de fatores estimuladores de granulócitos, que estimula a medula óssea a intensificar a produção de células de forma que as células hematopoiéticas transbordam da medula óssea e tornam-se circulantes. Desta forma, é coletado o sangue do paciente através de uma máquina específica. Depois disso, o líquido é passado em outra máquina para contagem de células específicas.

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Do sangue de cordão umbilical: atrav�s desse procedimento s� � poss�vel obter cerca de 70 a 100 ml de medula �ssea �ntegra para transplante. Por isso, essa fonte est� reservada somente para crian�as, j� que n�o � poss�vel a obten��o de um n�mero de c�lulas suficientes para os pacientes adultos.

Se for encontrado doado compat�vel, o procedimento come�a por submeter a medula do receptor (paciente) a radia��o e ou quimioterapia. Depois, � extra�da a medula saud�vel do doador e injetada via intravenosa na corrente sangu�nea do receptor, onde vai migrar at� as cavidades da medula �ssea e, dentro de 3 a 4 semanas, poder� come�ar a originar novas c�lulas.

Complicações.Somente ap�s 3 a 4 semanas, a medula que foi transfundida inicia o processo de produ��o de c�lulas

hematopoi�ticas (ou seja, o sangue), sendo este diferente de sua tipagem sangu�nea anterior. Nos transplantes aut�logos, n�o h� risco de rejei��o, entretanto, aumentam-se os riscos de ocorr�ncia de infec��es nesse per�odo em que a medula permanece n�o funcionante. Nessa etapa o paciente � conduzido com administra��o de antibi�tico profil�tico, concentrado de hem�cias e plaquetas.

No transplante Alog�nico, a maior complica��o � a rea��o do Enxerto x Hospedeiro. Essa rea��o � caracterizada pelos leuc�citos produzidos pela nova medula, que reagem contra diversos �rg�os, tais como f�gado, pele, pulm�o, rins. Essa rea��o pode ocorrer de forma leve ou grave, podendo levar ao �bito.

Indicação Terapêutica em Relação à Idade e Neutropenia. Nos pacientes menores que 20 anos de idade, com a forma

grave da doen�a, pode-se realizar o TMO, caso tenha um irm�o HLA compat�vel.

Entre 20 a 40 anos podemos ter as seguintes condi��es: Menor que 200 neutr�filos – transplante de medula

�ssea Maior que 200 neutr�filos – tratamento com

imunossupress�o Em pacientes com idade superior a 40 anos, independente do

n�mero de neutr�filos h� indica��o absoluta somente para imunossupress�o. Isso ocorre, pois nesses pacientes o risco dos transplante � grande.

DIAGN�STICO DIFERENCIAL Infiltra��o medular

Mielofibrose Tricoleucemia – evolui com pancitopenia, motivo principal para realiza��o do diagn�stico diferencial com

anemia apl�stica. Leucemias agudas aleuc�micas Mielodisplasia – lentifica��o da produ��o de c�lulas por parte da medula �ssea. Linfomas e mieloma m�ltiplo – podem induzir leucopenias e neutropenias.

Hiperesplenismo – quando o ba�o torna-se hiperfuncionante, destruindo as c�lulas jovens do sangue, evoluindo com plaquetopenia, anemia e leucopenia.

Esquistossomose – doen�a que leva ao crescimento do ba�o ocorrendo assim um quadro de hiperesplenismo. Calazar Sarcoidose Anemia megalobl�stica – pancitopenia. LES

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MED RESUMOS 2011ELOY, Yuri Leite; NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA(Professora Flávia Pimenta)

A anemia megalobl�stica � uma doen�a na qual a medula �ssea produz hem�cias gigantes e imaturas. O termo "megaloblastose" n�o se refere a uma altera��o do tamanho das hem�cias circulantes (isso porque uma hem�cia aumentada � chamada de macr�cito), mas sim a uma anormalidade morfol�gica dos n�cleos de seus progenitores no interior da medula �ssea, a qual passa a liberar na circula��o c�lulas jovens com altera��es espec�ficas. Estas c�lulas s�o os eritroblastos, que desenvolvem esta altera��o nuclear, e passam a ser reconhecidos como megaloblastos. Os megaloblastos s�o reconhecidos como c�lulas defeituosas pelos macr�fagos da medula �ssea, sendo destru�dos no interior da pr�pria medula, um fen�meno que chamamos de eritropoiese ineficaz.

At� se prove o contr�rio, uma anemia megalobl�stica � causada pela car�ncia de ácido fólico (folato) e/ou vitamina B12 (cianocobalamina), importantes cofatores da s�ntese de DNA. O uso de medica��es que impedem a s�ntese adequada do DNA (zidovudine e os antagonistas das purinas e pirimidinas) e de drogas que trazem preju�zo ao metabolismo do folato (metotrexato), vem se constituindo em etiologia frequente de anemia megaloblastica emindiv�duos infectados pelo HIV e em pacientes com neoplasias malignas e doen�as auto-imunes.

Portanto, a anemia megalobl�stica ocorre por car�ncia nutricional, podendo esta ser por defici�ncia de vitamina B12 ou �cido f�lico. Apesar dessa diferen�a nutricional e etiol�gica, o quadro hematol�gico � semelhante, muito embora o tratamento tamb�m seja distinto.

OBS1: Como j� vimos ao longo destes cap�tulos, podemos conceituar anemia como uma ligeira queda dos n�veis de hemoglobina e/ou hemat�crito, para a idade e sexo de um determinado paciente. Al�m disso, � importante salientar que n�o necessita ter uma redu��o da popula��o de hem�cias, para que seja caracterizado um quadro de anemia. De acordo com o que foi discutido, podemos exemplificar da seguinte forma: RN geralmente apresentam uma hemoglobina de 22mg/dl, com isso, quando este apresenta n�veis em torno de 14mg/dl, � sugestivo de anemia, diferentemente de um paciente adulto do sexo feminino, em que, o valor s�rico de 14mg/dl est� normal. Sobre o que foi discutido acima, pode-se perceber que os RN apresentam n�veis s�ricos de hemoglobina mais elevados que os adultos, al�m de possuir uma alta afinidade pelo oxig�nio. O adulto possui uma hemoglobina classificada como A1 – HbA1 –que apresenta uma baixa afinidade pelo oxig�nio quando comparada com a hemoglobina do RN. Os RN apresentam uma alta afinidade pelo oxig�nio, entretanto apresentam dificuldades para distribui��o adequada para os tecidos e, por isso, necessitam de um conte�do de hemoglobina maior que do adulto.

ASPECTOS EPIDEMIOL�GICOSAmbas as car�ncias (de �cido f�lico ou de vitamina B12) s�o mais comuns em adultos acima de 40 anos, sem

predile��o para o sexo. Os precursores gigantes com degenera��o da cromatina nuclear em medula �ssea s�o denominados de megaloblastos (defeito na s�ntese de DNA – devido � defici�ncia de �cido f�lico, necess�rio para a s�ntese do DNA).

A incid�ncia � maior no sexo feminino, podendo acometer todas as faixas et�rias. De acordo com a etiologia temos predile��o por determinadas idades.

DEFICI�NCIA DE �CIDO F�LICOA principal fonte de �cido f�lico (folato) � a

dieta, sua absor��o � feita em n�vel do intestino delgado (jejuno), na forma de metiltetrahidrofolato (forma inativa). Os principais alimentos que cont�m �cido f�lico s�o: vegetais verdes, frescos, f�gado, aveia, frutas. Ap�s sua absor��o e metaboliza��o permanece armazenado no f�gado por at� 4 a 5 meses.

Ap�s sua absor��o no ID, sob a forma de metiltetrahidrofolato, esse composto sofre a��o da enzima metionina sintetase, que est� associada � vitamina B12, modificando sua forma estrutural para tetrahidrofolato, sendo esta a forma ativa do �cido f�lico.

Al�m disso, o radical metileno ir� atuar sobre o metiltetrahidrofolato, formando as bases nitrogenadas, purinas e pirimidinas, subst�ncias respons�veis pela s�ntese de DNA.

A homocist�ina recebe o radical metil, formando a metionina, subst�ncia indispens�vel para a cadeia de rea��es para forma��o das purinas e pirimidinas.

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Percebe-se, ent�o, que o �cido f�lico e a vitamina B12 est�o relacionados, de forma que, se o �cido f�lico permanecer na forma de metiltetrahidrofolato, n�o haver� forma��o do DNA e, com isso, cria-se uma situa��o que se denomina de “armadilha do metilfolato”, pois a dosagem do �cido f�lico no sangue estar� elevada, entretanto, n�o servindo para forma��o do material gen�tico.

OBS2: � importante salientar que quanto mais cozidos s�o os alimentos, menor ser� o teor de �cido f�lico. De forma geral, a eleva��o da temperatura diminui drasticamente seus n�veis nos alimentos.

ETIOLOGIA Ingesta Inadequada: falta de vegetais, ocorrendo com uma maior freq��ncia em alco�latras, adolescentes e

crian�as. Absorção prejudicada: ocorre principalmente devido a doen�as que afetam o intestino delgado, como por

exemplo: espru tropical, doen�a cel�aca, s�ndrome de intestino curto, medicamentos anticonvulsivantes e sulfassalazina (subst�ncias que inibem a a��o da metionina folato).

Prejuízo no metabolismo: Metrotexate, trimetroprim, pirimetamina, etanol, defici�ncias enzim�ticas cong�nitas (raro).

Demanda Excessiva: gravidez, lacta��o e crescimento, prolifera��o celular aumentada (anemias hemol�ticas cr�nicas, situa��o em que h� forma��o constante de novas c�lulas), anemias hemol�ticas, dermatite esfoliativa, hemodi�lise. Nessas situa��es, especialmente gravidez e amamenta��o, � necess�rio fazer a reposi��o de �cido f�lico.

QUADRO CLÍNICO Cansa�o, tontura, irritabilidade, cefal�ia Glossite, estomatite, atrofia de papilas N�o h� disfun��o neurol�gica

DIAGNÓSTICO

Quadro Clínico.As manifesta��es cl�nicas decorrem das altera��es megalobl�sticas e dos sintomas das doen�as de base. As

manifesta��es de defici�ncia de folato e vitamina B12 s�o indistingu�veis, exceto pelo fato de que as altera��es neurol�gicas s�o mais comuns na defici�ncia de vitamina B12.

Exame Físico.Graus variados de palidez com pele amarelada (combina��o de palidez e anemia) s�o comuns. Uma

manifesta��o cl�ssica � a perda das papilas da l�ngua, a qual fica lisa, brilhante e intensamente vermelha que ocorre mesmo na aus�ncia de anemia. Associa��o com outras car�ncias vitam�nicas pode mostrar queilite angular, dermatite, sangramento de mucosas, infec��es cr�nicas. Especial aten��o deve ser dada a hiperpigmenta��o das dobras da pele e leitos ungueais; pode acontecer e envelhecimento precoce dos cabelos. Os casos mais graves s�o acompanhados de sinais de insufici�ncia card�aca.

Diagnóstico Laboratorial.O diagn�stico, al�m da realiza��o do hemograma mostrando macrocitose, � feito com a dosagem de folato nas

hem�cias, sendo este o padr�o ouro para o diagn�stico, mostrando seus n�veis reduzidos, assim como o folato s�rico. Os principais achados s�o anemia macroc�tica, leucopenia, trombocitopenia, plaquetopenia (configurando uma pancitopenia), acompanhadas de anisocitose, macrocitose com macrooval�citos, poiquilocitose e granul�citos polissegmentados.

Em resumo, tem-se como manifesta��o uma pancitopenia associada � macrocitose. A contagem de reticul�citos � normal ou baixa, mas o c�lculo do �ndice de reticul�citos corrigido indica anemia hipoproliferativa.

Descreve-se a anemia megalobl�stica como anemia macrocítica hiporregenerativa. A hipersegmenta��o dos neutr�filos � o sinal mais precoce da disfun��o da granulopoese, aparecendo mesmo antes da macrocitose e da anemia e persistindo por dias ou semanas ap�s o in�cio do tratamento. Considera-se hipersegmenta��o quando h� no m�nimo 5% de neutr�filos com cinco lobos ou um neutr�filo com seis ou mais lobos (neutr�filos plurisegmentados).

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Al�m de todas as altera��es descritas, a DHL (desidrogenase l�ctica – enzima intracelular que, quando elevada, indica morte celular) estar� elevada, pois a pr�pria medula �ssea destr�i as c�lulas com altera��es morfol�gicas intensas. Al�m disso, nota-se uma bilirrubina indireta elevada explicada, pela destrui��o eritrocit�ria, redu��o da Haptoglobina e eleva��o da Homocist�ina S�rica.

Conclu�mos que na avalia��o laboratorial teremos: anemia macroc�tica normocr�mica com reticul�citos normais ou reduzidos (diferentemente das anemias hemol�ticas), DHL e bilirrubina indireta elevada.

TRATAMENTOA defici�ncia de folato � tratada com terapia de reposi��o, na dose usual de 1-2mg/dia por via oral. Se o

problema estiver na absor��o, doses de at� 15mg/dia podem ser utilizadas, sendo rara a necessidade do folato parenteral.

Os pacientes com necessidades continuamente aumentadas (anemia hemol�tica ou m�-absor��o) devemcontinuar a receber �cido f�lico oral indefinidamente, juntamente com uma dieta rica em folato. Deve-se atentar para o uso de folato no per�odo periconceptual (tr�s meses antes da gesta��o), pois reduz a incid�ncia de defeitos do tubo neural em conceptos.

DEFICIENCIA DE VITAMINA B12A vitamina B12 (cobalamina) � produzida por

bact�rias que habitam o tubo digestivo de animais, e existe primariamente em alimentos de origem animal, n�o sendo encontrada em frutas e vegetais.

As necessidades di�rias s�o �nfimas, e por isso a car�ncia de vitamina B12 de origem alimentar � excepcional: somente ocorre em vegetarianos estritos depois de mais de uma d�cada sem ingerir alimento de origem animal, devido a uma eficiente conserva��o de vitamina pela circula��o entero-hep�tica.

METABOLISMOA absor��o de vitamina B12 ocorre

predominantemente no �leo terminal e depende de uma glicoprote�na produzida pelas c�lulas parietais da mucosa g�strica, denominada de fator intrínseco (FI). No est�mago, a digest�o p�ptica em pH �cido � pr�-requisito para a libera��o da vitamina B12 do alimento. A mol�cula liberada liga-se � prote�na R, sendo este complexo degradado pelas proteases pancre�ticas com consequente transfer�ncia da mol�cula da vitamina B12 para o fator intr�nseco. Este complexo de vitamina B12/FI � captado pelos receptores das c�lulas epiteliais do �leo e a vitamina B12 � absorvida. Qualquer altera��o neste processo de absor��o leva a defici�ncia de vitamina B12.

De acordo com a rea��o 1 mostrada abaixo, � poss�vel observar que a vitamina B12 participa como co-fator importante na forma��o da metil-homociste�na. Com isso, a defici�ncia de vitamina B12 leva a ac�mulo de homociste�na, que predisp�e a forma��o de trombos arteriais.

Na rea��o 2, podemos observar que a defici�ncia de vitamina B12 vai levar a redu��o da forma��o de Succinil CoA, que pode estar associada a diminui��o da produ��o dos fosfolip�dios da bainha de mielina, de forma que a defici�ncia de vitamina B12 esteja associada um neuropatia perif�rica, evoluindo com dificuldade para deambular, at� permanecer totalmente hemipl�gico. As altera��es na bainha de mielina n�o s�o revers�veis com o tratamento.

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As fontes naturais de vitamina B12 s�o as carnes e latic�nios, sendo esta vitamina armazenada do f�gado, por tempo que varia entre 3 a 15 anos. Com isso, caso haja interrup��o da ingesta de vitamina B12, os sintomas de anemia s� aparecer�o ap�s 10 a 15 anos.

QUADRO CLÍNICOA tr�ade de fraqueza, dor na l�ngua e parestesias s�o cl�ssicas na

defici�ncia de vitamina B12, mas os sintomas iniciais podem ser muito vari�veis.Apesar disso, os sinais e sintomas s�o semelhantes � anemia por defici�ncia de folato, como: Cansa�o, tontura, irritabilidade, cefal�ia, glossite, estomatite, atrofia de papilas.

Nesses casos deve-se acrescentar as altera��es neurol�gicas, que est�o ausentes na defici�ncia de �cido f�lico, como:

Parestesia, dem�ncia, Romberg positivo, Babinski positivo; Acometimento do cord�o posterior da medula (respons�vel pela

sensibilidade profunda, esterognosia, sensibilidade vibrat�ria e propriocep��o consciente) e dos feixes piramidais – s�ndrome dos sistemas combinados.

DIAGNÓSTICO Semelhantes a anemia megalobl�stica por defici�ncia de folatos, ou seja:

Citopenias no sangue perif�rico Reticul�cito normal ou diminu�do Neutr�filos plurisegmentados Macrooval�citos Anemia macroc�tica hiporregenerativa Eritropoiese ineficaz DHL s�rica elevada Bilirrubina indireta elevada Haptoglobina diminu�da

O teste de Schilling � um teste complexo e realizado para avaliar a absor��o de vitamina B12, em que se utiliza vitamina B12 radioativa por via oral. Depois disso, avalia-se a radioatividade da urina no dia seguinte. Caso seja detectada a radioatividade, concluis-se que o paciente possui intestino e FI normais. Caso a radioatividade seja negativa, deve-se continuar a investiga��o, avaliando se existe uma agenesia dos receptores para vitamina B12 em �leo terminal, ou se o paciente n�o produz fator intr�nseco.

Com isso, no dia seguinte a vitamina B12 � administrada com fator �ntr�senco e mede-se a radioatividade na urina. Caso seja detectada radioatividade, conclui-se que a defici�ncia � de fator intr�nseco, (caracterizando a anemia perniciosa); ao contr�rio, caso n�o seja detectado nenhuma radioatividade, diz que a defici�ncia � dos receptores.

ANEMIA PERNICIOSA� o tipo mais comum de carência de vitamina B12, mas sendo ela de natureza provavelmente imunológica,

em que ocorre atrofia e inflama��o cr�nica da mucosa g�strica, levando � aus�ncia de fator intr�nseco e da secre��o de �cido clor�drico, com consequente m� absor��o da vitamina B12. A anemia perniciosa � o prot�tipo das anemias megalobl�sticas, sendo o modelo das descri��es clinico laboratoriais.

Em 90% dos casos h� forma��o de anticorpo anti-c�lula parietal, em 60% dos casos anticorpo anti-FI. Na endoscopia mostra-se uma gastrite cr�nica atr�fica, existindo anemia devido � aus�ncia ou in Insufici�ncia de FI. Geralmente est� associada � hipocloridria, fator de risco para c�ncer g�strico. A idade de acometimento est� em torno de 50 a 60 anos.

Associação com outros distúrbios auto-imunes. Hashimoto Addison Vitiligo Hipoparatireoidismo Doen�a de Graves

Quadro clínico. Atrofia das Papilas Gustativas Gastrite Cr�nica Atr�fica

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Diagnóstico. Clínico.

Perda de apetite Dores abdominais, enjôos e diarréia Desenvolvimento de úlceras dolorosas na boca e na faringe Alterações da pele Alopecia Cansaço, perda de energia e de vontade Sensação de boca e língua doridas Durante a gravidez, o parto prematuro e/ou a malformação do feto Nas crianças, o crescimento pode ser retardado e a puberdade atrasada

Laboratorial. Macrocitose significativa: quando o VCM for >110 é muito mais provável que

a macrocitose seja megaloblástica Reticulócitos baixo (<120.000/mm³ ou menos de 1% do nº de hemácias). Esfregaço sanguíneo: anisocitose, poiquilocitose, macroovalócitos,

neutrófilos hipersegmentados (6 lobos ou mais) - altamente sugestivo da deficiência.

Destruição intramedular de eritrócitos o que aumenta a bilirrubina Indireta. Nível sérico de cobalamina - de 200 a 900picogramas/mL e ácido fólico de 6

a 20 nanogramas/mL. Medula Óssea: importante hiperplasia eritróide, isto é, com grande presença

de precursores das hemácias. Precursores dos granulócitos são grandes ou gigantes. Dosagens reduzidas de níveis séricos de Folato e Vitamina B12

TRATAMENTONa maioria dos pacientes com deficiência de cobalamina, o problema está na má-absorção desta vitamina.

Assim, a via de administração tradicional é a parenteral.A vitamina B12 é prescrita sob a forma de cianocobalamina ou hidroxicobalamina. A dose inicial, intramuscular,

é de 100-1.000ug (100-1.000 unidades) por dia, durante 7 dias, seguida da mesma dose administrada 1-2 vezes por semana por 1-2 meses, seguida ainda por uma dose mensal para toda a vida do indivíduo (se for anemia perniciosa ou alguma outra causa irreversível).

Em resumo, temos: Fazer o diagnostico diferencial entre as deficiências. Deficiência de B12: hidroxicobalamina 1.000 microgramas por dia via IM, por 7 dias e, depois, 1000 microgramas

em dias alternados ate normalizar a Hb. Se houver manifestação neurológica: 5.000 a cada 2 semanas por 6 meses. A manutenção em caso de anemia perniciosa é por toda vida na dose de 1.000micrograma/mês.

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MED RESUMOS 2011CORREIA, Luiz Gustavo; NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

ANEMIA FALCIFORME(Professora Angelina)

A anemia falciforme � uma doen�a gen�tica que cursa com altera��es da cadeia beta da hemoglobina, com uma maior preval�ncia em indiv�duos negros, principalmente, na �frica. Possuem v�rios fatores precipitantes, principalmente, os que cursam com dis�xia sist�mica.

� uma doen�a de f�cil diagn�stico, com tratamento cl�nico n�o-curativo. Quando identificada precocemente, cursa com evolu��o benigna.

GENERALIDADESA anemia falciforme (ou drepanocitose) � uma doen�a gen�tica da hemoglobina, pertencente ao grupo das

hemoglobinopatias estruturais. � considerada a doença hematológica genética mais comum da humanidade. Possui uma predile��o pelos pa�ses da �frica equatorial (�frica Negra), de modo que, em v�rios pa�ses deste continente, cerca de 45% da popula��o possuem o gene βs, a maioria desses indiv�duos s�o heterozigotos e n�o desenvolvem a doen�a. A extensa migra��o de africanos para as Am�ricas, Europa mediterr�nea, e �sia favoreceram a dissemina��o do gene previamente descrito para todo o mundo, inclusive no Brasil.

No Brasil, estima-se que existem cerca de 2 milh�es de pessoas com o tra�o falc�mico.

FISIOPATOLOGIAA anemia falciforme (AF) ocorre em decorr�ncia de um defeito no cromossomo 11, que � o respons�vel por

produzir a cadeia β da hemoglobina, que causa a substitui��o do �cido glut�mico pela valina, formando cadeias mutantes de hemoglobina.

A hemoglobina formada a partir dessas cadeias mutantes – hemoglobina S (HbS) – possui uma tend�ncia de se polimerizar, transformando as hem�cias em um gel alongado e deformado, s�mile a uma foice. Algumas hem�cias tornam-se mais densas e perdem a deformabilidade necess�ria � passagem pela microcircula��o, enquanto outras ganham uma maior capacidade de se aderir ao endot�lio vascular. Como resultado, observaremos dois principais efeitos:

Destrui��o precoce das hem�cias no sistema reticuloendotelial Oclus�o aguda ou cr�nica da microvasculatura

MECANISMOS GENÉTICOSA hemoglobina � formada por 4 cadeias de globina, cada uma ligada a um radical heme. Cerca de 97% da

hemoglobina presente nas hem�cias de um indiv�duo normal � composta por duas cadeias α e duas cadeias β.

POLIMERIZAÇÃO DA HEMOGLOBINA SA polimeriza��o da hemoglobina � o fen�meno respons�vel pela

morfologia “em foice” das hem�cias. A hemoglobina, conforme sabemos � um tetr�mero (ou seja, composta por 4 unidades), que se encontra dissolvida no citoplasma das hem�cias. A substitui��o do �cido glut�mico pela valina na posi��o 6 da cadeia beta aumenta a for�a de atra��o entre os mol�culas de hemoglobina.

Quando ocorre a dessatura��o da hemoglobina, os tetr�meros da hemoglobina se combinam, formando uma estrutura insol�vel de fibras alinhadas em paralelo – pol�meros de hemoglobina. � medida que a hemoglobina vai se polimerizando, a desidrata��o celular faz com que as hem�cias apresentem uma maior quantidade de mol�culas de hemoglobina S, que � suficiente para deformar as hem�cias. Com isto, a hemoglobina se polimeriza, ao passo que o citoplasma da hem�cia passa a se caracterizar como se fosse um gel. A maioria das hem�cias afoi�adas (drepan�citos) retorna ao seu estado normal ap�s a oxigena��o da hemoglobina. Alguns fatores podem determinar e predispor a uma dessatura��o, propiciando, com isso, a polimeriza��o das hem�cias:

Acidose predisp�e a crise hemol�tica da anemia falciforme, explicada pelo fato que esta situa��o determina uma diminui��o da afinidade da hemoglobina pelo oxig�nio, favorecendo a polimeriza��o.

Exposi��o ao frio: pelo mecanismo reflexo de vasoconstric��o.

Infec��es: por levar a acidose metab�lica

Porcentagem de Hg intracelular: a maior porcentagem de hemoglobina S

Aumento do tempo de tr�nsito dos eritr�citos na microcircula��o

Consumo alco�lico Desidrata��o Estresse emocional

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MANIFESTA��ES CL�NICASA polimeriza��o da HgS determina, como uma consequ�ncia,

obstru��o vascular, com diminui��o do suprimento de oxig�nio e nutrientes para os tecidos.

Paralelamente, as hem�cias em foice s�o recrutadas pelo ba�o e destru�das, causando microinfartos no territ�rio espl�nico. De forma que, em tr�s a quatro anos, o ba�o � totalmente substitu�do por tecido fibr�tico, causando uma asplenia anat�mica, que � caracterizada pela perda da capacidade deste �rg�o em produzir IgA, predispondo a infec��es por cepas encapsuladas. Eventualmente, os vasos arteriais cerebrais e/ou pulmonares podem ser comprometidos pelas altera��es hematol�gicas das hem�cias, caracterizando les�es graves.

A anemia � decorrente da crise hemol�tica, sequestro espl�nico, crise megalobl�stica (exaust�o do �cido f�lico) e aplasia medular por a��o viral.

CRISES VASOCLUSIVASOs primeiros sinais e sintomas da anemia falciforme ocorrem

aos 5-6 meses de idade, geralmente, se manifestando com o quadro da “s�ndrome m�o-p�”. A crise �lgica � a mais frequente, que ocorre em decorr�ncia da obstru��o vascular, predominando no f�mur, arcos costais e v�rtebras.

A principal manifesta��o da s�ndrome m�o-p� � a dactilite falc�mica, que � decorrente da isquemia aguda dos ossos da m�o e do p�, manifestando-se com dor de forte intensidade associada a edema dos d�gitos, frequentemente associada � febre e leucocitose.

Crises �lgicas venoclusivas: Se iniciam abruptamente, com dura��o m�dia de 4-5 dias. Nos casos mais graves, podem durar por longas semanas. Manifestam-se das seguintes formas:

Priapismo: Ere��o involunt�ria do p�nis, dolorosa. S�ndrome tor�cica aguda: manifesta��o grave, que ocorre em decorr�ncia da uma infec��o grave do

pulm�o, com obstru��o vascular. Os sintomas s�o: dispn�ia, dor tor�cica, hipotens�o com tosse. Ossos: Necrose s�ptica de cabe�a do f�mur, espessamento da d�ploe, osteomielite. Crise hep�tica

�lceras maleolares por insufici�ncia vascular

DISFUNÇÃO ESPLÊNICA As principais manifesta��es cl�nicas da anemia falciforme (doen�a SS) s�o decorrentes dos fen�menos

vasoclusivos, que se manifestam como crises �lgicas (dor �ssea, crise abdominal, crise tor�cica e priapismo). O AVC difere das outras crises por ser decorrente da obstru��o tromb�tica de art�rias cerebrais de m�dios calibres.

Os �rg�os mais acometidos por disfun��o isqu�mica cr�nica s�o o ba�o, rins e f�gado. A perda da fun��o espl�nica (autoesplenectomia) predisp�e � sepse por bact�rias encapsuladas, principalmente por Streptococcus pneumoniae.

Infec��es severas s�o as causas principais de morte, e ocorre em decorr�ncia a autoesplenectomia (meningite, pneumonia, trato geniturin�rio e osso).

o Osso: Salmonella spp.o SNC: Streptococcos, hem�philoso Septicemia: Streptococcos ou Stafilococcos

OBS1: O sequestro espl�nico � uma situa��o grave que ocorre de maneira s�bita, caracterizando por uma fal�ncia na sa�da de sangue do ba�o, com o seu ac�mulo no interior do ba�o. Ocorrem manifesta��es de choque hipovol�mico, com a necessidade de um suporte r�pido.

MANIFESTAÇÕES CARDÍACASEm decorr�ncia de uma hip�xia cr�nica com a necessidade de um maior esfor�o card�aco, portanto, o cora��o

pode evoluir para uma insufici�ncia card�aca, e ainda possuir vasoclus�o coronariana por efeitos tromboemb�licos.

MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICASPode ocorrer AVCi em crian�as abaixo de 10 anos de idade, com aumento estat�stico ao longo da evolu��o.

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DIAGN�STICOA suspeita é feita inicialmente a partir das características clínicas do indivíduo. Esta suspeita inicial pode ser em

caráter de emergência médica, tal como ocorre nos pacientes com crises hemolíticas de grande monta, ou ainda, em caráter eletivo, ou seja, no consultório médico ao realizar exames de rotina. O diagnóstico laboratorial é inespecífico, pois, ocorre em vários outros tipos de anemia, demonstrando um padrão variável; a sua confirmação é feita diante do teste de eletroforese de hemoglobina.

EXAME DO SANGUE PERIFÉRICO Anemia moderada com hemoglobina entre 6,0 e 10,0 g/dL (em média 8,0 g/dL) e hematócrito entre 18 e 30%

(em média, 24%); Anemia normocítica normocrômica (VCM=90; CHCM= 32,5 g/dL) ou microcítica e hipocrômica. A

associação entre uma VCM baixa sugere associação com ferropenia ou ainda talassemia, enquanto que o VCM elevado está presente na crise megaloblástica (deficiência de folato).

Reticulócitos elevados entre 4 e 24% (em média, 10%). Drepanócitos (hemácias em formato de foice) no sangue periférico Hemácias em alvo no sangue periférico, que são os leptócitos, células com redução do seu volume em relação a

superfície. Corpúsculos de Howell-Jolly podem ser visualizados, ocorrendo em decorrência do hipoesplenismo Leucocitose neutrofílica (leucometria na faixa entre 12.000 e 15.000/mm3) Plaquetose (plaquetas elevadas) em função do hiperesplenismo (450.000/mm3) VHS baixo Aumento da bilirrubina indireta e da DHL Queda da heptoglobina

TESTE DO AFOIÇAMENTOÉ muito utilizado em nosso meio. Consiste em selar uma gota espessa de sangue entre a lâmina e a lamínula,

de forma a impedir a passagem de oxigênio ou acrescentar um desoxigenador químico, como o metabissulfito de sódio a 2%. Com isso, as hemoglobinas das hemácias ficam dessaturadas, permitindo o seu afoiçamento in vitru.

ELETROFORESE DE HEMOGLOBINAÉ o teste padrão-ouro para a confirmação da anemia falciforme, selando o seu diagnóstico. As diversas formas

de hemoglobinas migram na placa de acetato de celulose de acordo com o seu peso e ponto isoelétrico, cada uma com uma posição característica. Pelo percentual do total de hemoglobina, podemos obter o diagnóstico preciso.

TRATAMENTO

MEDIDAS GERAIS Prevenir infecções, com imunização para hepatite B, hemófilos, meningococo e pneumococo. A primeira dose

da vacina anti-pneumocóccica deve ser aplicada nas crianças falcêmicas aos 2 anos de idade, seguida de um reforço aos 3-5 anos. A profilaxia com Penicilina Via Oral a partir dos 2 a 3 meses é uma medida que deve ser adotada. Até os três anos, a dose é de 125 mg 2x ao dia, até os 5 anos, 250 mg 2x/dia. Após esta faixa, devemos suspendê-la. Febre alta sugere infecção por pneumococo, devendo-se prontamente realizar antibioticoterapia para esta cepa em específico.

Uso de ácido fólico Tratamento das crises álgicas vasoclusivas com hidratação vigorosa (3 a 4 litros por dia), de preferência, por

via parenteral, associada à opiáceos (meperidina ou morfina, 0,1 a 0,15 mg/kg a cada 3 ou 4 horas).

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HEMOTRANSFUSÃO, EX-SANGUÍNEOTRANSFUSÃO E HIPERTRANSFUSÃO Concentrado de hemácias, com a finalidade de

reduzir o percentual de hemácias com HbS para abaixo de 30%;

Ex-sanguíneotransfusão é a troca do sangue do paciente pelos concentrados de hemácias do doador. Tem efeito redutor de HbS extremamente rápido, sendo a indicação para as crises vasoclusivas fatais (síndrome torácica aguda com insuficiência respiratória, AVC) ou de alta morbidade (priapismo refratário)

A hipertransfusão é indicada quando a anemia falciforme complicada com AVC. Corresponde a uma transfusão crônica de concentrado de hemácias numa dose de 5 a 10mL/Kg a cada 3-5 semanas, com o objetivo de manter a Hb entre 10 e 12 g/dL.

HIDROURÉIAA hidrouréia é um agente mielosupressour que possui efeito especialmente benéfico na anemia falciforme, por

estimular a síntese de HbF, reduzindo o número de crises álgicas e ainda melhorando o prognóstico em pacientes com disfunção orgânica progressiva. A hemoglobina fetal (HbF) protege a hemácia do afoiçamento, por inibir a polimerização da HbS.

O seu emprego é indicado, portanto, em adolescentes e adultos com crises álgicas frequentes, com história de síndrome torácica aguda, eventos vasoclusivos diversos, principalmente, os referentes ao sistema nervoso central, e anemia severa e sintomática. O principal efeito adverso é a leucopenia e o aumento do VCM pela megaloblastose.

OUTRAS TERAPIASO transplante de medula óssea tem sido eficaz constante em crianças que possui complicações severas como

AVC, síndrome torácica aguda recorrente e dor intratável.

Indicações de hemotransfusão na anemia falciforme.Hemotransfusão aguda

Crise anêmica (aplásica, seqüestro esplênico) Crise álgica refratária Hematúria prolongada Pré-operatório

Exsanguíneo-transfusão aguda Fase aguda do AVC Crise torácica grave Priapismo refratário

Hipertransfusão crônica História de AVC Retinopatia grave Úlcera maleolar refratária Doença renal progressiva Pacientes com alterações no Doppler transcraniano

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MED RESUMOS 2011ELOY, Yuri Leite; NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

TALASSEMIA(Professora Angelina Cartaxo)

As Talassemias constituem um grupo heterog�neo de doen�as gen�ticas autoss�micas recessivas, caracterizadas pela redu��o ou aus�ncia da s�ntese de um dos tipos de cadeias de globina que formam as hemoglobinas. Tamb�m pode ser chamada de anemia do mediterr�neo.

OBS1: A talassemia � um problema quantitativo de globinas pouco sintetizadas, enquanto que a anemia falciforme � um problema qualitativo na s�ntese e de um funcionamento incorreto da globina. Talassemia geralmente resulta na deficiente produ��o de globina normal, muitas vezes atrav�s de muta��es em genes reguladores. Hemoglobinopatias implicam altera��es estruturais das pr�prias globinas. As duas condi��es podem sobrepor-se, no entanto, desde que algumas doen�as que causam altera��es na hemoglobina (doen�as conhecidas tamb�m como hemoglobinopatias) tamb�m afetem a sua produ��o (talassemia). Assim, algumas talassemias s�o hemoglobinopatias, mas a maioria n�o o �. Uma destas condi��es (ou ambas) pode causar anemia.

DISTRIBUI��O GEOGR�FICAA palavra talassemia deriva de uma combina��o das

palavras gregas, talassa – mar e emes – sangue. Com essa denomina��o os m�dicos tinham a inten��o de descrever uma doen�a do sangue cuja origem predominava nos pa�ses banhados pelo mar mediterr�neo, tanto � que a mesma doen�a � chamada de “anemia do mediterr�neo”.

O motivo pelo qual esta defici�ncia gen�tica apareceu na �rea do mediterr�neo ainda n�o tem explica��o cient�fica concreta. Mas tem-se certeza do motivo pelo qual a doen�a se expandiu, explicado principalmente pela mal�ria, patologia de incid�ncia elevada nos pa�ses do mediterr�neo.

Sobre estes aspectos os cientistas notaram que as pessoas portadoras dessa defici�ncia gen�tica resistiam muito mais que pessoas normais a mal�ria. Em consequ�ncia, com o passar dos anos, na medida em que morriam de mal�ria sempre mais pessoas “normais”, aumentava a porcentagem sobre o n�mero total da popula��o de talassemia.

Atualmente, a doen�a se alastrou praticamente por todo o mundo. S�o registrados em toda a Am�rica, sobretudo nos EUA, Brasil e Argentina, bem como na �ndia, Austr�lia etc.

HEMOGLOBINACom para o entendimento das Talassemias � de extrema necessidade o conhecimento pr�vio da mol�cula de

hemoglobina, j� que est� intimamente relacionada com esse grupo de patologias.A hemoglobina � um tetr�mero composto por dois pares de cadeias polipept�dicas. Cada uma dessas cadeias

cont�m cerca de 141 amino�cidos e est� ligado por um grupo heme.A fun��o da hemoglobina � transportar o oxig�nio, distribuindo o mesmo para todas as partes do corpo irrigadas

por vasos sangu�neos. A distribui��o inicia-se atrav�s da intera��o da hemoglobina com o oxig�nio do ar. Com isso forma-se o complexo oxi-hemoglobina. Chegando �s c�lulas do organismo, o oxig�nio � liberado e o sangue arterial trasnforma-se em venoso, caracterizado pela carboxi-hemoglobina.

TIPOS DE HEMOGLOBINADurante o desenvolvimento o indiv�duo apresenta diferentes tipos de hemoglobina, cada uma desenvolvendo um

importante papel em cada etapa da vida. Fase Embrionária: esse tipo de hemoglobina n�o tem uma grande import�ncia cl�nica no que diz respeito �s

talassemias.o Gower 1 (ξ2ε2)o Gower 2 (α2ε2)o Hemoglobina de Portland (ξ2γ2)

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Fetalo Hemoglobina Fetal (α2γ2)

Adultoso Hemoglobina A1 (α2β2): o tipo mais comum (97%)o Hemoglobina A2: (α2δ2): as cadeias δ s�o sintetizadas no

�ltimo trimestre ap�s o parto, seu n�vel normal � de aproximadamente 3%.

o Hemoglobina Fetal: tamb�m pode estar presente nos indiv�duos adultos, desde que esteja restrita a uma pequena quantidade de c�lulas vermelhas, que s�o inferiores a 1%.

Tendo esses conceitos devidamente esclarecidos, podemos dizer que uma defici�ncia da cadeia alfa � de extrema import�ncia, pois ela est� presente na hemoglobina fetal, e nos dois tipos de hemoglobina do adulto. Por isso, sua defici�ncia causa repercuss�es cl�nicas intensas. Bem como, a cadeia β que, apesar de s� estar presente na hemoglobina A1, esta representa cerca de 97% da hemoglobina total do adulto, tendo assim sua import�ncia cl�nica justificada.

Com isso, podemos classificar as talassemias em alfa e beta-talassemias a depender da cadeia acometida pela altera��o gen�tica. Em rela��o a delta-talassemia, o paciente n�o apresenta sinais e sintomas importantes e, por isso, n�o ser� estudada.

SÍNTESE DAS GLOBINAS E DEFINIÇÃO DE TALASSEMIAA cadeia β � sintetizada por dois genes localizados no cromossomo 11, enquanto que a cadeia α � produzida por

quatro genes localizados no cromossomo 16. A talassemia �, entretanto, uma doen�a heredit�ria autoss�mica recessiva que afeta o sangue. Na talassemia, o defeito gen�tico resulta na redu��o da taxa de s�ntese de uma destas cadeias de globina que formam a hemoglobina. A redu��o da s�ntese de uma das cadeias de globina pode causar a forma��o anormal de mol�culas de hemoglobina, causando anemia - sintoma caracter�stico de apresenta��o da talassemia.

ALTERA��ES GEN�TICASAs altera��es gen�ticas que ocorrem nas talassemias podem ocorrer devido �s grandes dele��es, havendo a

perda de um grande fragmento de DNA, ou ainda, pequenas dele��es, na qual h� perda de um, dois ou quatro nucleot�deos, promovendo um deslizamento de bases, n�o permitindo assim a s�ntese correta da globina.

Ainda podem ocorrer muta��es de ponto, com substitui��o de uma �nica base de DNA e troca de um par de amino�cidos por outro na cadeia de globina.

A heran�a gen�tica dos pais � transmitida de forma autoss�mica recessiva aos filhos, como mostra a figura abaixo. Ou seja, aqueles pacientes que s�o portadores do tra�o talass�mico, cuja esposa � normal, n�o ter�o filhos talass�micos; entretanto, ter�o 50% de chances de gerar crian�as portadoras do tra�o talass�mico.

Quando ambos os genitores s�o portadores, ter� 50% de chances de gerar crian�as portadoras do tra�o talass�mico e 25% de um filho portador da talassemia, propriamente dita.

Geralmente os portadores do tra�o talass�mico n�o apresentam nenhum sinal e sintoma importante, raramente podendo apresentar uma discreta anemia, microcitose e hipocromia.

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BETA-TALASSEMIAA talassemia � classificada, de acordo com o tipo de cadeia de globina que sofre altera��o. Desta forma, a β-

Talassemia caracteriza-se por uma produ��o deficiente na cadeia beta da hemoglobina. Ela pode ser classificada como homozig�tica e heterozig�tica.

A forma heterozig�tica acontece quando a les�o ocorre em um gene β – (tra�o talass�mico ou talassemia menor), ou seja, quando o indiv�duo herda somente metade da altera��o gen�tica. A forma homozig�tica caracteriza-se por uma les�o nos dois genes β a Talassemia e � chamada de anemia de Cooley, ou Talassemia Maior. Ainda sobre a forma homozig�tica as altera��es gen�ticas podem causar: (1) aus�ncia completa de s�ntese das cadeias β (β0 Talassemia) e (2) supress�o parcial da s�ntese (β+ Talassemia).

Com isso, o gen�tipo desses pacientes ser� da seguinte forma de acordo com o tipo de acometimento da cadeia β:

Talassemia Menor: Talassemia Interm�dia: (β+ / β+) Talassemia Maior: (β0/β0 – β0/ β+)

PATOGÊNESEO quadro cl�nico da talassemia � decorrente do desequil�brio causado pela supress�o da s�ntese de uma das

cadeias das globinas (alfa / beta). Na talassemia homozig�tica a cadeia excedente precipita e forma agregados nos eritr�citos, provocando uma les�o na membrana dessas c�lulas que interfere nos mecanismos celulares, al�m de deixar a c�lula mais suscept�vel. Com isso, quando essas c�lulas passam pelo ba�o, s�o facilmente destru�das, evoluindo para um quadro de anemia hemol�tica.

Os mecanismos celulares alterados podem incluir a presen�a de atividade mit�tica comprometida, ocorrendo morte ainda na medula �ssea, caracterizando assim uma hematopoese ineficaz.

Em resposta a destrui��o dos eritr�citos no ba�o e morte ainda na medula �ssea, caracterizando uma hematopoese ineficaz, a medula provoca uma hiperplasia eritro�de, por�m com baixa produ��o de eritr�citos e estes s�o microc�ticos e hipocr�micos.

Genótipo HbA1 HbA2 Hb FetalNormal 97% At� 3% Menos de 1%Talassemia Menor (traço talassêmico) >90% 3,5 – 8% 1 a 2%Talassemia Intermediária Presente 5,4 – 10% 30 – 73%Talassemia Maior 0 1 – 5,9% 90 – 100%

ALFA - TALASSEMIAA α-talassemia caracteriza-se pela defici�ncia na produ��o da cadeira α da hemoglobina. A cadeia α � produzida

por quatro genes localizados no cromossomo 16 e, desta forma, as manifesta��es cl�nicas e gravidade da doen�a estar�o envolvidas com a quantidade de genes acometidos pelas altera��es gen�ticas. Com isso temos:

Um gene comprometido: o indiv�duo � denominado portador assintom�tico Dois genes comprometidos: quando pelo menos dois genes s�o afetados, denomina-se de tra�o talass�mico,

podendo apresentar no hemograma microcitose e hipocromia, porem, sem anemia e altera��es do desenvolvimento,

Três genes comprometidos: naqueles indiv�duos em que houve muta��o de 3 genes caracteriza a doen�a da hemoglobina H, tamb�m chamada de talassemia menor α, sendo esta comparada a Beta-talassemia maior, j� que a α-Talassemia maior � incompat�vel com a vida. Na doen�a da hemoglobina H o paciente vai evoluir com anemia hemol�tica, esplenomegalia, altera��es esquel�ticas (explicadas pela hematopoese aumentada), necessitando de transfus�es frequentes.

Quatro genes comprometidos: consiste em uma s�rie de altera��es que s�o incompat�veis com a vida. Com isso, as altera��es fetais mais intensas s�o hem�lise maci�a, evoluindo para anasarca e por fim �bito. Esse tipo de talassemia � denominada de α-Talassemia maior ou Hidr�psia fetal.

PATOGÊNESEA hemoglobina H � um subtipo formado somente por cadeias beta e gama. Com a defici�ncia de α haver� uma

produ��o relativamente aumentada de do tetr�mero β4 e o excesso das cadeias gama da hemoglobina F forma ϒ4 (hemoglobina Bart’s). Esta �ltima forma s� � encontrada em fetos. Essas hemoglobinas n�o participam da oxigena��o dos tecidos, al�m de serem inst�veis e precipitam nos eritr�citos, encurtando sua vida, m�dia.

Ap�s o nascimento a hemoglobina fetal � gradativamente substitu�da pela hemoglobina do adulto A1 e A2. A hemoglobina ainda poder� ser encontrada at� os 6 meses de idade. Quando se inicia a produ��o das hemoglobinas do adulto, haver� uma defici�ncia para forma��o da hemoglobina alfa, formando apenas duas cadeias de hemoglobina beta, que � denominada de hemoglobina H.

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MANIFESTA��ES CL�NICASO quadro clínico desses pacientes é extremamente variável, dependendo da carga genética, se homozigótica ou

heterozigótica (geralmente não tem manifestações clínicas). Entre as alterações mais comuns temos: Hiperbilirrubinemia Indireta (icterícia): quando se encontra bilirrubina indireta aumentada no sangue, deve-se

pensar em patologias hepáticas por defeito de conjugação. Com isso, temos a síndrome de Gilbert e Síndrome de Dubin Johnson. E, por fim, anemia hemolítica hereditária, podendo existir um traço talassêmico, com microcitose hereditária.

Esplenomegalia: com o progredir da doença, o baço, cuja função é destruir os glóbulos vermelhos em circulação, passa a também a destruir células jovens, e posteriormente, leucócitos e plaquetas. A esse quadro denomina-se de hiperesplenismo.

Hepatomegalia: Anemia: é explicada pelo quadro de eritropoese ineficaz, que leva a uma ligeira diminuição das hemácias. Palidez e Fraqueza Hiperplasia da Medula Óssea: deformidades ósseas na face Carência de Ácido Fólico: sua carência ocorre devido ao grande consumo, devido à eritropoese aumentada na

tentativa de suprir a anemia. Nesse estágio a anemia do paciente pode ocorrer devido à própria Talassemia como também, pela deficiência de ácido fólico.

Hipodesenvolvimento Somático: atraso de crescimento e do aumento de peso é frequente antes do início do tratamento ou nos pacientes tratados com transfusões insuficientes. Os motivos que determinam um hipodesenvolvimento podem ser: (1) a hipóxia crônica levando ao dano as células das gônadas culminando em uma menor produção de hormônio de crescimento; (2) o ferro leva a impregnação nas glândulas reprodutoras levando a disfunção hormonal, contribuindo para o hipodesenvolvimento.

Retardo Puberal: devido às alterações de hipóxia crônica e impregnação de ferro. Além disso, para que ocorra as alterações puberais é necessário que o indivíduo atinja um desenvolvimento motor mínimo, e, os pacientes talassêmicos não possuem uma massa corpórea adequada para essas alterações.

Alterações Ósseas: ocorre devido à hiperplasia da medula óssea, ocorrendo assim protuberância malar, horizontalização das fossas nasais etc.

Sobrecarga de Ferro: pode levar a insuficiência endócrina, caracterizando um quadro de diabetes, fibrose hepática e insuficiência cardíaca.

Os problemas cardíacos e as infecções são as causas mais frequentes de morte entre as crianças com Talassemia maior.

DIAGNÓSTICO

Hemograma. Anemia microcítica e hipocrômica e poiquilocitose, Hemácias em alvo e com grânulos basófilos Eritroblastos em circulação (reticulócitos aumentados). Leucocitose com desvio a esquerda. Leucopenia e plaquetopenia devido ao hiperesplenismo

Outros Achados Laboratoriais. Bilirrubina Indireta Aumentada DHL aumentado Perfil de ferro: encontra-se normal nos portadores de Talassemia. Ferro, ferritina, saturação da transferrina aumentados.

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Eletroforese de Hemoglobina.O diagn�stico definitivo � dado atrav�s da eletroforese de hemoglobina,

t�cnica laboratorial de separa��o e quantifica��o das fra��es de prote�nas, enzimas, DNA e RNA.

Beta-Talassemiao Talassemia Beta-Menor: a HbA1 vai se mostrar em 10,5 a 12 g/dl,

sem evidenciar anemia, mostrando apenas microcitose hipocr�mica com ferro normal. A HbA2 nestes estar� entre 3,5 a 6 g/dl (sendo uma eletroforese de HbA2 normal at� 3,5 g/dl). Estima-se que 5% desses pacientes apresentem um padr�o diferenciado, ou seja, em vez de mostrar um aumento da HbA2 apresentem um aumento da hemoglobina fetal, isto �, acima de 1% (entre 2 a 5%).

o Talassemia Beta-Intermédia: � aquela cujo gen�tipo � homozig�tica, em que, os dois genes comprometidos produzem pequenas quantidades de cadeia beta. Nesse tipo de Talassemia o diagn�stico � eminentemente cl�nico, ou seja, o paciente apresenta um quadro de anemia, hem�lise, reticul�citos aumentados, hiperbilirrubinemia indireta, anemia microc�tica hipocr�mica, por�m, na eletroforese mostra um aumento da Hb Fetal superior a 6%, al�m de ser um paciente que necessita de pouca transfus�o (1 a 2 transfus�es por ano) e HbA2 entre 7 a 10g/dl (normal at� 3,5g/dl)

o Talassemia Beta-Maior: pode se apresentar com dois gen�tipos diferentes, β0-Talassemia e β+-Talassemia, por isso a Talassemia beta maior tem express�es cl�nicas vari�veis. A eletroforese de hemoglobina mostra valores at� 6g/dl nos casos graves, e menores que 4g/dl nos muito graves. O diagn�stico laboratorial se caracteriza por eleva��o de Hb Fetal entre 20 a 100%, anemia grave com muitos eritroblastos no esfrega�o sangu�neo.

Alfa-Talassemiao Talassemia alfa-maior: forma cl�nica incompat�vel com a vida, evoluindo com hidr�psia fetal.o Talassemia alfa-menor: tamb�m denominada de doen�a da Hemoglobina H. Seu diagn�stico � dado

pela presen�a de HbH (β2γ2) em eletroforese de hemoglobina, e ainda, presen�a de precipitados intra-eritrocit�rios de HbH. Quando o paciente possui somente o tra�o talass�mico, apresentar� poucos sinais e sintomas (microcitose e hipocromia) e a hemoglobina de Bart’s de 5 a 10%. Ao contr�rio na doen�a da hemoglobina H, o paciente apresenta todas as manifesta��es como anemia hemol�tica, icter�cia, esplenomegalia, e a hemoglobina de Bart’s encontram-se em torno de 10 a 20% no nascimento e na vida adulta entre 5 a 30%.

TRATAMENTO

TRANSFUSÕESO tratamento dos portadores de talassemia � feito com transfus�es frequentes. A hipertransfus�o � fundamental

para garantir o desenvolvimento normal da crian�a, melhorar a sua qualidade de vida e prevenir os problemas card�acos assim como os defeitos �sseos. Geralmente s�o feitas a cada 3 a 4 semanas e visam manter o hemat�crito pr�ximo da normalidade.

Com isso, esse tipo de tratamento n�o � curativo mais sim paliativo, sendo efetuada para melhorar o quadro de icter�cia, esplenomegalia, fraqueza, palidez, deformidades �sseas. Assim a hipertransfus�o leva a uma inibi��o hematopoi�tica da medula �ssea, diminuindo a produ��o de eritroblastos e dessa forma, minimizando os sintomas apresentados pelo paciente.

Complicações.Infelizmente o uso frequente de transfus�es leva a um ac�mulo de ferro (100 a 250mg de ferro por transfus�o)

no organismo (hemossiderose – capacidade da transferrina de se ligar ao ferro � superada) causando danos ao cora��o, f�gado e outros �rg�os (outra causa de hemossiderose � o aumento da absor��o intestinal de ferro determinado pela hiperplasia eritr�ide da medula �ssea).

A avalia��o cl�nica de n�veis elevados de ferro � feito atrav�s da dosagem de ferritina, que quando est� acima de 1000mcg indica uma sobrecarga de ferro no organismo. Entretanto o exame padr�o ouro para avaliar n�veis elevados de ferro � a bi�psia hep�tica, por�m, � um exame invasivo doloroso, caro e que requer profissionais treinados. Futuramente espera-se que a RNM seja o melhor exame para avaliar os danos do excesso de ferro no f�gado, j� que nos exames anteriores esse �rg�o � avaliado de forma parcial, especialmente quando j� se identifica les�es de suas c�lulas.

O uso de medicamentos quelantes de ferro como a desferoxamina (DF - Desferal), utilizado sob a forma injet�vel e cont�nua atrav�s de uma bomba de infus�o, diminui, mas n�o elimina completamente as complica��es do ac�mulo de

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ferro. O quelante usado por via parenteral se liga ao ferro em circula��o sendo excretado por via urin�ria (80%) e fecal (40%).

Algumas recomenda��es pr�ticas quanto ao uso da DF compreendem: Dose recomendada � de 20-40mg/kg/dia, 5 dias por semana, por infus�o subcut�nea lenta empregando bomba

de infus�o caso seja dispon�vel. Quando isso n�o for poss�vel, devem ser empregadas inje��es IM di�rias de 500-1000mg, por�m, com efici�ncia

menor.

Uma novidade no mercado farmac�utico s�o os quelantes de ferro por via oral, disponibilizados em comprimidos de 125, 250 e 500mg. A dose inicial est� em torno de 20mg/kg. Naqueles pacientes que necessitam de 1 concentrado de hem�cias por semana, deve-se administrar 30mg/kg, quando necessita somente de 2 unidades de hem�cias por m�s ou o paciente entra na fase de manuten��o a dose � reduzida para 10mg/kg dia.

A transi��o da droga parenteral – DF – � feita com metade da dose, ou seja, se o paciente fazia uso de 50mg de desferoxamina, o medicamento oral dever� ser administrado na dosagem de 25mg/kg dia.

ESPLENECTOMIA� uma medida auxiliar no tratamento da doen�a talass�mica, a ser empregada quando h� sinais de que as

complica��es sobrepujam os benef�cios da presen�a do ba�o. Algumas considera��es devem ser feitas sobre este procedimento:

Nos pacientes que s�o candidatos a esplenectomia deve-se realizar a vacina��o contra Haemophilus, pneumococos e meningococos, tr�s meses antes da esplenectomia.

Indicada somente em crian�as acima de 5 anos de idade – pois esses pacientes permanecem desprotegidos contra germes encapsulados, podendo torna-se mais suscept�vel por exemplo a ocorr�ncia de pneumonias, meningites.

Plaquetopenia – hiperesplenismo Elevado consumo transfusional de sangue, excedendo 240ml de hem�cias/kg peso/ano para manter n�vel m�nimo

de Hb de 10,0g/dl.

ANTIBIOTICOTERAPIA/PROFILAXIAO uso de antibi�ticos tem melhorado em muito a qualidade de vida diminuindo o n�mero de complica��es por

infec��es secund�rias a esplenectomia. As seguintes medidas s�o aconselhadas para reduzir os riscos desta complica��o:

Retardar a cirurgia, se poss�vel, at� os 5 anos de idade Fazer uso de vacina, antipneumoc�cica, antes da esplenectomia Antibioticoprofilaxia nos primeiros anos ap�s a cirurgia ou at� a adolesc�ncia, atrav�s da penicilina oral duas

vezes ao dia ou uma inje��o de penicilina benzatina a cada 21 dias. Instruir os pais sobre a necessidade de procurar cuidados m�dicos sempre que surgir febre

TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA� uma forma alternativa de tratamento nestes pacientes, embora s� seja realizado quando h� doadores

compat�veis, que ainda assim, suas complica��es s�o muito graves. Entretanto para execu��o desse tipo de tratamento deve-se classificar esse paciente em alto, moderado e baixo risco.

O baixo risco s�o aqueles pacientes que n�o apresentam les�o hep�tica pela sobreposi��o de ferro – mostrando boa ades�o ao quelante. O alto risco � aquele paciente com les�es hep�ticas mesmo em uso de quelantes, evoluindo com hepatomegalia, fibrose periportal. E por fim o risco intermedi�rio � quando n�o preenche nenhum dos crit�rios citados acima.

Nos pacientes de baixo risco, as chances do mesmo evoluir sem doen�a � de cerca de 87%, mostrando uma boa indica��o para realiza��o do TMO, j� no risco intermedi�rio tem 84% e no alto risco 50%.

PREVEN��OA doen�a s� pode ser prevenida hoje com aconselhamento gen�tico pr�-natal de casais portadores dos genes.

Indiv�duos que tem casos de Talassemia na fam�lia ou descend�ncia europ�ia com casos de anemia cr�nica ou morte perinatal na fam�lia devem procurar ajuda m�dica em centros especializados para realizar estudo gen�tico e planejamento familiar.

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MED RESUMOS 2011CORREIA, Luiz Gustavo.HEMATOLOGIA

ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA(Professora Flávia Pimenta)

A esferocitose hereditária é uma doença de curso clínico intermitente e recorrente, que se caracteriza pela tríade clínica: anemia, icterícia e esplenomegalia. Traduz-se pela presença de hemácias microcíticas (pequenas) e hipo ou hipercrômicas, com formato esférico e sem a palidez central, o que caracteriza os esferócitos. É uma doença de prevalência na população caucasiana, com raros casos na população negra, de evolução clínica variável.

A terapêutica, atualmente, visa a retirada do órgão responsável pela maioria das alterações estruturas das hemácias, que é a esplenectomia (retirada do baço), que deve ser feita movida a uma atenção completa sobre o histórico de vacinas e ainda reposição do ácido fólico.

CARACTER�STICAS GERAISA esferocitose hereditária (em 80% das vezes, na forma autossômica dominante) é uma síndrome clínica que se

caracteriza pela tríade clássica: anemia microcítica e hipercrômica, icterícia e esplenomegalia. O quadro clínico é recorrente, com crises intermitentes durante a vida, muito confundida com a hepatite e doença hemolítica do recém-nascido. Incide em 1 caso a cada 2.000 nascimentos. Nos EUA e norte da Europa, a esferocitose hereditária é a causa mais comum de anemia hemolítica hereditária, com alta prevalência na população caucasiana e, pouco frequente, na raça negra.

Ocorre em consequência ao defeito na membrana do eritrócito, com comprometimento dos compostos presentes nesta membrana, dentre os quais se destacam:

Deficiência de anquirina ou espectrina (que é mais comum) Deficiência de banda 3 ou proteína 4.2

FISIOPATOLOGIAA membrana do eritrócito é sustentada por uma rede de proteínas que formam um citoesqueleto. A espectrina,

uma proteína fibrilar em forma de hélice (cadeias alfa e beta), é o principal constituinte do sistema. A interação espectrina-actina é fundamental para a manutenção da rede. O ancoramento das fibras de espectrina sobre a membrana da hemácia é feita pela anquirina que serve como ponte entre a espectrina e a proteína banda 3 (glicoforina). De uma forma geral, a esferocitose hereditária ocorre quando existem defeitos genéticos das proteínas (espectrina, anquirina, banda 3, proteína 4.2). Ocorre que, o citoesqueleto da membrana das hemácias além de dar sustenação à membrana, também garante a sua forma bicôncava, que é importante para a maleabilidade ou deformibilidade dos eritrócitos, tão importante para a sua passagem através das fendas sinusoidais do leito esplênico.

A actina, que é considerada um componente protéico disposto longitudinalmente, possui a capacidade de deformar ou retrair uma determinada hemácia, conferindo-a certa elasticidade. Deste modo, fica fácil entender que o comprometimento do componente actínico da membrana eritrocitária faz com que as hemácias alcancem com dificuldades o leito capilar, com uma pouca deformabilidade da hemácia. Outra característica importante é o fato que os componentes da membrana eritrocitária também contribuem para uma sobrevida média das hemácias de, em média 120 dias. Portanto, destruições ou ausências de componentes da membrana da hemácia também determinam uma hemólise mais acelerada.

Na vigência de uma esferocitose hereditária, a medula óssea promove a formação normal das hemácias, ao longo de seu percurso na circulação, as hemácias com membranas alteradas permanecem por mais tempo no pólo vascular do baço. Isto faz com que os macrófagos esplênicos fagocitem parte do componente lipídico da membrana das hemácias, retirando-se fragmentos desta estrutura. Em seguida, a superfície das hemácias passa a sofrer uma diminuição de sua espessura e extensão, culminando em uma alteração estrutural das hemácias, tornando-as com pouco diâmetro, coradas em uma só coloração, perda do componente hemoglobiníco central. A célula eritrocitária, após sucessivas ações macrofagocitárias, passa a ser denominada de esferócitos. Em resumo, os quatro eventos abaixo caracterizam a fisiopatologia da esferocitose hereditária:

Pouca deformabilidade da hemácia Desidratação celular (alteração dos canais iônicos) Fagocitose parcial e total das hemácias no leito esplênico Hemólise extra-vascular

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Imagem mostrando duas lâminas distintas. Na lâmina esquerda, podemos visualizar várias hemácias com um halo interno pálido, ao redor de uma área corada de rosa. Nesta mesma lâmina, podemos visualizar pequenas células com coloração homogênea, sem o halo interno pálido, são os microesferócitos.

DIAGN�STICO

QUADRO CLÍNICOO quadro clínico da esferocitose hereditária é caracterizado pela tríade clássica: icterícia, anemia e

esplenomegalia. A icterícia é discreta, que ocorre em conseqüência da hemólise acelerada. A anemia hemolítica é extra-vascular, por ocorrer em nível do baço e, a esplenomegalia é variada de moderada a intensa. Outras características também estão co-associadas ao quadro clínico típico recém-referido.

Aumento da absorção intestinal de ferro, que pode gerar aumento da ferritina plasmática; Aumento da demanda de ácido fólico, podendo induzir a uma anemia megaloblástica; Cálculos biliares de bilirrubina, em virtude de uma maior oferta de bilirrubina; Úlceras em membros inferiores (MMII); Distúrbios extrapiramidais e fenômenos tromboembólicos (raros)

OBS1: Algumas características são responsáveis pela piora da anemia em distúrbios hemolíticos crônicos. Crise aplástica: Ocorre em indivíduos com esferocitose hereditária que são infectados pelo parvovírus B19,

induzindo a uma queda do DHL basal e curva de reticulócitos baixo, mas com bilirrubina normal. Crise megaloblástica: Em determinados pacientes, ocorre uma deficiência relativa de ácido fólico, induzindo a

uma taxa de reticulócitos baixa, com VCM muito aumentado. Crise de seqüestro esplênico: O aumento do volume do baço caracteriza uma queda importante da

hemoglobina (acima de 2 g). Crise hemolítica: Piora da hemólise em relação ao episódio anterior, com reticulocitose elevada.

ALTERAÇÕES LABORATORIAISO diagnóstico da esferocitose hereditária deverá constar de uma avaliação clínica completa, bem como da

realização de exames complementares. O hemograma, por si só, é um exame de boa eficácia no diagnóstico da esferocitose hereditária e da avaliação geral do doente. Todavia, o padrão-ouro é a ectacitometria, teste da fragilidade osmótica e a eletroforese de proteína de membrana. Na realidade do Brasil, o teste da fragilidade osmótica ainda pode ser feito, mas a associação entre clínica e o hemograma já são suficientes para ditar o diagnóstico.

Hemograma. Alterações da forma das hemácias, com a formação dos esferócitos; Anemia com icterícia Anemia microcítica (em virtude da diminuição do tamanho das hemácias), com VCM baixo Anemia com icterícia determina um CHCM elevado Reticulocitose, elevação do DHL

Teste da fragilidade osmótica.O referido teste é utilizado para o diagnóstico de anemias

hemolíticas e esferocitose hereditária. Neste teste os eritrócitos do paciente são incubados em soluções salinas de diferentes tonicidades, para avaliar sua resistência ou fragilidade osmótica. Quando aumentado, sugere esferocitose.

Observamos no gráfico, a curva da esferocitose em linha contínua, demonstrando o seu desvio para a direita. No caso da esferocitose, sempre ocorre o desvio à medida que se diminui o volume do cloreto de sódio.

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Ectacitometria.Na imagem, observamos a ectacitometria, que é o padrão-ouro para a

esferocitose, cuja principal função é a de identificar que os defeitos ocorrem na membrana das hemácias. É um exame pouco utilizado, por ser bastante custoso e, praticamente, impossível no nosso País.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALApesar de que a esferocitose hereditária apresente uma prevalência em crianças pequenas, não é incomum que

determinados profissionais confundam com a história de hepatite recorrente. Além disto, a própria doença hemolítica auto-imune, que é mais prevalente em adultos jovens, também deve ser diferenciada da esferocitose, quando reconhecida tardiamente.

TRATAMENTOO tratamento mais atualizado consiste na retirada cirúrgica do baço, procedimento conhecido por esplenectomia,

a partir dos 5 anos de idade. Todavia, previamente ao tratamento cirúrgico, o paciente deve ser preparado a partir de vacinas que cubram germes encapsulados (hemófilos, pneumococos, menigococos) e ainda administrar ácido fólico. No tocante à vacinação prévia, o baço possui um efeito imunológico, no instante em que produz a IgA, que é a principal imunoglobulina efetiva contra os germes encapsulados.

Diante do que foi exposto a despeito do seu tratamento, podemos fazer o seguinte argumento: “Em crian�as menores que 5 anos, com gravidade do quadro an�mico, o que fazer?”. Nesta situação, devemos utilizar a classificação proposta por Eber et al., 1990, que descreve que a indicação da esplenectomia deve seguir após uma análise de 4 critérios, conforme podemos visualizar abaixo:

Hemoglobina Reticulócitos Bilirrubina Espectro por eritrócito

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MED RESUMOS 2011CORREIA, Luiz Gustavo.HEMATOLOGIA

ANEMIA HEMOL�TICA AUTO-IMUNE(Professora Flávia Pimenta)

A anemia hemol�tica auto-imune (AHAI) � a uma das mais importantes causas das anemias hemol�ticas adquiridas, por apresentar uma frequ�ncia relativamente alta, bem como um potencial de gravidade. Nesta situa��o, formam-se anticorpos ou componentes do complemento que se ligam � membrana das hem�cias, na maioria das vezes, s�o auto-anticorpos que reagem com determinados ant�genos de membrana, que fazem parte do sistema conhecido de grupos sangu�neos como o sistema Rh. Podem ser formados anticorpos quentes (IgG) ou frios (IgM), possuindo uma faixa et�ria de maior incid�ncia, bem como caracter�sticas cl�nicas t�picas de acordo com o tipo de IgG envolvida.

GENERALIDADESA anemia hemol�tica auto-imune, atualmente, possui uma incid�ncia real desconhecida. A maioria dos casos n�o

possui causas definidas, ainda que o mecanismo imunol�gico envolvido j� tenha sido estudado por v�rias correntes cient�ficas. Algumas doen�as pode ser correlacionar com o quadro an�mico, principalmente, as doen�as linfoproliferativas e as de car�ter infeccioso.

As imunoglobulinas, que s�o as principais “vil�s” nesta condi��o, podem se apresentar em maior concentra��o quando levamos em conta o g�nero sexual. Nas mulheres e adultos jovens, predomina-se a IgG, enquanto que a IgM � a mais comum em idosos. Por ser uma doen�a mais comum em adultos jovens, podemos dizer que a maioria dos casos, cerca de 70%, s�o causados pela a��o da IgG.

FISIOPATOLOGIAA anemia hemolítica auto-imune ocorre, com maior preval�ncia, em indiv�duos jovens, possuindo, como principal

causa fisiopatol�gica, a forma��o de anticorpos IgG e/ou IgM contra elementos celulares das hem�cias. Em temperaturas superior a 37� C (quente), o principal anticorpo envolvido � a IgG, que se liga aos elementos

presentes nas hem�cias, formando uma estrutura ant�geno-anticorpo. No ba�o, ocorre uma esp�cie de “seq�estro” dos eritr�citos recobertos e sensibilidades por IgG, com a a��o dos macr�fagos espl�nicos, induzindo cicatriza��es e regenera��es da hem�cia, tornando a c�lula sangu�nea menor quando comparada com as de indiv�duos s�os. O mecanismo da hem�lise depende da opsonização, que � um termo muito utilizado na anatomia patol�gica que possui significado, do latim, de “tempero”. Ao revestir por completo a membrana eritrocit�ria, os anticorpos IgG se ligam a receptores espec�ficos dos macr�fagos espl�nicos, permitindo a fagocitose das hem�cias (hem�lise extravascular). Ou seja, � como se as mol�culas de IgG “temperassem” as hem�cias para serem “deglutidas” pelos macr�fagos. Al�m das imunoglobulinas, o componente C3b do sistema complemento tamb�m tem a fun��o de opsonizar as hem�cias.

A IgM pode ser a imunoglobulina envolvida, caso a rea��o ocorra em uma temperatura inferior a 0 a 10�C, induzindo a uma rea��o macrofagoc�tica pelas c�lulas de Kuppfer no f�gado.

Diante do que foi exposto anteriormente, podemos concluir que as imunoglobulinas possuem papel fundamental na etiopatog�nese da anemia hemol�tica auto-imune. Mas, o entendimento por completo da patologia somente � dado quando se sabe, exatamente, os agentes etiol�gicos que induzem a rea��o imunomediada pelas IgE e IgM. Para muitos, as doen�as auto-imunes de base s�o umas das principais respons�veis pela a��o das imunoglobulinas, tal como o l�pus e a s�ndrome de Sjogren. Outros autores intitulam que a presen�a de determinados tipos de c�nceres, linfoma, leucemia linfoc�tica aguda, tamb�m s�o fatores que estimulam a rea��o auto-imune.

OBS1: Quando a imunoglobulina, al�m de promover dano � estrutura das hem�cias, tamb�m propicia uma liga��o plaquet�ria, induzindo uma anemia hemol�tica auto-imune e plaquenopenia auto-imune, constitui a S�ndrome de Evans.

ETIOLOGIA

AHAI por IgG (anticorpos “quentes”).Esta � a variedade de hem�lise mais encontrada na pr�tica clinica. Os autoanticorpos IgG s�o habitualmente

dirigidos contra os ant�genos do sistema Rh. O principal local de hem�lise � no ba�o. Cerca de 50% dos casos n�o tem causa aparente, s�o as AHAI por IgG idiop�tica. No restante, v�rias etiologias podem se envolver com a AHAI: uso de alfa-metildopa, l�pus eritematoso sist�mico, leucemia linfoc�tica cr�nica, linfomas n�o-hodgkin.

AHAI por IgM (anticorpos “frios”).Nesta condi��o, os autoanticorpos IgM s�o dirigidos contra o ant�geno I da membrana eritrocit�ria. Esse

ant�geno pertence ao sistema de grupo sangu�neo (I, i), e est� presente em quase todas as pessoas.

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Como esses anticorpos possuem uma maior atividade em baixas temperaturas (0 a 10� C), costumam ser chamados de crioaglutinina. A etiologia tamb�m � variada, com predomínio da forma AHAI por IgM idiopática, sin�nimo de doen�a da crioaglutinina.

Na realidade, existe uma expans�o de clones de linf�citos B, levando a uma produ��o exagerada de IgM monoclonal. � mais comum em indiv�duos idosos (entre 50 e 70 anos). Alguns autores tamb�m intitulam que a infec��o por Mycoplasma pneumoniae possui import�ncia estat�stica na epidemiologia da AHAI, por�m, ainda n�o se tem estudos cl�nicos apropriados na literatura.

DIAGN�STICO

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE INDUZIDA POR ANTICORPOS QUENTES

Diagnóstico clínico.Conforme citado anteriormente, a anemia hemol�tica induzida por IgG � mais comum em pacientes na faixa

et�ria jovem e do sexo feminino, principalmente, em gestantes. As manifesta��es cl�nicas s�o vari�veis desde as formas assintom�ticas e sem anemia (hem�lise compensada) at� os epis�dios hemol�ticos agudos grav�ssimos (fulminantes), com anemia profunda, insufici�ncia card�aca congestiva e colapso vascular. � uma doen�a que pode levar ao �bito, ocorrendo em cerca de 10 a 30% dos casos. Outros pacientes, por�m, se encontram em uma situa��o intermedi�ria, com anemia leve a moderada e oligossintom�tica.

Manifestações clínicas da doença de base Icterícia leve, esplenomegalia discreta ou grave (quando o ba�o atinge propor��es de grande monta, j� se

observa uma maior probabilidade de associa��o com dist�rbio linfoproliferativo). Petéquias, hemorragias de mucosas, que ocorre em fun��o de uma rea��o auto-imune contra as plaquetas e

granul�citos, caracterizando a s�ndrome de Evans (associa��o entre AHAI promovida por IgG e p�rpura trombocitop�nica auto-imune). Quando a plaquetopenia � grave, inferior a 20.000/mm3, o paciente passa a apresentar hemorragias vistas na pele. Quando o n�vel decai para valores inferiores a 5.000, h� uma prov�vel associa��o com sangramento digestivo e AVC.

Diagnóstico laboratorial. Anemia com reticulocitose (10 a 30%) VCM pode ser normal (normoc�tica) ou aumentado (macroc�tica) Esfrega�o de sangue perif�rico demonstrando microesfer�citos Eleva��o do DHL e bilirrubina

Diagnóstico definitivo. Teste de Coombs: O teste de Coombs direto, tamb�m denominado de teste da antiglobulina direta, identifica a

presen�a de anticorpos ou complementos ligados � superf�cie das hem�cias do paciente. � positivo em 98% dos casos de AHAI por IgG, mas n�o � especifico para anemia hemol�tica auto-imune. A presen�a de qualquer IgG ligada �s hem�cias, tais como ocorre ap�s uma hemotransfus�o, pode causar positividade do teste. Deste modo, podemos, eventualmente, evidenciar falso-positivos. O teste de Coombs indireto n�o � importante para o diagn�stico da AHAI, somente serve para avaliar a presen�a de anticorpos anti-hem�cia no soro do paciente e n�o espec�fica para as que se ligam a superf�cie das hem�cias. O exame � bastante simples, podendo ser realizado em qualquer laborat�rio de hematologia. � feito da seguinte maneira: adiciona-se soro de “Coombs” a uma gota de sangue do paciente, incubando-se a 37� C; caso seja detectada uma aglutina��o macrosc�pica dotubo de ensaio, o teste � considerado positivo. O “soro de Coombs”, portanto, � formado por anticorpos anti-imunoglobulina humana, derivados do coelho ou cabra.

OBS2: Com a finalidade de aumentar a especificidade o teste de Coombs, alguns laborat�rios de hematologia repetem o exame utilizando-se anti-IgG humano (Coombs anti-IgG) ou anticorpos anti-C3b humano (Coombs anti-C3). Na anemia hemol�tica auto-imune induzida por “anticorpos quentes” ambos os testes espec�ficos ser�o positivos.

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE INDUZIDA POR ANTICORPOS FRIOS

Diagnóstico clínico.� um tipo de AHAI mais prevalente em indiv�duos idosos. O quadro cl�nico costuma ser mais brando e indolente

quando comparado ao quadro promovido pelos anticorpos quentes. Podem ser associar ao quadro infeccioso, por Mycoplasma pneumoniae, em uma pneumonia at�pica pr�via.

Livedos reticulares e acrocianose: Os livedos reticulares e acrocianose ocorrem pela exposi��o ao frio, na realidade, se tem uma aglutina��o transit�ria de hem�cias nos vasos da derme ou dos d�gitos. Tamb�m pode se associar a doen�a linfoproliferativa, como os linfomas n�o hodgkins, macroglobulinemia de Waldenstrom. Na pr�tica m�dica, a causa mais comum de AHAI por anticorpos frios � a infec��o por Mycoplasma pneumoniae. O

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quadro � bastante t�pico, o paciente apresenta um quadro de pneumonia at�pica, com evolu��o para uma discreta anemia e icter�cia ap�s a primeira semana da doen�a.

Cianose, fen�meno de Raynaud, isquemia digital, gangrena

Diagnóstico laboratorial. Anemia com reticulocitose (10 a 30%) VCM pode ser normal (normoc�tica) ou aumentado (macroc�tica) Eleva��o do DHL e bilirrubina

Diagnóstico definitivo. Aglutinação espontânea do sangue periférico: Ap�s colher o sangue do paciente � beira do leito, o sangue do

paciente � colocando em geladeira a 4� C. Na presen�a de crioaglutinina em t�tulos satisfat�rios, formar-se-�o diversos grumos na parede do tubo, que logo se desfazem ap�s o aquecimento � temperatura corporal. Os “grumos” representam a aglutina��o macrosc�pica das hem�cias.

Teste de Coombs direto Títulos séricos de crioaglutinina Teste da crioaglutinina (padrão-ouro): � obtido observando-se a dilui��o (t�tulo) m�xima de soro do paciente

capaz de aglutinar na temperatura a 0oC.

OBS3: Levando em conta o fato que a anemia hemol�tica pode se relacionar �s causas auto-imunes (L�pus, s�ndrome de Sjogren), uma avalia��o laboratorial com marcadores auto-imunes deve sempre ser solicitada, principalmente diante de uma paciente do sexo feminino. Nos indiv�duos do sexo masculino, a avalia��o de poss�veis neoplasias como agente causador da anemia tamb�m deve ser procedido.

TRATAMENTOO tratamento da anemia hemol�tica auto-imune leva em conta o tipo em especial dos anticorpos envolvidos.

Portanto, como medida geral, devemos sempre corrigir a causa de base, at� porque, os sintomas regridem quando a causa de base � corrigida.

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE INDUZIDA POR ANTICORPOS QUENTES Identificar a presen�a de uma possível causa de base (infec��o por hepatite, doen�a auto-imune, neoplasia) Administrar corticosteróides: Anemia moderada, com n�vel de hemoglobina superior a 8 mg/dL, sem sinais

cl�nicos importantes (dispn�ia, palpita��es, etc), a conduta � a administra��o de corticoster�ides, de prefer�ncia, prednisona 1mg/Kg. O tratamento n�o deve ser feito de modo cont�nuo, caso o paciente apresente melhora laboratorial da anemia, se faz o desmame do corticoster�ide ex�geno, at� retir�-lo por completo.

Esplenectomia: Caso o paciente seja refrat�rio ao tratamento com corticoster�ides, a pr�xima conduta � a esplenectomia, que deve ser feita somente ap�s a vacina��o pr�via contra bact�rias encapsuladas (menigogocos, hem�filos, pneumococos).

Uso de imunossupressores: Uma recidiva do quadro an�mico, mesmo ap�s a esplenectomia e uso de corticoster�ides, deve ser monitorizada e controlada atrav�s de tr�s op��es, que s�o escolhidas pelo profissional de acordo com a sua experi�ncia: (1) imunosupressores, (2) pulsoterapia, (3) imunoglobulina humana. Os imunossupressores (rituximab, que possui como nome comercial Mabthera¥), possuindo a��o anti Cd-20.

OBS4: A transfus�o sangu�nea deve ser evitada em pacientes com AHAI, pois, pode induzir rea��es imunol�gicas ainda mais exacerbantes. A sua �nica indica��o � na emerg�ncia hematol�gica, que � quando os n�veis de hemoglobina est�o muito baixos, e o paciente se apresenta com sinais cl�nicos importantes refrat�rios ao tratamento cl�nico com corticoster�ides

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE INDUZIDA POR ANTICORPOS FRIOSA forma idiop�tica responde aos imunossupressores em 50 a 60% dos casos, sendo esta a terapia mais

indicada. O clorambucil (agente alquilante) � o mais utilizado. Como as hem�cias s�o destru�das no f�gado, n�o h� resposta aos corticoster�ides e muito menos � esplenectomia. O paciente n�o deve ser exposto ao frio.

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino; CORREIA, Luiz Gustavo.HEMATOLOGIA____________________________

HEMOSTASIA(Professora Angelina Cartaxo)

Hemostasia � o processo fisiol�gico encarregado de “parar o sangramento” e iniciar o processo de reparo tecidual. Diariamente, o ser humano � submetido a traumas impercept�veis que podem levar � rotura de pequenos vasos teciduais da pele e das mucosas. Al�m disso, pode ser surpreendido a qualquer momento por um grande trauma (ou uma grande cirurgia), com rompimento de vasos maiores, o que poderia levar a grandes perdas sangu�neas amea�adoras � vida, n�o fosse a efic�cia do sistema hemost�tico.

A hemostasia possui dois componentes: (1) hemostasia prim�ria — aquele que “estanca o sangramento”, pela forma��o do tamp�o ou trombo plaquet�rio e (2) hemostasia secund�ria – aquele que evita o ressangramento, pela forma��o de uma rede de fibrina (co�gulo) encarregada de estabilizar o trombo. Vejamos agora os diversos passos do processo hemost�tico.

COMPONENTES DA HEMOSTASIAA hemostasia se inicia a partir do instante em que ocorre les�o vascular, com

exposi��o de determinadas camadas histol�gicas dos vasos. Portanto, devemos previamente conhecer a histologia vascular, em seguida, descrevermos os principais componentes que participam do fen�meno de hemostasia.

Os vasos, sob o ponto de vista histol�gico, s�o constitu�dos por tr�s camadas: t�nica �ntima, m�dia e externa. Na camada �ntima, encontramos o subendot�lio (col�geno, dep�sito de fator de Von Willebrand) e as c�lulas epiteliais; j� a t�nica m�dia � formada, predominantemente, por c�lulas musculares lisas e fibroblastos; por fim, a t�nica externa que, por sua vez, � formada por tecido conjuntivo e vasa vasorum, que s�o arter�olas que irrigam o pr�prio vaso.

CÉLULAS ENDOTELIAISO endot�lio se encontra na superf�cie interna do vaso, impedindo a forma��o de trombos vasculares no estado

fisiol�gico normal do indiv�duo, portanto, garantem uma superf�cie antitromb�tica para o fluxo sangu�neo. Este fen�meno antitromb�tico proporcionado pelas c�lulas endoteliais ocorre em decorr�ncia da produ��o de subst�ncias (vasodilatadores e vasoconstrictores), que regulam o t�nus vascular.

Vasodilatadores: As c�lulas endoteliais produzem uma vasta popula��o de subst�ncias vasodilatadoras, que se destacam o �xido n�trico e as prostaciclinas. O óxido nítrico � produzido a partir da estimula��o pela trombina e bradicinina, atuando de modo a impedir a ades�o, ativa��o e agrega��o plaquet�ria. As prostaciclinas s�o secretadas pelas c�lulas endoteliais, bem como pelas c�lulas musculares lisas, sob est�mulo da trombina, histamina e bradicinina.

Vasoconstrictores: Dois vasoconstrictores s�o liberados pelas c�lulas endoteliais: endotelina e fator ativador das plaquetas (PAF). A endotelina proporciona aumento do influxo de c�lcio para o interior das c�lulas musculares lisas, favorecendo o aumento do t�nus vasculares. O PAF promove a vasoconstric��o e ativa��o plaquet�ria.

PLAQUETASAs plaquetas s�o caracterizadas como fragmentos dos megacari�citos, com vida m�dia de 9 - 10 dias. Depois

disso, s�o seq�estradas e destru�das no leito espl�nico. Conhecidamente, as plaquetas s�o a grande vedete da hemostasia, com as seguintes fun��es:

Manutenção da hemostasia: A manuten��o da hemostasia � proporcionada pela ades�o plaquet�ria ao endot�lio.

Adesão a superfície endotelial danificada Ativação com secreção de substâncias pró-coagulantes, que s�o importantes por ativarem outras plaquetas. Agregação plaquetária

Membrana citoplasmática.As plaquetas possuem morfologia ov�ide, com membrana plasm�tica constitu�da por dupla camada lip�dica e

glicoprote�nas (que s�o os receptores de membrana das plaquetas). Portanto, as glicoproteinas (GP) imersas namembrana plasm�tica apresentam os seguintes receptores plaquet�rios:

Complexo GP IIb/IIIa: receptor para fibrinog�nio, fator de Von Willebrand, fibronectina e vitronectina. GP Ia/IIa: receptor para col�geno GP Ic/IIa: receptor para fibronectina GP Ib/IX/V: receptor para fator de Von Willebrand (fvW)

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Citoesqueleto.O citoesqueleto da plaqueta é formado por um sistema circunferencial de microtúbulos de actina e miosina, que

deslizam um sobre o outro, favorecendo a expressão plaquetária, bem como a secreção de substâncias.

Citoplasma.O citoplasma plaquetário é composto pelas mitocôndrias (especializada na produção de energia), lisossomos,

corpúsculos densos e grânulos alfa. Córpusculos densos: são ricos em ADP (substância pré-coagulante), ATP, serotonina, histamina e cálcio. Grânulos alfa: possuem uma quantidade elevada de fibrinogênio, fator V e XI, vitronectina, fibronectina e fvW.

OBS1: O sistema canalicular aberto promove intercâmbio entre o meio interno e externo; já o sistema tubular denso seqüestra o cálcio.

HEMOSTASIA PRIM�RIAA hemostasia primária é ativada na vigência de uma lesão vascular. Diante da lesão, o endotélio, por sua vez,

também é comprometido, expondo a região subendotelial, que é rica em colágeno e fator de vW. A hemostasia primária ocorre em três etapas cronológicas, sob a seguinte ordem:

1. Adesão: inicio da hemostasia primária, ocorrendo no instante em que ocorre a lesão endotelial, com exposição da matriz colágena e proteínas subendoteliais.

2. Ativação3. Agregação

ADESÃO PLAQUETÁRIAImaginando-se que um vaso sanguíneo previamente íntegro,

com espaço subendotelial mantido, sofreu uma lesão. Diante disto, há uma ruptura da continuidade e/ou integridade do espaço subendotelial (que é rico em colágeno e fator de vW), expondo-os, mas ainda na sua forma inativa. A ativação da matriz colágena, bem como do fator de vW, que são macromoléculas, ocorre pela ação de proteases, transformando-as em micromoléculas, que são funcionantes. Logo em seguida, as plaquetas circulantes aderem ao fator de vW (ligação fvW-GP Ib/X) e ao colágeno, caracterizando-se uma ligação frágil, dissociável, que pode ser facilmente desfeita com o fluxo sanguíneo.

Portanto, diante deste empecilho, se faz necessário uma ligação mais duradoura, forte, que é obtida através da ativação e agregação plaquetária. Outro fator importante é o fato que o fluxo sanguíneo se altera com a lesão do vaso. Torna-se lento próximo a parede do vaso em comparação a região central, gerando fluxo em camadas. Essa alteração do fluxo sangüíneo proporciona maior atrito entre as plaquetas, permitindo que permaneçam aderidas.

ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIADepois de aderidas ao endotélio comprometido,

as plaquetas devem ser ativadas. Para isto, é necessário a liberação de substâncias agonistas plaquetárias: colágeno, ADP, tromboxano-A2, trombina, epinefrina, serotonina, vasopressina e fator da ativação plaquetária. As substâncias agonistas são as que se ligam ao receptor da proteína G das plaquetas, ativando, consequentemente, as fosfolipases. Dentre as quais, a fosfolipase C é ativada, induzindo à hidrólise do fosfatidil-inositol, em dois mensageiros: trifosfato inositol (IP3) e diacilglicerol (DGI).

O IP3 se liga aos receptores de membrana do sistema tubular denso, onde se armazena cálcio, mobilizando tais íons, bem como ativando o sistema contrátil actina-miosina, para que ocorra uma mudança de sua forma, estimulando a liberação de outras plaquetas. O cálcio liberado também ativa a fosfolipase A2, que dá início a liberação do ácido araquidônico da membrana fosfolipídica..

O ácido araquidônico sofre efeito da ciclooxigenase, transformando-se em endoperóxidos, que se convertem em tromboxane A2, que é um importante agonista da ativação plaquetária.

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AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIAO DGI ativa a prote�na-quinase C que leva a altera��o da conforma��o GP IIb/IIIa para que ocorra a liga��o do

fibrinog�nio formado no processo de hemostasia secund�ria.

HEMOSTASIA SECUND�RIAEm um individuo normal, a coagula��o � iniciada dentro de 20 segundos ap�s o surgimento da les�o no vaso

sangu�neo. Durante a hemostasia prim�ria, as plaquetas formam imediatamente, um tamp�o plaquet�rio no local da les�o. A hemostasia secundária acontece quando os componentes do plasma, chamados de fatores de coagula��o, respondem (em uma completa cascata de rea��es) para formar fios de fibrina, que fortalecem o tamp�o plaquet�rio.

Portanto, a hemostasia secund�ria � a segunda parte da hemostasia, que � quando os fatores de coagula��o (que s�o prote�nas plasm�ticas), geralmente inativos, passam a serem ativados para estabilizar o trombo plaquet�rio que foi desenvolvido na vig�ncia da hemostasia prim�ria. Obviamente, os mecanismos que regem a hemostasia secund�ria s�o regulados de maneira simult�nea, para que n�o ocorra a forma��o de trombos intravasculares exagerados.

Em 1964, Macfarlane e Davie & Ratnoff propuseram a hip�tese “cascata da coagula��o” para explicar a fisiologia da coagula��o sangu�nea. Neste modelo, a coagula��o ocorre por meio de ativa��o proteol�tica seq�encial de zim�genos por proteases plasm�ticas.

Essas proteínas são chamadas de zimógenos e são proenzimas (enzimas inativas) que quando são ativadas catalizam a ativação de proenzima que dá origem a enzima que ativa outra proenzima, criando uma reação em cascata. No final das contas, cursam com a produção de fibrina. Os fatores da coagula��o que participam desse processo s�o: �ons de c�lcio e 11 prote�nas diferentes, tamb�m denominadas de fatores de coagula��o (na sua maioria, produzidas pelo f�gado). Algumas delas dependem da vitamina K (fatores II, VII, IX, X).

Existem 13 fatores de coagula��o conhecidos, alguns conhecidos pelos n�meros, outros pelos nomes. Os fatores VIII e IX s�o os mais conhecidos, por conta de sua defici�ncia na hemofilia A e B, respectivamente.

Fator I: fibrinog�nio Fator II: protrombina Fator III: tromboplastina Fator IV: c�lcio Fator V: proacelerina Fator VII: proconvertina Fator VIII: fator anti-hemof�lico Fator IX: fator Christmas Fator X: fator Stuart Fator XI: antecedente tromboplast�nico do plasma Fator XII: fator Hageman Fator XIII: fator de von Willebrand

Os mesmos autores tamb�m dividiram a hemostasia secund�ria em duas vias: extr�nseca e intr�nseca. Na via extr�nseca, participam as subst�ncias do sangue (prote�nas plasm�ticas), bem como as que pertencem ao extravascular. Na via intr�nseca, somente participam prote�nas plasm�ticas, ou seja, subst�ncias do sangue. Portanto, a via intr�nseca n�o � ativada por subst�ncias que estejam no meio extravascular, mas somente pelo contato mol�cula-�-mol�cula (prote�na-prote�na).

A tradi��o de se dividir o sistema de coagula��o do sangue em intr�nseco e extr�nseco, � atualmente entendida como inadequada para entendimento da fisiologia da coagula��o, tendo em vista que a divis�o (em intr�nseco e extr�nseco) n�o ocorre in vivo. No homem, as duas vias s�o ativadas concomitantemente. Atualmente, se aceita que mecanismos hemost�ticos estejam associados com tr�s complexos enzim�ticos pr�-coagulantes.

Via Intrínseca: A via intr�nseca � inicializada pelo contato do sangue com superf�cies de carga negativaexpostas em decorr�ncia da les�o vascular. Nestas superf�cies, o cininog�nio de alto peso molecular (CAPM) come�a a ativar o fator XII (fator de Hageman). O fator XII ativado (XIIa) converte a precalicre�na (PK) em calicre�na (K) que, por sua vez, acelera a ativa��o do pr�prio fator XII - um mecanismo de retroalimenta��o positiva. O fator Xlla � capaz de converter o fator XI em fator Xla. Este �ltimo, a partir do fator IX (fator anti-hemof�lico B ou fator de Christmas), forma o fator IXa. Na superf�cie das plaquetas, utilizando o seu componente fosfolip�dico (fator 3 plaquet�rio), o fator IXa ativa o fator X (fator de Stuart), na presen�a de c�lcio ionizado e de um cofator - o fator VIIIa (fator anti-hemof�lico A). O produto desta rea��o � o fator Xa (protrombinase). O fator VIII � ativado pela trombina.

Via Extrínseca: Avia extr�nseca � inicializada por uma lipoprote�na presente nas c�lulas do tecido subendotelial - o chamado Fator Tecidual (TF), ou "tromboplastina tecidual" liberado a partir da inj�ria tecidual. Na membrana celular, o fator VII (pr�-convertina) se liga ao TF, na presen�a de c�lcio ionizado, convertendo-se em fator VIla. Na superf�cie plaquet�ria, o complexo TF-fator VIla ativa o fator X (fator de Stuart), produzindo o fator Xa (protrombinase). O fosfolip�dio plaquet�rio e o c�lcio ionizado tamb�m participam do processo.

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Via Comum: o fator Xa (protrombinase) é a interseção entre as vias intrínseca e extrínseca da coagulação. Daqui em diante, o processo é denominado via comum. O fator Xa liga-se ao fosfolipídio plaquetário para converter o fator II (protrombina) em trombina (fator IIa), na presença de cálcio ionizado e de um cofator- o fator Va. Uma grande quantidade de trombina é formada neste momento, devido ao mecanismo de amplificação da cascata da coagulação. A trombina agora transforma o fibrinogênio plasmático (fator I) em monômeros de fibrina, que logo se combinam para formar polímeros (rede de fibrina ou coágulo). A trombina também ativa os fatores V (pró-acelerina), VIII e XIII, além de ser um potente ativador plaquetário. As ligações fibrina-fibrina são estabilizadas (tornam-se covalentes) e mais rígidas pelo fator XlIIa (fator estabilizador de fibrina). A rede de fibrina reveste e estabiliza o tampão (plug) plaquetário, finalizando o processo hemostático.

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ATIVAÇÃO DOS FATORES DE COAGULAÇÃO NA MEMBRANA PLAQUETÁRIAA hemostasia secund�ria ocorre na superf�cie das plaquetas do endot�lio vascular. O in�cio da coagula��o

ocorre mediante a liga��o do fator VIIa ao fator tecidual (FT), com consequente ativa��o do fator IX. O FT � uma glicoprote�na de membrana que funciona como receptor para o fator VII da coagula��o. O fator tecidual � o respons�vel pelo desencadeamento do processo de coagula��o ap�s a inj�ria vascular ou altera��es bioqu�micas (libera��o de citocinas).

Ap�s a les�o tecidual, h� um dep�sito do fator tecidual (tromboplastina), induzindo a ativa��o do fator VII (antigamente denominada de via intr�nseca). Uma vez ativado, o fator VII proporciona a ativa��o do fator X, em pequena propor��o, e ao mesmo tempo do complexo IXa/VIIIa (complexo tenase intr�nseco). Este complexo ativa os fatores VIII e IX ao mesmo tempo, que ativam o fator X de modo mais intenso. O fator X, ativado, estimula o complexo protrombinase, que transforma protrombina em trombina e fibrinog�nio em fibrina. Por fim, o fator XIII estabiliza o coagulo. O fator XII ativa o fator XI, que ativa o complexo tenase intr�nseco (VIIIa + c�lcio + IXa) e fator II plaquet�rio (que ainda ativa o complexo protrombinase (Xa + Va + c�lcio), tamb�m tranformando protrombina em trombina e fibrinog�nio em fibrina.

Ap�s les�o vascular, ocorre exposi��o do col�geno, inibindo o fvW, havendo ades�o, agrega��o e plaquet�ria. Ao mesmo tempo, ocorre a libera��o do FT (fator III), que estimula a via intr�nseca. O fator XII, ativando o complexo tensa extr�nseca (VII + III + c�lcio), pode ativar fator X (em menor propor��o), mas ele vai ativar o complexo tenase intr�nseco (VIIIa+c�lcio+IXa+fator III plaquet�rio) que ir� ativar o complexo trombinase transformando protrombina em trombina e fibrinog�nio em fibrina.

HARMONIA ENTRE COAGULAÇÃO E ANTI-COAGULAÇÃODe fato, no estado fisiol�gico n�o h� forma��o e deposi��o de fibrina no intravascular devido:

As propriedades anticoagulantes do endot�lio; A forma inativa das prote�nas plasm�ticas da coagula��o (que circulam como zimog�nios – enzimas inativas –

ou cofatores), que s� ser�o ativados quando tiver um sangramento; A presen�a de inibidores fisiol�gicos da coagula��o (fator inibidor da via tecidual – Tissue Factor pathway

inhibitor-TFPI, Proteina C, Prote�na S e Antitrombina III).

INIBIDORES DA COAGULAÇÃOCada mililitro de sangue cont�m uma quantidade de fatores de coagula��o necess�ria para coagular todo o

fibrinog�nio corporal em apenas 15 segundos. Contudo, existe um sistema regulador que funciona como uma esp�cie de “freio” desse sistema. S�o os anticoagulantes end�genos. Estas subst�ncias s�o ativadas juntamente com o sistema da coagula��o. Os principais s�o: antitrombina III, prote�na C, prote�na S e TFPI.

A antitrombina III liga-se aos principais fatores da coagula��o das vias intr�nseca e comum (especialmente a trombina e o fator Xa, al�m do IX e XII), inativando-os. A heparina pode complexar-se com a antitrombina III, aumentando bastante o seu poder anticoagulante.

A proteína C precisa ser ativada pela trombina e/ou trombomodulina nas c�lulas endoteliais para adquirir o seu efeito anticoagulante, inativando dois importantes cofatores da coagula��o - fator V e VIII.

A proteína S aumenta o efeito anticoagulante da prote�na C ativada. Vale ressaltar que tanto a prote�na C como a prote�na S t�m a sua s�ntese realizada no hepat�cito e depende da vitamina K (pois precisa da rea��o de gama-carboxila��o). A inibi��o da s�ntese desta prote�na nas primeiras 24-48h justifica o curto efeito inicial pr�-coagulante do cumar�nico. Portanto, inibe a liga��o entre o fator VII ao fator tecidual, e o fator X.

O TFPI, como j� descrito, inibe o complexo TF-fator VIla.

OBS1: As raras defici�ncias heredit�rias de antitrombina III ou prote�na C ou prote�na S acarretam em uma s�ndrome de hipercoagulabilidade (ou trombofilia), manifestando-se por fen�menos tromboemb�licos. Muito mais frequentemente na pr�tica m�dica, observa-se um dist�rbio qualitativo: o fator V de Leiden. Esta s�ndrome, tamb�m conhecida como resist�ncia � prote�na C ativada, � decorrente de um fator V mutante, resistente ao efeito inibit�rio deste anticoagulanteend�geno.

SISTEMA FIBRINOLÍTICO Assim que o tamp�o hemost�tico (trombo) � formado para o controle do sangramento, ele j� come�a a ser

dissolvido pelo sistema fibrinol�tico end�geno. O endot�lio libera o tPA (ativador do plasminog�nio tecidual), umasubst�ncia capaz de converter o plasminog�nio (uma prote�na plasm�tica circulante) em plasmina, uma potente enzima proteol�tica.

A plasmina possui uma alta capacidade de degradar os pol�meros de fibrina em pequenos fragmentos – os produtos de degrada��o de fibrina (PDF), como o D-d�mero, processo denominado fibrin�lise. Estes �ltimos s�o ent�o

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“depurados” pelos macr�fagos locais. Quando em excesso, a plasmina tamb�m degrada o fibrinog�nio (fibrinogen�lise) e os fatores V, VIII, e XIII.

A fibrin�lise � um processo fundamental para o reparo tecidual. Os PDF podem ser dosados e encontram-se elevados nos estados de fibrin�lise intensa, como em tromboses do sistema venoso e arterial e na CIVD (coagula��o intravascular disseminada). Eles inibem a coagula��o, por terem um efeito anti-tromb�nico. A plasmina � formada na superf�cie do trombo, pois o tPA tem um efeito mais eficaz no plasminog�nio ligado � rede de fibrina do que no plasminog�nio circulante livre. Ap�s cumprirem o seu papel, os integrantes do sistema fibrinol�tico s�o inativados.

A plasmina � degradada pela alfa2-antiplasmina, enquanto que o tPA sofre a��o do PAI-1 (inibidor do ativador do plasminog�nio), uma subst�ncia tamb�m liberada pelo endot�lio. Assim, a fibrin�lise � um fen�meno local. Se a plasmina n�o fosse metabolizada fisiologicamente, ela degradaria o fibrinog�nio sol�vel circulante (fibrinogen�lise), prejudicando a coagula��o.

AVALIA��O CL�NICA DOS DIST�RBIOS DA HEMOSTASIAEm ambas as etapas da hemostasia, podem ocorrer dist�rbios relacionados com seus diversos fatores,

mecanismos e elementos. Tais dist�rbios podem ser devidamente diferenciados atrav�s da an�lise cl�nica, e ser�o melhor detalhados nos pr�ximos cap�tulos.

De antem�o, sempre que suspeitarmos de um dist�rbio da hemostasia, dois passos fundamentais devem ser realizados: (1) identificar se o dist�rbio � heredit�rio ou adquirido; (2) diferenciar se o dist�rbio � da hemostasia prim�ria ou da secund�ria.

HEREDITÁRIA x ADQUIRIDA Os dist�rbios da hemostasia heredit�rios geralmente se manifestam na inf�ncia, mas eventualmente podem

aparecer pela primeira vez na fase adulta. Os dist�rbios mais graves, como a hemofilia A, geralmente se manifestam assim que a crian�a come�a a deambular longe dos pais (3-4 anos), tornando-se mais suscet�vel ao trauma. Os dist�rbios mais brandos, como a doen�a de von Willebrand, podem passar despercebidos at� a realiza��o de uma extra��o dent�ria, de uma amigdalectomia ou alguma outra cirurgia. De um modo geral, a hist�ria familiar pode ajudar se for positiva. Se for negativa, n�o exclui de forma alguma os dist�rbios heredit�rios da hemostasia.

Os dist�rbios da hemostasia adquiridos geralmente v�m acompanhados dos outros sinais e sintomas da doen�a de base ou pela hist�ria do uso pr�vio recente de algum medicamento. A doen�a de base domina o quadro: a coagula��o intravascular disseminada (CIVD) normalmente se associa ao quadro de sepse ou gesta��o complicada; o hepatopata com dist�rbio da coagula��o tamb�m apresenta os sinais de insufici�ncia hep�tica e hipertens�o porta; o renal cr�nico que sangra geralmente tem tamb�m outras manifesta��es da s�ndrome ur�mica; etc. Nas desordens adquiridas da hemostasia, � comum a associa��o de dist�rbio plaquet�rio com coagulopatia, podendo ter o sangramento caracter�sticas mistas, como na CIVD.

DISTÚRBIO NA HEMOSTASIA PRIMÁRIA x DISTÚRBIO NA HEMOSTASIA SECUNDÁRIA Os dist�rbios da hemostasia prim�ria (caracterizados pelo sangramento plaquetário) predominam na pele e

nas mucosas. Os sinais e sintomas mais frequentes s�o: gengivorragia, epistaxe, menorragia (se for mulher), hemat�ria, pet�quias e equimoses. As pet�quias e equimoses s�o tipos de p�rpura, definida como uma 'mancha' cut�nea por extravasamento de hem�cias por pequenos vasos. As pet�quias s�o manchas puntiformes decorrentes de hemorragias capilares na derme.

Os dist�rbios da hemostasia secund�ria (caracterizados pelo sangramento por coagulopatia) predomina nos �rg�os e tecidos internos. Os sinais e sintomas mais frequentes s�o: hemartrose, hematoma dissecante profundo, hematomas musculares, retroperitoneais ou em �rg�os internos.

AVALIA��O LABORATORIAL DA COAGULA��O (PROVAS LABORATORIAIS DA HEMOSTASIA)As provas laboratoriais da hemostasia, chamadas corriqueiramente de “coagulograma” s�o de extrema

import�ncia na avalia��o de uma suposta desordem hemost�tica. O coagulograma � um conjunto de exames solicitados pelo m�dico ou cirurgi�o-dentista para avaliar a fun��o da coagula��o do paciente, estimando se o tempo de coagula��o e seus mecanismos est�o normais. S�o fundamentais no pr�-operat�rio de qualquer cirurgia de m�dio a grande porte, principalmente se o paciente tem hist�ria de sangramentos.

� solicitado na cl�nica m�dica para investigar sangramentos espont�neos, pet�quias, fazer diagn�stico diferencial de sangramentos uterinos disfuncionais nas mulheres. Os exames compreendidos s�o tempo de protrombina (TP) e ativa��o de protrombina (AP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), Tempo de Sangramento, al�m da contagem plaquet�ria (plaquetometria).

De um modo geral, o TP testa os fatores de coagula��o participantes da via extr�nseca e fatores vitamina K-dependentes: II, VII, IX, X; enquanto o TTPA testa os participantes da via intr�nseca (fatores VIII e Von Willebrand, IX, XI, XII). Portanto, o TP e o TTPA são avaliadores da hemostasia secundária, que condiz � forma��o do co�gulo.

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Os demais exames, como o tempo de sangramento e a contagem de plaquetas, avaliam a hemostasia primária. Outro teste que faz parte do coagulograma � a dosagem dos produtos de degrada��o de fibrina (PDF), como oD�mero-D, avaliado em casos de tromboembolismo pulmonar e CIVD, por exemplo.

CONTAGEM DE PLAQUETAS (PLAQUETOMETRIA) E ÍNDICES PLAQUETÁRIOSA contagem de plaquetas no sangue normal varia entre 150.000-450.000/mm3. Os �ndices plaquet�rios principais

s�o o VPM (volume plaquet�rio m�dio) e o PDW (�ndice de anisocitose plaquet�rio ou platelet distribution width). O aumento do VPM (normal: 3-12) sugere destrui��o perif�rica de plaquetas, como na PTI (p�rpura trombocitop�nica imune) e na PTT (p�rpura trombocitop�nica tromb�tica).

A rela��o entre o n�mero de plaquetas e o risco de sangramento � proporcional, da seguinte maneira: > 100.000/mm3: n�o provoca sangramento. 50.000-100.000/mm3: eventual sangramento acima do normal ap�s trauma grave 20.000-50.000/mm3: sangramento acima do normal ap�s trauma ou cirurgia; eventual sangramento espont�neo

(especialmente quando < 30.000/ml3); aumento do tempo de sangramento. 10.000-20.000/mm3: sangramento espont�neo comum. < 10.000/mm3: risco de sangramento grave ou incontrol�vel. < 5.000/mm3: risco muito alto de sangramento grave e fatal

TEMPO DE SANGRAMENTO Valor normal: 1 a 3 minutos, quando realizado o m�todo de Duke Avalia a hemostasia prim�ria, quantidade de plaquetas e fun��o plaquet�ria. Atrav�s do m�todo de Duke, mede-se a dura��o do sangramento ap�s uma perfura��o de 1mm de profundidade

que visa lesar pequenos vasos da pele (o local mais realizado � no l�bulo da orelha). J� o m�todo de Ivy � o que se faz uma insufla��o de manguito a 40 mmHg do antebra�o, realizando cortes na superf�cie da pele com lancetas especiais.

Aumento do tempo de sangramento fala mais a favor de uma baixa quantidade de plaquetas (plaquetopenia), tal como ocorre nas p�rpuras trombocitop�nicas, ou ainda, fun��o plaquet�ria alterada (indiv�duos que utilizam antiinflamat�rios n�o-hormonais ou nas trombastenias).

TEMPO DE PROTROMBINA (TP) E ATIVIDADE DE PROTROMBINA (AP)O tempo de protombina (TP) consiste no tempo que o plasma leva para coagular ap�s acrescentar-se um

ativador de protombina na solu��o; � realizado e comparado com o tempo da protombina-controle normal. Ap�s a realiza��o deste teste, compara-se seu resultado em uma tabela padronizada pelo laborat�rio, em que se

compara o TP do paciente com o TP controle, o que leva ao resultado definido como atividade da protombina (AP); em outras palavras, o AP � um produto da compara��o do TP com valores baseados em tabelas pr�-definidas. Os valores de AP podem ser definidos em porcentagem ou pelo padr�o INR. O INR (International Normalized Ratio) � o padr�o mais utilizado, pois se baseia na rela��o do TP do paciente com valores de TP normal.

Tempo de protrombina (TP) Atividade de protrombina (AP) Valor normal: 12 a 15 segundos � um m�todo que avalia a via extr�nseca e comum da

coagula��o. O teste de TP mede o tempo necess�rio para um

co�gulo de fibrina se formar em uma amostra de plasma (4,5mL) citratado a 0,5 mL, ap�s adi��o de �ons c�lcio e tromboplastina de tecido (fator III).

Tamb�m avalia os fatores II, VII, IX e X (fatores dependentes de vitamina K)

Atividade de protrombina normal: 70% a 100% Mede o tempo necess�rio para um co�gulo de fibrina se

formar em uma amostra de plasma citratado ap�s a adi��o de �ons de c�lcio e tromboplastina de tecido (fator III).

Devido �s diferen�as de sensibilidade dos reagentes utilizados por diferentes fontes, a Organiza��o Mundial de Sa�de recomenda uma padroniza��o utilizando-se uma tromboplastina de refer�ncia mundial, a partir da qual se calcula um �ndice de corre��o denominado ISI (International Sensitivity Index). O INR (International Normalized Ratio) � a rela��o do TP do paciente com o TP do “pool” normal, elevado ao ISI.

Valor normal (INR): 1 a 1,25.

Portanto, o resultado do TP pode ser dado em termos da rela��o entre o tempo do paciente e o tempo controle (feito com v�rios plasmas humanos de indiv�duos normais) e pela “Atividade de Protrombina”. Se, por exemplo, o controle for 12 segundos e o tempo do paciente for 16 segundos, a rela��o ser� 1,5 e a atividade de protrombina ser� 50%. Normalmente existe uma tabela de correla��o entre a rela��o do TP e a Atividade de Protrombina.

OBS2: Caso o TP/AP (que avalia a via extr�nseca e fatores dependentes de vitamina K: fatores II, VII, IX e X) estiveralterado, devemos suspeitar de defici�ncia de vitamina K. Diante deste caso, devemos administrar vitamina K e, ap�s 3 dias, reavaliar. Caso n�o responda, devemos pensar na defici�ncia cong�nita de fator VII e, caso seja submetido ao tratamento cir�rgico, devemos administrar hemoderivados que j� contenham os fatores dependentes de vitamina K.

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TEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ATIVADA (TTPA OU PTTa) Valor normal: 24 a 36 segundos É utilizado para avaliar a via intrínseca, podendo constatar defeitos dos fatores VIII, IX, XI e XII. É útil ainda para

o controle do uso terapêutico de heparina e na avaliação da presença de anticoagulantes circulantes. Quando se encontra alargado (acima de 36 segundos), suspeitamos de hemofilia A (fator VIII) ou B (fator IX), ou

deficiência dos fatores XII ou XIII. Pode também se apresentar alargado na vigência do uso de heparina. Clinicamente, o resultado do TTPA deve ser dado em termos da relação entre o tempo do paciente e o tempo

de controle (feito com vários plasmas humanos de indivíduos normais). Por exemplo, se o controle for 30s e o tempo do paciente for 60s, a relação do TTPA é 2 (Rel=2).

TEMPO DE COAGULAÇÃO Valor normal: 5 a 10 minutos O tempo de coagulação é o tempo gasto para o sangue que foi coletado (cerca de 4 mL) coagular. Portanto, é

um teste que avalia a hemostasia secundária como um todo. Assim como o tempo de sangramento, o tempo de coagulação não devem ser critérios máximos para a

disponibilidade do paciente em aceitar uma cirurgia, devendo-se avaliar outros exames.

OBS3: Resumos de termos:

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MED RESUMOS 2011ELOY, Yuri Leite; NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA____________________________

PÚRPURAS(Professora Flávia Pimenta)

As p�rpuras s�o manifesta��es hemorr�gicas que se caracterizam por sangramento mucocut�neo causados por defici�ncia das plaquetas (funcional ou num�rica) ou dos vasos.

Clinicamente, quando se manifestam na pele, acontecem na forma de pet�quias, localizadas principalmente nos membros inferiores (onde a press�o hidrost�tica � maior), ou na forma de equimoses, que podem ser definidos como sangramentos planos, sem eleva��o da pele (quando h� eleva��o, denominamos esse sangramento na pele de hematoma – tumor hemático).

CONSIDERA��ES GERAISPodemos dizer, portanto, que as equimoses e pet�quias consistem sinais em cl�nicos que demonstram uma falha da

hemostasia primária, acontecendo em decorr�ncia de dist�rbios vasculares ou plaquet�rios. Os dist�rbios vasculares ainda podem ser classificados em queda das plaquetas (plaquetopenia) ou disfun��o de plaquetas (situa��o em que o n�mero de plaquetas � normal, mas existe uma altera��o de sua fun��o como c�lula hemost�tica).

Essas altera��es da fun��o das plaquetas (disfun��o plaquet�ria) podem ser divididas em um grupo de patologias hereditárias (como nas trombastenias, doen�as em que existe uma altera��o da fun��o das plaquetas por modifica��es em suas prote�nas estruturais) e (2) adquiridas (ocorrendo, por exemplo, por a��o medicamentosa, como AAS).

Desta forma, sempre devemos reconhecer, logo ao diagn�stico, se o sangramento � por d�ficit da hemostasia prim�ria, que pode ocorrer por defici�ncia da atividade das plaquetas ou por d�ficit num�rico (isto �, por simples redu��o da popula��o de plaquetas) ou, ent�o, por disfun��o vascular.

Al�m disso, a rela��o do tempo de aparecimento das manifesta��es hemorr�gicas � de grande import�ncia. Quando os dist�rbios hemorr�gicos ocorrem em face � disfun��o plaquet�ria (plaquetopenia ou disfun��o vascular – hemostasia primária) o sangramento � imediato, logo ap�s o trauma, como exemplo, ap�s pequenos procedimentos cir�rgicos e odontol�gicos. J� na defici�ncia de algum fator da cascata da coagula��o (hemostasia secundária) o sangramento n�o � imediato, pois a hemostasia prim�ria est� �ntegra e, com isso, pode haver, inicialmente, a forma��o de trombos (promovendo uma certa hemostasia), mas que, no momento da estabiliza��o do co�gulo de fibrina, por defici�ncia de algum dos fatores da coagula��o, a cascata � interrompida. Por esta raz�o, pacientes com dist�rbios da hemostasia secund�ria geralmente apresentam sangramento com cerca de 24 horas ap�s o procedimento cir�rgico.

Essas considera��es gerais s�o de extrema import�ncia pois, de acordo com a semiologia hematol�gica, pode-se determinar o momento correto em que ocorrer� um poss�vel sangramento em um paciente.

OBS1: Quando ocorre um d�ficit da produ��o de prote�nas da coagula��o (defeitos na hemostasia secund�ria), geralmente o sangramento se manifesta sobre a forma de hematoma, podendo ser espont�neo (como na hemofilia) ou provocado (traumas ou procedimentos pouco ou muito invasivos).

CLASSIFICA��OEm resumo, o nosso estudo estar� baseado no seguinte esquema classificat�rio:

Púrpuras vasculares: Heredit�rias e Adquiridas. Púrpuras plaquetárias

P�RPURAS VASCULARES HEREDIT�RIASDe um modo geral, as p�rpuras vasculares de origem heredit�ria acontecem em virtude de altera��es no tecido

que forma a estrutura dos vasos sangu�neos. Dentre as principais p�rpuras vasculares, temos: Telangiectasia hemorr�gica heredit�ria (S�ndrome de Osler-Weber-Rendu) P�rpura anafilact�ide de Henoch-Schoenlein P�rpura senil Trombastenias (que ser�o abordadas em um t�pico a parte)

TELANGIECTASIA HEMORRAGICA HEREDITARIA (SINDROME DE OSLER-WEBER-RENDU)A telangiectasia hemorr�gica heredit�ria (THH) � uma doen�a autoss�mica dominante que cursa com displasia

fibrovascular mucocut�nea e visceral, que usualmente � reconhecida pela "tr�ade cl�ssica" de telangiectasias, epistaxes recorrentes e hist�ria familiar da doen�a. As telangiectasias formam-se pela fragilidade da parede das v�nulas, aparecendo na pele, boca, l�ngua, mucosa nasal e tubo digestivo. � a causa gen�tica mais comum de sangramento vascular, ocorrendo em 1:50.000 nascidos vivos.

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Histórico. Em 1865 Babington descreveu pela primeira vez a epistaxe hereditária, sendo a telangiectasia discutida por

Legg em 1876 e por Chiari em 1887. Porém, a primeira descrição compreensiva foi feita por Rendu em 1896. Contribuições subsequentes para o conhecimento da doença foram feitos por Osler em 1901 e Weber em 1907,

o que levou a designação de "doença de Rendu-Osler-Weber". Hanes em 1909 denominou "telangiectasia hemorrágica hereditária" definindo assim as três características

principais da doença.

Sintomatologia.Caracterizam-se pela formação de vasos tortuosos e dilatados localizados principalmente em mucosa oral,

lábios, narinas e extremidades das falanges dos membros superiores e inferiores e ainda na mucosa dos órgãos internos, como estômago, intestino etc. Dessa forma, concluímos que os locais mais frequentes de sangramentos são cavidade oral e nasal (epistaxe) e, não menos importante, sangramento do TGI (melena).

A doença tem uma característica específica de permanecer oculta até o 6º ou 7º ano de vida da criança, ou seja, sem surgir lesões, quando de forma abrupta as mães relatam o surgimento de extremidades dos dedos arroxeadas nos seus filhos. Em relação à formação desses vasos defeituosos na mucosa das vísceras pode haver formação de fístulas arteriovenosas, que a mais grave é fístula arteriovenosa pulmonar que pode levar a hipertensão pulmonar podendo levar o paciente ao óbito.

Em resumo da sintomatologia temos: Epistaxe: manifestação clínica mais comum Sangramento do TGI Anormalidades à radiografia de Tórax: ocorrem quando há

hipertensão pulmonar Cefaléia: pode ser a causa de hemorragias intracranianas Convulsão Lesões Cutâneas Progressivas: à medida em que o

paciente envelhece Cianose: ocorre de fato quando há hipertensão pulmonar Dor abdominal: deve-se fazer diagnóstico diferencial com

quadro de abdome agudo.

Características das Lesões.As telangiectasias são definidas clinicamente como pequenos pontos hemorrágicos e devem ser diferenciadas

das equimoses e petéquias, pois essas lesões língua não desaparecem na vitro-pressão da, enquanto que as telangiectasias desaparecem.

Tratamento.Trata-se de uma doença progressiva, para a qual não há um tratamento específico. Atualmente, para prolongar a

vida desses pacientes, utilizam-se inibidores da neovascularização, como um fármaco derivado da talidomida, porém, não é disponível no Brasil.

Dessa forma o tratamento desses pacientes passa a ser sintomático, corrigindo a anemia ferropriva que esses possam vir apresentar (reposição de ferro e folato), controle dos sangramentos (inclusive do TGI), etc. No tratamento das malformações vasculares cerebrais são utilizadas as técnicas de neurocirurgia vascular; êmboloterapia; cirurgia radio-estereotáxica.

PÚRPURA ANAFILACTÓIDE DE HENOCH-SCHOENLEINConsiste em uma arterite auto-limitada, aguda geralmente seguindo uma infecção estreptocócica, uso de drogas,

doença auto-imune. A lesão é vascular, existindo púrpura por deposição de complexos imunes na parede dos vasos, causada por quinina, penicilina, ácido acetilsalicílico.

A púrpura alérgica, uma doença incomum, afeta, sobretudo crianças de baixa idade, mas também pode afetar crianças mais velhas e adultos. Em adultos pode ocorrer devido a doenças reumáticas.

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Evolução Clínica e Sintomatologia.� caracterizada por um processo inflamat�rio das pequenas art�rias que, na maioria dos casos, ocorre

secund�rio a uma infec��o. Com isso, na hist�ria cl�nica, a m�e relata que a crian�a apresentou febre, dor de garganta, que abruptamente aparece com equimoses em membros inferiores, podendo ocorrer edema, manchas escuras (cor de vinho) que ascendem at� a cintura acometendo a f�scia extensora. Essa p�rpura tem caracter�stica de ser progressiva e palp�vel, sendo este �ltimo dado de extrema import�ncia para o reconhecimento cl�nico.

Os vasos sangu�neos da pele, das articula��es, do trato gastrointestinal ou dos rins podem inflamar e romper, caracterizando a s�ndrome de Henoch-Schoenlein. Clinicamente esses pacientes apresentam poliartralgias, dor abdominal, hemat�ria (nefrites), v�mitos e as p�rpuras caracter�sticas da doen�a.

A doen�a pode come�ar com o surgimento de pequenas manchas viol�ceas (p�rpura) – mais frequentemente nos p�s, pernas, bra�os e n�degas – quando o sangue extravasa dos vasos para a pele. No decorrer de alguns dias, as manchas purp�ricas podem tornar-se elevadas e duras; outras manchas podem surgir nas semanas seguintes. � comum a ocorr�ncia de edema de tornozelos, quadris, joelhos, punhos e cotovelos, normalmente acompanhado de febre e dor articular.

OBS2: Para crian�as que cursam com febre a aparecimento de manchas na pele, a primeira suspeita cl�nica trata-se de uma meningococemia, sendo por isso, um importante diagn�stico diferencial.OBS3: Aproximadamente 50% dos indiv�duos que apresentam p�rpura al�rgica t�m hemat�ria, entretanto poucos evoluem para insufici�ncia renal.

Tratamento.A maioria dos indiv�duos apresenta recupera��o total em um m�s, mas os sintomas podem aparecer e

desaparecer v�rias vezes.Se o m�dico suspeitar que a rea��o al�rgica seja causada por uma droga, esta deve ser interrompida

imediatamente. Os corticoster�ides (p.ex., prednisona) podem ajudar no al�vio do edema, da dor articular e da dor abdominal, mas eles n�o impedem a les�o renal. Como foi dito a evolu��o situa��o mais grave desses pacientes � a evolu��o para insufici�ncia renal aguda (IRA).

Outras drogas, como as que reduzem a atividade do sistema imunol�gico (imunossupressoras), como a azatioprina ou a ciclofosfamida, �s vezes s�o necess�rias na presen�a de les�o renal, mas a sua utilidade n�o � conhecida.

Entretanto, de uma forma geral, podemos dizer que n�o existe uma droga propriamente dita indicada para tal patologia.

PÚRPURA SENILNos indiv�duos idosos, particularmente naqueles expostos excessivamente ao sol, as equimoses ocorrem

comumente no dorso das m�os e dos antebra�os (p�rpura senil). Eles s�o especialmente suscept�veis � equimose ap�s impactos e quedas por apresentarem vasos sangu�neos

fr�geis e uma camada mais fina de gordura sob a pele, a qual normalmente serve como um amortecedor que auxilia naprote��o contra o traumatismo.

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OBS4: Sobre as p�rpuras vasculares a suspeita cl�nica e o racioc�nio diagn�stico devem ser feito da seguinte forma: manchas em membros inferiores progressivas de acometimento bilateral, pode-se dizer que � uma p�rpura de Henoch-Schoenlein. Ainda sobre as p�rpuras vasculares, quando o indiv�duo apresenta hist�ria familiar sugestiva, presen�a de manchas localizadas na ponta dos dedos, hemorragia digestiva recorrente, pode-se pensar em Telangiectasia Hemorrágica. Dessa forma, conclu�mos que o diagn�stico dessas patologias � cl�nico, n�o existindo nenhum exame complementar que seja capaz de diferenci�-las patologias. Apesar disso, pode-se solicitar hemograma e coagulograma, para afastar plaquetopenia.

TROMBASTENIASConsiste em um grupo de doen�as caracterizadas por altera��es plaquet�rias heredit�rias que s�o denominadas

de disfun��o, ou seja, esses pacientes n�o apresentam uma plaquetopenia, entretanto possuem sangramentos frequentes devido � altera��es nas plaquetas. Existem dois tipos principais de trombastenias (a trombastenia de Glanzmann e a s�ndrome de Bernard-Soulier), embora ambas sejam consideradas raras.

TROMBASTENIA DE GLANZMANNA trombastenia de Glanzmann (TG) � uma s�ndrome hemorr�gica autoss�mica recessiva rara que afeta a linha

megacarioc�tica, caracterizado por d�ficit de agrega��o plaquet�ria. Do ponto e vista molecular, a TG est� ligada a anomalias quantitativas e/ou qualitativas na integrina alfa IIb/beta3 das plaquetas (GP IIb/IIIa), o receptor que medeia a liga��o das prote�nas de ades�o que asseguram a forma��o do agregado.

Com isso, podemos dizer que esses pacientes v�o apresentar uma disfun��o na forma��o do co�gulo, mesmo apresentando uma contagem normal de plaquetas (ver OBS5). Por ser autoss�mica, pode acontecer tanto em homens quanto em mulheres.

Sintomatologia.O diagn�stico cl�nico-laboratorial baseia-se na exist�ncia de hemorragia mucocut�nea e altera��es no teste de

agrega��o plaquet�ria (em resposta a todos os est�mulos fisiol�gicos), associada a uma contagem e morfologia plaquet�rias normais.

Geralmente, esses pacientes podem apresentar sangramentos intensos que podem ocorrer nos primeiros momentos de vida, como no clampeamento do cord�o umbilical. Al�m disso, pode manifestar epistaxe, hemorragia digestiva, gengivorragias sem hist�ria de trauma.

Entretanto, esta s�ndrome hemorr�gica apresenta grande variabilidade cl�nica: alguns doentes apresentam apenas pequenas equimoses, enquanto outros t�m hemorragias frequentes, graves e potencialmente fatais.

Os locais de hemorragia na TG est�o claramente definidos: p�rpura, epistaxes, hemorragia gengival e menorragia s�o caracter�sticas praticamente constantes. As hemorragias gastrointestinais e a hemat�ria s�o menos comuns. Quando essas crian�as eventualmente sofrem um trauma, podem ocorrer sangramentos intensos podendo levar ao �bito.

Diagnóstico.Para o diagn�stico desta patologia, devemos tomar conhecimento que ela se caracteriza por uma agrega��o

plaquet�ria defeituosa em resposta ao ADP, col�geno, trombina e adrenalina. O defeito consiste em uma defici�ncia da glicoprote�na Ilb/IIIa. Este receptor � fundamental para a liga��o do fibrinog�nio (elemento respons�vel por unir uma plaqueta � outra em um fen�meno que j� descrevemos como agrega��o).

Encontramos em exames de um tempo de sangramento prolongado, aus�ncia de clamps plaquet�rios no esfrega�o do sangue perif�rico e plaquetas que n�o se agregam in vitro. O tempo de retra��o do co�gulo tamb�m est� elevado. A plaquetometria � normal.

Em s�ntese, temos: Coagulograma: como vimos, � o exame respons�vel por avaliar par�metros da hemostasia prim�ria (como o

tempo de protrombina – TP – e o tempo parcial de tromboplastina ativada – TTPA) e secund�ria (contagem de plaquetas e tempo de sangramento). Para a trombastenia de Glanzmann, temos:

Plaquetometria normal (150.000 a 450.000/mm¦). Retra��o do co�gulo diminu�da (normal entre 45 a 65%), configurando um coágulo hipo-retrátil. Tempo de sangramento elevado (ver OBS5), com cerca de 15 minutos. TP e TTPA normais.

Agregação plaquetária: � um exame especializado em que o plasma rico em plaquetas do paciente � colocado em um meio rico em agonistas da coagula��o (col�geno, ADP, adrenalina, etc). O plasma de pacientes com trombastenia de Glanzmann n�o apresentar�o coagula��o quando exposto ao ADP. Apesar disso, haver� agrega��o quando expostos � Ristocetina (antibi�tico utilizado antigamente para tratamento de tuberculose, mas que matava pacientes devido aos seus efeitos colaterais, como a forma��o de tromboses e embolias). Desta forma, em resumo, pacientes com TG apresentar�o agrega��o plaquet�ria normal diante da Ristocetina, mas apresentar�o agrega��o alterada com ADP e todos os demais agonistas da coagula��o.

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Deficiência de alfaII/beta3 plaquetária (GP IIb/IIIa): � o exame confirmat�rio e espec�fico para TG, sendo a dosagem feita atrav�s da utiliza��o de anticorpos monoclonais e citometria de fluxo.

Em resumo, o diagn�stico da TG pode ser definido pela presen�a de hemorragias de mucosa associadas a um tempo de sangramento prolongado e retra��o do co�gulo diminu�do, mesmo com plaquetometria normal. Diante de um coagulograma alterado desta forma, podemos optar por uma investiga��o espec�fica atrav�s do teste de agrega��o plaquet�ria (a qual mostra uma resposta diminu�da ao est�mulo de ADP e normal ao est�mulo de ristocetina) ou dosagem da integrina alfa IIb/beta3 plaquet�ria.

OBS5: Justamente, o termo “trombastenias” define as patologias que se caracterizam por um tempo de sangramento muito elevado (normal de 1 a 3 min, segundo o m�todo de Duke) associado a um n�mero normal de plaquetas (somente em n�meros abaixo de 50.000, as plaquetas podem alterar o tempo de sangramento), demonstrando que o problema da patologia n�o est� associada a um d�ficit num�rico de plaquetas, mas a uma disfun��o das mesmas.

Tratamento.O tratamento � feito de forma a evitar a aloimuniza��o plaquet�ria, e o seguimento terap�utico tem que incluir,

se poss�vel, procedimentos hemost�ticos locais e/ou administra��o de DDAVP (vasoconstrictor). Caso estas medidas forem ineficazes ou em caso de condicionamento para cirurgia, sangramentos graves, o seguimento baseia-se em transfus�es de concentrados de plaquetas HLA-compat�veis, embora a administra��o de fator VIIa recombinante seja uma nova alternativa terap�utica a ter conta.

A TG pode ser uma doen�a hemorr�gica grave, no entanto o progn�stico � excelente com os cuidados de suporte adequados.

SÍNDROME DE BERNARD-SOULIERA s�ndrome de Bernard-Soulier (SBS) � uma doen�a hemorr�gica heredit�ria rara caracterizada por

plaquetopenia, presen�a de plaquetas gigantes e uma tend�ncia a sangramento mucocut�neos. Com isso, apresenta-se com cl�nica semelhante �s demais trombastenias, diferenciando-se pela sua defici�ncia que, neste caso, trata-se da glicoproteína Ib, respons�vel pela liga��o ao fator de von Willebrand durante a ades�o plaquet�ria ao subendot�lio.

Fisiopatologia.� uma doen�a heredit�ria autoss�mica recessiva caracterizada pela falta da glicoprote�na Ib na superf�cie das

plaquetas. Essa glicoprote�na � o s�tio de liga��o do fator de Von Willebrand e, quando alterada, n�o permite a liga��o deste fator, impedindo a realiza��o de suas fun��es (com a pr�pria ades�o plaquet�ria).

A fun��o do fator de von Willebrand � ligar-se �s plaquetas e ao col�geno exposto do endotol�lio lesado. Essa liga��o estar� alterada devido �s altera��es estruturais presentes na glicoprote�na Ib.

O fator de von Willebrand tem como fun��o adicional no processo de coagula��o impedir a cataboliza��o do fator VIII, ligando-se a este fator (e, por esta raz�o, tamb�m � chamado por outros autores de “fator VIII-ant�geno”).

Sintomatologia.Relacionados � disfun��o das plaquetas: sangramentos nas mucosas, nas gengivas, epistaxe e

gastrointestinais. Pacientes heterozigotos geralmente n�o apresentam sintomas.

Exames laboratoriais.De uma forma geral, os exames laboratoriais da SBS se mostra de forma contr�ria aos achados da TG:

Coagulograma: Contagem de plaquetas apresenta-se abaixo do normal (discreta plaquetopenia). An�lise do esfrega�o pode revelar a presen�a de plaquetas gigantes (embora n�o seja comum) Retra��o do co�gulo normal (co�gulo normoretr�til)

Tempo de sangramento: prolongado Agregação induzida pela Ristocetina: n�o h� agrega��o.

P�RPURA TROMBOCITOP�NICA IMUNE IDIOP�TICA (PTI)Como j� foi explicado anteriormente, as p�rpuras consistem em doen�as que ocorrem devido a altera��es

vasculares e plaquetop�nicas (estas podem ocorrer por disfun��o das plaquetas, ou seja, plaquetopatias).A defini��o da p�rpura trombocitop�nica imune (PTI) � de doen�a causada por mecanismos de auto-imunidade

na qual ocorre a diminui��o de contagem de plaquetas e sangramentos, na maioria das vezes, com manifesta��eshemorr�gicas leves ou moderadas, limitadas � pele e mucosas. A PTI pode ser prim�ria (idiop�tica) ou secund�ria(associada a alguma doen�a de base) e aguda ou cr�nica (neste caso com mais de seis meses de dura��o).

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Tem uma incid�ncia de 1,6/10.000 ano. A forma idiop�tica citada anteriormente corresponde a 50 a 60% dos casos. Algumas vezes a causa da PTI se apresenta ap�s anos de acompanhamento do paciente, por exemplo, artrite reum�tica, LES, linfoma. Al�m disso, pode ser secund�ria a viroses como � o caso da hepatite B e C, HIV.

Com isso, na suspeita de uma PTI deve-se sempre conduzir o paciente com uma investiga��o diagn�stica importante, isto �, avaliando o perfil reum�tico desse paciente, solicita��o de sorologias. Dessa forma evita-se tratar a PTI sem tratar a doen�a de base, que muitas vezes corresponde � causa da p�rpura.

FISIOPATOLOGIAA habitual depura��o das plaquetas no f�gado e, principalmente, no ba�o � acelerada quando as plaquetas est�o

revestidas por auto-anticorpos da classe IgG que ligam-se aos receptores Fc expressos em macr�fagos teciduais.Como consequ�ncia, em alguns indiv�duos produz-se um aumento compensat�rio na produ��o de plaquetas na

medula �ssea, ao passo que, em outros, a produ��o diminui por destrui��o intramedular das plaquetas por macr�fagos, ou por inibi��o da hematopoese megacariocit�ria.

Os n�veis de trombopoietina n�o se elevam o que traduz a quantidade normal de megacari�citos presentes na medula.

Na PTI a fisiopatologia � semelhante � anemia auto-imune. Algum fator determina a produ��o de anticorpos, mais especificamente do tipo IgG. Esses anticorpos por sua vez se fixam nas plaquetas, sensibilizando-as.

As plaquetas revestidas por anticorpos, ao passarem pelo ba�o e f�gado, s�o reconhecidas pelos macr�fagos espl�nicos e sofrem fagocitose e destrui��o. Com isso, podemos dizer que na PTI h� uma produ��o normal de plaquetas pela medula �ssea, por�m uma retirada precoce por parte do ba�o.

Parece existir uma base gen�tica para a ocorr�ncia da PTI, que tem sido identificada commaior freq��ncia em g�meos monozig�ticos e em certos grupos familiares nos quais existe uma maior tend�ncia para a produ��o de auto-anticorpos.

FORMAS CLÍNICAS

PTI Aguda.� uma forma de apresenta��o abrupta. Nesses casos o paciente nem sempre possui uma plaquetopenia severa,

mas apresenta manifesta��es hemorr�gicas graves – gengival, nasal (nas formas cr�nicas ocorre o contr�rio, ou seja, os pacientes apresentam uma plaquetopenia severa, por�m n�o possui hemorragias graves).

Tem um pico de incid�ncia entre 2-6 anos de idade. Geralmente est� associada � exposi��o a agentes infecciosos e p�s-vacina��o, incluindo as viroses como Hepatite e HIV. As doen�as infecciosas virais s�o agudas, ou seja, resfriados, gripais etc. Tamb�m pode ocorrer ap�s campanhas de vacina��o como � o caso do v�rus influenza.

Provoca uma trombocitopenia que ocorre em um per�odo inferior a 6 meses. O quadro cl�nico desses pacientes em boa parte dos casos � benigno, e em 80% dos casos tem resolu��o espont�nea.

PTI Crônica.Acomete com uma maior freq��ncia em pacientes adultos, com predomin�ncia para o sexo feminino. Pode ser

secund�ria a alguma doen�a de base, como a doen�a reum�tica. N�o h� associa��es com agentes infecciosos.Possui um quadro cl�nico de in�cio insidioso com evolu��o mais grave e remiss�o espont�nea incomum, devido �

doen�a secund�ria. Nesses pacientes percebem-se epis�dios recorrentes de sangramento (menos graves).

DIAGNÓSTICO CLÍNICOO diagn�stico cl�nico pode ser feito atrav�s da an�lise de sangramentos cut�neo-mucosos na forma de

equimoses e pet�quias, podendo haver tamb�m epistaxes, gengivorragias, altera��es menstruais (hipemenorragia). As p�rpuras s�o denominadas �midas quando ocorrem associadas a sangramentos de mucosa como: epistaxe,

gengivorragia, hemorragia digestiva. Essas formas s�o mais graves e necessitam de interna��o hospitalar. A p�rpura seca � aquela em que h� somente equimoses e pet�quias, ou seja, nesses casos o paciente n�o apresenta perda sangu�nea t�o ampla. Quando aguda tem uma remiss�o espont�nea.

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Al�m disso, o m�dico deve estar atento a sinais e sintomas como: queda do estado geral, visceromegalias, adenomegalias, sudorese ou sintomas n�o hemorr�gicos. Essas altera��es n�o est�o presentes na PTI, e quando presentes, o m�dico deve pensar em uma poss�vel doen�a de base para a PTI.

EXAMES COMPLEMENTARES Hemograma:

Plaquetopenia isolada, sem altera��es em l�mina de sangue perif�rico. Macroplaquetas: ocorre devido a um “turn-over” acelerado de forma��o plaquet�ria pela medula �ssea.

Mielograma: � necess�rio para realiza��o do diagn�stico diferencial de aplasia medular e leucemias. Pode mostrar na PTI uma hiperplasia megacarioc�tica ou medula normal

Identificação de anticorpos: abaixo de 18 anos ou acima de 60 anos.

TRATAMENTOIndicações.

Os pacientes que merecem tratamento s�o aqueles que se enquadram nos seguintes crit�rios abaixo: PTI aguda: Plaquetopenia < 10.000 ou < 25.000 com sangramento mucoso PTI Cr�nica: Plaquetopenia < 20.000 ou < 30.000 com sangramento

Formas Terapêuticas.1ª linha: cortic�ide (Prednisona 1mg/kg/dia), que deve ser mantido at� a normaliza��o das plaquetas. Geralmente esses pacientes apresentam uma normaliza��o em um tempo n�o superior a 1 semana. Depois disso, o cortic�ide deve ser retirado de forma gradativa.

2º Linha: Esplenectomia. Deve ser indicada para aqueles pacientes que foram tratados com cortic�ides, e ap�s sua retirada houve recorr�ncia da doen�a. Isso � importante, pois esses pacientes s�o fortes candidatos a desenvolver uma PTI cr�nica. Deve-se lembrar que pacientes esplenectomizados devem ser vacinados para preven��o de infec��o por germes encapsulados.

3º Linha: Imunossupressores, terapia com Rituximab ou Danazol. Mesmo com a retirada do ba�o e o paciente ainda apresente plaquetopenia, pode-se indicar algum dos imunossupressores citados anteriormente. Geralmente esses pacientes s�o aqueles que possuem uma PTI cr�nica.

Transfusão de Plaquetas.Os pacientes em que a transfus�o � necess�ria s�o aqueles que apresentam a PTI �mida, ou seja, com eventos

hemorr�gicos como: epistaxe, gengivorragias, hemorragia digestiva. Esses pacientes t�m risco de desenvolver hemorragias do SNC. Por isso, aqueles pacientes com p�rpuras na vig�ncia de sangramentos fatais s�o candidatos a transfus�o. Nesses pacientes indica-se 1 unidade/10kg de peso diariamente, at� que a plaquetometria seja estabilizada.

Tratamento de Urgência.Pacientes com manifesta��es graves (sinais de choque) devem ser internados e submetidos a pulsoterapia com

Metilprednisolona 1g/dia por 3 dias. Al�m disso, � recomendada a administra��o de imunoglobulina humana400mg/kg/dia por 5 dias ou 1g/kg/dia durante 2 dias. A imunoglobulina atua ocupando o receptor Fc no ba�o, impedindo o reconhecimento e destrui��o das plaquetas sensibilizadas.

P�RPURA TROMBOCITOP�NICA TROMB�TICA (PTT)� uma doen�a mais rara que, quando se manifesta, na maioria das vezes, evolui com �bito do paciente. A

p�rpura trombocitop�nica tromb�tica (PTT) � uma s�ndrome caracterizada pela presen�a de anemia hemol�ticamicroangiop�tica, trombocitopenia, sintomas neurol�gicos e psiqui�tricos, insufici�ncia renal e febre. O diagn�stico e a terap�utica precoce da PTT s�o essenciais para a sobreviv�ncia do paciente nessas situa��es.

Com isso, podemos dizer que � uma patologia que acomete a microcircula��o, onde haver� forma��o de trombos. A forma��o de trombos dificulta a passagem das hem�cias, causando les�o da camada lip�dica das hem�cias e com isso, alterando a forma das hem�cias deixando-as “esquisitas”, por isso, denomina-se de esquiz�citos.

FISIOPATOLOGIANo plasma sangu�neo existe uma prote�na denominada de ADAMTS 13, que � respons�vel pela prote��o dos

mult�meros do fator de Von Willebrand. Com isso, altera��es dessas prote�nas acarretam na forma��o e agrega��o das plaquetas na microcircula��o, havendo assim a forma��o dos trombos plaquet�rias.

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A formação do trombo plaquetário vai determinar três alterações básicas: Grande consumo dessas células, manifestando-se com isso uma plaquetopenia. Isquemia tecidual, especialmente no sistema nervoso central e rins. Anemia Hemolítica microangiopática devido à lesão da camada lipídica das hemácias (formando os esquizócitos).

ACHADOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS Plaquetopenia Anemia Hemolítica Microangiopática (esquizócitos): devido à anemia espera-se encontrar reticulócitos

aumentados. DHL elevada Alterações neurológicas: irritação, ansiedade, agressividade, não reconhecimento dos familiares. Função Renal diminuída: uréia e creatinina elevada. Febre Coombs direto negativo TP e TTPA (são utilizados para diagnóstico diferencial com CIVD): na PTT, encontram-se normais (e alterados

na CIVD).

Algumas condições associadas ou predisponentes para esta doença são: doenças virais prévias, HIV, drogas, gravidez, doenças auto-imunes, história familiar.

TRATAMENTOAqueles pacientes que são atendidos

com febre, com níveis de uréia e creatinina elevada, alterações neurológicas e hemograma demonstrando anemia microangiopática com reticulocitose (e presença de esquizócitos) e trombocitopenia muito provavalmente são portadores de Púrpura Trombocitopênica Trombótica.

Para eles, como primeira conduta, devemos realizar plasmaferese (troca do plasma). Entretanto, nos serviços em que a PF não é disponível, podemos utilizar somente a infusão de plasma fresco congelado (PFC) como alternativa terapêutica temporária.

Depois disso, realizamos aplasmaferese (PF) com reposição de PFCassociada à corticoterapia. Concomitantemente o paciente deve ser monitorizado com dosagem da Hb, DHL, plaquetas e esquizócitos. Depois disso devemos analisar as condições clínicas laboratoriais (Hb, DHL, palquetas) do paciente:

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Normalização: continuar plasmaferese por 3 dias. Depois disso, suspende-se a corticoterapia e plasmaferese. Não-normalização: manter plasma plasmaferese e corticóide. Caso ainda não haja melhora deve-se pensar em

alternativas terapêuticas como esplenectomia e vincristina.

A plasmaferese deve ser realizada retirando-se diariamente todo o plasma do paciente (40ml/Kg), trocando-o por unidades de plasma fresco congelado (este deve conter a proteína ADAMTS 13 e ser pobre em fator de von Willebrand).As trocas devem continuar até a completa estabilização do paciente e normalização dos exames laboratoriais. O período médio é de 10 dias.

Vale ressaltar que a transfusão de plaquetas é formalmente contra-indicada na PTT, pelo risco de aumentar a formação dos microtrombos, piorando a função neurológica e renal.

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS(Professora Angelina Cartaxo)

As coagulopatias heredit�rias s�o doen�as hemorr�gicas resultantes da defici�ncia quantitativa e/ou qualitativa de um ou mais fatores da coagula��o, envolvidos na fisiologia da hemostasia secund�ria.

CONSIDERA��ES SOBRE A HEMOSTASIANo que diz respeito � hemostasia (revisando o que foi visto em cap�tulos anteriores), a conceituamos como o

processo fisiol�gico encarregado de estancar um sangramento e iniciar o reparo tecidual. Do ponto de vista did�tico, podemos dividir este processo em dois grandes momentos:

• Hemostasia primária: forma��o do tamp�o plaquet�rio pela ades�o e agrega��o plaquet�ria; Vasoconstri��o.• Hemostasia secundária: forma��o do co�gulo para estabilizar o trombo plaquet�rio; Reparo tecidual.

A rede de fibrina, formada neste processo de hemostasia, tem apenas a fun��o de estabilizar o inst�vel tamp�oplaquet�rio, de modo que toda a cascata da coagula��o tem como fun��o principal formar estruturas que estabilizem e fixem o tamp�o plaquet�rio no local da les�o at� que o endot�lio seja reparado.

Quando h� uma les�o endotelial, tr�s eventos simult�neos acontecem: (1) libera��o de subst�ncias vasoconstrictoras (entre elas, as tromboxanas e tromboplastina); (2) ades�o de plaquetas no local exposto da les�o; (3) desencadeamento da cadeia de coagula��o, no intuito de estabilizar o agregado de plaquetas no local da les�o. Durante todos estes eventos, h� a libera��o de fatores de crescimento que induzem o reparo do tecido lesado.

HEMOSTASIA PRIMÁRIA� caracterizada pela forma��o do tamp�o plaquet�rio,

que se d� por meio de tr�s processos: (1) a adesão plaquetáriano local da les�o, fazendo com que haja uma (2) ativação dessas plaquetas, o que culmina na (3) secre��o de subst�ncias que promovem a agregação plaquetária. Esse processo de d� de maneira c�clica, de modo que um grupo de plaquetas promova, cada vez mais, a agrega��o de outros grupos.

A ades�o � iniciada pela les�o endotelial do vaso que,imediatamente, exp�e o col�geno subendotelial �s plaquetas circulantes. Esta ades�o � mediada pela intera��o entre a glicoprote�na Ia/IIa (GP Ia/IIa) da membrana das plaquetas com as fibrilas do col�geno (presente na t�nica m�dia do vaso, exposto a partir da separa��o das c�lulas endoteliais que se d� na les�o).

Esta liga��o � estabilizada por uma prote�na plasm�tica denominada de Fator de von Willebrand (sua car�ncia gera a Doença de von Willebrand, abordada neste cap�tulo), que � fundamental n�o na coagula��o sangu�nea, mas que age apenas na fase de ades�o plaquet�ria (hemostasia prim�ria), se ligando a GP Ib

Portanto, os fatores que estimulam a ades�o plaquet�ria s�o: col�geno e o Fator de von Willebrand. Como fatores que a inibem, temos: NO e prostaciclinas, duas subst�ncias vasodilatadoras.

Na medida em que as plaquetas v�o passando pelo processo de ades�o ao local lesionado, ocorre o processo de agrega��o, de modo que ocasiona uma intensa modifica��o estrutural nas plaquetas, as quais emitem pseud�podes(o que facilita o contato entre as plaquetas e a melhor exposi��o de seus receptores) e liberam o conte�do dos seus gr�nulos. Receptores presentes na membrana da plaqueta ir�o favorecer tanto a sua ades�o ao endot�lio lesado como a agrega��o com outras plaquetas para que conjuntamente ocorra a forma��o do trombo plaquet�rio. Esta ativa��o mediada pela ades�o e subsequente agrega��o promove a libera��o dos constituintes dos gr�nulos plaquet�rios. Os principais componentes s�o: ADP, serotonina, Fator V, trombospondina.

Estas subst�ncias, ao se ligarem aos seus receptores plaquet�rios, ativam a cascata da cicloxigenase, levando a produ��o de tromboxana (TXA2). A produ��o de tromboxana ativa a libera��o de c�lcio. A libera��o de c�lcio, por sua vez, ativa a glicoproteína IIb/IIIa, o que favorece a agrega��o plaquet�ria e o in�cio da cascata da coagula��o, pois estas glicoprote�nas interagem com uma mol�cula de fibrinog�nio, aderindo as plaquetas entre si.

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HEMOSTASIA SECUNDÁRIA - CASCATA DA COAGULAÇÃOUma vez expressas as proteínas IIb/IIIa e realizada a agregação plaquetária, tem-se o início da cascata da

coagulação, no intuito de formar uma malha de fibrina capaz de estabilizar o agregado constituído pelas plaquetas. A cascata da coagulação é um sistema de amplificação biológica no qual o fibrinogênio solúvel é convertido em uma rede de fibrina insolúvel, com a função de estabilizar o tampão plaquetário.

A cascata da coagulação é dividida em duas vias (via intrínseca e via extrínseca), cujas etapas finais são exatamente as mesmas.

Via extrínseca: é ativada quando há um dano tecidual e se inicia com a liberação de fatores teciduais chamados de tromboplastina. Esta é responsável por clivar o fator VII (inativo) em fator VIIa (ativo e apresentando como co-fatores o cálcio e os fosfolipídeos de membrana da plaqueta). Este apresenta alta afinidade pelo fator X(também inativo), clivando-o e formando fator Xa. O fator Xa (apresentando como co-fatores: cálcio, fator V liberado pelos grânulos da plaqueta, fosfolipídios de plaquetas), forma ativa do fator X, cliva a protrombina, dando origem aos passos tardios da cascata da coagulação: a protrombina (que é o fator II), clivada pelo fator Xa, forma a trombina, que age e ativa o fibrinogênio (fator I), convertendo-se em fibrina (que forma uma rede não tão densa), que é estabilizada pelo fator XII (tornando-se densa; ver OBS2).

Via intrínseca: ocorre quando há uma lesão vascular, o que expõe as fibras de colágeno subendotelial. Esta exposição faz com que o fator XII (inativo) seja convertido em fator XIIa, que por sua vez, ativa o fator XI, convertendo-o em fator XIa. Este (utilizando o cálcio como co-fator), cliva o fator IX em fator IXa, que é a forma ativa. Este fator IXa (que tem como co-fatores o cálcio, o fator VIII e os fosfolipídeos das plaquetas), cliva o fator X em fator Xa, que culmina nos mesmo passos tardios da via pré-citada: o fator Xa cliva a protrombina em trombina, responsável por converter o fibrinogênio e fibrina.

OBS1: Ao observar o tempo em que uma amostra de plasma do paciente reage com uma aplicação de tromboplastina, verifica-se o chamado tempo de protrombina, que avalia, portanto, a via mais fisiológica da cascata da coagulação.OBS2: Observe no esquema que a trombina, além de clivar o fibrinogênio em fibrina, ativa o fator Va e o fator VIIIa, que agem como co-fatores do fator Xa e do fator IXa, respectivamente. Ela é responsável ainda por clivar o fator XIII, convertendo-o em fator XIIIa. Este é responsável por promover uma agregação maior da rede de fibrina, estabilizando e fortalecendo a rede de fibrina previamente formada.

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CLASSIFICA��O DAS COAGULOPATIAS HEREDIT�RIASAs coagulopatias hereditárias podem estar relacionadas com a carência de qualquer um dos fatores envolvidos

nesta fisiologia da hemostasia. Elas podem ser classificadas, basicamente, em: Deficiência de fibrinogênio (fator I), que se subdivide em:

Afibrinogenemia Hipofibrinogenemia Disfibrinogenemia

Deficiência de protrombina (fator II) Deficiência de fator V Deficiência de fator VII Deficiência de fator VIII - Hemofilia A

Deficiência de fator IX - Hemofilia B Deficiência de fator X Deficiência de fator XI Deficiência de fator XII Deficiência do fator estabilizador da fibrina

(fator XIII) Doença de von Willebrand

HEMOFILIAA hemofilia é o nome de diversas doenças genéticas hereditárias que incapacitam o corpo de controlar

sangramentos (hemostasia). Logo, quando um vaso sanguíneo é danificado, um coágulo não se forma e o vaso continua a sangrar por um período excessivo de tempo.

O sangramento pode ser externo, se a pele é danificada por um corte ou abrasão, ou pode ser interno, em músculos, articulações ou órgãos. A hemofilia é decorrente da falta dos fatores de coagulação (a hemofilia A tem falta do fator de coagulação VIII; a hemofilia B tem falta do fator de coagulação IX; a hemofilia C tem falta do fator de coagulação XI). A hemofilia A é a mais comum, ocorrendo em mais de 80% dos casos.

HISTÓRICOA hemofilia é, muitas vezes, associada à história da Monarquia na Europa. A rainha

Vitória passou a doença ao seu filho Leopoldo, e através de várias das suas filhas, a várias famílias reais Europeias, incluindo as famílias reais da Espanha, Alemanha, e Rússia. O filho do Czar Nicolau II da Rússia, Alexei Romanov, foi um dos descendentes da Rainha Vitória que herdou a doença.

O termo hemofilia apareceu pela primeira vez em 1828 por Hopff da Universidade de Zurique. Em 1937, Patek e Taylor, dois médicos de Harvard descobriram a globulina anti-hemofílica. Pavlosky, um médico de Buenos Aires, separou a Hemofilia A e Hemofilia B laboratorialmente. Este teste era feito transferindo o sangue de um hemofílico para outro hemofílico. O fato corrigia o sangramento, comprovando que havia mais de um tipo de hemofilia.

HEMOFILIA AA hemofilia A é uma doença recessiva ligada ao cromossomo X causada pela deficiência do fator VIII que se

transmite por um gene localizado na posição 2,8 do braço longo do cromossomo X da mãe, aparentemente normal. Esta alteração no cromossomo X gera, portanto, uma deficiência no fator VIII, que funciona como um efetivo co-fator para a ativação do fator X pelo fator IXa, participante da via intrínseca da coagulação.

É uma patologia quase que exclusiva aos homens, uma vez que se trata de uma herança ligada ao cromossomo X (e uma vez que, na mulher, o outro cromossomo X consegue suprir o mau funcionamento do cromossomo alterado; o que não acontece no homem). Esta é a razão que explica o fato de a mulher ser uma simples portadora da doença.

Epidemiologia. Registra-se 01 caso de hemofilia para cada 20.000 nascidos. 80% destes casos, corresponde à hemofila A, sendo esta, portanto, o tipo mais comum de hemofilia. Quase que exclusiva ao sexo masculino 30 a 40% dos casos não têm história familiar de sangramentos Em cerca de 25%-30% dos casos de hemofilia A, o evento genético é novo (mutação de novo), acontecendo a

partir da geração do indivíduo acometido (sem histórico pregresso familiar).

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Transmissão genética.A hemofilia, exceto sua variante "C", � referida como uma

doen�a recessiva ligada ao cromossomo X ("doen�a ligada ao sexo"), o que significa que o gene defeituoso est� localizado no cromossomo feminino ou cromossomo X.

Um homem possui um cromossomo X e um Y. Uma mulher, dois X. Como o defeito est� no cromossomo X, � raro uma mulher que carregue o defeito, pois seu outro cromossomo X pode produzir os fatores de coagula��o necess�rios. Entretanto, o cromossomo Y dohomem n�o tem genes para os fatores de coagula��o, portanto, se um homem apresentar defeito no cromossomo X, ele desenvolver� a doen�a.

Partindo-se do pressuposto que um homem recebe o seu cromossomo X da m�e, o filho de uma portadora silenciosa tem 50% de chance de ter a doen�a e 50% de chance de ser sadio. Uma mulher para desenvolver a doen�a precisa receber dois cromossomos X defeituosos, um do pai e outro da m�e. Por isso a doen�a � mais comum em homens do que em mulheres.

Portanto, como mostra a figura ao lado, um casal composto por um homem sadio e uma mulher portadora pode ter uma crian�a do sexo masculino sadia e um hemof�lico, ou uma crian�a do sexo feminino sadia e outra portadora. O grande problema se configura na mulher portadora, a qual n�o manifesta a doen�a, mas transmite seu cromossomo X defeituoso para suas gera��es futuras, afetando a segunda gera��o deste casal.

Duas situa��es podem estar associadas ao nascimento de meninas hemof�licas: A uni�o de um pai hemof�lico e uma m�e portadora pode gerar, al�m de filhas portadoras, filhos hemof�licos e

filhas hemof�licas. A eventual inativa��o embrion�ria de um cromossomo X sadio (lioniza��o), de modo que o gene defeituoso

localizado no outro cromossomo X se expressa normalmente.

Classificação da hemofilia A. Leve: dosagem do Fator VIII > 5% Moderada: dosagem do Fator VIII entre 1%-5% Grave: dosagem do Fator VIII inferior a 1%

HEMOFILIA BA hemofilia B (doen�a de Christmas) � caracterizada pela falta do fator de coagulação IX, cujo gene

respons�vel tamb�m � localizado no bra�o longo do cromossomo X.� menos frequente e menos grave que o tipo A: sua incid�ncia � 10 vezes inferior a hemofilia A (incid�ncia de

1:30.000 a 1:50.000).

MANIFESTAÇÕES CLÍNICASO espectro cl�nico da doen�a varia de acordo com a gravidade da hemofilia – se o paciente for um hemof�lico

grave, ele apresentar� sinais hemorr�gicos mais frequentes e de forma mais espont�nea; o paciente portador de hemofilia moderada apresentar� uma apresenta��o vari�vel, podendo acontecer de forma espont�nea ou decorrente de traumas; j� o paciente portador de uma forma leve de hemofilia apresentar� sintomas apenas quando submetido a trauma.

As manifesta��es da doen�a podem ocorrer logo no primeiro ano de vida do paciente sob a forma de equimoses. Al�m destas, outros sinais podem caracterizar a doen�a:

Hemartrose: � respons�vel por 70 a 80% dos sangramentos. � decorrente do sangramento espont�neo dos vasos sinoviais que

se dirigem � c�psula articular. Locais mais comumente acometidos: joelho, tornozelo, cotovelo,

ombro e coxo-femoral. Surgem geralmente de sangramentos espont�neos. Sinais e sintomas: dor, aumento do volume da articula��o, calor,

limita��o de movimento.

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Antes da instala��o da hemartrose, � comum o paciente passar por um per�odo semelhante a uma “aura”, apresentando manifesta��es inespec�ficas como inqueta��o, formigamento, ansiedade e, posteriormente, aumento da articula��o acometida e calor local.

Ap�s tratamento cessa o sangramento, por�m a absor��o total do sangue n�o ocorre Surgem rea��es inflamat�rias cr�nicas na membrana sinovial que se torna espessada e vascularizada,

formando dobras e vilosidades que propicia a novos sangramentos. O sangramento � decorrente justamente por rompimento dos vasos da sin�via.

A cartilagem articular evolui com eros�es, degenera��o fibrilar, crescimento irregular e altera��o da forma��o �ssea.

Artropatia hemofílica crônica: sua gravidade � proporcional ao n�mero de hemartrose ocorridas, pois consiste em uma complica��o desta patologia. As principais caracter�sticas da artropatia s�o a perda ou limita��o da movimenta��o articular, contratura fixa em flex�o e intensa atrofia muscular, secund�ria ao desuso. A radiografia simples � capaz de mostrar a destrui��o da articula��o, caracterizando a artropatia cr�nica, como mostra a figura ao lado.

Hematomas: � a segunda causa mais comum de sangramento em hemof�licos graves, podendo ser espont�neos ou causados por traumas leves. Podem ser pequenos e autolimitados, causando apenas dor, a graves, chegando a dissecar a musculatura, resultando em compress�o de estruturas nobres(s�ndrome compartimental). O local do sangramento se d� na musculatura, sendo mais frequentes em panturrilha, coxa, gl�teos e antebra�o. A complica��o mais comum destes hematomas � o surgimento da s�ndrome compartimental, com aumento da press�o no segmento envolvido e compress�o de vasos e nervos.

Hematomas do ileopsoas: pode ser confundida com apendicite aguda (quando o hematoma se instala no ileopsoas do lado direito), sendo necess�rio solicitar USG abdominal para esclarecimento diagn�stico.

Hematúria: ocorre em 2/3 dos casos. � prudente solicitar exames como urina I e USG renal (para estabelecer diagn�stico diferencial com c�lculo renal).

Sangramento gastrointestinal: hemat�mese ou melena. A origem, na maioria dos casos, se d� por gastrite ou por �lceras g�stricas. Entretanto, � uma condi��o n�o muito frequente.

Sangramento intracraniano: hematoma subdural, epidural ou intracerebral que pode surgir de forma espont�nea ou ap�s traumas. Em pacientes hemof�licos, podemos sugerir um sangramento intracraniano na presen�a de cefal�ia duradoura (por mais de 4 horas), tontura, perda da consci�ncia, etc.

Pseudotumor hemofílico: pouco frequente, por�m grave. Hematoma persiste em forma de les�o c�stica encapsulada. Podem causar compress�o e destrui��o dos m�sculos, nervos e ossos.

DIAGNÓSTICOO diagn�stico deve ser sugerido logo que uma crian�a apresenta sangramentos anormais durante atividades

rotineiras, principalmente em mucosas, articula��es e hematomas em grupos musculares. Al�m disso, � comum relatos familiares de hemofilia.

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Podemos lan�ar m�o ainda dos seguintes par�metros complementares: Hemograma: pode se apresentar normal, ou mostrar anemia, a depender da perda de volume sangu�neo. Coagulograma

TTPA: alargado Tempo de sangramento (TS), tempo de coagula��o (TC), Tempo de trombina (TP), Ativa��o de

protrombina (AP): normais Dosagem do fator VIII e IX: diagn�stico definitivo da doen�a.

TRATAMENTON�o h� cura para a hemofilia. Controla-se a doen�a com inje��es regulares dos fatores de coagula��o

deficientes (o uso de plasma n�o mostrou resultados eficientes). Alguns hemof�licos desenvolvem anticorpos (chamadas de inibidores) contra os fatores que lhe s�o dados atrav�s do tratamento (ver OBS4).

Concentrado de Fator VIII e IX: concentrado liofilizado, obtido atrav�s do plasma humano. Submetido a pasteuriza��o, calor seco e calor �mido. Vida m�dia fator VIII: 12h (portanto, para hemofilia A, faz-se concentrado de fator VIII de 12/12 horas). Vida m�dia fator IX: 24h (portanto, para hemofilia B, faz-se concentrado de fator IX de 24/24 horas).

Drogas anti-fibrinolíticas: s�o importantes para impedir a degrada��o natural da fibrina, de modo que ela auxilie, de certa forma, no controle de sangramentos. Podemos lan�ar m�o de:

Ácido Transexâmico - TXA (Trasamim®), 10mg/kg dose EV ou mg/kg VO 3x dia; ou Ácido épsilon-aminocapróico - EACA (entretanto, o Trasamim � bem mais potente que o �cido

aminocapr�ico).

A reposi��o dos fatores de coagula��o leva em conta a magnitude do sangramento e o local deste sangramento. Podemos lan�ar m�o das seguintes f�rmulas (considerando que, a cada unidade de concentrado de fator VIII administrada, aumentamos 2 unidades deste fator no sangue; enquanto que para cada unidade de fator IX administrada, aumentamos apenas uma unidade no sangue):

Unidades internacionais (UI) de CFVIII = Peso x Porcentagem (Δ) necess�ria de fator VIII2

Unidades internacionais (UI) de CFIX= Peso x Porcentagem (Δ) necess�ria de fator VIII

A apresenta��o farmac�utica destes fatores se d� na forma de frascos de 150 e de 500 unidades. A porcentagem necess�ria para reposi��o dos fatores se apresentam em valores pr�-estabelecidos a depender da sede e da intensidade do sangramento. Desta forma, para cada tipo espec�fico de sangramento, temos:

Epistaxe: Tamponamento em dedo de luva �cido epsilon 200mg/kg 6/6h por 3 a 7 dias CFVIII ou IX: Δ=30% (ver OBS3)

Hemartrose: CFVIII (Δ=30%), por 3 a 5 dias Realizar compressa fria (gelo) local, para induzir uma vasoconstri��o.

Hematoma Panturrilha, antebra�o, iliopsoas

Sem comprometimento neurol�gico (sem s�ndrome compartimental): Δ=50%; 12/12h (para hemofilia A) ou 24/24h (para hemofilia B); 3 a 5 dias

Com comprometimento neurol�gico: Δ=100% 12/12h, de 3 a 5 dias, independente se for hemofilia A ou B.

Pesco�o e assoalho da l�ngua: Δ=80% no primeiro dia e, depois, Δ=40%, por 3 a 5 dias. Retroperit�neo: Δ=80% primeiro dia e, depois, Δ=40% 12/12h, por 10 a14 dias Hemat�ria: nesta situa��o, nunca utilizar drogas anti-fibrinol�ticas, como o TXA ou o EACA, pois a forma��o

de co�gulo em n�vel renal pode promover obstru��es tubulares. Utilizar Δ=30% de 24/24h at� desaparecer. Solicitar USG ou TC para acompanhar o comprometimento renal.

Hemorragia TGI: Δ=80% de 24/24h + EACA 100mg/kg VO 6/6h.

TCE: Pequena monta: Δ=50% 24/24h Sangramento maior confirmado pela TC:

Sem sinais neurol�gicos: Δ=100% na primeira infus�o e, depois, Δ=50% de 24/24h por 14 dias.

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Com sinais neurol�gicos: Δ=100% na primeira infus�o e, depois, Δ=50% 12/12h por 6 dias, mantendo, depois deste per�odo, Δ=50% de 24/24h at� completar 14 dias. Realizar TC de cr�nio e se houver melhora, fazer Δ=50% 24/24h at� 14 dias.

Cirurgias de pequeno porte: Δ=50% antes imediatamente a cirurgia e 30% no p�s-operat�rio 24/24h 2 a 3 dias.

Cirurgias de médio porte: Δ=100% no pr�-operat�rio Δ=50%12/12h at� 3 dia Δ=40% 12/12h at� 7 dia Δ=30% 12/12h at� 14 dia

Cirurgias de grande porte: Pr�-operat�rio: Δ=100% P�s-operat�rio: Δ=80% 12/12h at� 3 dia

Δ=50% 12/12h 4a 7dia Δ=40% 12/12h 8 a 14 dia Δ=30% 12/12h 15 a 21 dia

OBS3: Para melhor entendimento do c�lculo de unidades de concentrado necess�rias para o paciente com hemofilia, tomemos como exemplo um paciente de 60kg portador de hemofilia A que apresenta epistaxe. Para determinar a quantidade de unidades, temos: 60 x 30/2 60 x 15 CFVIII = 900 UI. Desta forma, podemos prescrever o seguinte tratamento para este paciente: Concentrado de Fator VIII, 2 frascos em bolus (sabendo que existem frascos de 500 unidades, podemos aproximar este valor).OBS4: Na hemofilia A, o paciente pode vir a desenvolver anticorpos contra o fator VIII, o que pode complicar a utiliza��o deste elemento durante o tratamento das complica��es da hemofilia. Nestes casos, quando se administra fator VIII, o paciente desenvolve aloanticorpos contra este fator, diminuindo o aproveitamento dos concentrados de fator VIII. Devemos suspeitar desta condi��o quando o paciente se apresentar refrat�rio ao tratamento com concentrado de FVIII ou quando necessitar de doses cada vez mais frequentes de FVIII. Para confirmar, podemos realizar a dosagem destes anticorpos.Para driblar esta situa��o, podemos abrir m�o da divis�o (por 2) durante o c�lculo da dosagem do concentrado de FVIII para hemofilia A, estimando a dose total apenas multiplicando o peso do paciente e a porcentagem necess�rio de FVIII para aquele tipo de sangramento. Al�m das altas doses de FVIII, podemos utilizar ainda complexo de pr�-trombina ativado (Prothromplex¥) ou administra��o de fator VII.

DOEN�A DE VON WILLEBRANDA doença de von Willebrand � uma doen�a hemorr�gica heredit�ria (autoss�mica dominante, na maioria dos

casos) causada por uma diminui��o ou uma disfun��o da prote�na chamada de fator de von Willebrand (FvW). Isto ocorre devido � muta��o no cromossomo 12 e � caracterizada por defici�ncia qualitativa ou quantitativa do fator de von Willebrand. A doen�a foi descrita pela primeira vez em 1925 pelo m�dico finl�ndes Erik Adolf von Willebrand.

A diversidade de muta��es leva ao aparecimento das mais variadas manifesta��es cl�nicas possibilitando a divis�o dos pacientes em v�rios tipos e subtipos cl�nicos. A coagulopatia se manifesta basicamente atrav�s da disfun��o plaquet�ria associada � diminui��o dos n�veis s�ricos do fator VIII coagulante. Existem tamb�m casos raros de doen�a de von Willebrand adquirida (mais comum em pacientes com mielopatias, como linfomas, em que se desenvolvem anticorpos anti-FvW).

EPIDEMIOLOGIA � a doen�a hemorr�gica mais comum Atinge cerca de 2% da popula��o mundial Acomete igualmente ambos os sexos, por�m mulheres t�m mais probabilidade de ter a doen�a diagnosticada

pelas manifesta��es durante a menstrua��o.

FATOR DE VON WILLEBRANDO fator de von Willebrand (FvW) � um mult�mero que circula no plasma sangu�neo em uma concentra��o

aproximada de 10mg/ml. Ele � sintizado por c�lulas endoteliais e megacari�citos. Tem duas fun��es principais: Mediar a ades�o das plaquetas ao subendot�lio lesado: funciona como uma ponte entre receptores da plaqueta

(glicoprote�na Ib, principalmente) e o subendot�lio lesado. Para que ocorra a ades�o �s plaquetas � necessario a presen�a de grandes mult�meros do FvW.

Manter os n�veis plasm�ticos do fator VIII (prote�na procoagulante): o FvW liga-se a fator VIII, alentecendo (evitando) sua degrada��o.

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Portanto, em casos de deficiência de FvW, independente da causa (hereditária ou não), o fator VIII passa a circular de forma desprotegida, podendo cursar com deficiência deste fator, simulando sangramentos que outrora vimos como típicos da hemofilia (hemartrose, epistaxes, etc.).

CLASSIFICAÇÃO Tipo 1: é o tipo mais comum, entre 60-80% dos casos. É um defeito quantitativo leve, em que a concetração do

FvW fica entre 20-50% do valor normal. Causa sangramentos de leve a moderado.

Tipo 2: é um defeito qualitativo (funcional) e acomete entre 20-30% dos casos. Neste caso, o indivíduo apresenta quantidades normais de FvW, mas que não funciona corretamente. Possui 4 subtipos:

2A: subtipo mais comum. Neste caso o FvW tem dificuldade de unir-se às plaquetas e há diminuição da presença de grandes multímeros.

2B: o FvW tem grande afinidade de união às plaquetas, por isso diminui a circulação livre do FvW. 2M: não há ausência dos grandes multímeros porém eles não tem a mesma capacidade de ligação às plaquetas. 2N: o FvW perde a capacidade de ligação com o Fator VIII (cursando com características clínicas semelhantes à

hemofilia, sendo necessário diagnóstico diferencial com esta patologia).

Tipo 3: é o tipo mais grave, caracterizado pela deficiência total do FvW. O paciente tem sangramentos profundos.

Doença de von Willebrand Adquirida: está relacionada a outras patologias como doenças linfóides, mieloma múltiplo, macroglobulinemia, doenças mieloproliferativas, alguns tumores, algumas doenças autoimunes entre outras. De um modo geral ela pode ser ocasionada por anticorpos anti-FvW ou não.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Sangramentos de leve a moderado que variam com a intensidade da doença. Hematomas Sangramentos menstruais prolongados (menorragia) Sangramentos nasais Sangramentos excessivos após pequenos cortes Sangramentos após extração dentária ou outra cirurgia. Gengivorragia, equimoses frequentes

DIAGNÓSTICODeve-se levar em conta a presença dos sintomas, história familiar (já que a doença é de herança genética) e

estudos laboratoriais. Seu diagnóstico laboratorial é difícil principalmente no que diz respeito a classificação. Testes auxiliares:

o TTPA (tempo de tromboplastina parcialmente ativado): encontra-se prolongado nos casos de deficiência de FvW (em alguns casos devido a baixa de fator VIII) assim como tempo de sangramento.

o Tempo de sangramento: estará aumentado.o Dosagem de fator VIII: como o FvW protege o fator VIII, sua falta ocasionará a degradação deste fator e,

consequente, sua diminuição. Porém a simples dosagem baixa de fator VIII não diagnostica definitivamente a doença de von Willebrand, já que o Fator VIII diminui nos casos de hemofilia A.

o Contagem de plaquetas: geralmente apresenta-se normal a todos os tipos, com exceção do tipo 2B que tem uma leve diminuição.

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Testes específicos:o Dosagem de antígeno de von Willebrand: se mostra reduzido, de uma maneira geral. A dosagem é feita

por ensaio imunológico este teste apresenta boa resposta para os tipos 1 e 3, ja que nem sempre os casos do tipo 2 apresentam baixa na concentração de FvW.

o Agregação induzida pela Ristocetina reduzida (teste de adesão plaquetária com Ristocetina): o plasma rico em plaquetas do paciente é colocado em contato com a ristocetina (um antibiótico que facilita a liberação de estoques de fator VIII); o paciente normal apresenta agregação; quando há deficiência do FvW, há falta de de agregação, sendo que o tipo 2B tem aumento na sensibilidade de aglutinação mesmo em concetrações menores.

TRATAMENTO Evitar drogas antiplaquetárias (qualquer comprimido que contenha AAS) Crioprecipitado: é um componente do sangue rico em FvWB, tendo a desvantagem do risco maior de

transmissão infecciosa, mas a vantagem do baixo custo. DDAVP ou desmopressina (0,3mg/kg diluido em 50ml SF): análogo do hormônio vasopressina cuja função é

aumentar o nível plasmático do FvW através da libertação dos depósitos endoteliais do mesmo. Concentrados de Fator VIII: sabendo que este fator pode estar diminuído frente à carência de FvW, podemos

lançar mão de seu uso. Complexo de pró-trombina ativado (Prothromplex®) Drogas antifibrinolíticas: podem ser suficientes para permitir que um paciente possa fazer pequenas cirurgias

dentárias, por exemplo. O ácido epsilon-aminocapróico (EACA, 6g VO 6/6h durante 3-4 dias após o procedimento) e o ácido tranexâmico (TXA, 25mg/Kg VO 6/6h) são os dois mais utilizados. Essas drogas inibem a ativação do plasminogênio aderido à fibrina, sendo mais eficazes contra hemorragias na mucosa oral.

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS(Professora Flávia Cristina Fernandes Pimenta)

As coagulopatias adquiridas estão associadas a múltiplas alterações da coagulação (no que diz respeito, portanto, ao mecanismo de hemostasia secundária), sendo que a deficiência de Vitamina K e as hepatopatias se configuram entre as mais comuns em animais. O diagnóstico se dá pelas características clínicas e pelos resultados dos testes como tempo de pró-trombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPA) e tempo de trombina (TT).

Ao se estabelecer o diagnóstico de uma coagulopatia, se faz necessário diferenciá-la sob o ponto de vista etiopatogênico (se é hereditária ou adquirida; ver OBS1) e, não menos importante, diferenciá-la de distúrbios que envolvem a hemostasia primária (como as púrpuras, por exemplo; ver OBS2).

As coagulopatias adquiridas se diferenciam das hereditárias em vários pontos. Enquanto as desordens hereditárias possuem características clínicas típicas de uma coagulopatia e anormalidades características no coagulograma, as coagulopatias adquiridas geralmente cursam com anormalidades múltiplas na hemostasia, às vezes associadas à trombocitopenia. Muitas vezes, o sangramento é apenas mais uma das complicações da doença de base que levou ao distúrbio hemostático.

OBS1: O diagnóstico das coagulopatias adquiridas inicia-se pela anamnese, através da análise da história clínica do paciente, com relação principalmente à ocorrência de sangramentos anteriores. Isto é importante pois, para pacientes atendidos com queixas de sangramento, o médico tem por obrigação saber diferenciar se a coagulopatia é de origem hereditária e adquirida. O relato de sangramentos anteriores, ou ainda na ocasião do nascimento/infância, falam a favor de coagulopatia hereditária.OBS2: Outra forma importante de diferenciar as coagulopatias, do ponto de vista diagnóstico, se faz com relação às púrpuras, uma vez que estas estão envolvidas com distúrbios da hemostasia primária, enquanto que as coagulopatias, de um modo geral, estão relacionadas com distúrbios da hemostasia secundária. As coagulopatias, geralmente, se apresentam na forma de sangramentos tumorais (hematomas, hemartroses, sangramentos articulares, etc.); as púrpuras, por sua vez, se apresentam mais comumente na forma de sangramentos planos (petéquias e equimoses).

MECANISMOS FISIOPATOL�GICOSIdentificada a coagulopatia adquirida e feita a sua diferenciação com distúrbios hereditários e distúrbios da

hemostasia primária, a próxima etapa é saber classificar a coagulopatia quanto a sua etiopatogenia, analisando os seguintes mecanismos:

Deficiência de vitamina K: a deficiência de vitamina K pode ocorrer por problema gastrintestinal crônico como má absorção e administração por longo tempo de terapia com sulfanilamida e antibióticos de amplo espectro de ação. Pode ocorrer também em pacientes que não nascem em ambiente hospitalar, e que por isso, não são submetidos à reposição de vitamina K (o que seria importante para evitar a doença hemorrágica do RN, visto que o bebê tem deficiência relativa de fatores da coagulação).

Hepatopatias: cursam com consumo de todos os fatores da coagulação, já que o fígado participa direta ou indiretamente da formação de todos os fatores de coagulação.

Anticoagulantes circulantes: ocorre comumente naqueles pacientes que são portadores de hemofilia e, que de tanto repor o fator VIII, deficiente para seu tipo específico de hemofilia, experimenta a formação de anticorpos contra este fator, e passa a não responder mais à terapia.

Consumo exagerado: característico em pacientes politraumatizados com sangramentos intensos, hemorragias digestivas difusas e intensas.

DEFICI�NCIA DE VITAMINA KA vitamina K é um co-fator fundamental para a gamacarboxilação hepática dos fatores D, VII, IX e X, além dos

anticoagulantes endógenos proteína C e proteína S. Sem a vitamina K estes fatores têm o seu efeito prejudicado pela falta da terceira carboxila nos resíduos de ácido glutâmico. Este radical é fundamental para a interação com o fosfolipídio plaquetário e com o cálcio ionizado.

FISIOLOGIA DA VITAMINA KA vitamina K apresenta três formas de apresentação: Fitoquinona (K1); Menaquinona (K2); e Menadiona (K3).

Apresenta como fonte alimentos de origem animal, como a carne e fígado. Sua absorção acontece no intestino delgado.Sua importância da coagulação diz respeito aos fatores II, VII, IX e X, proteína C e S são dependentes da

vitamina K para sua atuação através da gamacarboxilação. O que ocorre é que os fatores II, VII, IX e X, são monovalentes e, com isso, não se ligam ao cálcio (co-fator

fundamental durante toda a cascata da coagulação). Para que o cálcio se liga a estes fatores, é necessário uma nova carboxilação, o que torna a molécula bivalente e possibilita a ligação com o cálcio. Essa reação química é proporcionada pela vitamina K.

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Dessa forma, na defici�ncia de vitamina K, os fatores II, VII, IX e X, a prote�na C e S, s�o produzidos, mas n�o participam da cascata de coagula��o uma vez que eles n�o se tornam bivalentes e n�o se ligam ao c�lcio, o que configura uma situa��o que impede a passagem entre as fases da cascata da coagula��o.

OBS3: Como veremos adiante, este mecanismo leva a altera��es no tempo de pr�-trombina (TP), respons�vel por avaliar a fun��o do fator VII, sendo este o primeiro exame que se altera.OBS4: No tratamento das tromboses, os medicamentos utilizados, como os Cumar�nicos (Warfarin – Marevan¥; Dicumarol), determinam uma inibi��o da gamacarboxila��o dos fatores II, VII, IX e X, e prote�na C e S.

ETIOLOGIA Condi��es cl�nicas relacionadas com a defici�ncia da vitamina K. O rec�m-nato, por exemplo, tem baixas

reservas de vitamina K e fica propenso � sua car�ncia, principalmente se for prematuro e alimentado exclusivamente com leite materno (pobre em vitamina K). A doen�a hemorr�gica do rec�m-nato (como � chamada esta entidade) pode ser prevenida ou tratada pela aplica��o parenteral de vitamina K 1mg.

Baixa ingest�o de fontes de vitamina K: f�gado, vegetais de folhas verdes (espinafre, couve-flor, repolho), leite, tomate, arroz integral, ervilha, �leos vegetais, sementes de soja, ch� verde, gema de ovo, aveia, trigo integral, batatas, aspargos, pepinos, manteiga, queijo, carne de vaca e de porco, presunto, cenouras e milho.

Baixa absor��o: S�ndrome de m� absor��o: altera��es anat�micas ou fisiol�gicas que acometem o intestino delgado. Colelit�ase, coledocolit�ase, f�stula biliar: por ser uma mol�cula lipossol�vel, as doen�as que afetam as vias biliares

determinando uma obstru��o a sa�da dos sais biliares, determina uma absor��o deficiente de vitamina K. Por isso, esses pacientes apresentam defici�ncia de vitamina K, e antes do procedimento cir�rgico deve-se realizar um coagulograma e repor vitamina K se necess�rio.

Antibioticoterapia oral prolongada: alteram as bact�rias intestinais. Uso de Cumar�nicos: Warfarin.

DIAGNÓSTICONesses pacientes a principal forma de realizar o diagn�stico � atrav�s do tempo de atividade de protrombina

(TAP ou TP) que avalia o fator VII, sendo o primeiro par�metro que se altera no coagulograma. Como o fator VII � o fator de menor meia-vida, logo fica deficiente na car�ncia de vitamina K. Assim, o TP alarga

mais (alcan�ando um n�vel de INR acima do limite esperado para o normal que � 1,2) e muito antes do TTPA, devendoser o par�metro utilizado para a suspeita diagnostica e controle terap�utico. Depois, a defici�ncia dos fatores II (hipoprotrombinemia), IX e X fazem alargar tamb�m o TTPA (o que � menos comum nesta defici�ncia).

TRATAMENTOO tratamento � a reposi��o da vitamina 10mg parenteral, restaurando a hemostasia em 10-12h. A via pode ser

subcut�nea ou venosa. A administra��o intramuscular pode acarretar na forma��o de hematoma. O plasma fresco congelado � utilizado nos casos de urg�ncia hemorr�gica.

Caso o paciente apresente uma condi��o n�o muito grave (como por exemplo, uma colelit�ase), e o procedimento cir�rgico est� pr�ximo de ser realizado, pode-se fazer uma reposi��o intramuscular de vitamina K. Caso necessite de uma atividade mais imediata, pode-se realizar a administra��o da forma hidrof�lica, por via IV. Entretanto, nas duas formas de administra��o, os fatores ser�o produzidos somente depois de 24 horas.

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ENFERMIDADE HEMORRÁGICA DO RECÉM-NASCIDOA enfermidade hemorrágica do RN consiste em uma condição de deficiência de vitamina K, em que o RN não

recebe uma dose profilática de vitamina K logo após o nascimento. Geralmente apresentam sintomas nos primeiros dias de nascimento através de sangramentos no coto umbilical.

O diagnóstico diferencial é feita principalmente com coagulação intravascular disseminada (CIVD) e infecções neonatais. Laboratorialmente, o hemograma se mostra normal para o RN, mas, no coagulograma, percebe-se uma elevação do tempo de protrombina.

O tratamento consiste na reposição da vitamina nos casos leves; nos casos em que há sangramentos generalizados e hemorragias digestivas, pode ser necessária a administração de complexos pró-trombínicos (que consiste em um hemoderivado que possui os fatores II, VII, IX e X).

HEPATOPATIASO hepatócito sintetiza todos os fatores da coagulação. Portanto, quando há sofrimento hepático, poderá se

desenvolver uma coagulopatia por deficiência de diversos fatores, da via intrínseca (IX, XI, VIII), extrínseca (Vil) e comum (I, II, X, V) da coagulação. A gama-carboxilação dos fatores do complexo protrombínico (II, VII, IX, X) está deficiente, especialmente do fator VII, razão pela qual predomina o alargamento do TP, como acontece na deficiência de vitamina K e no uso de cumarínicos.

Como também é o fígado que sintetiza os anticoagulantes endógenos anti trombina III, proteína C e proteína S, estes encontram-se depletados na insuficiência hepática, predispondo à trombose e à CIVD. Finalmente, a não-depuração hepática do tPA (ativador do plasminogênio tecidual), pode determinar um estado de hiperfibrinólise primária (ver adiante). A esplenomegalia congestiva também pode justificar uma trombocitopenia moderada.

HISTÓRIA CLÍNICAA história clínica destes pacientes revela histórico de hepatopatia crônica. Geralmente, esses pacientes

apresentam fenômenos vasculares, ginecomastia, telangiectasias, atrofia testicular, hipertensão portal, varizes esofagianas, entre outros achados que sugerem uma insuficiência hepática.

ACHADOS LABORATORIAISOs exames a serem solicitados incluem o hemograma, o coagulograma e dosagem de fibrinogênio para

realização do diagnóstico diferencial com CIVD (pois nos hepatopatas, esta está normal). Plaquetopenia no hemograma Deficiência de fatores de coagulação: altera tanto o tempo de protrombina (TP) como tempo de tromboplastina

parcial ativado (TTPA). Sendo esta uma forma de diferenciação da coagulopatia por vitamina K, já que nesta observa-se somente uma elevação da TP.

Exacerbação da fibrinogenólise, com tendências ao sangramento Tendência trombótica: deficiência de Antitrombina, proteínas C e S

TRATAMENTO Reposição de vitamina K; Complexo protrombínico (Prothromplex®): quando o paciente apresenta sangramentos ativos. Plasma fresco congelado: para casos de hemorragia grave e com sangramento digestivo com risco de choque.

INIBIDORES CIRCULANTES DOS FATORES DA COAGULA��OO aparecimento de auto-anticorpos anti-fator VIII (do tipo IgG) pode ocorrer em algumas circunstâncias da

prática médica, tal como (1) o hemofílico A que recebeu componentes do sangue; (2) na puérpera; (3) no lúpus eritematoso sistêmico; e (4) em algumas imunodeficiências. Este anticorpo inativa o fator VIII, provocando uma diátese hemorrágica, às vezes, bastante grave

A presença de anticoagulantes circulantes é comum em pacientes hemofílicos que são submetidos à reposição dos fatores deficiências (VIII para hemofilia tipo A; IX para hemofilia tipo B) e que apresentam a formação de anticorpos contra estes fatores.

ETIOLOGIAS Presença de inibidores na hemofilia: o uso crônico dos fatores de coagulação estimula a formação de anticorpos

contra os fatores que são infundidos no paciente. Doenças auto-imunes: LES Uso de medicamentos: principalmente penicilina e eventualmente a procainamida.

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DIAGNÓSTICOO diagn�stico pode ser sugerido diante de um quadro de paciente hemof�lico com sangramentos de dif�cil

controle e refrat�rios � reposi��o de fator VIII. O coagulograma revela um TTPA bem alargado e um TP normal ou alargado. O quadro pode ser agudo e auto-limitado ou se cronificar.

TRATAMENTOSabe-se, portanto, que o paciente n�o responde � reposi��o de crioprecipitado, plasma fresco congelado ou

fator VIII purificado, pois o anticorpo inibe o fator VIII ex�geno tamb�m.A alternativa mais vi�vel � a infus�o do concentrado de complexo protromb�nico – o Prothromplex – por conter

pequenas quantidades dos fatores II, IX e X ativados, “desviando” a utiliza��o do fator VIII na cascata da coagula��o. Entre os hemoderivados, somente o Prothromplex controla a hemorragia destes pacientes.

A plasmaferese e o uso de imunossupressores (ex.: ciclofosfamida) pode ser necess�rio nos casos cr�nicos e refrat�rios.

COAGULA��O INTRAVASCULAR DISSEMINADAA coagula��o intravascular disseminada (CIVD) configura uma express�o cl�nica de diversas doen�as sist�micas

graves. Trata-se de uma grave desordem adquirida da hemostasia, relacionada a doen�as n�o menos graves, como a sepse bacteriana por Gram negativos (ex.: meningococo, enterobact�rias, pseudomonas), as complica��es obst�tricas (descolamento prematuro de placenta, feto morto retido, embolia amni�tica), neoplasias malignas (adenocarcinoma mucinoso, LMA promieloc�tica - M3), politrauma, grande queimado, hem�lise intravascular aguda etc.

Como o pr�prio termo sugere, a CIVD � caracterizada pela forma��o de trombos principalmente na microcircula��o sist�mica levando ao consumo de todos os fatores da coagula��o, ou seja, � uma coagulopatia adquirida por consumo de fatores.

A CIVD � abordada neste cap�tulo pois ela tamb�m � considerada uma coagulopatia adquirida, caracterizada pelo consumo de fatores da coagula��o. Na fase inicial, caracteriza uma doen�a pr�-tromb�tica, induzindo a trombose generalizada. Nesta fase, n�o existem exames laboratoriais que possam sugerir CIVD, da� a import�ncia das correla��es cl�nicas do paciente (quando diagnosticada em fase inicial, o tratamento pode ser feito com anticoagulantes, como a heparina).

IMPORTÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA Estima-se que 4 em cada 1.000 admiss�es hospitalares apresentam CIVD, tendo uma alta incid�ncia em

pacientes hospitalizados e em UTI. Faz parte da tr�ade da morte � uma patologia grave que, se n�o diagnosticada na sua fase preventiva, leva o paciente ao �bito muito

frequentemente. Est� associada a dezenas de situa��es cl�nicas

FISIOPATOLOGIAA CIVD � uma s�ndrome adquirida caracterizada por coagulação

intravascular sistêmica, em que h� uma deposi��o intravascular de fibrina, a qual recruta plaquetas e forma microtrombos em vasos de pequeno e m�dio calibre, acarretando em isquemia de diversos �rg�os, podendo cursar com falência múltipla de órgãos.

Al�m disso, essa ativa��o sist�mica da coagula��o vai produzir uma deple��o de plaquetas e fatores da coagula��o, predispondo a fen�menos hemorr�gicos, podendo levar ao �bito.

Quando o diagn�stico � feito na fase hemorr�gica, mesmo que haja controle desta, j� houve uma isquemia generalizada e, com isso, j� existem altera��es irrevers�veis.

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Em resumo, a sequ�ncia fisiopatol�gica da CIVD consiste em: Ativa��o maci�a da coagula��o (a coagula��o sempre caracteriza o evento inicial) Forma��o de m�ltiplos trombos de fibrina Isquemia tecidual Processo persistente – deple��o de fatores da coagula��o e plaquetas Coagulopatia Hemorragias diversas ©bito (se o processo n�o for interrompido)

ETIOPATOGENIA Infec��es diversas com sepse grave: causa mais comum Complica��es obst�tricas (descolamento de placenta, embolia de l�quido amni�tico, reten��o de feto morto) Malignidades (leucemia miel�ide aguda M3, neoplasia g�strica, pr�stata, p�ncreas, pulm�o, c�lon, etc ) Politrauma Grande queimado Acidentes of�dicos Cirrose hep�tica avan�ada M�-forma��es vasculares Hemangioma cavernoso gigante - S�ndrome de Kasabach-Merrit Anafilaxia Pancreatite Aguda Hipotermia

QUADRO CLÍNICO O quadro cl�nico desses pacientes � extremamente heterog�neo, j� que ocorre microtromboses de forma

disseminada, ou seja, h� isquemia de praticamente todos os sistemas do corpo (diferentemente dos casos de TVP, por exemplo, em que geralmente ocasionam sinais cl�nicos locais como dor em membros inferiores, edema, varizes etc). Por isso, a necessidade de se ter uma avalia��o cl�nica mais apurada com os achados laboratoriais desses pacientes.

Clinicamente, podemos identificar duas fases da CIVD: Fase isquêmica: isquemia e necrose de extremidades com gangrena Fase hemorrágica: sangramentos diversos e difusos, espont�neos ou n�o. “O paciente sangra por todos os

orif�cios, tubos e drenos“.

ACHADOS LABORATORIAIS Hemograma: demonstra uma plaquetopenia (trombocitopenia), uma vez que a forma��o de trombos levou ao

consumo exagerado de tais c�lulas. Pode mostrar tamb�m anemia hemol�tica microangiop�tica, com esquiz�citos na periferia.

Anemia hemolítica microangiopática: presen�a de esquiz�citos. Faz o diagn�stico diferencial com p�rpura trombocitop�nica tromb�tica (PPT), pois nesta patologia n�o h� altera��es da TTPA e TP nem de fibrinog�nio, diferentemente da CIVD.

Coagulograma: aumento do tempo de Tromboplastina ativado e o tempo de protrombina Hipo ou Afibrinogenemia: < 70-100mg/dL Elevação dos produtos de degradação de fibrina (PDF): o D-d�mero � um PDF de significado especial, pois

s� � liberado pela degrada��o direta dos pol�meros de fibrina, e n�o dos mon�meros ou do fibrinog�nio. Ou seja, aparece quando a fibrin�lise � resultado da forma��o pr�via de trombos. Na fibrin�lise prim�ria (uma outra entidade), os PDFF est�o elevados, mas o D-d�mero est� normal. A dosagem do D-d�mero n�o tem valor quando o paciente realizou algum procedimento cir�rgico ou politraumatizado, pois nessas condi��es h� forma��o de fibrina.

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OBS5: Não existem exames específicos para CIVD e, por isso, o médico sempre deve fazer uma associação de dados clínicos e os riscos que uma patologia de base tem de evoluir para uma CIVD. Com isso, devemos desconfiar de CIVD diante de uma doença primária sabidamente associada a quadro clínico compatível e dados laboratoriais compatíveis(plaquetopenia + hipofibrinogenemia + elevação de D-Dímero). Neste caso, já podemos iniciar uma terapia profiláticacom heparina.OBS6: Ao longo deste capítulo, observamos que os dados colhidos nos exames laboratoriais são bastante importantes para o diagnóstico diferencial entre as coaguloptias, por exemplo:

Deficiência de vitamina K: TP prolongado apenas. Hepatopatias: TP e TTPA prolongados. CIVD: TP e TTPA prolongados; fibrinogênio diminuído ou ausente.

FORMAS CLÍNICAS DA CIVD Forma aguda: relacionada à sepse, trauma, complicações obstétricas, LMA. O consumo de fatores da

coagulação e de plaquetas não consegue ser compensado por um aumento da produção hepática e medular. Estes pacientes se manifestam muito mais com sangramento.

Forma Crônica: quase sempre relacionada a tumores sólidos secretores de fator tecidual. Como há uma resposta compensatória hepática e medular, o consumo excessivo de fatores da coagulação e de plaquetas é reposto. As manifestações principais passam a ser de repetidas tromboses.

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOSO diagnóstico de CIVD agudo deve ser suspeitado em qualquer paciente grave, com os fatores de risco

previamente assinalados, que se apresenta com diátese hemorrágica (hemorragia cutâneo-mucosa, gastrointestinal, pulmonar, cerebral etc.). A hemostasia primária está prejudicada principalmente pelo consumo plaquetário(trombocitopenia).

Os critérios que definem o diagnóstico são: Hipofibrinogenemia (< 70-100mg/dL) Aumento dos PDF, especialmente o D-dímero. Alargamento do TTPA, do TP e do TT (tempo de trombina) Trombocitopenia Anemia hemolítica com esquizócitos

TRATAMENTO Tratamento da doença de base; Medida de suporte: A conduta transfusional deve ser indicada apenas se sangramento ativo ou procedimento

invasivo. Com isso, incluímos reposição de plaquetas, hemácias. Plasma fresco congelado: é utilizado por possuir todos os fatores de coagulação 20ml/kg/dia. Crioprecipitado: no plasma tem pouco fibrinogênio enquanto nesta há uma alta concentração de fibrinogênio. Concentrado de plaquetas: naqueles pacientes que apresentam sangramentos intensos. Heparina em baixas doses: controverso Infusão intravenosa de proteína C ativada: sepse, caro e de difícil acesso.

PROGNÓSTICOO prognóstico da CIVD não é bom, já que reflete uma doença de base geralmente muito grave. Estima-se uma

mortalidade entre 40-80% em casos de sepse, politrauma e grande queimado. Não se sabe se o mecanismo de óbito é pela própria CIVD ou simplesmente pela SIRS.

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MED RESUMOS 2011ELOY, Yuri Leite; NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA____________________________

TROMBOFILIAS(Professora Flávia Pimenta)

O sistema da hemostasia e coagula��o, vistos em cap�tulos anteriores, funcionam mediante mecanismos de grande perfei��o, impedindo que o indiv�duo venha a �bito por hemorragias, especialmente nas condi��es de trauma. Podemos citar, por exemplo, o sangramento de pacientes v�timas de trauma ou submetidos a processos cir�rgicos � rapidamente estabilizado, caso o seu sistema de hemostasia esteja funcionante, de modo que ele n�o provoca nenhuma ou pouca altera��o cl�nica ao paciente. Ao contr�rio daqueles pacientes com altera��es da hemostasia, que podem vir a �bito por hemorragias ap�s uma simples extra��o dent�ria.

Para se ter no��o da perfei��o desse sistema, devemos tomar nota que o sangue � capaz de mudar seu estado f�sico para promover uma hemostasia adequada assim que detecta sangramentos, deixando o seu estado l�quido fisiol�gico e passando por uma s�rie de rea��es qu�micas e f�sicas at� formar co�gulos, unidades s�lidas constitu�das por componentes do sangue.

O processo de hemostasia fisiol�gica depende basicamente de dois componentes principais: coagula��o e anticoagula��o. Quando ocorre a forma��o do co�gulo, h� uma ativa��o dos fatores da cascata da coagula��o. Ap�s tr�s dias, aproximadamente, os co�gulos formados devem ser removidos, e os fatores que foram ativados pela cascata da coagula��o, passam a ser liberados para a corrente sangu�nea.

Qualquer um desses fatores pode reiniciar o processo da cascata da coagula��o, havendo a forma��o de novos co�gulos em regi�es desnecess�rias. Com isso, podemos dizer que n�o � proveitoso para o organismo apresentar uma s�rie de fatores da coagula��o ativados circulantes na corrente sangu�nea. Por esse motivo, o organismo possui o sistema da anticoagulação. Entre os fatores que importam para manuten��o desse sistema s�o:

Fluxo sanguíneo: que circula rapidamente de modo que impede com que os fatores entrem em contato com o endot�lio. Fígado: funcionando como um filtro, ou seja, na mesma intensidade que forma esses fatores, tamb�m seq�estra e inativa

boa parte destes quando circulam na corrente sangu�nea. Proteínas do sistema da anticoagulação: inativam o restante dos fatores de coagula��o que n�o foram inativados pelo

f�gado. Uma das mais importantes � a antitrombina III. As proteína C e S s�o respons�veis pela inativa��o dos fatores da coagula��o que s�o dependentes da vitamina K (s�o eles: II, VII, IX, X).

Quando alguns desses mecanismos citados acima falham, haver� uma forma��o de trombos arteriais e venosos desnecess�rios, podendo manifestar doen�as graves, como � o caso da CIVD. Desta forma podemos definir as trombofilias como um grupo de patologias em que o sistema da anticoagula��o n�o funciona adequadamente.

Os trombos que s�o formados devido a essas patologias podem ser de tamanhos variados: pequenos,acometendo a microcircula��o e gerando uma coagulopatia de consumo; ou grandes, gerando isquemia em territ�riosimportantes (como a trombose de veia porta, trombose retiniana, trombose de veias safenas, trombose de membrosinferiores – este �ltimo apresenta um papel importante, pois quando os trombos se desprendem, podem se impactar nos ramos arteriais pulmonares ocasionando uma embolia pulmonar, condi��o alta morbidade e mortalidade). Entre as causas de um sistema de anticoagula��o falho, temos as etiologias heredit�rias e adquiridas.

ANTICOAGULANTES END�GENOSCada mililitro de sangue cont�m uma quantidade de fatores de coagula��o necess�ria para coagular todo o

fibrinog�nio corporal em apenas 15 segundos. Contudo, existe um sistema regulador que funciona como uma esp�cie de “freio” desse sistema. S�o os anticoagulantes endógenos. Estas subst�ncias s�o ativadas juntamente com o sistema da coagula��o. Os principais s�o: antitrombina III, prote�na C, prote�na S e TFPI.

A antitrombina III liga-se aos principais fatores da coagula��o das vias intr�nseca e comum (especialmente a trombina e o fator Xa), inativando-os. A heparina pode complexar-se com a antitrombina III, aumentando bastante o seu poder anticoagulante.

A prote�na C precisa ser ativada pela trombina para adquirir o seu efeito anticoagulante, inativando dois importantes cofatores da coagula��o - fator VIIIa (via intr�nseca) e fator Va (via comum).

A prote�na S aumenta o efeito anticoagulante da prote�na C ativada. O TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) inibe o complexo fator tecidual-fator VIIa, que converte o fator X em Xa

pela via extr�nseca.

Vale ressaltar que tanto a prote�na C como a prote�na S t�m a sua s�ntese realizada no hepat�cito e depende da vitamina K (pois precisa da rea��o de gama-carboxila��o).

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CONCEITOS B�SICOS

TRÍADE DE VIRCHOWOs fatores de risco para ocorrência de trombose,

especialmente naqueles pacientes com idade inferior a 50 anos já são conhecidos e demonstrados pela tríade de Virchow, que leva em consideração os três parâmetros descritos abaixo:

Lesão endotelial Estase circulatória Estado de hipercoagulabilidade (mecanismo da trombofilia)

Para ocorrência de trombose inesperada em pacientes com idade inferior a 50 anos, deve-se ter pelo menos um dos três fatores descritos acima. Sempre que houver trombose inesperada em pacientes com menos de 50 anos, devemos suspeitar de trombofilia.

Assim, por muitos anos, pensou-se, por exemplo, que uma imobilização de tornozelo podia levar a trombose devido à estase venosa, da mesma forma, grandes cirurgias, levavam a formação de muitos trombos. Atualmente, sabe-se que se esses pacientes, imobilizados e/ou em pós-operatório, apresentam trombose com menos de 50 anos,possivelmente são portadores de hipercoagulabilidade sanguínea (uma condição que pode caracterizar trombofilias).

De acordo com esses conceitos, Virchow afirmou que o endotélio vascular em estado intacto é um complexo estrutural ativamente antitrombótico, tornando-se pró-trombótico quando ativado ou danificado. Com isso, conclui que a trombose resulta de um desequilíbrio entre fatores prócoagulantes e mecanismos de proteção (anticoagulantes) em favor da trombogênese.

Para o entendermos as afirmações e conclusões de Virchow, devemos conhecer os fatores que predispõem a trombose e antitrombogênicos:

Fatores trombogênicos Perturbação Endotelial Exposição das células subendoteliais após

lesão Ativação plaquetária pela circulação através

de moléculas agonistas Ativação da cascata de coagulação Estase venosa Inibição da Fibrinólise

Mecanismos de proteção (anticoagulantes) Endotélio íntegro Substâncias antitrombóticas liberadas pelo endotélio Neutralização dos fatores de coagulação Redução dos Fatores de coagulação feita pelas proteínas

inibidoras plasmáticas. Fibrinólise Diluição do Coágulo Dissolução do Coágulo de fibrina

Diante desse equilíbrio delicado que o organismo adota para manutenção da hemóstase sanguínea, existe uma série de patologias que podem desviar esse equilíbrio, tanto para um estado de hipercoagulabilidade ou deficiência na formação de trombos, entre as principais temos:

Diabetes Tabagismo Dislipidemias Trauma Cirurgias Doenças inflamatórias Neoplasias malignas

Quimioterápicos Infecções Estresse hemodinâmico Diminuição da tensão de O2 Mediadores como a interleucina-1 Fator de necrose tumoral Trombina Imunocomplexos

OBS1: A coagulação intravascular disseminada (CIVD) é uma manifestação hematológica presente em muitas doenças sistêmicas e deve ser diferenciada da trombofilia. A CIVD é definida como a formação inadvertida de microtrombos na microcirculação ocorrendo de forma disseminada. Isso é importante para diferenciação das trombofilias, uma vez que, nestas, ocorre a formação de trombos em vasos localizados, como por exemplo, a artéria retiniana ou veias dos membros inferiores. Em alguns casos pode ocorrer em mais de um vaso, porém, nunca disseminada como na CIVD.

TIPOS DE TROMBOS

Trombo Venoso.A trombose venosa é mais frequente nos membros inferiores, uma vez que,

nesta região, é marcante a presença de um dos componentes da tríade de Virchow: aestase sanguínea, determinada pela própria ação gravitacional.

Já os trombos venosos dos membros superiores estão geralmente associados a procedimentos invasivos, como punções, mais especificamente, punção venosa de subclávia, veia jugular interna. Comumente, o estado de hipercoagulabilidade está associado à formação de trombos venosos.

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Trombo Arterial.O trombo arterial geralmente est� associado a doen�as vasculares como a aterosclerose, podendo causar

complica��es isqu�micas em microcircula��es distais e embolias.

Trombo intra-cardíaco.Os trombos card�acos est�o envolvidos com diversas causas tais como:

Válvulas Danificadas: ocorre comumente devido a febre reum�tica, endocardite Endocárdio adjacente a regiões de Infarto do Miocárdio; Câmaras Cardíacas Dilatadas ou Discinéticas: nesses casos a insufici�ncia card�aca promove uma estase

sangu�nea e com isso, predisp�e a forma��o de trombos. Próteses Valvares: pr�teses met�licas – atualmente est�o em desuso.

TROMBOGÊNESEO processo de trombog�nese est� relacionado com a ativa��o endotelial que promove altera��es na produ��o

de vasodilatadores (prostaglandinas e �xido n�trico) e vasoconstritores (endotelinas). Essas altera��es de fluxo altera��es no fluxo sangu�neo levam a inibi��o da atividade fibrinol�tica.

Mecanismos protetores à trombogênese Elabora��o de fatores anticoagulantes pelo endot�lio intacto Inibi��o de fatores de coagula��o pela prote�na C anticoagulante, prote�na S e antitrombina Fibrin�lise reativa Trombomodulina e sulfato de heparina na superf�cie endotelial diminuem a atividade da trombina

Mecanismos ativadores da trombogênese Presen�a de anticoagulante l�pico, que diminui a ativa��o da prote�na C anticoagulante: n�o est� restrito

ao LES, podendo se manifestar em outras doen�as auto-imunes. Anticorpos antifosfol�pides; Neoplasias malignas, infec��es, quimioter�picos; Muta��o na mol�cula do fator V da coagula��o, denominado nestes casos de fator V de Leiden (nessa

forma o Fator V n�o responde a inativa��o promovida pela prote�na C). Causas Heredit�rias:

Defici�ncia de antitrombina. Defici�ncia de prote�nas C ou S Muta��o no gene da protrombina Hiper-homocisteinemia: pode ser adquirida como nos casos de defici�ncia de vitamina B12, ou ainda,

muta��es dos genes precursores das enzimas que participam do mecanismo de absor��o da homociste�na.

CONCEITO DE TROMBIFILIASEntendido os mecanismos que podem levar a trombose, assim como os fatores que s�o respons�veis pela sua

inibi��o, podemos definir trombofilias como: qualquer anormalidade, herdada ou adquirida, associada � tend�ncia aumentada a trombose, por defici�ncia ou falhas no sistema de anticoagula��o (a aus�ncia destes fatores n�o � compat�vel com a vida e, portanto, n�o define trombofilia).

Estima-se que metade dos pacientes com achados cl�nicos de trombofilia tem uma anormalidade detect�vel. Em rela��o � defici�ncia prote�na C, ocorre em 1:200 e 1:500 casos, defici�ncia antitrombina est� entre 1:200 e 1:400 casos e o Fator V de Leiden entre 2:100 e 7:100, sendo este �ltimo o mais comum.

ACHADOS CLÍNICOS Tromboembolismo em pacientes jovens (com

menos que 50 anos) Tromboembolismo venoso em mais de uma

ocasi�o Trombose em s�tios incomuns, como no seio

cavernoso, trombose mesent�rica, trombose de veia porta.

Sinais de insuficiência hepática (o f�gado � produtor da maioria dos fatores de coagula��o e de anti-coagula��o).

Hist�ria familiar de tromboembolismo Perdas fetais recorrentes Pr�-ecl�mpsia e S�ndrome HELLP – hem�lise

associada a eleva��o das enzimas hep�ticas eplaquetopenia

Necrose cut�nea induzida por antagonistas da Vitamina K – Cumar�nicos

Resist�ncia a heparina – ocorre nas situa��es em que h� uma defici�ncia severa de antitrombina.

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TROMBOFILIAS HEREDIT�RIAS (HERDADAS)As trombofilias heredit�rias mais comuns s�o:

Fator V de Leiden (causa mais comum e mais importante). Muta��o da protrombina Defici�ncia de prote�na C e S Antitrombina Aumento de homociste�na

MUTAÇÃO NO FATOR V (FATOR V LEIDEN)A muta��o no fator V causa resist�ncia desse fator � inativa��o pela prote�na C ativada, por modifica��o de sua

estrutura. A preval�ncia em pacientes com tromboembolismo varia entre 20 e 50% e na popula��o caucasiana, popula��o normal em torno de 5%.

Fisiopatologia.Em pessoas normais, o fator V funciona como um cofator que permite o fator X ativar a enzima trombina. A

trombina, por sua vez, converte o fibrog�nio em fibrina, formando um manto que bloueia a passagem do sangue e que normalmente � respons�vel pela coagula��o de machucados e les�es externas, estancando naturalmente uma essa hemorragia. A prote�na C funciona como um anticoagulante natural que limita a exten��o da coagula��o necess�ria para estancar a hemorragia, diminuindo a a��o do fator V.

O Fator V de Leiden � uma condi��o autoss�mica dominante que resulta numa dificuldade do fator V ser desativado pela prote�na C ativada, favorecendo uma coagula��o excessiva, e, em alguns casos, formar trombos (trombose), obstruindo as vias circulat�rias.

O gene que codifica essa prote�na � referido como F5. A muta��o desse gene (polimorfismo de nucleot�deo simples) est� localizado no �xon 10 do cromossomo 1.

Achados Clínicos. Tromboembolismo venoso; Tromboflebites superficiais; Tromboses em s�tios n�o usuais; Tromboses arteriais na inf�ncia;

I.A.M. em mulheres jovens; Perda fetal; Prematuridade.

Achados Laboratoriais.O Fator V de Leiden pode ser diagnosticado com precis�o atrav�s de exames de DNA espec�ficos que s�o

capazes de identificar a aus�ncia do gene mutante, ou na presen�a dele, diferenciar a condi��o heterozig�tica (menos grave) da condi��o homozig�tica (mais grave). Portanto, devemos realizar pesquisa e identificar a muta��o (atrav�s de estudos de biologia molecular) para forma��o do Fator V de Leiden.

Tratamento.O tratamento desta condi��o se baseia na anticoagula��o profil�tica para aqueles pacientes j� apresentaram

epis�dios de trombose.

DEFICIÊNCIA DE ANTITROMBINA� uma rara doen�a gen�tica caracterizada pela defici�ncia da antitrombina III, o que ocasiona em defeitos da

inativa��o da trombina (um dos mais importantes fatores de coagula��o, pois atua no final da cascata da coagula��o) e uma leve persist�ncia do fator X ativado.

� uma doen�a de heran�a autoss�mica dominante: tipo I e II. Estima-se que 70% dos indiv�duos com n�veis de 40 a 60% do normal desenvolvem eventos tromboemb�licos antes dos 50 anos. Os pacientes s�o tratados com anticoagulantes ou, mais raramente, com um concentrado de antitrombina.

DEFICIÊNCIA DE ANTITROMBINA ADQUIRIDAPode se manifestar da seguinte forma: (1) CIVD; (2) doen�a hep�tica grave; (3) estados de perda prot�ica. O

tratamento para essas desordens pode ser feito com L-Asparaginase.

Achados clínicos. Tromboembolismo venoso; Tromboflebites superficiais de repeti��o;

Tromboses em s�tios n�o usuais; Perda fetal – hist�rico de pelo menos 2 abortos.

Avaliação laboratorial. Dosagem da antitrombina Demais exames s�o normais

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Tratamento. Anticoagulação profilática Nos casos mais graves, especialmente em RN, pode ser realizada transfusão sanguínea com concentrados de

antitrombina.

DEFICIÊNCIA DE PROTEÍNA CA proteína C é uma proteína vitamina K-dependente, ativada pela trombina. Sua deficiência é explicada por uma

herança autossômica dominante. Com isso, teremos as seguintes possibilidades: Heterozigoto: tromboembolismo venoso recorrente e necrose cutânea induzida pelo warfarin. Homozigoto: púrpura fulminante neonatal, levando a necrose cutânea disseminada, sendo uma condição

incompatível com a vida.

A deficiência da proteína C também pode se manifestar de forma adquirida, como ocorre nos casos de doença hepática grave, síndrome nefrótica (proteinúria), uso de warfarin e desnutrição.

Achados laboratoriais. A deficiência da vitamina C pode ser quantitativa

(tipo I) ou qualitativa (tipo II). O diagnóstico diferencial é estabelecido através da investigação laboratorial (dosagem da proteína C funcional e C antigênica), com teste funcional (avalia a função da proteína) seguido do teste antigênico (determinação quantitativa independentemente da função).

Tratamento.O tratamento de escolha é a anticoagulação profilática. Nos casos mais graves, podemos utilizar concentrados

de proteína C e/ou reposição de complexo protrombínico.

DEFICIÊNCIA DE PROTEÍNA SA proteína S é dita como Vitamina K-dependente (na deficiência de vitamina K, pode ter seus níveis séricos

reduzidos). Estima-se que 60% da proteína S total esta ligada a uma proteína e 40% está na forma livre. Podem-se detectar dois tipos de deficiência:

Tipo I: deficiência quantitativa da fração antigênica (ligada) e livre. Tipo II: deficiência qualitativa da fração livre

A proteína S age como um cofator da proteína C ativada. Nos pacientes heterozigóticos tem expressão clínica quando níveis de proteína S variam entre 15 e 50% do normal.

Achados Clínicos. Tromboembolismo venoso e 25% dos pacientes

poderão desenvolver trombose arterial, incluindo AVC isquêmico.

Tromboses em sítios não usuais, tromboflebites de repetição.

Perdas fetais.

Avaliação Laboratorial.Dosagem da proteína S total e da fração livre.

Tratamento.Anticoagulação, quando necessário.

MUTAÇÃO DO GENE DA PROTROMBINACorresponde a 1% da população normal e a 7% de pacientes com trombose venosa. As mutações genéticas

(mais especificamente a mutação 20.210) da protrombina provocam uma elevação das concentrações de protrombina plasmática, facilitando, com isso, a formação de trombos.

Achados clínicos. Tromboembolismo venoso recorrente Trombose arterial na infância

IAM em mulheres jovens. Perdas Fetais

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Achados Laboratoriais.Pesquisa da mutação por biologia molecular.

Tratamento.Anticoagulação, quando necessário.

HIPERHOMOCISTEINEMIAA elevação da homocisteína pode ocorrer de forma adquirida ou hereditária. Seus níveis elevados na corrente

sanguínea provocam danos endoteliais elevando o risco de TVP e trombose arterial (AVC isquêmico, IAM). Hereditária: deficiência enzimática Adquirida: deficiência de ácido fólico, B12, B6; na insuficiência renal

OBS2: Defeitos combinados são comuns e potencializam o risco trombótico. Mulheres com trombofilia herdada possuem um risco aumentado de perda fetal, síndrome HELLP e pré- eclâmpsia. Para ser concretizado o risco desses pacientes deve-se levar em consideração somente aqueles que apresentaram pelo menos dois abortos ou ainda, um aborto e umapré-eclâmpsia.

ANORMALIDADES ADQUIRIDASNo que diz respeito às trombofilias adquiridas, a etiologia mais frequente é a síndrome de anti-fosfolípides

(anticoagulante lúpico e anticorpos anticardiolipina). Nesta situação, ocorre a redução da proteína C anticoagulante. Apesar de receber a denominação de anticoagulante lúpico, essa substância tem uma intensa atividade pró-

trombótica, e está presente principalmente na LES e outras doenças sistêmicas, como artrite reumatóide. Quando associado à LES, aumenta a incidência de tromboembolismo venoso. A incidência anual de tromboembolismo venoso é de 5 a 10 por 1000/ano.

ACHADOS CLÍNICOS Tromboembolismo venoso Trombose venosa em sítios não usuais Tromboses arteriais (AVC isquêmico em idade jovem e oclusão vascular da retina) Abortamentos Perdas fetais recorrentes.

ACHADOS LABORATORIAIS Aumento do TTPA Pesquisa dos anticorpos positiva.

EVENTOS TROMB�TICOS RELACIONADOS AO C�NCEROcorre com uma maior frequência nas neoplasias de pâncreas, ovário, pulmão, carcinomas gastrointestinais.

Nestes pacientes os principais achados clínicos são: tromboses venosas em sítios usuais e não usuais, embolia pulmonar, tromboflebites superficiais migratórias, endocardite trombótica não- bacteriana.

Tem uma incidência aumentada em neoplasias malignas ocultas, que surgem, em geral, 6 a 12 meses após o evento tromboembólico. A associação com quimioterapia (QTX), cirurgias, cateteres potencializa o risco trombótico.

TRATAMENTO DA TROMBOSE (ANTICOAGULA��O FARMACOL�GICA) Heparina Anticoagulantes eficazes por via oral Anticoagulantes inibidores diretos da trombina Drogas antiplaquetárias Drogas trombolíticas (fibrinolíticas)

HEPARINAA heparina tem como principal mecanismo de ação promover um aumento da atividade fibrinolítica da

antitrombina, tornando esta proteína mais hábil para inibir a coagulação. Com isso, conclui-se que a administração de Heparina nos pacientes que não possuem antitrombina não terá efeito satisfatório. As Heparinas são utilizadas na fase aguda, e podem ser divididas em dois tipos para uso clínico, a saber:

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Heparina Padrão (n�o-fracionada ou alto peso molecular): A heparina de alto peso ter seu s�tio de a��o na trombina, inativando essa mol�cula (por ser uma mol�cula maior e, ao se ligar, a antitrombina promove uma maior capacidade de inibi��o dos fatores de coagula��o). A heparina de alto peso molecular inativa principalmente a trombina e os demais fatores da coagula��o).

Heparina de baixo peso molecular (LMWH, lowmolecular-weight heparin): � uma mol�cula estruturalmente menor, que se liga somente a uma mol�cula de antitrombina, tornando a antitrombina menos h�bil a inibir o processo de coagula��o. A heparina de baixo peso molecular inativa principalmente o Fator X da coagula��o.

Heparina Padrão.� uma medica��o mais antiga derivada de extrato animal (Heparina S�dica). Consiste em uma mistura de

mucopolissacar�deos �cidos altamente eletronegativos. � produzida e liberada pelos mast�citos, encontrada em grandes quantidades no f�gado, nos pulm�es, intestino.

Seu mecanismo de A��o: Sua a��o anticoagulante depende de um inibidor end�geno da trombina, ou seja, antitrombina. Essa droga deve ser administrada por via parenteral (intravenosa ou subcut�nea) – � importante saber que por via oral ela n�o � absorvida e por via muscular tamb�m est� contra-indicada devido � forma��o de grande hematoma.

A dose deve ser determinada individualmente e prescrita mais em unidades (UI) do que em miligramas. Entre os benef�cios das vias de administra��o temos: (1) administra��o IV produz efeito anticoagulante imediato e (2) administra��o SC observa-se um in�cio da a��o da droga intervalo de 2 horas para o inicio de atividade.

Outras caracter�sticas s�o: N�o se liga �s prote�nas plasm�ticas N�o � secretada no leite materno N�o atravessa a placenta Fun��o fisiol�gica ainda n�o elucidada � encontrada em diminutas quantidades no sangue circulante A terapia com heparina � feita com o paciente internado Inibe a coagula��o do sangue tanto in vivo quanto in vitro Controle Laboratorial: 2,5x o valor do TTPA prolongado. Ou seja, se o TTPA era de 30, deve ter 60 de TTPA

para ser considerado anticoagulado.

Heparinas de Baixo Peso Molecular.As mol�culas de LMWH cont�m a sequ�ncia necess�ria para a liga��o � antitrombina III, porem n�o tem a

seq��ncia 18-sacaridica necess�ria para a liga��o � trombina. Possui atividade antifator X 2 a 4 vezes maior do que atividade antitrombina. Apresenta maior disponibilidade e efeito mais prolongado.

Sua depura��o independe da dose, sendo mais eficaz no tratamento da TEV. Menor incid�ncia de trombocitop�nica. As principais drogas disponibilizadas para uso s�o:

Enoxaparina (Clexane) Dalteparina (Fragmin) Ardeparina (Normiflo) Tinzaparina (Innohep)

ANTICOAGULANTES ORAISAp�s a utiliza��o da heparina na fase aguda, segue-se com os anticoagulantes orais, cujos principais

representantes s�o: Warfarin e Decumarol. Essas duas drogas inibem a carboxila��o de prote�nas vitamina K-dependentes, inibindo a gera��o de fator Xa e trombina.

Esses anticoagulantes v�o atuar principalmente nos fatores II, VII, IX, X, necessitando de 7 a 10 dias para ter um efeito anticoagulante.

OBS3: O modelo ideal de anticoagulante teria que obedecer aos seguintes crit�rios: Efeito antitromb�tico completo N�o hemorr�gico Sem efeitos colaterais Qualquer via de administra��o Boa biodisponibilidade, 1 - 2x /dia N�o atravessar barreira placent�ria N�o provocar anticorpos N�o animal F�cil obten��o Baixo custo N�o seja necess�rio controle laboratorial

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Outros representantes s�o: Hirudina (derivada de toxinas da sanguessuga, respons�vel por promover a persist�ncia do sangramento nos locais de trauma), Bivalirudina, danaparóide (orgaran), Dabigatrana (Pradaxa –atualmente � liberado apenas para profilaxia de cirurgias ortop�dicas, naqueles pacientes com pr�teses).

OUTRAS DROGAS Inibidores diretos da Trombina Drogas antiplaquet�rias; AAS Trombol�ticas

SCREENING PARA TROMBOFILIAS (INDICAÇÕES) Em todos os pacientes com tromboembolismo idiop�tico ou recorrente. Em pacientes jovens com eventos tromboemb�licos. Na ocorr�ncia de tromboses em s�tios n�o usuais. Hist�ria familiar positiva para trombofilia.

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino; ELOY, Yuri Leite.HEMATOLOGIA

DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÔNICAS(Professora Flávia Cristina Fernandes Pimenta)

As doenças mieloproliferativas crônicas (DMC) constituem um grupo de doenças hematológicas que apresentam os seguintes componentes em comum: (1) corresponder a uma proliferação clonal de elementos hemopoéticos totipotentes; (2) apresentar aspectos histológicos que frequentemente se sobrepõem, ou seja, de proliferação dos elementos hemopoéticos, por vezes com pouco ou nenhum componente displásico à morfologia; (3) apresentar hematopoese eficaz, pelo menos nas fases iniciais da doença (diferentemente das SMD); (4) apresentar, em alguma fase da evolução do processo, mielofibrose, a qual pode levar ao esgotamento da hemopoese e, portanto, à morte por insuficiência medular (esta pode ocorrer, também, em decorrência da crise blástica, ou seja, transformação em uma leucemia aguda); (5) ter em comum alguns aspectos clínicos, como a existência de uma fase inicial que pode passar despercebida por muito tempo e mesmo ser diagnosticada em hemogramas de rotina. Esta é seguida por uma fase clínica, com sinais e sintomas, como aumento de uma ou mais das séries hemopoéticas no sangue periférico, esplenomegalia importante, fenômenos circulatórios e vasculares (pletora, tromboses e hemorragias).

As DMC são, portanto, doenças que correm em virtude de mutações na célula precursora da linhagem mielóide, que é a célula precursora mielóide, condicionada a formação de hemácias, granulócitos (basófilos, neutrófilos e eosinófilos), monócitos e plaquetas. Desta forma, as seguintes doenças constituem o grupo que caracterizam a síndrome mieloproliferativa crônica:

Leucemia Mielóide Crônica (LMC) Policitemia Vera Mielofibrose Trombocitemia Essencial

Em cada uma destas doenças, existe o aumento específico da produção de um determinado grupo de células: a LMC caracteriza-se pela produção exagerada de granulócitos neutrófilos; na Policitemia Vera, existe um aumento dos níveis de hematócrito e hemoglobina; a Mielofibrose é caracterizada por fibrose da medula óssea, esplenomegalia e hematopoiese extramedular; na Trombocitemia Essencial, como o próprio termo sugere, existe aumento na produção de plaquetas. Muito embora, na fase inicial, as DMC geralmente cursam com aumento de todas as linhagens.

FISIOPATOLOGIAO mecanismo por trás das DMC é bastante simples: uma alteração cromossômica por uma anormalidade

adquirida envolvendo a célula-tronco hematopoética promove a proliferação desordenada de unidades precursoras de grupos celulares da linhagem mielóide. Desta forma, temos:

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Alterações no precursor granulocítico promovem a leucemia mielóide crônica (LMC); Alterações no precursor de células vermelhas provem a policitemia vera; Alterações no precursor de megacariócitos promovem a trombocitose essencial; Alterações que promovam uma fibrose reativa medular podem levar à mielofibrose.

Além do mecanismo fisiopatológico que envolve a gênese destas doenças, nota-se que cada uma delas pode evoluir ou cursar com alterações que possam caracterizar outra doença. Como mostrado no esquema visto na página anterior, a LMC, em até 70% dos casos, pode evoluir para leucemia mielóide aguda na forma de uma crise blástica (ver OBS1), assim como a policitemia vera (10%) e a mielofibrose (10% dos casos). A policitemia vera também pode evoluir, em 30% dos casos, para a mielofibrose.

OBS1: O Imatinibe (Glivec®), um inibidor específico da tirosina-quinase, utilizado no tratamento da LCM diminui, exageradamente, a possível evolução da LMC para uma LMA, reduzindo a porcentagem de 70% para apenas 2%, aproximadamente.

Desta análise, concluímos que, de um modo geral, todas estas doenças podem se apresentar, clinicamente, semelhantes e confundíveis. Na fase inicial de uma Trombocitemia Essencial, por exemplo, além de identificar um aumento de plaquetas, também podemos identificar altos níveis de hemoglobina e hemácias. Somente com a evolução cronológica, cada doença toma um rumo específico, cursando com o aumento individualizado de sua respectiva linhagem.

POLICITEMIA VERAA policitemia vera (também conhecida por policitemia rubra vera) é um distúrbio mieloproliferativo crônico devido

à anormal multiplicação clonal de uma célula progenitora hematopoiética pluripotencial na ausência de estímulo fisiológico reconhecível, em que ocorre superprodução de eritrócitos sobretudo, bem como de granulócitos e plaquetas de fenótipo normal.

FISOPATOLOGIAMutações na stem-cell levam a proliferação das três linhagens de células: granulocítica, eritrocítica e

megacariocítica. Apesar disso, há uma predominância da eritrocitose. Sua etiologia ainda é desconhecida; porém, acredita-se que, em 50% dos casos, haja mutação do gene Janus Kinase 2 (JAK-2).

QUADRO CLÍNICO Síndromes hemorrágicas (25% dos casos) Prurido intenso após o banho; Úlcera péptica (em virtude dos níveis elevados de histamina) Hipertensão arterial sistêmica; Eritromegalia; Ocasionamente, pode haver esplenomegalia. Fenômenos tromboembólicos (> 50% dos pacientes).

Acidentes vasculares encefálicos em 1/3 dos casos Síndrome de Budd-Chiari (10%): caracterizada pela hipertensão portal com hepatomegalia causada pela

obstrução venosa (por trombose) do sistema de drenagem do fígado, frequentemente evoluindo com varizes esofágicas, encefalopatia hepática e coagulopatia por insuficiência hepática.

Síndrome de Hiperviscosidade. Cefaléia Tontura Parestesias

Distúrbios visuais Zumbidos

Na imagem, podemos observar uma paciente do sexo feminino, 68 anos, portadora de policitemia vera, apresentando Hb de 18g/dl e fácieis pletórica. Como se sabe, a faixa de normalidade de hemoglobina de pacientes do sexo feminino está em torno de 12 a 14g/dl.

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DIAGNÓSTICOO diagn�stico da policitemia vera se estabelece atrav�s da an�lise de crit�rios.

Critérios maiores. Hb> 18,5 (H) ou >16,5 (M) ou aumento da massa eritrocit�ria Muta��o JaK -2 e/ou V617F

Critérios menores. Bi�psia de medula �ssea compat�vel Eritropoietina baixa Forma��o de col�nia eritr�ide end�gena (in vitro)

Diagnóstico: 2 crit�rios maiores + 1 menor; ou1 crit�rio maior + 2 crit�rios menores.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS Hipoxemia (doen�a pulmonar ou card�aca,

grandes altitudes) Carboxiemoglobina (uso de tabaco) Certas hemoglobinopatias caracterizadas por

liga��o firme ao O2 Eritrocitose cong�nita (muta��es ativadoras do

receptor Epo ou gene VHL)

Tumores secretores de eritropoietina Doen�a renal c�stica Eritrocitose esp�ria, com redu��o do volume

plasm�tico e massa eritrocit�ria normal alta (sIndrome de Gaisbock)

Outros dist�rbios mieloproliferativos

TRATAMENTOO tratamento destes pacientes tem como objetivo a manuten��o de um hemat�crito menor que 45% para

homens e menor que 43% nas mulheres, o que � facilmente obtido atrav�s da flebotomia. Tais objetivos s�o respons�veis por uma sobrevida global em 7 anos em torno de 80%.

Portanto, o tratamento pode ser feito da seguinte forma: Baixo risco:

o Flebotomia: consiste na retirada do sangue (de, no m�ximo, 10% da volemia) sem que este seja reutilizado de forma terap�utica – �, simplesmente, desprezado. A flebotomia visa a retirada de 0,7ml de sangue/kg de peso para homens e 0,6ml de sangue/kg de peso para mulheres. Naqueles pacientes que apresentam problemas de parestesias e dorm�ncia nos l�bios, podemos associar o uso de Aspirina, 100mg/dia.

Risco intermediário:o Hidroxiuréia: por se tratar de uma doen�a cr�nica, a flebotomia pode se tornar ineficaz (pois, ap�s a

retirada, a medula pode passar a sintetizar novas c�lulas cada vez mais rapidamente). Com isso, podemos associar Hidroxiur�ia e AAS. � o tratamento mais utilizado em termos evolutivos.

Alto risco:o Hidroxiur�ia + AAS 100mg/dia

MIELOFIBROSE� caracterizada por uma prolifera��o de megacari�citos e granul�citos na medula �ssea, o que leva a uma

fibrose reacional da medula. Com isso, as c�lulas medulares permanecem impedidas de sofrer mitose devido � fibrose, o que produz uma migra��o de c�lulas para periferia org�nica, ocasionando uma prolifera��o hematopoi�tica em �rg�os que participaram da hematopoese no per�odo embrion�rio (ou seja, ba�o e f�gado).

QUADRO CLÍNICO E DADOS LABORATORIAIS Sintomas de pancitopenia: anemia (60% dos casos), infec��es e sangramento; associados a aumento de f�gado

e ba�o. Leucoeritroblastose: aumento de leuc�citos e

eritroblastos no sangue circulante. Esplenomegalia (95% dos casos) Hepatomegalia (65% dos casos) Hipertens�o porta e S�ndrome de Budd-Chiari

(trombose de veias supra-hep�ticas). Fen�menos hemorr�gicos (16%) Presen�a de dacri�citos em grande quantidade

(hem�cias em l�grimas) 25% s�o assintom�ticos

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DIAGNÓSTICO Aspira��o de medula �ssea com frequ�ncia � “seca” (dry tap) Bi�psia de medula �ssea: fibrose JAK 2 positivo em 50% casos Hemograma: Leucoeritroblastose + Hem�cias em l�grimas (dacri�citos)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Leucemia miel�ide cr�nica Leucemia neutrofilica cr�nica S�ndromes mielodispl�sicas (SMD) S�ndromes mieloproliferativas cr�nicas S�ndromes mieloproliferativas/mielodispl�sicas

TRATAMENTOAtualmente, n�o h� um tratamento espec�fico para essas doen�as. Podemos lan�ar m�o da Hidroxiur�ia ou

tentar transfus�es sangu�neas, com reposi��o de plaquetas e/ou hem�cias, se necess�rio.

TROMBOCITEMIA ESSENCIALCaracteriza-se por ser uma doen�a mieloproliferativa clonal que envolve primariamente a linhagem

megacarioc�tica. Consiste em um diagn�stico de exclus�o e pode ser biologicamente heterog�nea.Nesses pacientes, h� uma trombocitose cr�nica com n�veis plaquet�rios acima de 600.000 (VN: 150.000 a

400.000 por microlitro de sangue). Quando as plaquetas atingem valores acima de 1 milh�o, j� existem grandes riscos de ocorrer fen�menos tromboemb�licos e hemorr�gicos. Acomete com uma maior frequ�ncia pacientes idosos (6�-7�d�cadas de vida).

QUADRO CLÍNICO Mais de 50% dos pacientes s�o assintom�ticos Sintomas microcirculat�rios (cefal�ia, dist�rbios visuais, auditivos, Reynaud, eritromegalia) Fen�menos tromb�ticos (AIT, isquemia digital) Fen�menos hemorr�gicos (mucosas, TGI) Esplenomegalia em 50% dos casos Hepatomegalia em 15% a 20% JAK2 positivo em cerca de 50% casos

DIAGNÓSTICO N�mero aumentado de plaquetas; Bi�psia de medula �ssea; Aus�ncia do cromossomo Filad�lfia (ver OBS2).

OBS2: O cromossomo Filadélfia ou transloca��o Filad�lfia � uma anormalidade cromoss�mica que est� associada � leucemia miel�ide cr�nica. Corresponde a uma transloca��o cromoss�mica rec�proca envolvendo os bra�os longos dos cromossomos 9 e 22. Ele � encontrado em mais de 90% dos casos de leucemia miel�ide cr�nica (LMC). Entretanto, a presen�a do cromossomo Filad�lfia n�o � suficientemente espec�fica para diagnosticar a LMC, j� que ele tamb�m � encontrado na leucemia linfobl�stica aguda (LLA, 25-30% em adultos e 2-10% em casos pedi�tricos) e ocasionalmente na leucemia miel�ide aguda (LMA).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Outros dist�rbios mieloproliferativos (especialmente policitemia vera) Trombofilias Infec��o cr�nica ou doen�a auto-imune, c�ncer visceral (trombocitose reativa) Defici�ncia de ferro

TRATAMENTO Hidroxiur�ia Anagrelide �cido acetilsalic�lico em baixas doses, se necess�rio, para prevenir sintomas vasotromb�ticos.

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MED RESUMOS 2011CORREIA, Luiz Gustavo; NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA(Professora Angelina Cartaxo)

A leucemia mielóide aguda (LMA) � uma doen�a caracterizada por uma prolifera��o clonal e matura��o aberrante de um dos precursores hematopoi�ticos da linhagem miel�ide. Com maior frequ�ncia em idoso, com idade superior a 65 anos, o paciente com leucemia deve ser assistido por uma equipe multidisciplinar, com comunica��o interdisciplinar, destacando-se o pr�prio m�dico oncologista, hematologista, fisioterapeuta, assistente social, enfermeiros.

A LMA surge com uma altera��o gen�tica na c�lula hematopoi�tica, que faz com que as c�lulas jovens, que s�o as c�lulas imaturas (tamb�m denominadas de bl�sticas), proliferem de maneira exacerbada. Com isso, h� uma perda da capacidade do amadurecimento celular, bem como de sua diferencia��o, com consequente ac�mulo de c�lulas imaturas na medula �ssea, de modo a impedir que a hematopoiese ocorra de maneira eficaz.

Em consequ�ncia, o paciente apresentar� anemia, plaquetopenia, leucocitose ou leucopenia. Na teoria, o paciente deveria apresentar uma leucopenia, at� porque, o ac�mulo de blastos na medula �ssea faz com que o continente (leia-se o espa�o interno da medula �ssea), impe�a que as c�lulas normais funcionem. Mas, a quantidade de c�lulas imaturas � t�o grande que, os blastos chegam a transbordar da estrutura medular e alcan�am o sangue, cursando com uma leucocitose, por�m, � custa de c�lulas bl�sticas.

EPIDEMIOLOGIANo geral, a leucemia miel�ide aguda corresponde a mais de 80% de todas as leucemias que possam afetar a

popula��o da idade adulta, bem como, 15 a 20% da faixa et�ria pedi�trica. No contexto geral, representa uma estat�stica de 2,4 casos para cada 100 mil habitantes, com incid�ncia aumentada com o acr�scimo da idade. Para se ter id�ia, a estat�stica da LMA, quando levamos em conta a popula��o acima de 65 anos, atinge a cifra de 12,6 casos por 100.000 habitantes.

ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO Radia��o ionizante. � uma etiologia, de certeza, comprovada na LMA. A participa��o da radia��o ap�s as

explos�es at�micas em Hiroshima e Nagasaki traduz que a natureza da radia��o tem rela��o direta com o aumento das estat�sticas da LMA.

Subst�ncias qu�micas: benzeno, derivados do petr�leo, solventes, pesticidas Agentes quimioter�picos Doen�as gen�ticas, tal como a s�ndrome de Down, com incid�ncia aumentada em 15 vezes, quando

comparadas com a popula��o normal. Anemia de Fanconi: s�ndrome autoss�mica recessiva que cursa com altera��es renais, do tipo “rim em

ferradura”, bem como altera��es do crescimento e desenvolvimento �sseo. S�ndrome de Bloom, que � caracterizada por quebras cromoss�micas frequentes. S�ndrome de Schawchman-Diamond S�ndrome de Kostman

MANIFESTA��ES CL�NICASOs sintomas e sinais surgem de forma, praticamente, abrupta. A hist�ria � de 10 a 15 dias com sintomas

inespec�ficos de insufici�ncia medular, tais como fraqueza, palidez cut�neo-mucosa, baixa imunidade e, em seguida, sangramentos (que � traduzido por equimoses, pet�quias, hemorragias, epistaxe). No geral, os sintomas e sinais simplesmente reproduzem uma defici�ncia na produ��o celular pela medula �ssea devido � prolifera��o exagerada de blastos que nela ocorre. Associado ao quadro generalizado, o paciente pode ainda apresentar febre, que pode ser por conta da atividade da doen�a e/ou infec��o associada pela imunodefici�ncia.

No exame f�sico, podemos ainda notar o aumento do ba�o e f�gado (hepatoesplenomegalia), que nos informa que houve uma infiltra��o de c�lulas imaturas (bl�sticas), em tais �rg�os. Outra informa��o importante � que, em algumas ocasi�es, tamb�m pode ocorrer infiltra��o de c�lulas bl�sticas na pele, formando uma tumora��o, que recebe a denomina��o especial de cloroma.

Sinais e sintomas de anemia, fen�menos hemorr�gicos, com ou sem febre; Hepatoesplenomegalia; Cloroma; Infiltra��o do SNC � rara (o que possibilita j� uma diferencia��o da leucemia linf�ide aguda, cuja infiltra��o

neurol�gica � um evento mais comum).

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AVALIA��O DIAGN�STICADiante do paciente com o quadro sintomático previamente descrito, o médico assistente faz a investigação a

partir do hemograma. Através dele, podemos, em 90% dos casos, observar uma anemia normocítica e normocrômica, podendo se associar a leucocitose/leucopenia, com ou sem presença de blastos (BL) no sangue periférico. Aliado ao hemograma, ocorre ainda um aumento do ácido úrico, bem como do DHL, demonstrando que há uma renovação celular, com produção de mais células blásticas. O mielograma demonstra mais de 20% de blastos no esfregaço.

Hemograma: anemia (normocítica e normocrômica) em 90% dos casos, leucopenia ou leucocitose (mais comum) ou normais, com ou sem blastos no sangue periférico, plaquetopenia.

Alterações metabólicas, hiperuricemia, aumento do DHL Mielograma: é o único exame que faz diagnóstico de leucemia mielóide aguda: os exames anteriormente

citados somente fazem suspeita de LMA, a confirmação somente é obtida pelo mielograma. A principal alteração evidente é a população dos blastos maior que 20% no esfregaço.

MIELOGRAMAO paciente é colocado em decúbito dorsal, e o médico insere uma agulha perpendicularmente ao esterno, crista

ilíaca ou tíbia. É feita mediante a aplicação de anestesia local, em seguida, o médico deve aspirar uma pequena quantidade de medula óssea. O conteúdo é colocado no esfregão e é corado por corantes específicos, avaliados pela microscopia. A lâmina deve ser analisada sob os seguintes aspectos: forma das células, contagem das células, etc. A forma dos blastos, que é identificado pelo mielograma, também define se é uma leucemia mielóide aguda ou linfóide.

Na linhagem linfóide, quando a alteração genética é na célula progenitora, ocorre uma leucemia linfóide aguda, que pode ser de linhagem B ou T. As alterações genéticas nas células primordiais genitores mieloide cursa com LMA, que pode comprometer o setor neutrofílico, monofílico, leucemia megacarioblástica, eritroleucemia (que compromete os eritroblastos).

CITOQUÍMICAA citoquimica sempre foi muito utilizada, mas, ao longo dos anos, perdeu espaço para a imunofenotipagem.

Mieloperoxidase (MPO): enzima presente nos grânulos azurófilos das células granulocíticas e monocíticas. Positivo na LMA, é a mais sensível das variáveis avaliadas pela citoquímicas.

Sudam Black: cora em negro os fosfolipídios presentes em granulocitos e monócitos. Positivo na LMA Esterase não-específica: enzima presente nos monócitos que cliva a alfa-naftil do corante que reage corando.

Positivo na LMA PAS (reação do periódico de Schif): o glicogênio das células da LLA reage com composto de Shif, corando em

bloco. É o único exame que é positivo na leucemia linfóide aguda, mas negativo na LMA. Portanto, podemos diferenciar a LMA da LLA a partir do PAS.

IMUNOFENOTIPAGEMÉ um exame capaz de obter características da linhagem da leucemia. A partir da imunofenotipagem, obtemos

informações sobre os antígenos de superfície do blasto, que são característicos, a depender da linhagem, se é mielóide ou linfóide. É feito no momento em que o médico procede do mielograma, ou seja, parte do material aspirado é colocada no tubo de ensaio em contato com o EDTA e os anticorpos monoclonais.

Colocamos os anticorpos monoclonais para pesquisar linhagem mielóide (CD13, CD33) e da linhagem linfóide (CD19, CD20). Em seguida, avalia-se o tubo de ensaio. Caso seja mielóide, ocorre uma reação com os anticorpos monoclonais previamente descritos, demonstrando uma fluorescência na avaliação pela citometria de fluxo. A linhagem mielóide possui, basicamente, independente da sua subclassificação, os marcadores CD13 e CD 33. É valido lembrar que o sangue periférico de indivíduos que não possuem leucemia também pode cursar com CD13 e CD33 positivos. Devemos diferenciar pelo fato que, na leucemia, as células que predominam são células blásticas (imaturas).

CD34, CD117 demonstram que as células são imaturas Na fase promielocítica, o CD34, CD117 são negativos. Neste caso, devemos avaliar a presença do CD14, CD15

e CD11c. Na fase M6, ocorre fluorescência pela citometria de fluxo com a glicoforina A.

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CITOGEN�TICA DA LMAA avalia��o citogen�tica somente serve para avaliar o progn�stico do paciente, principalmente, no que se refere

a necessidade ou n�o de realizar transplante de medula �ssea. Grupo de progn�stico favor�vel: t(8;21) LMA M2, t (15;17) LMA M3, Inv 16, LMA M4; A forma LMA-M2, que �

a que possui menos de 90% de blastos possui bom progn�stico. Grupo de progn�stico desfavor�vel: cari�tipo complexo, monossomias do 5 ou 7. Grupo de progn�stico intermedi�rio: cari�tipo normal ou anomalias n�o inclu�das nos outros subgrupos.

ANORMALIDADES MOLECULARES Baixo risco: citogenetica normal com muta��o da NPM1 ou muta��o da CEBPA Alto risco: Alta express�o da EVI1/ Citogen�tica normal, com FLT3-ITD na aus�ncia de muta��o da NPM1

CLASSIFICA��OO grupo franco-americano-brit�nico (FAB), classificou as leucemias agudas em M0 – M7, segundo a quantidade

e morfologia de blastos encontrados, auxiliando na determina��o do progn�stico do paciente.

M0- MPO + por m�todo imunol�gico CD13+, CD33+M1 - >90% de blastos MPO+ > 3% blastosM2 - % de blastos > de 20 e 90% na MOM3- predom�nio de c�lulas promieloc�ticasM4 – componente monoc�tico entre 20-80% > 5000 mon�citos no SPM5 – componente monoc�tico > 80%M6 – Blastos>20%, eritroblastos>50%M7 – Megacarioblastos>20%

M0. O subtipo M0 � a leucemia miel�ide mais imatura. Por ser t�o imatura, chega ao ponto em que a morfologia do blasto pode ser dif�cil de ser analisada e, portanto, o diagn�stico diferencial entre a leucemia linf�ide e miel�ide tamb�m pode ser complicado. A imunofenotipagem, que detecta os ant�genos de superf�cie dos blastos, � quem d� o diagn�stico definitivo.

� a forma mais imatura. A morfologia � de dif�cil diferencia��o, por se tratar de blastos que tem um n�cleo que toma quase toda a c�lula, com citoplasma escasso. O n�cleo � bem condensado, (geralmente, � bem roxo), sem a presen�a de gr�nulos citoplasm�ticos. O diagn�stico diferencial com a forma linf�ide � feito atrav�s da imunofenotipagem.

M1. O subtipo M1 � a que possui mais de 90% de blastos no esfrega�o, significando que a medula apresenta-se repleta de c�lulas imaturas.

H� uma maior predomin�ncia de blastos. O blasto � bem maior que a anterior, com colora��o mais clara, contendo alguns gr�nulos dentro do citoplasma. Isso � chamado de bast�o de Auer, que � patognom�nico da leucemia miel�ide aguda.

M2. O subtipo M2 � o que possui mais de 20% de blastos e menos de 90%. O ponto de corte para diferenciar se a leucemia �, realmente, aguda � a predomin�ncia de 20% de blastos. Acima de 90%, conforme vimos anteriormente, � M1.

Maior predom�nio de c�lulas bl�sticas, miel�citos, segmentados, bast�o, com quantidade entre 20 e 90% de blastos.

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M3. Também denominada de leucemia promielocítica, é a que cursa com um predomínio de promielócitos, ou seja, o blasto conseguiu se diferenciar até o promielócito. Na maioria das vezes, ocorre em decorrência de uma alteração genética, denominada de translocação 17-17, considerada uma leucemia de bom prognóstico. Entretanto, nas células promielocíticas, há uma grande quantidade de grânulos azurófilos, que são pró-coagulantes. Deste modo, o seu rompimento cursa com uma coagulação, em especial, trombose venosa profunda. Muitas das vezes, o paciente pode evoluir para sangramentos difusos, caracterizando uma CIVD, com consumo dos fatores de coagulação. A forma promielocítica é a que tem muitos grânulos, que, juntos, formam o bastão de Auer. Além disto, há as células de Faggot, que são características da leucemia promielocítica.

M4. Subtipo que possui componente monocítico. Cursa com prevalência de 20 a 80% de blastos na medula óssea, o restante representa monócitos maduros. Há células blásticas em maior proporção quando comparada com as células monocíticas já maduras.

M5. Muito semelhante com a forma M4; a diferença é que o componente monocítico é superior a 80%.

M6. Também denominada de eritroleucemia, que cursa com mais de 20% de blastos, e mais de 50% de eritroblastos

M7. Denominada de megacarioblástica.

DIAGN�STICOS DIFERENCIAIS Anemia aplástica Síndrome mielodisplásica hipocelular Leucemia Aguda De Linhagem Ambígua Leucemia de Tipo celular não Especificado Leucemia Linfoblastica Aguda (LLA) Linfoma Não Hodgkin Reação Leucemoide

TRATAMENTOO tratamento consiste essencialmente na quimioterapia, e está dividido em três fases: indução, consolidação

(pós-remissão) e manutenção/intensificação. O objetivo da fase de indução é conseguir uma remissão completa, reduzindo a quantidade de células leucêmicas a um nível indetectável. Já o objetivo da fase de consolidação é eliminar qualquer resíduo da doença que não tenha sido detectado com a finalidade de se obter a cura.

De um modo geral, o tratamento visa erradicar as células imaturas que povoam a medula óssea, bem como recuperar a função medular, principalmente, a hematopoiética.

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INDUÇÃO Indu��o: tem a finalidade de causar a remiss�o completa da presen�a de c�lulas imaturas, atrav�s dos

quimioter�picos: Daunorrubicina + Ara-C Remiss�o completa (RC) normaliza��o do hemograma (c�lulas bl�sticas < 5%) Refratariedade: troca de esquema com outras drogas e doses mais intensas

A fase de indu��o � a que se administra a Daunorrubicina por 3 dias e Ara-C por 7 dias. Nos primeiros 7 dias, os pacientes queixam-se de n�useas, v�mitos e inapet�ncias, portanto, devemos administrar antiem�ticos e protetores g�stricos. A partir do D1 (1� dia), ap�s a quimioterapia, at� o D14, ocorre uma a��o realmente efetiva dos medicamentos que foram utilizados, ocorrendo a destrui��o das c�lulas imaturas (defeituosas), bem como as c�lulas normais do paciente. Durante esta etapa, o paciente apresenta anemia severa, plaquetopenia, infec��es, etc. Tamb�m nesta etapa, o m�dico deve prescrever antibi�ticos de amplo espectro (gram-negativos e anaer�bios), anti-f�ngicos, concentrado de hem�cias e plaquetas, etc. Em seguida, devemos administrar Granuloquine, que � o fator estimulador de col�nia de granul�citos.

Cerca de 14 – 20 dias ap�s a quimioterapia, devemos realizar um novo mielograma. Da�, temos: A presen�a de menos de 5% de células blásticas indica uma remissão completa, sendo indicada, ent�o, o

in�cio da fase de consolida��o Caso o mielograma demonstre 6 a 10% de células blásticas, o paciente apresentou uma remissão parcial e,

por isso, devemos otimizar as doses; A presen�a de mais de 10% de células blásticas indica que n�o houve remiss�o. Neste caso, devemos trocar

o esquema, utilizando outros tipos de drogas.

CONSOLIDAÇÃO Consolida��o: visa prevenir recidiva precoce. Repete-se o esquema da indu��o com as mesmas doses e

drogas. Somente deve ser indicada nos pacientes que sofreram a remiss�o completa. Manuten��o ou intensifica��o no intuito de evitar recidivas tardias: Ara-C em altas doses (3g/m2/dia por 3 dias); Profilaxia do SNC: LMA com componente monoc�tico ou com leucocitose importante.

A etapa de consolida��o somente deve ser feita caso o paciente apresente remiss�o completa. Consiste, basicamente, em prevenir uma recidiva precoce. O paciente deve ser submetido ao mesmo esquema da primeira fase do tratamento. Logo ap�s a consolida��o, devemos avaliar os seguintes crit�rios:

Idade inferior a 50 anos, irmão HLA compatível: transplante de medula �ssea LMA de risco intermediário e desfavorável: indica-se transplante de medula �ssea Idade inferior a 50 anos, sem irmão HLA compatível: o paciente � colocado na lista de banco de medula.

TRATAMENTO DA LMA TIPO M3 (FAB)Quanto ao tipo M3 de LMA da FAB, tamb�m conhecido como leucemia promielocítica aguda, � quase que

universalmente tratado com a droga ATRA (em ingl�s all-trans-retinoic acid) dois dias antes da quimioterapia de indu��o.Estes casos requerem muita aten��o para a preven��o da coagula��o intravascular disseminada (CIVD). Este tratamento, � importante consegue induzir a diferencia��o do pr�-miel�cito, reduzindo as possibilidades de CIVD (uma vez que o pr�-miel�cito � repleto de gr�nulos pr�-coagulantes).

Portanto, para pacientes com LMA M3 podemos utilizar ATRA 45mg/m2/dia at� remiss�o + Daunorrubicina 45mg/m2/dia (D1-D3). Utilizando este esquema, a maioria dos pacientes com M3 s�o curados (da� o bom progn�stico deste tipo de leucemia).

RECIDIVA DA LMAApesar da agressividade das terapias de indu��o e consolida��o, somente 20-30% dos pacientes conseguem

curar-se da doen�a totalmente. Para os pacientes que sofrem uma recidiva, a �nica terapia potencialmente curativa com comprova��o at� o momento � o trasplante de medula óssea (para os pacientes que n�o haviam efetuado o transplante anteriormente).

Para aqueles pacientes que apresentam uma reincid�ncia de LMA e n�o s�o candidatos a um transplante de medula �ssea, ou que sofram uma reincid�ncia da doen�a ap�s haver recebido o transplante, existe a possibilidade de se oferecer como volunt�rio para pesquisas cient�ficas de novas drogas (como a clofarabina). Outra op��o � a administra��o de cuidados paliativos para minimizar o sofrimento.

TRATAMENTO DE SUPORTE E COMPLICA��ES Processo infeccioso:

Aminoglicos�deo associada a Cefalosporina de 2� ou 3� gera��o (pseudomonas, Gram negativos, anaer�bios)

Vancomicina (S. aureus) 40 mg/kg/dia 6/6h Anfotericina (fungos): 0,5 – 1,0 mg/kg/dia

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Profilaxia para Pneumocystis carini com Bactrim (750mg/m2/dia de Sulfametoxazol e 150mg/m2/dia de Trimetroprima 3x/semana)

Gastrointestinais Ondacentrona 3 a 5 mg/m2/dia ou 4mg de 8/8h Ranitidina 2 a 4 mg/kg/dia

Distúrbios metabólicos Alupurinol 300mg/dia Hiperhidrata��o (para evitar a síndrome de lise tumoral – ver OBS1). Bicarbonato de s�dio

OBS1: A síndrome de lise tumoral � uma condi��o cl�nica que pode ser identificada em pacientes que fazem uso de quimioter�picos ou de Alupurinol, e que apresentam les�es celulares que resultam em obstru��o tubular. Consiste em um grupo de complica��es metab�licas que podem ocorrer ap�s o tratamento de um c�ncer, geralmente linfomas e leucemias, e �s vezes at� mesmo sem um tratamento pr�vio. Estas complica��es s�o causadas pelos produtos da destrui��o das c�lulas cancer�genas que morrem com o tratamento e incluem hipercalemia, hiperfosfatemia e hiperuricemia, hipocalcemia e consequentemente nefropatia aguda por �cido �rico e insufici�ncia renal aguda. Tal s�ndrome pode ser evitada fazendo-se uma hiperhidrata��o antes da administra��o do Alupurinol.

Suporte hemoterápico Tentar deixar a Hb em torno de 10g/dL Tentar deixar a contagem de plaquetas acima de 20.000 Concentrado de plaquetas 10 U/kg (para valores de plaquetas abaixo de 20.000)

Síndrome do ATRA 15% dos pacientes Febre, aumento de peso, insufici�ncia respirat�ria, infiltrados pulmonares, derrame pleural, hipotens�o,

insufici�ncia renal. O tratamento � o de suspender o ATRA, e lan�ar m�o do uso de Dexametasona 10 mg EV, 12/12h por 3 dias.

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA(Professora Angelina Cartaxo)

A leucemia mielóide crônica (LMC) � uma forma de leucemia cr�nica caracterizada pela prolifera��o clonal de c�lulas da linhagem granuloc�tica sem a perda de capacidade de diferencia��o, decorrente de uma muta��o na c�lula-tronco pluripotente.

Trata-se, portanto, de uma doen�a mieloproliferativa caracterizada por uma aberra��o citogen�tica ocasionada por uma transloca��o entre o cromossomo 9 e 22 na c�lula pluripotente. Essa transloca��o resulta em um cromossomo 22 mais encurtado, chamado de cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph1). Ocorre a fus�o de dois genes nos cromossomos 9 e 22, chamados respectivamente de abl e bcr. � uma doen�a mais comum em adultos entre 40-50. Quando acomete jovens, a doen�a � mais agressiva que o normal.

EPIDEMIOLOGIAA LMC ocorre em todas as faixas et�rias, mas � mais comum em pessoas de meia idade e idosos. Sua

incid�ncia anual � de 1 a 2 pessoas por 100.000, sendo ligeiramente mais prevalente entre homens do que mulheres. LMC representa de 15–20% de todos os casos de leucemia entre a popula��o ocidental. O �nico fator de risco documentado � a exposi��o � radia��o ionizante; por exemplo, o aumento de casos de LMC em pessoas expostas a bomba at�mica de Hiroshima ou Nagasaki.

As principais caracter�sticas epidemiol�gicas da LMC s�o: Corresponde a 14% de todas as leucemias Incid�ncia � de 1,6 casos por 100.000 habiantes,

aproximadamente (a incid�ncia aumenta com a idade)

� mais frequente entre 40 e 60 anos de idade Discreto predom�nio no sexo masculino (1,4:1) O �nico fator de risco documentado � a radia��o.

ETIOPATOGENIAA LMC foi a primeira doen�a maligna claramente relacionada a uma anormalidade gen�tica, uma transloca��o

cromoss�mica conhecida como cromossomo Filad�lfia.Nesta transloca��o, partes de dois cromossomos (9 e 22) trocam de lugar. Como resultado, parte do gene bcr

(breakpoint cluster region) do cromossomo 22 se funde com o gene abl do cromossomo 9, formando o gene bcr-abl. Esta fus�o anormal dos genes gera uma prote�na tirosina-quinase de p210 ou p190 (p � o peso da prote�na celular em kDa). A tirosina quinase p190 � mais comum na LMA e a tirosina quinase p210 � mais comum na LMC.

Estas prote�nas interferem nos sinais de prolifera��o, ader�ncia e apoptose celular, causando instabilidade gen�mica e fazendo com que a c�lula fique mais suscet�vel a desenvolver anormalidade gen�ticas futuras. Taisanormalidades podem predispor � transfoma��o celular maligna.

MANIFESTA��ES CL�NICASOs pacientes geralmente s�o assintom�ticos no momento do diagn�stico, apresentando uma eleva��o na

contagem de leuc�citos em um exame laboratorial de rotina. Quando apresentam sintomas, temos: Fadiga Perda de peso Sudorese Anorexia

Artralgia Desconforto no quadrante superior esquerdo do

abdome Esplenomegalia e hepatomegalia

FASES CL�NICASA LMC geralmente � dividida em tr�s fases baseando-se nas caracter�sticas cl�nicas e laboratoriais. Na aus�ncia

de interven��o, a LMC come�a tipicamente na fase cr�nica, e com o avan�o de muitos anos progride para uma fase acelerada e finalmente para uma crise bl�stica. Crise bl�stica � a fase terminal da LMC e clinicamente se comporta como uma leucemia aguda. Alguns pacientes podem j� se encontrar na fase acelerada ou na fase bl�stica na altura em que � feito o diagn�stico.

Fase crônica: aproximadamente 85% dos pacientes com LMC est�o na fase cr�nica na �poca do diagn�stico. Durante esta fase, pacientes s�o geralmente assintom�ticos ou t�m somente sintomas leves de fadiga no momento do diagn�stico. A dura��o da fase cr�nica � vari�vel (de 1 a 5 anos, em m�dia) e depende do diagn�stico prematuro assim como da terapia usada. Ultimamente, na aus�ncia de um tratamento curativo, a doen�a evolui para a fase de acelera��o.

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Fase acelerada: caracterizada pela piora do estado geral, com aumento da esplenomegalia, da basofilia, aumento gradativo dos leuc�citos, plaquetas e blastos. Os crit�rios da OMS para diagn�stico desta fase s�o:

10–19% mieloblastos no sangue ou na medula �ssea >20% bas�filos no sangue ou na medula �ssea Contagem de plaquetas <100.000, sem rela��o com a terapia Contagem de plaquetas >1.000.000, n�o respondendo a terapia Evolu��o citogen�tica com novas anormalidades em adi��o ao cromossomo Filad�lfia Aumento da esplenomegalia ou da contagem de leuc�citos, n�o respondendo a terapia

Fase ou crise blástica: � a fase final da evolu��o da LMC, e comporta-se como uma leucemia aguda, com r�pida progress�o e sobreviv�ncia curta. A crise bl�stica � diagnosticada se algum dos seguintes crit�rios estiverem presentes no paciente com LMC:

Febre >20% mieloblastos, promiel�citos ou linfoblastos no sangue ou na medula �ssea Grandes agrupamentos de blastos na medula �ssea Desenvolvimento de cloroma (ou sarcoma granuloc�tico), ou seja, cole��o s�lida de c�lulas leucemicas

fora da medula �ssea (principalmente, na pele)

DADOS LABORATORIAIS Hemograma:

Anemia normoc�tica e normocr�mica Leucocitose (40.000 - 100.000) as custas de uma

neutrofilia com desvio a esquerda at� blastos (mas sem sinais sugestivos de infec��o)

Basofilia Eosinofilia Trombocitose 30% Trombopenia 10%

Mielograma: a medula �ssea apresenta-se rica em c�lulas (hipercelular), mostrando tamb�m hiperplasia do tecido granulopoi�tico.

Outros achados: aumento do �cido �rico; diminui��o da fosfatase alcalina dos neutr�filos; aumento do DHL.

Citogenética: Cari�tipo: 95% dos casos de LMC s�o cromossomo Filad�lfia positivo (Ph+) e 5% s�o Ph-; FISH: fus�o do Abl e Bcr; rea��o em cadeia de polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR).

DIAGN�STICOS DIFERENCIAISO principal diagn�stico diferencial da LMC se faz com a rea��es leucem�ides inerentes a infec��es, por

exemplo.Clínica LMC Reação leucemóide

Exame f�sico

Sem sintomas ou; esplenomegalia; febre e anorexia; emagracimento.

Infec��o (pneumonia), carcinoma (tumor necr�tico), inflama��o (vasculite)

Sangue perif�rico

Leuc�citos > 100.000/mm3 com desvio � esquerda at� blastos; basofilia; eosinofilia; plaquetas em n�mero normal ou aumentado; hem�cias em l�grima (dacri�citos); eritroblastos circulantes e policromasia.

Leuc�citos geralmente < 50000/mm3, com predom�nio de formas maduras (eventualmente, pode haver desvio a esquerda, mas que geralmente n�o chega at� blastos), mieloblastos raros, sem basofilia; plaquetas, geralmente, normais.

Medula �ssea

Hipercelular com rela��o leuco/eritrobl�stica > 10:1; basofilia; aumento de megacari�citos e fibrose.

Normocelular; rela��o LE 5:1; sem basofilia; megacari�citos normais.

Fosfatase alcalina

Diminu�da Aumentada

�cido �rico Aumentado Normal Cari�tipo Cromossomo Philadelfia presente Cromossomo Philadelfia ausente

TRATAMENTO Hidroxiur�ia ou Bussulfan Interferon α Mesilato de Imatinibe (Glivec¥) 400mg/dia: nova droga, respons�vel por inibir a tirosina-aquina, e que vem

apresentando bons resultados. TMO com doadores relacionados: � a �nica forma curativa de tratamento, embora s� possa ser op��o para

pacientes com menos de 50 anos e com irm�o HLA compat�vel. Apresenta uma taxa de remiss�o de 80%, em um seguimento de 2 anos. Na fase acelerada, este valor decresce para 35% e, na fase bl�stica, em torno de 20%.

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SEGUIMENTOFazendo-se uso de Glivec¥, devemos proceder com o seguimento do paciente, promovendo estudo citogen�tico

ao diagn�stico e, posteriormente, a cada 6 meses; ou dosagem do bcr-abl ao diagn�stico e a cada 3 meses. Para identificar a efic�cia da resposta do paciente ao uso de Glivec, devemos avaliar crit�rios citogen�ticos:

� considerada resposta citogen�tica completa quando o paciente n�o apresenta mais nenhuma c�lula Filad�lfia positiva.

� considerada resposta citogen�tica parcial quando se tem at� 35% de c�lulas Filad�lfia positivas. � considerada resposta citogen�tica menor quando se tem de 35 – 65% de c�lulas Filad�lfia positivas. � considerada resposta citogen�tica m�nima quando se tem mais 65 – 95% de c�lulas Filad�lfia positivas. N�o h� respostas ao tratamento quando se observa mais 95% de c�lulas Filad�lfia positivas.

Nota-se, portanto, que o objetivo do tratamento da LMC �, de fato, zerar a dosagem de bcr-abl, o que caracteriza uma resposta molecular completa.

Entretanto, as c�lulas do organismo podem desenvolver resist�ncia ao Glivec¥. Esta resist�ncia pode ocorrer por muta��o do gene ou por mecanismos de expuls�o da droga. Para suprir este problema, opta-se pelo uso de novas drogas, tais como:

Dasatinibe (Sprycel®) Inibidor oral de TK Pode ligar-se a conforma��o ativa e inativa do dom�nio da abl quinase Tamb�m inibe a familia Src, incluindo Src e Lyn. � aproximadamente 300 vezes mais ativo do que IM. In vitro � ativo contra a maioria dos subclones resistente ao IM, com exce��o do clone T315I

e provavelmente tamb�m de um clone mutante F317L.

Nilotinibe (Tarsigna®) Nilotinibe � um derivado aminopiridino ativo por via oral que age semelhante ao IM. Foi modificado para aumentar a afinidade vinculativa ao ATP da oncoproteina BCR-ABL. Tem 20 a 50 vezes a atividade inibit�ria de IM em linhagens celulares e est� ativo em indiv�duos resistente

ao IM contra todas as linhagens celulares que ostentam muta��es no dom�nio quinase ABL. Exce��o do T315I e o mutante Y253H que pode tamb�m ser relativamente resistente � Nilotinibe.

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA(Professora Angelina Cartaxo)

A leucemia linf�ide aguda (LLA ou leucemia linfobl�stica aguda) resulta da prolifera��o clonal maligna de precursores linf�ides anormais (linfoblastos) que se acumulam na medula �ssea, no sangue perif�rico, em �rg�os e tecidos. Esta prolifera��o clonal, assim como na LMA, � decorrente de altera��es gen�ticas.

A LLA pode atingir tanto adultos como crian�as. Entretanto, enquanto que a LMA � mais comum na vida adulta, a LLA � o c�ncer infantil mais frequente (30% de todos os c�nceres infantis), apresentando um pico de incid�ncia entre os 2 e 5 anos de idade. A incid�ncia volta a aumentar ap�s os 60 anos. Trata-se de uma doen�a rapidamente progressiva, que necessita de urg�ncia no tratamento.

EPIDEMIOLOGIA � o c�ncer mais comum na inf�ncia (30% dos tumores da crian�a) Cerca de 75% dos casos ocorrem em crian�as com menos de 5 anos idade A incid�ncia volta a crescer em pacientes acima dos 65 anos � mais comum no sexo masculino e em indiv�duos da ra�a branca A incid�ncia � de 28 casos / 1 milh�o de habitantes nos EUA.

ETIOLOGIAAs causas precisas do desenvolvimento desta patologia s�o desconhecidas. Apenas uma pequena porcentagem

dos casos (<5%) est� associada com a presen�a de alguma s�ndrome gen�tica (S�ndrome de Down, S�ndrome de Bloom, ataxia-teleangectasia, S�ndrome de Nijmegen), com exposi��o � radia��o ionizante ou drogas quimioter�picas.Acredita-se que o v�rus de Epstein-Barr (EBV) apresenta rela��o importante da LLA.

Como se sabe, o EBV � um v�rus que coloniza a orofaringe e infecta leuc�citos, podendo permanecer quiescente por um longo tempo. Em decorr�ncia de algum evento n�o t�o bem conhecido, o EBV forma proto-oncogenes capazes de manifestar a LLA.

MANIFESTA��ES CL�NICAS Sinais e sintomas de anemia Fen�menos hemorr�gicos: equimoses, pet�quias, etc. Febre Linfadenomegalia Hepatoesplenomegalia Dores �sseas e artralgias Tumora��o em mediastino em 14% e alargamento do mediastino Infiltra��o em SNC (4 – 7%): cefal�ia, letargia, v�mitos, rigidez de nuca. Infiltra��o em pleura, peric�rdio, pulm�o, rim, retina e test�culo.

AVALIA��O DIAGN�STICA Hemograma: anemia, plaquetopenia, leucocitose (59% �s cusatas de uma linfocitose), normal (14%) ou

leucopenia (27%). Avaliação das funções renais hepática e renal Dosagem de DHL e Ácido Úrico: podem estar elevados. Radiografia de tórax: para avaliar a presen�a de massas mediastinais. Mielograma: mostra presen�a de mais de 25% de linfoblastos. Citoquímica: mieloperoxidade negativa e PAS-positivo (diferentemente da LMA) Imunofenotipagem: CD34+; TdT+; HLA-DR+; CD13+; CD33+. LLA B: CD19+; CD20+; CD22+ LLA T: CD5+; CD7+, CD2+.

CLASSIFICA��O Estabelecida na d�cada de 1970, a classificação FAB (French-American-British) baseia-se exclusivamente na

an�lise morfol�gica e citoqu�mica das c�lulas malignas. Compreende os subtipos:

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o L1: presen�a predominante de linfoblastos pequenos com n�cleo regular e cromatina homog�nea. Representa de 25-30% dos casos. � mais frequente na crian�a.

o L2: presen�a predominante de linfoblastos de tamanho m�dio � grande com n�cleo irregular e cromatina heterog�nea. Representa aproximadamente 70% dos casos, sendo a mais comum dos tr�s tipos. � mais frequente em adultos.

o L3: presen�a de linfoblastos de tamanho m�dio a grande com caracter�stico citoplasma hiperbasof�lico e presen�a de m�ltiplos vac�olos. Representa aproximadamente 1-3% dos casos.

A classifica��o OMS (Organiza��o Mundial de Sa�de), baseando-se em dados de imunofen�tipo, cari�tipo e biologia molecular, permite a classifica��o de acordo com a linhagem B ou T. A OMS classifica a LLA como leucemia de c�lulas B precursoras, leucemia de c�lulas T precursoras ou neoplasia de c�lulas B maduras, subtipo Linfoma/Leucemia de Burkitt.

Classifica��o Imunofenot�pica: tal classifica��o serve para melhor predizer o progn�stico do paciente, apresentando maior valor progn�stico do que quando comparada � classifica��o da FAB (diferentemente da LMA). De um modo geral, a LLA pr�-B e a LLA T s�o as formas de pior progn�stico.

Subtipos Marcadores FrequênciaLLA pr�-B CD19+, CD22+, CD10-, cIg- 5 – 6%LLA comum CD19+, CD22+, CD10+, cIg- 55 – 65%LLA pr�-B CD19+, CD22+, CD10+, cIg+ 20 – 25%LLA B CD19+, CD22+, CD10+, sIg+ 2 – 3%LLA T CD7+, CD2+, CD5+ 13 – 15%

cIg Imunoglobulina citoplasm�ticasIg imunoglobulina superficial

Classifica�ao citogen�tica: embora n�o estabele�a diagn�stico, tamb�m prediz o progn�stico do paciente, assim como a classifica��o imunofenot�pica.

Cariótipo Prognósticot(9;22) – Cromossomo Filad�lfia Desfavor�velt(1;19) Desfavor�velt(4;11) Desfavor�velt(8;14), t(2;8), t(8,22) Desfavor�velt(1;14) Desfavor�velHipodiploidia < 45 Desfavor�velHiperdiplopidia > 50 Favor�velt(12;21) Favor�vel

OUTROS FATORES PROGN�STICOS

Fator Favorável DesfavorávelIdade >1 e <10 <1 e >10Sexo Feminino MasculinoLeucometria <50.000 >50.000Imunofen�tipo LLA comum LLA pr�-B e LLA TDoen�a em SNC Negativa PositivaCitogen�tica Hiperdiploidia, t(12;21) Hipodiploidia, t(9;22) e t(4;11)Resposta precoce ao tratamento SP sem bastos D7 SP bastos > 25%

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TRATAMENTOO tratamento da LLA é realizado com poliquimioterapia (múltiplas drogas quimioterápicas) e radioterapia, com

objetivo de eliminar as células malignas.À exceção dos pacientes que apresentam LLA de células B maduras, os quais são tratados com ciclos curtos e

intensivos, o tratamento normalmente consiste de uma fase de indução da remissão, fase de consolidação (ou intensificação) e fase de manutenção. Em alguns casos pode ser necessário o transplante de medula óssea.

Em linhas gerais, temos: Profilaxia do SNC: Ara-C + Metotrexate (MTX) + Dexametasona associada a radioterapia. Manutenção da remissão: Destruição de possíveis células residuais com MTX semanal + Purinethol diário. Suspensão do tratamento: avaliação global com hemograma, mielograma e líquor. Manter a vigilância.

A idade do paciente, o número de glóbulos brancos no sangue periférico, o tipo de linfócitos leucêmicos, conforme considerados pela citologia, imunofenótipo ou composição cromossômica, são parâmetros utilizados para decisão da equipe médica do protocolo mais eficaz a ser utilizado para o paciente. É importante, no entanto, que os pacientes procurem centros onde os médicos tenham experiência no tratamento de pacientes com leucemia aguda. As fases do tratamento são denominadas: indução, consolidação (intensificação) e manutenção.

TERAPIA DE INDUÇÃOEssa é a fase inicial do tratamento. O objetivo desta fase é destruir o maior número de células doentes (blastos)

e com isso a medula óssea recupera sua produção de células normais. Ao final desta primeira fase o paciente não demostra qualquer sinal ou sintoma atribuído a leucemia e o mielograma apresenta menos de 5% de células doentes. Quando o paciente apresenta esse quadro, denominamos remissão clínica completa.

Os blastos nos casos de leucemia linfóide aguda freqüentemente se agrupam no revestimento da medula espinhal e cerebral, chamado de meninge. Essas áreas do corpo, que são menos acessíveis à quimioterapia quandoadministrada por via oral ou intravenosa, têm sido chamadas de locais de santuário.

Se a meninge não for tratada, as células leucêmicas podem se proliferar neste local, levando a recidiva (leucemia meníngea). O tratamento também deve ser direcionado para esses locais por meio da injeção de medicações diretamente no líquor (quimioterapia intratecal), ou por meio de radioterapia. Tal tratamento é chamado profilaxia no sistema nervoso central.

Na maioria dos pacientes, após várias semanas, a produção normal de células sangüíneas se restabelecerá e as contagens das células sangüíneas gradualmente voltam ao normal, o paciente não apresenta mais os sintomas da doença e as células leucêmicas não são mais identificadas no sangue ou na medula óssea. Vários estudos demonstram que há células doentes residuais que não interferem no desenvolvimento normal das células sangüíneas, mas apresentam o potencial de crescerem novamente e causarem recidiva da leucemia. Está é a razão para a utilização de quimioterapia adicional que varia de 1 ano e meio a 2 anos sendo fundamental para que o paciente alcance a cura. Essa segunda fase do tratamento denominamos terapia pós remissão.

TERAPIA DE CONSOLIDAÇÃO (PÓS-REMISSÃO)Uma vez obtida a remissão, os pacientes são submetidos a ciclos de quimioterapia denominados consolidação e

posteriormente a manutenção, sendo que o tratamento tem duração aproximada de dois anos.Da mesma forma que na fase de indução, fatores específicos, tais como a idade do paciente, a capacidade do

paciente em tolerar o tratamento, a indicação de transplante de células tronco hematopoéticas, e outros, influenciam na terapêutica utilizada para o paciente. Na maioria dos casos, a quimioterapia pós-remissão também inclui medicações diferentes das que são utilizadas na fase indutória, ou em diferentes combinações.

Hoje, mais de 70% das crianças com LLA são curáveis e cerca de 50% dos adultos jovens podem se curar da doença. Os melhores resultados são alcançados com a escolha do melhor protocolo baseado na idade, quadro clínico, resultados laboratoriais e resposta ao tratamento inicial.

A decisão da realização de transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) depende das características da leucemia, da idade do paciente e dos riscos e benefícios de um transplante.

A presença de fatores prognósticos desfavoráveis ou a recidiva (recaída) da doença habitualmente levam a uma abordagem terapêutica mais agressiva, podendo ser quimioterapia ou o TCTH. A alta taxa de cura de crianças com leucemia linfóide aguda, tratadas com quimioterapia, reduz a freqüência em que se considera a realização de um transplante de células-tronco hematopoéticas. Uma criança com características que indiquem um bom prognóstico não seria um candidato a um transplante, a menos que a resposta a quimioterapia seja reduzida tratamento ou por recidiva da doença. O procedimento e indicações do transplante de células tronco hematopoéticas estão em um manual específico da ABRALE .

O suporte adequado de dieta, colocação de catéter, transfusões, uso de antibióticos, antieméticos, assim como outras medicações devem ser utilizadas para melhor qualidade de vida do paciente e diminuição dos efeitos colaterais.

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA(Professora Angelina Cartaxo)

A leucemia linfoc�tica cr�nica (LLC) � uma doen�a clonal que, geralmente, envolve linf�citos B e se caracteriza pelo ac�mulo destes linf�citos maduros no sangue perif�rico, medula e tecidos linf�ides. A LLC parece ser id�ntica ao Linfoma Linfoc�tico de Pequenas C�lulas (LLPC), um tipo de linfoma n�o-Hodgkin. A Organiza��o Mundial de Sa�de considera a LLC e o LLPC como espectros da mesma doen�a, n�o devendo ser separados em entidades diferentes.

A LLC � uma doen�a t�pica do adulto. N�o deve ser confundida com a leucemia linf�ide aguda (LLA), um tipo de leucemia altamente agressivo que � mais comum em crian�as. A maioria das pessoas diagnosticadas com LLC tem mais de 50 anos e s�o do sexo masculino.

DADOS EPIDEMIOL�GICOS Corresponde 20 a 30% de todas as leucemias � mais comum no oriente (� rara no mundo ocidental), apresentando incid�ncia de 2,5% no Jap�o � mais comum em indiv�duos acima de 50 anos de idade (acomete pessoas com menos de 50 em menos de

20% dos casos) Sexo (♂2:1♀): 3,9 por 100.000 masculino e 2,0 por 100.000 feminino

ETIOLOGIA E FATORES DE RISCODiferentemente das demais formas de leucemia, n�o foram relatadas associa��es entre a LLC e a exposi��o a

irradia��o e a subst�ncias citot�xicas. Acredita-se que o seu principal fator de risco � gen�tico, pois, quase sempre, acomete mais de um membro da fam�lia e, em mais da metade dos casos, existem anormalidades cromoss�micas associadas.

QUADRO CL�NICOMuitos pacientes (30%) s�o assintom�ticos. O diagn�stico muitas vezes � feito em decorr�ncia da investiga��o

de linfocitose de causa indeterminada presente no hemograma. Quando presentes, os sinais e sintomas n�o s�o espec�ficos e podem ocorrer:

Fadiga Febre vespertina Sudorese noturna Emagrecimento

Linfoadenomegalia Esplenomegalia Hepatomegalia Infec��es

OBS1: Síndrome de Richter � uma rara complica��o da leucemia linf�ide cr�nica (LLC). Na s�ndrome de Ricthe, a LLC transforma-se em uma forma agressiva onde as c�lulas B crescem repidamente. Ela acomete cerca de 2% a 8% dos pacientes com LLC. Os sintomas da transforma��o na S�ndrome de Richter inclui febre, perda de peso e massa muscular, e aumento dos linfonodos. O tumor se acelera em um ou mais linfonodos e atinge outros �rg�os como f�gado, pele, osso e trato gastrointestinal. Esta s�ndrome pode aparecer repentinamente, at� em pacientes que n�o estejam em remiss�o. Geralmente o progn�stico � ruim.

DADOS LABORATORIAIS Hemograma: n�mero de leuc�citos aumentados, com grande n�mero de linf�citos aparentemente maduros

(mais de 70% dos leuc�citos totais, o que caracterizaria um padr�o normalmente visto em crian�as com menos de 2 anos). Pode tamb�m ocorrer a visualiza��o de restos celulares no sangue perif�rico (chamados de "Smudge Cells" ou "manchas de Gumprecth") que nada mais s�o do que artefatos produzidos por danos aos linf�citos durante a confec��o do esfrega�o de sangue. Os principais achados do hemograma s�o:

Leucocitose as custas de uma linfocitose (ver OBS1) Anemia normoc�tica e normocr�mica Reticul�ctios normais, diminu�dos ou aumentados (pode haver anemia hemol�tica em 20% dos casos) Plaquetopenia em mais da metade dos pacientes

Mielograma: a medula �ssea apresenta-se infiltrada de linf�citos pequenos e bem diferenciados. C�lulas miel�ides e eritr�ides apresentam-se em n�mero diminu�do.

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Imunofenotipagem: apresenta um papel importante por diferenciar a LLC de outras leucemias células B e das leucemias células T. A LLC usual é uma proliferação de linfócitos B (CD19+, CD20+, CD22+ e CD 23+) e ainda apresentam coexpressão de um marcador linfóide T , o CD5+. O CD5+ é comum em células T e em um subgrupo de células B. A LLC apresenta um antígeno de superfície (sIg) fraco.

Biópsia de medula óssea: para avaliação do padrão de infiltração que, para alguns autores, configura uma forma de avaliar o prognóstico do paciente.

OBS1: Depois da análise do hemograma que caracteriza as mais variadas formas de leucemias, podemos concluir o seguinte: A neutrofilia associada ao desvio a esquerda sem a presença de blastos fala a favor de infecção grave, principalmente na

presença de um quadro clínico infeccioso exuberante. A neutrofilia com a presença de desvio a esquerda associada à presença de blastos sugere uma leucemia mielóide crônica.

A clínica e a fosfatase alcalina diminuída auxiliam a afastar a hipótese de infecção. A presença de blastos na circulação periférica (sem que haja desvio a esquerda), sugere uma leucemia aguda, seja mielóide

ou linfóide. A diferenciação entre as duas deve ser feita através da análise clínica ou do mielograma, e não pela proporção entre neutrófilos e linfócitos (uma vez que, por ser um quadro agudo, pode não ter dado tempo para formação das células predominantes). A clínica do paciente pode ajudar a excluir uma eventual hipótese de infecção (que deve ser remota, diante do achado de blastos sem desvio a esquerda). Além disso, pode-se fazer a reação do Periódico de Schif (PAS), positivo na LLA e negativo na LMA. A imunofenotipagem também auxilia no diagnóstico diferencial.

A linfocitose com predomínio sobre os neutrófilos pode sugerir: (1) um leucograma de criança, se a contagem geral de leucócitos for normal; (2) uma leucemia linfóide crônica em adultos.

CRIT�RIOS DIAGN�STICOS Linfocitose >5000 u/l em sangue periférico Mielograma > 30% linfócitos maduros

CLASSIFICA��O E PROGN�STICOOs principais fatores de prognóstico da LLC são: estadiamento clínico, mutação genética e achados na FISH

(fluorescent in situ hybridization). O estadiamento clínico do LLC pode ser estabelecido através de dois parâmetros diferentes, que seguem:

TRATAMENTOEmbora geralmente considerada incurável, a LLC progride lentamente na maioria dos casos. Muitas pessoas

com LLC levam uma vida normal e ativa por muitos anos e em alguns casos por décadas. Por causa da evolução lenta, no estágio prematuro geralmente a doença não é tratada desde que a intervenção nestes casos não tragam uma sobrevida maior e nem melhorem a qualidade de vida. Ao invés disto, o monitoramento da condição da doença é feita para detectar qualquer mudança no padrão da doença.

O tratamento da LLC é focado no controle da doença e seus sintomas ao invés da cura. LLC é tratada pela quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, ou transplante de medula óssea. Os sintomas são as vezes tratados cirurgicamente por exemplo no caso do aumento do baço (pode-se fazer a esplenectomia). O estagiamento da doença pela classificação RAI e Binet podem auxiliar na determinação de quando e como tratar o paciente.

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De uma forma geral, temos: Clorambucil Fludarabina: melhor resposta parcial de 50% e resposta completa em 30 a 40% Cladribina (2CDA) Compath (anti-CD52) R-FC (Rituximab, Fludarabina, Ciclofosfamida): é bastante eficaz, apresentado as melhores respostas em 71%

(remissão parcial) e 95% (remissão completa).

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

LINFOMA(Professora Flávia Cristina Fernandes Pimenta)

O linfoma compreende a um cap�tulo que deve ser inclu�do no estudo das doenças linfoproliferativas. Por defini��o etimol�gica, linfoma significa um tumor (-oma) do sistema linf�tico. Basicamente, o linfoma pode acometer um g�nglio linf�tico ou o ba�o (quando passa a receber a designa��o de linfoma ganglionar) ou em outro �rg�o que apresente fun��o linf�tica (quando o tumor passa a ser classificado como um linfoma extra-ganglionar).

Os linfomas s�o, portanto, c�nceres do sistema linf�tico. Como se sabe, o sistema linf�tico transporta um tipo especializado de leuc�citos (os linfócitos) atrav�s dos vasos linf�ticos para todas as partes do corpo, inclusive para a medula �ssea. Dispersos em toda essa rede linf�tica, encontram-se ac�mulos de linf�citos nos linfonodos. As c�lulas linfomatosas podem estar confinadas num �nico linfonodo ou podem disseminar por todo o corpo, para quase todos os �rg�os (da� a possibilidade da exist�ncia de linfomas extra-ganglionares: f�gado, pele, est�mago, pulm�o, sistema nervoso – este, uma vez presente, muito se associa a infec��o por HIV, sendo necess�ria esta investiga��o).

CONSIDERA��ES GERAISNormalmente, o linfoma aparece como uma progress�o cl�nica iniciada por um g�nglio que evolui para outros,

cursando na forma de uma linfoadenopatia progressiva. Em pacientes com adenopatias, espera-se que 20% das les�es sejam malignas em menores de 30 anos; em pacientes com mais de 50 anos, a propor��o de adenopatias malignas � de 60%.

Portanto, quando avaliamos linfoadenopatias na popula��o, de uma maneira geral, temos: em indiv�duos com at� 30 anos, muito provavelmente, esta adenomegalia se trata de um aumento linfonodal reativo, secund�rio a infec��es ganglionares (toxoplasmose, mononucleose infecciosa, citomegalovirose) ou secund�rio a presen�a de um foco infeccioso ou inflamat�rio pr�ximo (inflama��o dent�ria, amigdalite, infec��es da pele, etc.), em pelo menos 80% dos casos. J� no que diz respeito a indiv�duos acima de 60 anos, a estat�stica se inverte: em quase 60% dos casos, a adenomegalia ser� sin�nimo de neoplasia.

Independente da idade, � sempre prudente conhecer, pelo menos, dois passos durante a avalia��o da linfoadenopatia:

Determinar se a adenopatia � localizada ou generalizada Conhecer o processo cronol�gico de seu desenvolvimento.

A maioria dos linfomas acontece na regi�o cervical e cef�lica. A doen�a � o terceiro tipo de c�ncer que mais cresce no mundo, depois do de pele e de pulm�o. Apesar disso, n�o existem estat�sticas confi�veis sobre a mesma no Brasil.

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CLASSIFICA��OAl�m da classifica��o em ganglionar e n�o-ganglionar, os linfomas ainda podem ser divididos em dois grandes

grupos principais: os linfomas de Hodgkin (mais comumente conhecido como Doen�a de Hodgkin) e os linfomas não-Hodgkin. O linfoma n�o-Hodgkin apresenta v�rios subtipos, dentre os quais o linfoma de Burkitt e a micose fung�ide.

Clinicamente, j� no in�cio de sua apresenta��o, estes dois tipos se diferenciam. Chama aten��o a presen�a de linfoadenopatia assim�trica no linfoma do tipo Hodgkin (LH) na fase inicial do seu diagn�stico, cursando, geralmente, na forma de adenomegalias retroauriculares, submandibulares ou cervicais anteriores de forma unilateral. J� os linfomas do tipo n�o-Hodgkin (LNH) s�o, j� de in�cio, sim�tricos, acometendo, ao mesmo tempo, grupos linfonodais bilateralmente. Isso acontece porque as met�stases do LNH acontecem tanto por via linf�tica como por via hematog�nica, enquanto que no LH, a met�stase se d�, principalmente, por via linf�tica (s� acontece por via hematog�nica quando a doen�a j� � avan�ada).

Entretanto, a principal caracter�stica que diferencia o LH do LNH � a presen�a da célula de Reed-Sternberg, espec�fica para o linfoma Hodgkin. Al�m disso, outros pontos podem diferenciar os dois tipos de linfoma, tais como:

Linfoma de Hodgkin Linfomas não-Hodgkin

Progressão da doença

In�cio mais frequente em linfonodos cervicais, progredindo topograficamente no organismo por contiguidade.

A progress�o da doen�a n�o se faz necessariamente por contiguidade, sendo mais frequentes os casos com acometimento sist�mico ao diagn�stico, inclusive com leucemiza��o.

Localização do tumor primário

� praticamente sempre nos linfonodos de forma assim�trica. Acometimentos extra-nodais significam tumor secund�rio.

O acometimento linfonodal � sim�trico, mas n�o � raro o acometimento prim�rio de �rg�os extra-nodais, o que ocorre em at� 40% dos casos. Os s�tios extra-nodais mais freq�entes s�o o est�mago, o anel de Waldeyer e a pele.

Estádio ao diagnóstico Mais frequentemente I e II.

Depende do tipo histol�gico: nos linfomas indolentes e altamente agressivos, geralmente est�dio IV. Nos agressivos, geralmente I, II ou III.

Biologia da célula neoplásica

O tipo predomin�ncia linfocit�ria nodular � de origem linf�ide B. Nos demais tipos as c�lulas neopl�sicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) s�o, segundo novas evid�ncias, de origem linf�ide B (98%) ou raramente T (2%).

S�o originados em c�lulas B (maioria no mundo ocidental, cerca de 80-90%), T (cerca de 10 a 20%) ou NK (natural killer, raros). Poucos exemplos de fen�tipo null (n�o B-n�o T)

HistologiaAs c�lulas neopl�sicas s�o a minoria (< 1%) em um fundo de c�lulas reativas (linf�citos, plasm�citos, eosin�filos), na maioria dos casos.

As c�lulas neopl�sicas distribuem-se por todo o tecido acometido, com poucas c�lulas inflamat�rias reativas, na maioria dos casos.

Diagnóstico diferencial

C�lulas de Reed-Sternberg e anticorpos CD-15 e CD-30 presentes.

C�lulas de Reed-Sternberg e anticorpos CD-15 e CD-30 ausentes.

Distribuição etária

Bimodal, com pico de acometimento em crian�as e adultos jovens e um pico menor nas faixas et�rias mais avan�adas.

Distribuem-se por todas as faixas et�rias, com predom�nio de diferentes subtipos histol�gicos nas diversas idades.

Prognóstico ©timo progn�stico Progn�stico ruim

LINFOMA HODGKINO linfoma Hodgkin (LH) �

caracterizado, histopatologicamente, pela presen�a de c�lulas neopl�sicas B (em 98% dos casos), mononucleares (c�lulas de Hodgkin - CH) ou multinucleadas (c�lulas de Reed-Sternberg - RS) com infiltrado inflamat�rio n�o-neopl�sico ao redor (linf�citos T formando rosetas).

As c�lulas RS s�o c�lulas multinucleadas grandes, com proeminente nucl�olo eosinof�lico e aspecto em “olho de coruja” � microscopia �ptica. Apresenta um infiltrado histiocit�rio ao seu redor. Embora as c�lulas RS n�o estejam presentes no linfoma n�o-Hodgkin, elas n�o s�o exclusivas do LH, pois podem estar presentes na mononucleose infecciosa, no linfoma imunobl�stico, no c�ncer de mama, pulm�o, melanoma, etc.

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As células RS foram mencionadas pela primeira vez em 1900, por Dorothy Reed and Carl Sternberg. A RS origina-se sempre de uma célula B do centro germinativo que possui uma expressão diminuída ou inexistente de imunoglobulinas de superfície sIg (Imunoglobulina de Superfície), característica que fez com que sua origem tenha sido de difícil descoberta. O complexo formado pelas células de Reed-Sternberg e células de Hodgkin é conhecido como células HRS. Além das HRS, são também encontradas misturas de diversos tipos de células do sistema imunológico que se infiltram no tumor, como por exemplo as células L & H (linfócitos e histiócitos) que também se originam de células B.

TIPOS DE LINFOMA HODGKINO LH pode ser classificado em dois tipos, a depender da presença ou não, na imuno-histoquímica, dos dois

principais anticorpos que caracterizam o LH, que são os marcadores CD-15 e CD-30: Predominância Linfocitária Nodular (PL): ocorre em 5% dos casos, e é caracterizado pela ausência de CD-15

e CD-30 (os quais estão, laboratorialmente, negativos). Linfoma de Hodgkin Clássico (LHC): ocorre em 95% dos casos, quando se tem CD-15+ e CD-30+. O LHC

ainda pode ser subclassificado nos seguintes tipos: Tipo Esclerose Nodular (EN) - 70% (sendo também o mais comum em jovens) Tipo Celularidade Mista (CM) - 20% Tipo Depleção Linfocitária (DL) - 5% Tipo Rico em linfócitos (LHRL) - 5%

DADOS EPIDEMIOLÓGICOSQuando se avalia a incidência do LH, observa-se uma curva bimodal, com aumento progressivo até a terceira

década (15-35 anos), queda das estatísticas por volta da 4ª década de vida e, após os 45 anos de idade, novo pico (menor que o primeiro).

No que diz respeito ao sexo, os homens são mais acometidos do que as mulheres (exceto para o tipo esclerose nodular).

QUADRO CLÍNICO Aumento ganglionar assimétrico (linfonodomegalias unilaterais) Linfonodos acometidos apresentam

consistência endurecida e, geralmente, indolor (a não ser que comprima um nervo).

Sintomas constitucionais (sintomas B): febre (de Pel-Ebstein), perda ponderal, sudorese.

Prurido (já foi considerado um sintoma B). Sinal de Hoster: compressão ganglionar Esplenomegalia (não é tão frequente, se

apresentando em 40% dos casos e nasformas mais graves)

Massa mediastínica (particularmente no tipo EN)

Síndrome nefrótica (lesão mínima) Infecções (deficiência na imunidade celular),

como Herpes-zoster

DIAGNÓSTICOO diagnóstico clínico-laboratorial do LH se baseia nos seguintes dados:

Na doença de Hodgkin, os linfonodos normalmente aumentam de volume lentamente e não produzem dor, sem nenhuma infecção aparente.

Quando os linfonodos permanecem aumentados durante mais de uma semana, o médico pode suspeitar da doença de Hodgkin, especialmente quando o indivíduo também apresenta febre, sudorese noturna e perda de peso.

As alterações das contagens de células sanguíneas e outros exames de sangue podem prover dados que apóiem o diagnóstico, mas, para que ele seja estabelecido de modo definitivo, deve ser realizada uma biópsia do linfonodo afetado, para se verificar a presença de células de Reed- Sternberg.

O tipo de biópsia dependerá do linfonodo que apresenta aumento de volume e da quantidade de tecido necessária para o estabelecimento seguro do diagnóstico.

Utilizam-se vários tipos de exames para diagnosticar Doença de Hodgkin. Estes procedimentos permitem determinar seu tipo específico, e esclarecer outras informações úteis para decidir sobre a forma mais adequada de tratamento. A biópsia é considerada obrigatória para o diagnóstico de Doença de Hodgkin. Durante o procedimento, remove-se uma pequena amostra de tecido para análise (em geral, de um gânglio linfático aumentado). Há vários tipos de biópsia:

Biópsia excisional ou incisional: o médico, através de uma incisão na pele, remove um gânglio inteiro (excisional), ou uma pequena parte (incisional);

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Biópsia de medula óssea: retira-se um pequeno fragmento da medula óssea através de agulha. Esse procedimento não fornece diagnóstico da Doença de Hodgkin, mas é fundamental para determinar a extensão da disseminação da doença.

Também são necessários exames de imagem para determinar a localização das tumorações no corpo. Radiografias são empregadas para detectar tumores no tórax; usando-se Tomografia Computadorizada, são obtidas imagens detalhadas do corpo sob diversos ângulos. Já a Ressonância Magnética utiliza ondas magnéticas e de rádio para produzir imagens de partes moles e órgãos; e na Cintilografia com Gálio, uma substância radioativa, ao ser injetada no corpo do paciente é atraída para locais acometidos pela doença. Atualmente, o PET-Scan (tomografia por emissão de prótons) é bastante utilizado, e substituiu a linfangiografia, um exame invasivo antigamente utilizado para avaliação linfonodal.

Além disso, são utilizados outros tipos de exames que ajudam a determinar características específicas das células tumorais nos tecidos biopsiados. Estes testes incluem:

Estudos de citogenética para determinar alterações cromossômicas nas células; Imunohistoquímica, na qual anticorpos são usados para distinguir entre vários tipos de células cancerosas,

como o CD-15 e o CD-30; Estudos de genética molecular, que são testes de DNA e RNA altamente sensíveis para determinar traços

genéticos específicos das células cancerosas.

ESTADIAMENTOApós reunir todas as informações disponíveis

nos testes diagnósticos, procede-se o estadiamento da doença, ou seja, determinar o quanto se disseminou. Existem quatro estágios, correspondendo o estágio I à doença mais limitada, e o estágio IV, à mais avançada.

Estadio I: uma região linfonodal comprometida. Estadio II: duas ou mais regiões linfonodais

comprometidas do mesmo lado do diafragma (supra ou infra-diafragmática).

Estadio III: mais de duas regiões linfonodais comprometidas, dos dois lados do diafragma (supra e infra-diafragmática).

Estadio IV: doença com infiltração (metástase) de medula óssea, de pulmão ou hepática.

Também é agregada uma subdivisão destes estágios aos pacientes com certos sintomas relacionados à doença, chamados sintomas B (tais como febre, sudorese, perda de peso significativa). Exemplo: se um paciente tem doença avançada (estágios III ou IV), e tem sintomas B, determina-se o estadiamento como IIIB ou IVB. Para os pacientes sem sintomas B, classifica-se como subestadiamento A (IA, IIA ou IIIA).

TRATAMENTO DO LINFOMA DE HODGKINO tratamento do LH consiste em, basicamente, poliquimioterapia, associada ou não à radioterapia. Dependendo

do estágio da doença no momento do diagnóstico, pode-se estimar o prognóstico do paciente com o tratamento. Desta forma, temos:

Quimioterapia (QT): consiste na primeira linha de tratamento, devendo-se dar preferência ao esquema ABVD(Adriamicina, Bleomicina, Vimblastina e Dacarbazina), de 4 a 8 ciclos (cada ciclo é constituído por 2 infusões com intervalos de 15 dias entre elas). Seu uso deve ser associado à radioterapia para estadiamentos iniciais (I a II) ou isolado, para estadiamentos mais avançados (III a IV).

Radioterapia (RT): a RT deve ser associada a QT para os estadios iniciais (estadio I até IIB). Para os estádios acima de IIIA (inclusive), faz-se apenas 8 ciclos de QT, sem radioterapia.

Transplante de medula-óssea (TMO) autólogo: na recidiva. Novas perspectivas: atualmente, vem-se se estudando o tratamento com anticorpo monoclonal anti-CD-30.

PROGNÓSTICODe um modo geral, o LH tem uma boa resposta ao tratamento, apresentando sobrevida média em 5 anos de

50%-90%. Os principais fatores relacionados ao prognóstico da doença são: Estadio Tipo celular do LH: os tipos Esclerose Nodular e

Celularidade Mista apresentam melhores respostas ao tratamento do que o tipo Depleção Linfocitária.

VHS Presença de sintomas B Idade Bulky (Tumor > 10 cm)

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LINFOMA N�O-HODGKINO linfoma n�o-Hodgkin (LNH) constitui um grupo de doen�as malignas originadas das c�lulas linf�ides dos

linfonodos ou de qualquer outro �rg�o. Neste tipo de linfoma, s�o mais comuns a presen�a de tumores s�lidos do sistema imune extra-ganglionares. A diferen�a b�sica do LNH para o LH � a aus�ncia das c�lulas de RS.

H� duas vertentes para o Linfoma n�o-Hodgkin: uma indolente (tamb�m chamado de baixo grau ou de crescimento lento) e outra agressiva (tamb�m chamado de alto grau ou de crescimento r�pido), de modo que em 3 meses, em m�dia, o paciente evolui para �bito. Trata-se de um tumor que compromete o sistema linf�tico e que apresenta cerca de 20 tipos, que podem ser diferenciados ou classificados por meio do exame da imunohistoqu�mica.

ETIOPATOGENIA E FATORES DE RISCOEmbora n�o se saiba ao certo a causa do LNH, alguns fatores de risco s�o apontados, tais como:

Anormalidades do sistema imune heredit�rias. Anormalidades do sistema imune adquiridas, como a AIDS, podem predispor o surgimento de clones

neopl�sicos (degenera��o ganglionar corticobasal – DGCB – prim�ria do SNC). A infec��o pelo vírus de Epstein-Barr (EBV) pode estar associada em mais de 95% dos casos de linfoma de

Burkitt end�mico e em 40% dos casos espor�dicos de linfoma de Burkitt. A infec��o pelo v�rus linfotr�pico de c�lulas T humanas (HTLV-1) est� relacionada leucemia ou linfoma de

c�lulas T do adulto (ATLL). Este HTLV-1, al�m de se associar com doen�as neopl�sicas hematol�gicas, pode estar associado a doen�as neurol�gicas (paraparesia esp�stica tropical) e a uve�tes.

Infec��es por Helicobacter pylori est�o associadas a linfomas g�stricos associados a mucosa (MALT). Exposi��o ambiental e ocupacional

Herbicidas Radia��o Ionizante Quimio e radioterapia para tratamento de LH aumentam em at� 20x os riscos para LNH.

TIPOS DE LINFOMA NÃO-HODGKINSegundo a Organiza��o Mundial de Sa�de, os linfomas n�o-Hodgkin (LNH) incluem mais de 20 subtipos, com

aspectos cl�nicos, morfol�gicos, imunogen�ticos diferenciados, refletindo o est�gio de matura��o das c�lulas linf�ides B e T no qual a neoplasia se instala. Os principais, s�o:

Difuso de grandes c�lulas B - 31% Linfoma folicular - 22% Linfoma linfoc�tico - 6% Linfoma de c�lulas do manto - 6% Linfoma de c�lulas T perif�ricas - 6% Linfoma MALT

OBS1: Quanto ao n�vel de agressividade, diz-se que os linfomas agressivos s�o aqueles classificados como difusos (como o linfoma difuso de grandes c�lulas B), pois realizam mitoses muito rapidamente. Os linfomas de padr�o folicular, geralmente, s�o tumores indolentes e de baixo n�vel de crescimento, isto �: apresentam baixo �ndice mit�tico. Como se sabe, a quimio e a radioterapia t�m como alvo principal as c�lulas de alto poder mit�tico, o que faz com que os linfomas difusos, embora sejam mais agressivos, apresentem boa resposta ao tratamento (muito embora, possam apresentar mais recidivas). J� o linfoma folicular, como apresenta pouco potencial mit�tico, pode responder pouco a quimio e radioterapia, indica-se, apenas, o acompanhamento cl�nico do paciente, a depender do seu quadro cl�nico.OBS2: O linfoma de c�lulas do manto, embora tenha um baixo n�vel de crescimento, � incur�vel, mesmo optando por transplante de medula �ssea, apresentando recidivas constantes.

QUADRO CLÍNICO Sintomas constitucionais (sintomas B): febre, perda ponderal, sudorese. Linfonodomegalias geralmente indolores e de forma mais disseminada Esplenomegalia mais frequente (50%) Envolvimento do SNC (5%-10%), principalmente na presen�a de infec��o por

HIV. Envolvimento do TGI (15% dos casos) Doen�as auto-imunes (Anemia hemol�tica auto-imune, leucemia linf�de cr�nica,

p�rpura trombocitop�nica idiop�tica)

Com muita frequ�ncia, os pacientes n�o apresentam sintomas quando o linfoma n�o-Hodgkin � diagnosticado. Ele � frequentemente descoberto durante um exame f�sico pelo m�dico, ou em uma investiga��o de qualquer outro quadro, como exame de sangue ou radiografia do t�rax.

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Em pacientes com linfoma não-Hodgkin indolente, que cresce lentamente e geralmente não causa sintomas durante um longo período, é comum que esse atraso diagnóstico ocorra.

CLASSIFICAÇÃOComo vimos a propósito da OBS1, os Linfomas Não-Hodgkin são agrupados de acordo com o tipo de célula

linfóide, se linfócitos B ou T. Também são considerados tamanho, forma e padrão de apresentação na microscopia. Para tornar a classificação mais fácil, os linfomas podem ser divididos em dois grandes grupos: indolentes e agressivos.

Se os linfonodos afetados apresentam algo parecido com sua disposição normal de células quando visualizados ao microscópio, o linfoma será do tipo folicular. Caso contrário, ele será difuso. Em geral, os linfomas foliculares tendem a pertencer mais à classificação indolente, enquanto os linfomas difusos tendem a pertencer à classificação agressiva.

Os linfomas indolentes têm, portanto, um crescimento relativamente lento. Os pacientes podem apresentar-se com poucos sintomas por vários anos, mesmo após o diagnóstico. Entretanto, a cura nestes casos é menos provável do que nos pacientes com formas agressivas de linfoma. Estes últimos podem levar rapidamente ao óbito se não tratados, mas, em geral, são mais curáveis (por motivos já explicados na OBS1). Os linfomas indolentes correspondem aproximadamente a 40% dos diagnósticos, e os agressivos, aos 60% restantes.

ESTADIAMENTOO estadiamento do LNH se faz da mesma forma do LH. Com isso, são estabelecidos 4 estágios, indo de I a IV.

No estágio I observa-se envolvimento de apenas um grupo de linfonodos. Já no estágio IV temos o envolvimento disseminado dos linfonodos. Além disso, cada estágio é subdividido em A e B (exemplo: estágios IA ou IIB). O "A" significa assintomático, e para pacientes que se queixam de febre, sudorese ou perda de peso inexplicada, aplica-se o termo "B".

TRATAMENTOA maioria dos linfomas é tratada com quimioterapia, radioterapia, ou ambos. A imunoterapia está sendo cada vez

mais incorporada ao tratamento, incluindo anticorpos monoclonais e citoquinas, isoladamente ou associados à quimioterapia.

Podemos lançar mão do seguinte protocolo de tratamento: Indolentes:

Radioterapia (RT); e Quimioterapia:

Ciclofosfamida + Fludarabina + Rituximab; ou COP (Ciclofosfamida, Oncovin, Prednisona); ou CHOP (Ciclofosfamida, Hidroxidoxorubicina, Oncovin, Prednisona); ou Clorambucil + Rituximab (anti-CD20) Rituximabe: usado em linfomas B CD20+

Agressivos: quimioterapia com R-CHOP (Rituximab + Ciclofosfamida, Hidroxidoxorubicina, Oncovin, Prednisona). O Rituximab é importante no tratamento dos linfomas difusos de grandes células B.

Outros protocolos: Burkitt, MALT, Manto, DGCB Primário de SNC, Linfoblástico.

Cirurgia: raramente a cirurgia é um meio de cura do linfoma não-Hodgkin. Há três razões que justificam a sua utilização:

Obtenção de uma amostra de tecido para ajudar no diagnóstico ou estadiamento (uma biópsia). Remoção de um órgão muito afetado pelo linfoma (mais frequentemente o baço). Redução do volume do linfoma antes da aplicação de outros tratamentos, especialmente no caso de

linfoma não-Hodgkin agressivo envolvendo os intestinos.

Indicações para TMO: Recaída após remissão completa (RC) Pacientes que respondem a QT de 2ª linha Pacientes com remissão parcial não refratários a QT Linfoma do Manto, se o paciente for jovem

FATORES DE MAU PROGNÓSTICO Idade > 60 anos Estágios III/IV Dois ou mais sítios extranodais (ex: SNC) DHL elevada

Massas > 10 cm B2 microglobulina elevada Hemoglobina < 12 g/dL

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CLASSIFICAÇÃO DO LNH SEGUNDO A PRESENÇA DOS MARCADORES (IMUNO-HISTOQUÍMICA) CD20+/CD19+/CD22+ C�lula B CD3+/CD4+/CD8+/CD7+ C�lula T LNH Difuso de grandes c�l. B mais comum Ciclina D1+ Linfoma do Manto Altera��es de gene c-myc Burkitt Marcadores tumorais DHL, B2-microglobulina

OBS3: Considera-se, de um modo geral, os linfomas de c�lulas T como sendo de pior progn�stico. O linfoma cut�neo, entretanto, embora seja um linfoma de c�lulas T e seja incur�vel, mas apresenta curso cr�nico. Na maioria das vezes, os linfomas de c�lulas B apresentam bom progn�stico, com exce��o apenas para o linfoma do Manto e o linfoma difuso de grandes c�lulas B, que apresentam mau progn�stico.

LINFONA NÃO-HODGKIN T CUTÂNEOO LNH cut�neo consiste em um grupo heterog�neo de LNH de c�lulas T

maduras com envolvimento prim�rio cut�neo. Os tipos mais frequentes s�o Micose Fungóide e Síndrome de Sézary.

Clinicamente, se apresentam como uma condi��o de evolu��o lenta,caracterizada por les�es maculares por vezes pruriginosas (esta fase pode durar meses ou anos) podendo evoluir para placas infiltradas. A fase tumoral pode cursar com ou sem ulcera��o. A eritrodermia esfoliativa tamb�m � comum.

O diagn�stico pode ser obtido atrav�s da bi�psia de pele. Na s�ndrome de S�zary, ocorre linfoma generalizado de c�lulas T maduras. No hemograma, encontram-se c�lulas neopl�sicas no sangue, eritrodermia, linfonodomegalia, alopecia, onicodistrofia, prurido intenso, hiperceratose palmo-plantar (variante sist�mica da micose fung�ide). A presen�a de células de Sézary, grandes c�lulas T com n�cleo cerebriforme no sangue perif�rico (m�nimo de 1000 c�lulas/mm¦), confirma o diagn�stico.Na imunofenotipagem, podemos encontrar marcadores CD3+ (a maioria tem CD4+ e CD7-).

LEUCEMIA LINFOMA DE CÉLULAS T DO ADULTOA leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL) � um raro tipo de c�ncer das c�lulas T do sistema imune.

Acredita-se que a causa desta doen�a � a infec��o pelo v�rus HTLV-1 (v�rus linfotr�pico de c�lulas T humanas do tipo I), um retrovirus C linfotr�pico. Al�m da ATLL, o HTLV-1 pode estar associado a doen�as neurol�gicas (paraparesia esp�stica tropical) e a uve�tes.

A leucemia ATLL � normalmente um linfoma n�o-Hodgkin muito agressivo com nenhuma aparente caracter�stica histol�gica a n�o ser pelo padr�o difuso e um fen�tipo c�lula T madura. Os linf�citos leuc�micos circulantes t�m n�cleo irregular. A ATLL � uma doen�a incur�vel.

� uma doen�a end�mica no Jap�o, Caribe e �frica Central. Acomete, principalmente, adultos jovens (m�dia de 55 anos), constituindo menos de 10% dos LNH. A maioria dos indiv�duos que desenvolvem esta doen�a, foram infectados na fase neonatal durante a amamenta��o, quando, pelo leite materno, a m�e passa linf�citos ativados para o filho (geralmente, a transmiss�o por via sexual ou oral faz desenvolver a forma neurol�gica da doen�a). Por se desenvolver apenas na fase adulta, diz-se que o HTLV-1 tem um longo per�odo de lat�ncia.

Quanto as variadas apresenta��es cl�nicas do ATLL, temos:1. Aguda (doen�a sist�mica): linfocitose, rash cut�neo, linfadenopatia generalizada, hipercalcemia, sintomas

constitucionais, hepatoesplenomegalia, DHL elevado 2. Linfomatosa (linfoma propriamente dito): linfadenopatia sem linfocitose. 3. Forma Cr�nica: les�es de pele, aus�ncia de hipercalcemia, linfocitose 4. Smoldering: < 5% de LT neopl�sicos no SP, pode ter les�es cut�neas ou

pulmonares (aus�ncia de hipercalcemia, linfadenomegalia, hepatoesplenomegalia, DHL normal)

O diagn�stico da ATLL se d� atrav�s dos seguintes meios: Morfologia de sangue periférico: presen�a de linf�citos com n�cleo

irregular/polilobado, como “c�lulas em couve-flor” (ou flower-cells), sendo este um achado caracter�stico (espec�fico) da ATLL.

Imunofenotipagem: CD3+, maioria CD4 +/CD8 -; CD 25+, CD7-

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LINFOMA DE BURKITTO Linfoma de Burkitt (anteriormente denominado Linfoma Não-Hodgkin de

alto grau de pequenas células não-clivadas) é uma neoplasia de células B maduras altamente agressiva que acomete mais a faixa etária pediátrica, sendo endêmico em regiões africanas. Os cortes histológicos do tumor podem apresentar aspecto de "céu estrelado" (starry sky). Existe associação entre a infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) e o desenvolvimento do linfoma de Burkitt.

Muitas vezes apresenta-se com doença extranodal. Seus portadores podem apresentar acometimento de estruturas ósseas, com lesões orais maciças, sendo a mandíbula o osso mais atingido. Pode acometer ainda diversas estruturas, incluindo rins e ovários.

ASSOCIA��O ENTRE LINFOMA E AIDSA incidência de linfoma em pacientes com AIDS (e em outras imunodeficiências) é maior que na população em

geral e, geralmente, apresentam-se associados a baixas contagens de CD4. Em alguns casos, o diagnóstico da neoplasia antecede, até mesmo, o diagnóstico da infecção pelo HIV.

No que diz respeito à infecção pelo HIV e o tipo de linfoma, temos: LNH: Burkitt, LNH primário de sistema nervoso central, DGCB e primário de serosas. LH: Celularidade mista e depleção linfocitária são mais comuns (associado a melhores contagens de CD4).

Quadros em que há associação entre linfoma e AIDS, há um maior acometimento extra-nodal. A terapia com esquema ARV diminui incidência e melhora prognóstico.

DIAGN�STICOS DIFERENCIAIS DOS LINFOMAS Doenças infecciosas Citomegaloviroses Toxoplasmose Mononucleose Tuberculose Linfonodo reativo por infalamação (reação leucemóide)

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.HEMATOLOGIA

DISTÚRBIOS PLASMOCITÁRIOS E MIELOMA MÚLTIPLO(Professora Flávia Cristina Fernandes Pimenta)

O mieloma m�ltiplo � uma neoplasia dos plasm�citos. Corresponde a cerca de 10% do total dos c�nceres hematol�gicos. Esta doen�a em geral desenvolve-se a partir de uma condi��o pr�-maligna assintom�tica chamada de gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI). A GMSI � identific�vel em cerca de 3% da popula��o acima dos 50 anos. Esta condi��o evolui para mieloma m�ltiplo na taxa de cerca de 1% ao ano.

CONSIDERA��ES GERAISPlasm�citos s�o c�lulas sangu�neas antiinflamat�rias que se originam na diferencia��o dos linf�citos B que

chegam at� os tecidos conjuntivos atrav�s do sangue. Depois da diferencia��o, os plasm�citos apresentam a capacidade de produzir anticorpos contra subst�ncias e organismos estranhos que casualmente invadam o tecido conjuntivo.

Anticorpos (Ac), imunoglobulinas (Ig) ou gamaglobulinas s�o glicoprote�nas sintetizadas e excretadas pelos plasm�citos, presentes no plasma, tecidos e secre��es que atacam prote�nas estranhas ao corpo, chamadas de ant�genos, realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Estas glicoprote�nas s�o mol�culas com estrutura tridimensional, dotadas de duas cadeias leves e duas cadeias pesadas.

H� cinco classes de imunoglobulina com fun��o de anticorpo: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Os diferentes tipos se diferenciam pela suas propriedades biol�gicas, localiza��es funcionais e habilidade para lidar com diferentes ant�genos.

O mieloma m�ltiplo pode ser caracterizado pelo aumento da s�ntese de IgG, IgA e, raramente, de IgD e IgE. Quando h� aumento de IgM, h� uma outra doen�a plasmocit�ria, que � a macroglobulinemia de Waldenstrªm.

O termo gamopatia monoclonal diz respeito ao fen�meno em que ocorre um clone anormal de plasm�citos que surge na medula �ssea e, ap�s se dividir por mitose, passa a produzir um �nico tipo de imunoglobulina (caracterizando o “aumento monoclonal” desta imunoglobulina espec�fica), sendo o aumento monoclonal da IgG a mais comum. Desta forma, o plasm�cito est� condicionado a produzir apenas um tipo de IgG; e, como resultado disso, haver� um grande pico de base estreita na eletroforese de prote�nas na parte espec�fica de IgG (ver OBS1), semelhante ao da albumina.

OBS1: A eletroforese de prote�nas (EFP) no soro � uma t�cnica simples para separar e quantificar as prote�nas do soro. � o teste de triagem mais utilizado para investiga��o de anormalidades das prote�nas s�ricas. Em condi��es normais, s�o separadas cinco bandas do soro: albumina, alfa-1, alfa-2, beta e gamaglobulinas. O aumento das gamaglobulinas significa uma gamopatia, que pode ser do tipo policlonal (aumento causado pela produ��o de v�rios tipos de imunoglobulinas, mostrando-se como um pico difuso; � t�pico de infec��es e hepatopatias) ou monoclonal (aumento inerente a apenas um tipo de imunoglobulina, sendo caracter�stica do mieloma m�ltiplo e do calazar, se apresentando na forma de um pico de base estreita, semelhante � curva da albumina). OBS2: O pico de base estreita representado pela EEP pode ser referido como “prote�na M” (M, de monoclonal).

CONCEITO DE MIELOMA M�LTIPLOO mieloma � um c�ncer que se desenvolve na medula �ssea, devido ao crescimento descontrolado de c�lulas

plasm�ticas. Embora seja mais comum em pacientes idosos, h� cada vez mais jovens desenvolvendo a doen�a.Como se sabe, existe uma cadeia leve para cada cadeia pesada das imunoglobulinas. Nesta doen�a, formam-se

mais cadeias leves do que pesadas. Este excesso de cadeias leves, na aus�ncia n�o contra-balanceada de cadeias pesadas, faz com que essas cadeias deixem os plasm�citos e v�o para o sangue e, do sangue, para urina (antigamente, identificava-se na urina a presen�a da cadeia leve de imunoglobulina monoclonal com a denomina��o Proteína de Bence Jones). Atualmente, identifica-se este aumento urin�rio de cadeia leve de imunoglobulina monoclonal atrav�s da eletroforese de prote�nas urin�rias, identificando-se cadeias kappa (κ) ou lambda (λ).

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FISIOPATOLOGIA DO MIELOMA M�LTIPLOO mieloma m�ltiplo � desencadeado por altera��es plasmocit�rias, que fazem com que a medula �ssea

promova uma prolifera��o an�mala de plasm�citos monoclonais. A partir da�, tr�s fen�menos b�sicos ocorrem e originam as caracter�sticas cl�nicas do mieloma:

A produ��o de FAOS (fator ativador de osteoclastos) estimula a a��o dos osteoclastos, c�lulas que passam a produzir les�es osteol�ticas em “saca-bocado” nos ossos por retirada material mineral, retirando o c�lcio dos ossos e jogando-o no sangue perif�rico. Deste evento fisiopatol�gico, temos a presen�a de les�es osteol�ticas em ossos (evidenciadas por radiografia simples ou tomografia), associada a dor �ssea, fraturas patol�gicas e hipercalcemia. A longo prazo, este dist�rbio metab�lico pode predispor � insufici�ncia renal.

A imunoglobulina an�mala passa a eliminar cadeias leves no plasma (promovendo a prote�na M � eletroforese) e, consequentemente, na urina (o que caracteriza a prote�na de Bence Jones, que v�o ser filtradas pelo glom�rulo e predispor ou piorar a insufici�ncia renal). Esta prote�na de Bence Jones ainda pode promover infiltra��es viscerais, causando a amiloidose.

A prolifera��o an�mala de plasm�citos monoclonais na medula �ssea ainda pode levar � anemia (sendo este o principal sintoma).

OBS3: � v�lido lembrar que a simples osteopenia n�o d�i; e, desta forma, se o paciente apresenta osteopenia e, eventualmente, dor, muito provavelmente, existe uma fratura patol�gica concomitante. Al�m da fratura patol�gica, outras duas situa��es podem promover dor �ssea associada a osteopenia: presen�a de met�stases para ossos ou presen�a demieloma. A dor do c�ncer, geralmente, � uma dor noturna.

QUADRO CL�NICO Alterações Ósseas. A destrui��o �ssea acentuada ocasionada pelos plasm�citos neopl�sicos leva, com

frequ�ncia, a dores �sseas, fraturas patol�gicas, hipercalcemia e anemia. Infecções. Podem ocorrer infec��es recorrentes, em parte devido � produ��o diminu�da de imunoglobulinas

normais, contrastando com o excesso do componente monoclonal anormal, caracterizando um quadro de imunossupress�o. As s�ndromes infecciosas constituem a principal causa de morte por mieloma m�ltiplo. Os germes mais frequentemente envolvidos com tais s�ndromes s�o: S. pneumoniae; Gram negativos; Haemophilus influenza; S. aureus.

Sinais de insuficiência renal. Ocorre dano aos t�bulos renais em decorr�ncia da protein�ria e da hipercalcemia. O rim do mieloma apresenta uma disfun��o tubular proximal, sendo inerente �s seguintes causas: hipercalcemia, nefropatia por �cido �rico e amiloidose (pela infiltra��o renal da prote�na de Bence Jones).

Anemia. A anemia pode ser ocasionada tanto pela infiltra��o neopl�sica da medula �ssea quanto pela diminui��o dos n�veis de eritropoetina em decorr�ncia da insufici�ncia renal.

Sintomas neurológicos. Radiculopatia � a complica��o neurol�gica mais comum.

ACHADOS LABORATORIAIS Anemia normocr�mica normoc�tica Fen�meno de Rouleaux: empilhamento de hem�cias (ou “hem�cias em fila”), caracterizando disproteinemias.

Tamb�m pode estar presente em doen�as infecciosas (mas no mieloma, n�o h� febre, normalmente). VHS elevada Beta-2-microglobulina elevada Hipercalcemia Creatinina > 2mg/dL Fosfatase alcalina normal Hipergamaglobulinemia Hipoalbuminemia

DIAGN�STICO Clínico: quadro cl�nico previamente citado em pacientes com mais de 60 anos � um dado bastante sugestivo. Eletroforese de proteínas séricas e urinárias: pode mostrar:

Pico monoclonal de IgG (60%); IgA (20%) Presen�a de cadeia leve na urina (cadeia monoclonal κ ou λ).

Imunofixação de proteínas séricas e urinárias: confirma��o da clonalidade Mielograma: infiltra��o por plasm�citos. Radiografia simples: podemos estabelecer radiografias de todo o esqueleto na busca de les�es l�ticas (a

presen�a de les�es em “saca-bocado” em pelo menos tr�s ossos diferentes confirma o diagn�stico).

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Radiografia simples mostrando importantes les�es em “saca-bocado” no cr�nio. As manchas escuras mostram les�es na forma de eros�es �sseas.

Eletroforese de prote�nas mostrando pico monoclonal de IgGκ, mostrando um gr�fico semelhante � albumina.

Fen�meno de Rouleaux: hem�cias empilhadas, hem�cias em corrente ou hem�cias em fileira.

Presen�a de plasm�citos no aspirado de medula �ssea.

DIAGN�STICO DIFERENCIAL Osteoporose (osteopenia) Anemias de uma forma geral Macroglobulinemia de Waldenstron

Hiperparatiroidismo Met�stases �sseas de neoplasias de tire�ide, de

mama, de pr�stata, etc.

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CLASSIFICA��O DIAGN�STICA DA GAMOPATIA MONOCLONAL E DO MIELOMA M�LTIPLOA classificação da gamopatia monoclonal e do mieloma múltiplo deve ser um fluxograma, que segue:

1. a) Há um pico monoclonal? Sim. Gamopatia monoclonal: presença de pico monoclonal.

1. b) Há sintomas de mieloma múltiplo? Sim. Gamopatia monoclonal sintomática: presença de pico monoclonal associado a sintomas sugestivos de mieloma múltiplo

(anemia, IR, Hipercalcemia, doença óssea, hiperviscosidade). Deve-se fazer mielograma para avaliar a presença de mieloma.

1. c) Há alterações plasmocitárias? Sim. Mieloma múltiplo sintomático: mielograma mostrando mais de 10% plasmócitos com presença de sintomas. Neste caso,

deve-se estabelecer o tratamento para mieloma.

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2. a) H� pico monoclonal? Sim.

2. b) H� sintomas de mieloma m�ltiplo? N�o. Gamopatia monoclonal assintomática: presen�a de pico monoclonal e aus�ncia de sintomas sugestivos de mieloma

m�ltiplo (anemia, IR, Hipercalcemia, doen�a �ssea, hiperviscosidade). Deve-se fazer mielograma para avaliar a presen�a de mieloma.

2. c) H� altera��es plasmocit�rias? > 10%? Mieloma múltiplo assintomático ou indolente: mielograma mostrando mais de 10% plasm�citos sem sintomas. Neste

caso, deve-se proceder com avalia��o criteriosa do paciente (reavaliando de 3 em 3 meses), no intuito de identificar eventual aumento da plasmocitose ou altera��es da fun��o renal, evitando maiores complica��es (muito embora, pacientes com mieloma m�ltiplo indolente quase nunca evoluem para a forma sintom�tica da doen�a).

< 10%? Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI): presen�a de pico monoclonal associado a mielograma

mostrando menos de 10% plasm�citos. Deve-se estabelecer acompanhamento com eletroforese e imunofixa��o.

3. a) H� pico monoclonal? N�o. Gamopatia Monoclonal aparentemente ausente: em at� 17% dos casos, o mieloma pode n�o alterar a eletroforese (por

apresentar mieloma de cadeias leves).

3. b) H� sintomas de mieloma m�ltiplo? Sim. Mieloma múltiplo como possível hipótese

3. c) H� altera��es plasmocit�rias? > 10%? Mieloma não secretor: presen�a de mais de 10% plasm�citos (ocorre em menos de 1% dos casos).

< 10%? Gamopatia monoclonal descartada: quando h� menos de 10% de plasm�citos.

OBS4: O plasmocitoma � a neoplasia benigna ou maligna dos plasm�citos. O plasmocitoma benigno localiza-se geralmente nas cavidades nasais, na faringe e na traqu�ia, enquanto o maligno, mais frequente, afeta os ossos. Diferentemente do mieloma m�ltiplo, o plasmocitoma maligno caracteriza-se por ser um tumor �sseo bem localizado.

TRATAMENTOO tratamento do mieloma m�ltiplo deve levar em considera��o a idade e o quadro cl�nico do paciente. De um

modo geral, os tratamentos dispon�veis para o mieloma m�ltiplo, que at� o momento visam o controle dos sintomas, s�o: Quimioterapia Radioterapia Interferon alfa (como tratamento de manuten��o) Transplante de medula �ssea e transplante de c�lulas tronco-perif�ricas (TCTP). Controle das complica��es: devemos prevenir ou tratar as seguintes complica��es:

Infec��es Hipercalcemia Uremia

Compress�o neurol�gica Dor �ssea refrat�ria S�ndrome de hiperviscosidade

Paciente com menos de 65 anos e boa condição clínica Paciente com mais de 65 anos, péssimas condições clínicas, comorbidades

Considerada doen�a incur�vel Objetivo: Candidatos a TMO aut�logo (terapia com

maior impacto na doen�a at� ent�o) Indu��o: altas doses de dexametasona +/- Talidomida –

at� resposta Consolida��o: TMO aut�logo Promessa: Bortezomide (Velcade) Experiemental: TMO alog�nico (�ltimo recurso)

Objetivo: Controle da doen�a Drogas:

Drogas alquilantes como Melfalan com cortic�ide (dexametasona ou prednisona)

Talidomida (deve-se evitar na presen�a de neuropatias)

Bortezomide (deve-se evitar na presen�a de diabetes)

TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES Hipercalcemia: Hidrata��o; Cortic�ide; Pamidronato ou �cido Zoledr�nico; Calcitonina; Mitramicina. Síndrome de Hiperviscosidade: Plasmaf�rese Infecções: antibi�ticos.