Medicinska uporaba kanabinoida / kanabisa u bolesnika s ... · smislu liječenja malignih bolesti....

Medicinska uporaba kanabinoida / kanabisa u bolesnika s malignim

bolestima

Prof.dr.sc. Vladimir Trkulja, dr.med.

Zavod za farmakologiju

Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Šalata 11

[email protected]

mailto:[email protected]

V.Trkulja. Medicinska marihuana u bolesnika s malignim bolestima

1

Iako je u javnim medijima u RH najviše pozornosti oko „medicinske uporabe kanabisa“ privuklo

pitanje bolesnika s MS, u stvarnosti, vjerojatno je puno veći broj onih koji razmišljaju o „marihuani“

među oboljelima od malignih bolesti. Pitanje kanabinoida/kanabisa i malignih bolesti je vjerojatno i

najkontroverznije od svih jer, za razliku od ostalih stanja u kojima se „marihuana“ percipira

prvenstveno sa stajališta ublažavanja pojedinih simptoma bolesti, u malignim bolestima

„marihuana“ se nerijetko percipira kao „lijek“, tj. kao terapijski princip koji može IZLIJEČITI. Za sada

nema niti jednog dokaza da „kanabis“ kao terapijski princip može u ljudi izliječiti (sam ili u

kombinaciji s „klasičnom“ terapijom) bilo koju malignu bolest. S druge strane, upravo je ekstremno

velik broj publikacija koje se odnose na stanične linije i animalne modele. Velik je i broj publikacija

koje kritički evaluiraju i objedinjuju rezultate takvih istraživanja (npr. Cridge&Rosengren 2013,

McAllister et al. 2015, Abrams&Guzman 2015). Za sada, može se reći slijedeće: a) iako u nekim

modelima i THC i njegovi analozi pokazuju određeni potencijal, pozornost više privlače „ne-

psihoaktivni“ kanabinoidi, prirodni, poput CBDa, a još više čitav niz sintetskih; b) mehanizmi nisu

posve jasni, no CB2 receptori čine se posebno zanimljivima; c) u nekim modelima pokazuje se jasan

anti-tumorski potencijal, u nekima nema učinaka, a u nekima, „kanabinoidi“ imaju „pro-tumorski“

učinak. Sveukupno, područje je vrlo kontradiktorno. Međutim, čak i da su svi nalazi „jednoznačni“ u

smislu antitumorskog potencijala koji bi mogao biti iskoristiv i u ljudi (u bilo kojem obliku – biljna

droga, pojedini kanabinoidi), stanične linije i animalni modeli izrazito su „daleko“ od bilo kakvog

racionalnog pokazatelja terapijske uspješnosti u ljudi. Posebno je u onkologiji dobro poznato da

izrazito velik broj „obećavajućih“ tvari nikada zapravo nije pokazao nikakvu kliničku korist. Stoga u

ovom času u tom smislu nije moguće dati nikakvu „preporuku“ o uporabi „kanabinoida/kanabisa“ u

smislu liječenja malignih bolesti. Izvjesno je, međutim, da se područje intenzivno istražuje i lako je

moguće da se tijekom idućih nekoliko godina izdiferencira neki (ili više njih) „kanabinoidni“

terapijski princip s izvjesnom koristi u nekoj ili većem broju malignih bolesti.

Stoga se ovaj izvještaj odnosi na 3 aspekta „kanabinoida/kanabisa“ u malignih bolesnika a za koje

postoje barem nekakvo iskustvo ili pokazatelji u ljudi:

Ublažavanje mučnine i povraćanja povezanih s citotoksičnom terapijom

Ublažavanje bolova

Stimulacija apetita/liječenje kaheksije uslijed maligne bolesti


2

Reference

Cridge BJ, Rosengren RJ. Critical appraisal of the potential use of cannabinoids in cancer

management. Cancer Management Res 2013; 5:301-315.

McAllister SD, Soroceanu L, Desperz PY. The antitumor activity of plant-derived non-psychoactive

cannabinoids. J Neuroimmne Pharmacol 2015; DOI 10.1007/s11481-015-9608-y

Abrams DI, Guzman M. Cannabis in cancer care. Clin Pharmacol Ther 2015; 97:575-586.

1. Kanabinoidi/marihuana za ublažavanje mučnine i povraćanja

induciranih citotoksičnom terapijom

Iako „kanabinoidi/kanabis“ mogu prouzročiti ekscesivnu mučninu i povraćanje, antiemetski učinak

kanabinoida u bolesnika s malignim bolestima koji se liječe emetogenom antitumorskom terapijom

dobro je poznat. Dva lijeka-gotova proizvoda – nabilon (Cesamet) i dronabinol (Marinol) imaju u

mnogim zemljama odobrenu indikaciju „prevencija/liječenje kemoterapijom inducirane mučnine i

povraćanja“. Još 2001.g., sustavni pregled i meta-analiza identificirala je 30 RCT koji su pokazali

djelotvornost nabilona i dronabinola u ovoj indikaciji – i to u odnosu na placebo, a u nekim

usporedbama, superiornost u odnosu na fenotijazine (Tramer et al. 2001). Slično je potvrdila i

kasnija meta-analiza (Machado Rocha et al. 2008). Naknadno, jedan mali RCT sa svega 15 bolesnika,

ukazao je da bi se slični učinci mogu očekivati i od nabiksimolsa (Sativex) (Duran et al. 2010),

međutim Sativex nikada nije dalje razvijan u toj indikaciji. Pojava novih lijekova u ovoj indikaciji,

antagonista 5-HT3 receptora, posebno novijih generacija te antagonista neurokininskih NK1

receptora (aprepitant i drugi) redefinirala je mjesto i važnost kanabinoida – zbog razmjerno visoke

incidencije znatnih psihotropnih učinaka i potrebe pažljive titracije doze, trenutno, kanabinoidi

(nabilon, dronabinol) smatraju se trećom ili četvrtom linijom izbora, odnosno kao neka zadnja

opcija u bolesnika u kojih prethodni „standardni“ tretmani ne ostvaruju željeni učinak (Hall et al.

2005, Ben Amar 2006, Davis 2008, Todaro 2012, Health Canada 2013, Navari 2013). Budu li u RH

odobreni (registrirani) preparati nabilona i/ili dronabinola (Cesamet, Marinol), koristit će se po

odobrenom obrascu, odnosno u skladu sa stručnim smjernicama.


3

Među studijama koje su evaluirale „kanabinoide/kanabis“ u ovoj indikaciji upadljivo nema studija s

s „ekstraktima biljne droge“ ili pak „pušene marihuane“. Dva sistematska pregleda literature

(Abrams&Guzman 2015, Ben Amar 2006) identificirala su tek dva mala RCT s kraja 1970-tih i

početka 1980-tih u kojima je uz nabilon ili dronabinol evaluirana „pušena marihuana“. Rezultati

dviju studija su kontradiktorni – u jednoj, pušena marihuana bila je „lošija“ od nabilona i „ne bolja

od placeba“, no u drugoj, pušena je marihuana, kao zamjena za dronabinol, ako ga bolesnici nisu

tolerirali (4x1 cigareta dnevno, 1.86% THC, 900 mg cigarete koje je priredila NIDA, tj. oko 17.4 mg

THC po cigareti i ~70 mg THC/dan), pokazala antiemetski učinak (20 bolesnika s ostaosarkomima

na visokoj dozi metotreksata).

U RH, neki noviji „konvencionalni“ tretmani (npr. granisetron, tropisetron, palonsetron – 5-HT3

antagonisti; aprepitant – NK1 antagonist) nalaze se na osnovnoj listi lijekova HZZO (lista od

30.05.2015.g.), no vrlo su skupi. U takvim okolnostima, jeftin(ij)a alternativna terapija bila bi

dobrodošla. Nažalost, apsolutno je nepoznat odnos djelotvornosti „kanabinoida/kanabisa“ u odnosu

na te „konvencionalne“ tretmane. Jedan mali dvostruko slijepi RCT (ukupno 61 bolesnik

randomiziran na „uobičajenu dozu“ ondansetrona, „uobičajenu dozu“ dronabinola“, kombinaciju

dronabinola i ondansetrona ili placebo) ukazao je na sličnu djelotvornost dronabinola u odnosu na

ondansetron i izostanak „aditivnog“ učinka (Meiri et al. 2007). Nepoznato je, međutim, u kakvom su

odnosu, primjerice, djelotvornost dronabinola i novih generacija 5-HT3 antagonista, odnosno NK1

antagonista.

Kritički osvrt

Kako je rečeno, ukoliko budu odobreni u RH, pripravci nabilona i dronabinola (Cesamet, Marinol)

koristit će se sukladno odobrenju i sukladno važećim stručnim smjernicama za liječenje CINV. Za

razliku od nekih drugih indikacija u kojima se o mogućnosti primjene magistralnog pripravka biljne

droge moglo zaključiti li izravno na temelju kliničkih studija (npr. u MS) sa sličnim pripravcima, ili

na temelju ekstrapolacija u odnosu na nabiksimols (iz adekvatnih studija), u ovoj indikaciji o

mogućoj primjeni magistralnog (oralnog) pripravka biljne droge može se zaključiti samo nešto

neizravnije – na temelju podataka o dronabinolu te na temelju jedne male studije s nabiksimolsom

(Duran et al. 2010).


4

U regulatornim studijama, dronabinol je gotovo isključivo rabljen sam, ne kao „add-on“ na postojeću

CINV terapiju, već sam u usporedbi s placebom i/ili najčešće fenotijazinima. Tek u jednoj ili dvije

manje studije kombinirani su dronabinol i fenotijazini. Dakle, u opciji, kada prema suvremenim

smjernicama za liječenje CINV kanabinoidi predstavljaju „treću ili četvrtu liniju“, odnosno opciju

kada standardni tretmani nisu djelotvorni, dronabinol bi bio mogućnost kao samostalna terapija,

dok mogućnost u kojoj se koristi kao „add-on“ zapravo nije posebno testirana. Opisani manji klinički

pokus u kojem su kombinirani dronabinol i ondansetron a bez aditivnog učinka, nedostatan je za

bilo kakav zaključak o tome bi li dronabinol u kombinaciji s npr. 5-HT3 antagonistima mogao dati

„dodanu vrijednost“.

Preporučne i odobrene doze dronabinola za CINV su kako slijedi:

5 mg/m2 površine tijela (tj. 7-8 mg) 1-3 sata prije kemoterapije, pa zatim dalje, u razmacima od 4-6

sati, tijekom nekoliko post-kemoterapijskih dana, 4-6 puta dnevno (ne više od 6), dakle, ukupno oko

30 do 48 mg/dan.

Ako se ova doza u jednom ciklusu ne pokaže djelotvornom, doza se može povećati. Najviša

dozvoljena pojedinačna doza je 15 mg/m2, tj. oko 25 mg (ukupno dnevno do 100 ili 150 mg).

U spomenutom placebo-kontroliranom RCTu nabiksimolsa u ovoj indikaciji (Durant et al. 2010),

bilo je uključeno 16 bolesnika, 7 na nabiksimols i 9 na placebo. Svi su imali solidne tumore i primali

su visoko emetogenu kemoterapiju. Istodobno, svi su primali standardnu „anti-CINV“ terapiju, i to 1

ili 2 različita 5-HT3 antagonista i.v. te nakon kemoterapije p.o., kombiniranu s deksametazonom i.v.

prije, i p.o. nakon kemoterapije (sve do 2 dana nakon kemoterapije). Unatoč time, imali su izražene

tegobe (akutnu i odgođenu mučninu i povraćanje).

Nabiksimols je DODAN NA STANDARDNU POSTOJEĆU TERAPIJU, te je doziran kako slijedi:

1 aktuacija 2 sata prije kemoterapije (2.7 mg THC, 2.5 mg CBD);

Ako se podnosi – još jedna nakon 30 minuta;

Ako se podnosi – još jedna 120 minuta nakon prve.

Ukupno 3 aktuacije prije kemoterapije (8.1 mg THC /7.5 mg CBD).

Svih 7 bolesnika primilo je sve 3 doze, s tim da je jedan nakon treće doze postao anksiozan,

somnolentan, konfuzan s vidnim halucinacijama. Tegobe su nestale u roku od 3 sata, ali on nije

nastavio daljnju primjenu nabiksimolsa tijekom 4 post-kemoterapijska dana.


5

Preporuka za primjenu u vremenu nakon kemoterapije (ukupna primjena od vremena prve doze –

tijekom 120 sati, tj. do uključno 4. dan nakon kemoterapije) bila je – svaka 4 sata po jedna aktuacija

(tj. 6 aktuacija tijekom 24 sata – 16.2 mg THC / 15 mg CBD), uz mogućnost povećavanje pojedinačne

doze do najviše 8 aktuacija svaka 4 sata (ukupno 48 aktuacija tijekom 24 sata tj. 130 mg THC /120

mg CBD). Ove doze THC u ovom RCTu, zapravo su vrlo slične preporučenim dozama dronabinola.

Ukupno, bolesnici su nabiskimols koristili prosječno 3 dana (od 1 do 5), a najviši prosječni (po

danima) broj dnevnih aktuacija bio je 5 (13.5 mg THC /12.5 mg CBD):

Od 7 bolesnika, 5 nije imalo odgođenog povraćanja (vs. 2/9 na placebu), 4/7 nije imalo odgođene

mučnine (vs. 2/9 na placebu), a 5/7 nije imalo izraženiju mučninu (vs. 4/9 na placebu).

Na temelju preporuka za uporabu dronabinola, te opisanog RCTa s nabiksimolom, a po analogiji s

preporukama za MS, kao i s preporukama za primjenu magistralnog pripravka za ublažavanje boli u

malignih bolesnika koji unatoč primjeni najviše podnošljive doze opijata još uvijek trpe umjerenu do

srednje tešku bol (vidjeti u nastavku), za pretpostaviti je da bi magistralni pripravak biljne droge

koji sadrži THC i CBD, i to od biljne droge kemotipa koji sadrži slične količine THC i CBD –

primjerice 2.5/2.0 mg po kapsuli (za razliku od pripravka preporučenog za bolesnike s MS [2.5

mg THC, 1.25 mg CBD po kapsuli]) mogao, kao „add-on“ na standardnu (ali nedostatnu) anti-CINV

terapiju (5-HT3 antagonisti, deksametazon), omogućiti korist za bolesnika.

Reference:

Ben Amar M. Cannabinoids in medicine: a review of their therapeutic potential. J Ethnopharmacol

2006; 105:1-25.

Davis MP. Oral nabilone capsules in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting

and pain. Exp Opinion Investig Drugs 2008; 17:85-95.

Duran M, Perez E, Abanades S, Vidal X et al. Perliminary efficacy and safety of an oromucosal

standardized cannabis extract in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Br J Clin

Pharmacol 2010; 70:656-663.

Hall W, MacDonald C, Currow D. Cannabinoids and cancer: causation, remediation and palliation.

Lancet Oncol 2005; 6:35-42.


6

Health Canada. Information for health care professionals. Cannabis (marihuana, marijuana) and the

cannabinoids. 2013.

Machado Rocha FC, Stefano SC, de Cassia Haiek R et al. Therapeutic use of Cannabis sativa on

chemotherapy-induced nausea and vomiting among cancer patients: systematic review and

meta-analysis. Eur J Cancer Care 2008; 17:431-443.

Meiri E, Jhangiani H, Vredenburgh JJ, Barbato LM et al. Efficacy of dronabinol alone and in

combination with ondansetron versus ondansetron alone for delayed chemotherapy-induced

nausea and vomiting. Curr Med Res Opin 2007; 3:533-543.

Navari RM. Management of chemotherapy-induced nausea and vomitting. Drugs 2013; 73:249-262.

Todaro B. Cannabinoids in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Natl

Compr Canc Netw 2012; 10:487-92.

Tramer MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds DJ et al. Cannabinoids for control of chemotherapy

induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 2001; 323:16-21.

Preporuka

Za bolesnike oboljele od malignih bolesti koji primaju visoko emetogenu kemoterapiju i u kojih

standardna anti-CINV terapija (u prethodnim ciklusima) nije dostatna (1 ili više 5-HT3 antagonista,

kortikosteroidi), može se, dodatno na tu osnovu terapiju, primijeniti magistralni pripravak biljne

droge (kemotip koji sadrži slične količine THC i CBD) – dakle, kapsule koje sadrže uljnu otopinu

ekstrakta s, primjerice, 2.5 mg THC/2.0 mg CBD po dozi (ili slično tome). Preporuka je Ministarstvu

zdravstva da sponzorira jednu placebo-kontroliranu studiju u 40-tak takvih bolesnika tijekom 2-3

ciklusa kemoterapije (uz 10% „drop-out“, 89% snage za detekciju apsolutne razlike rizika od 30%

na temelju „time-averaged proportion“ [2 ponovljena mjerenja proporcije], na dvostranoj razini alfa

0.1). No, bez obzira na provedenost (ili ne) takve studije, opisani pripravak može se koristi

isključivo na slijedeći način:

Doziranje tijekom post-kemoterapijskih dana (do uključno 4 dan nakon kemoterapije)

podrazumijeva titraciju doze, prema potrebi i podnošljivosti, no početna, pre-

kemoterapijska doza je fiksna:


7

- 3x1 kapsula u razmacima od po 1 sat, dakle, unutar 2 sata prije početka kemoterapije

(ukupno 7.5 mg THC, 6 mg CBD);

Nakon toga, uzima se 1 kapsula svaka 4 sata, tj. 6 x 1 kapsula tijekom 24 sata (16.2 mg

THC/15 mg CBD), no, ovisno o potrebi i podnošljivosti, doza se može povećati na 6 x 2

kapsule tijekom 24 sata (32 mg THC/ 30 mg CBD);

Ukoliko niti uz povećanje doze tijekom post-kemoterapijskih dana nije omogućena kontrola

CINV, u idućem ciklusu se, uz standardno prije-kemoterapijsko doziranje (3x1 kapsula u

razmaku od 60 minuta), može primijeniti (ovisno o podnošljivosti), 6 x 2 kapsule tijekom 24

sata, s mogućnošću povećanja do najviše 6 x 3 kapsule tijekom 24 sata (45 mg THC/36 mg

CBD).

2. Kanabinoidi/marihuana za ublažavanje boli u bolesnika s malignim

bolestima

Izvan svake je sumnje dokazana uloga endokanabinoidnog sustava u regulaciji osjeta boli. Klasični

analgetici, NSAID ili opioidi, paracetamol, antidepresivi (s analgetskim učinkom u nekim stanjima) –

podižu aktivnost endokanabinoidnog sustava. Količina nekliničkih podataka – u animalnim

modelima – o analgetskom učinku kanabinoida, prvenstveno THC, nabilona i dronabinola, ili

kombinacije THC i CBD i nekih drugih sintetskih kanabinoida – enormna je. Pokazani su učinci u

raznim modelima boli – somatske, visceralne, neuropatske. Također, pokazan je sinergizam između

stimualcije opiodnog i kanabinoidnog sustava. U ljudi, u farmakodinamskim je studijama pokazan

učinak na provociranu somatsku bol (npr. termalni podražaj), na hiperalgeziju induciranu

kapsaicinom, ili, u bolesnika, primjerice u MS, na bolne spazme, ili u bolesnika s HIV/AIDS na

neuropatsku bol (prikazano u izvještajima koji se odnose na MS odnosno HIV/AIDS). Sistematski

pregled literature iz 2011.g. identificirao je 18 RCTa u kojima je evaluirana djelotvornost

„kanabinoida/kanabisa“ u raznim kroničnim bolnim stanjima koja nisu povezana s malignim

bolestima (uključene i prethodno referirane studije u MS i HIV/AIDS neuropatiji) u kojima je, u

usporedbi s placebom (a ponekad i drugim aktivnim tretmanima), demonstriran analgetski učinak

dronabinola, nabilona, nabiksimolsa, samog prirodnog THC, samog CBD ili pak pušene marihuane


8

(Lynch&Campbell 2011). Detaljan pregled nekliničkih i kliničkih podataka o analgetskoj

djelotvornosti „kanabionida/kanabisa“ nalazi se u već spomenutom dokumentu Health Canada

(Health Canada 2013).

Iako se, načelno, očekuje da tvari s analgetskim učinkom u jednoj paradigmi ili bolnom stanju

ostvare analgetski učinak u bilo kojem bolnom stanju – to vrlo često nije tako. Bol združena s

malignim bolestima specifična je utoliko što sadrži istodobno puno raznih elemenata (kost,

neuropatija, visceralna, somatska itd.) i analgetski potencijal svake pojedine (potencijalno)

analgetske tvari treba izravno evaluirati upravo u malignih bolesnika.

Jedini lijek-gotov proizvod (proizvod farmaceutske industrije) koji nosi terapijski princip

„kanobinoida“ a koji ima regulatorno odobrenje (u nekoj zemlji) za ublažavanje boli u bolesnika s

malignim bolestima jest nabiksimols (Sativex sprej). U Kanadi, Sativex je (uz neka ograničenja)

odobren kao dodatni (pomoćni) analgetik u odraslih s uznapredovalom malignom bolešću koji

unatoč najvišoj podnošljivoj dozi jakog opioida još uvijek osjećaju umjerenu do jaku kroničnu bol.

Preporuka za doziranje je: najviše 12 aktivacija dnevno (32.4 mg THC i 30 mg CBD) (Health Canada

2013).

Ako proizvod Sativex (nabiksimols) bude registriran u RH, njegova moguća upotreba za ublažavanje

bolova u malignih bolesnika bit će prema odluci nadležnog liječnika a sukladno regulatornom

odobrenju, ili pak „off-label“, sukladno publiciranim podacima. Podaci o analgetskom učinku

nabiksimolsa u malignih bolesnika ovdje su prikazano prvenstveno kao ilustracija učinaka

kombinacije THC/CBD, budući da bi mogući magistralni pripravak (oralni) biljne droge također

sadržavao (vjerojatno u sasvim sličnom omjeru) i THC i CBD.

Johnson 2010 – dvostrokuslijepi, 2-tjedni, multicentrični RCT, placebo kontrola

Ispitanici – odrasli bolesnici s malignim bolestima u terminalnom stadiju koji su najmanje tjedan

dana koristili visoke (najviše podnošljive) doze jakih opijata te unatoč tome javljaju bol intenziteta

4 na skali od 0-10.

Tretmani – bolesnici su radnomizirani da prime Sativex oralni sprej (nabiksimols, 2.7 mg THC, 2.5

mg CBD po aktuaciji) (n=60), THC u obliku oralnog spreja (2.7 mg THC po aktuaciji) (n=58) ili

placebo sprej (n=59). Tijekom prvog tjedna, bolesnici su titrirali dozu na temelju podnošljivosti i

analgezije. Najviša dozvoljena doze bila je 8 aktuacija u 3 sata (najmanje 15 minuta razmaka),


9

odnosno najviše 48 aktuacija tijekom 24 sata (tj. 130 mg THC i 120 mg CBD). Opijati su korišteni na

isti način kao i prije studije

Ishodi – primarni ishodi su bili: udio bolesnika koji na kraju 2-tjednog liječenja javio 30%

smanjenje intenziteta boli na skali 0-10 (što se smatra klinički važnom promjenom), te prosječno

sniženje intenziteta boli.

Glavni rezultati – u skupini na Sativexu, 10/60 bolesnika odustalo je od liječenja zbog nuspojava; u

skupni na THC 7/58, a u skupini na placebu 3/59. Glavne nuspojave bile su pospanost, mučnina,

omaglica i suha usta. Prosječni broj aktuacija Sativexa bio je 9/dan (oko 24 mg THC i 22.5 mg CBD),

THC 8.3/dan i placeba 9.6/dan. U ITT analizi, udio „respondera“ u skupini na Sativexu bio je 43%, u

skupini na HTC 23% i u skupini na placebu 21% (podešeni OR Sativex-placebo 2.81, 1.22-6.50). I

prosječno sniženje skora (kraj vs. početak) bilo je veće uz Sativex (-1.37) nego uz THC ili placebo (-

1.01 i -0.69). Podešena razlika Sativex-placebo 0.67, p=0.014.

Johnson 2013 – je otvorena ekstenzija glavne studije. Ukupno 39 bolesnika nastavilo je liječenje

Sativexom. Doze su ostale uglavnom nepromijenjene. 15/39 liječeno je <2 tjedna, ostali su postupno

otpadali s tretmana tijekom 1 godine i to zbog nuspojava (23/39), gubitka djelotvornosti (3/39) i

niza drugih razloga.

Portenoy 2012 – multicentrični, dvostrukoslijepi, placebo kontrolirani RCT, 3 različite doze

Sativexa

Ispitanici – kao u prethodnoj studiji

Tretmani i tijek studije – ispitanici su randomizirani na Sativex 4 aktuacije dnevno (10.8 mg THC, 10

mg CBD) (n=91), 10 aktuacija dnevno (27 mg THC, 25 mg CBD) (n=88), 16 aktuacija dnevno (43 mg

THC, 40 mg CBD) (n=90) ili placebo (n=90). Tijekom prvih 7 dana, doza je postupno povećavana (od

1 do 4, do 10 ili do 16), i zatim je iduća 2 tjedna podešena. Od 21.-35. dana bilo je 14-dnevno

evaluacijsko razdoblje. Opioidi su nastavljeni kako je bilo i prije studije.

Ishodi – kao i u prethodnoj studiji

Glavni rezultati – s rastućim dozama, to je više bolesnika odustajalo od liječenja zbog nuspojava:

3/91 na placebu, 5/91 najniža doza, 6/88 srednja doza i 20/90 najviša doza. Ukupno, udio onih s

30% sniženjem boli nije se razlikovao za Sativex vs. placebo. Međutim, u analizi koja je evaluirala

prosječni dnevni skor boli tijekom 14 dana, najniža i srednja doza bile su bolje od placeba.


10

Sustavni pregledi relevantne literature (Ben Amar 2006, Martin-Sanches 2009, Health Canada 2013)

identificirali su nekoliko drugih studija „kanabinoida“ u ublažavanju boli u bolesnika s malignim

bolestima:

Jedan dvostrukoslijepi RCT, križni, u kojem su evaluirani dronabinol 10 mg, 20 mg, kodein

60 mg i 120 mg i placebo u 36 bolesnika. 20 mg dronabinol bio je sličan po učinku 120 mg

kodeina, no izražene nuspojave – opijenost, ataksija, konfuzija.

3 dvostukoslijepa RCT s 30, 15 i 35 bolesnika bolesnika, placebo kontrolirani, u kojima je

evaluiran benzpiranoperidin – sintetski THC analog (4 mg) u usporedbi s kodeinom 50 mg,

ili samo s placebom. U dvije studije BPN je bio superioran placebu, u jednoj nije.

Kako se vidi, NEMA STUDIJA u ovoj indikaciji u kojima je evaluirana „pušena marihuana“ ili pak neki

drugi pripravak biljne droge, osim Sativexa, koji je u suštini ekstrakt prirodnih THC i CBD.

Kritički osvrt

Pomalo neočekivano (obzirom na poznatu ulogu endogenog kanabinoidnog sustava u procesuiranju

boli), Sativex je jedini pripravak „kanbinoida/kanabisa“ koji je suvislije evaluiran u ovoj indikaciji.

Strogo uzevši, od dvije kvalitetne studije, jedna je, prema primarnom ishodu, „pozitivna“, druga

„negativna“, no činjenica je da se zapravo obje mogu smatrati dokazom djelotvornosti Sativexa u

ovom specifičnom scenariju. Nedjelotvornost samog THC oralnog spreja u jednoj studiji, te

varijabilni rezultati s razmjerno visokim dozama dronabinola i BPN, ukazuju da sam „THC princip“

možda i nije dostatan za „dobar analgetski učinak“, odnosno da CBD također ima određenu važnost.

Podaci iz studija sa Sativexom potencijalno su korisni za moguću primjenu magistralnog

pripravka biljne droge koji sadrži THC i CBD, i to od biljne droge kemotipa koji sadrži slične

količine THC i CBD – primjerice 2.5/2.0 mg po kapsuli (za razliku od pripravka preporučenog za

bolesnike s MS [2.5 mg THC, 1.25 mg CBD po kapsuli]). U MS, preporučene/djelotvorne doze

Sativexa (oko 30-tak mg THC i nešto malo manje CBD dnevno) i oralnog pripravka suhog ekstrakta

kanabisa bile su slične - isti red veličine za dozu THC, no niže doze CBD zbog drugačijeg omjera THC-

CBD. U prikazanim studijama Sativexa u bolesnika s malignim bolestima i bolovima unatoč terapiji

opioidima – „ciljna“ doza je najverojatnije oko 10 aktuacija dnevno (prosječni broj aktuacija u

jednom RCTu bio je 9, u drugome, „uspješna“ doza je bila reda veličine 6-10 aktuacija dnevno), što


11

iznosi oko 27 mg THC i 25 mg CBD, a najviša odobrena preporučena doza je 12 aktuacija dnevno (32

mg THC/30 mg CBD). Doza se uvodi postepeno, od jedne do 4-6 aktuacija tijekom dana, tijekom 5-7

dana. Po analogiji s MS, sličan analgetski učinak (u istom „scenariju“) mogao bi se očekivati od

oralnog pripravka biljne droge (ulja otopina suhog ekstrakta) s 2.5 mg THC / 2.0 mg CBD po dozi,

koji bi se dozirao do 12-15 kapsula dnevno, s postepenom titracijom tijekom 7 dana, sukladno

podnošljivosti.

Reference:

Ben Amar M. Cannabinoids in medicine: a review of their therapeutic potential. J Ethnopharmacol

2006; 105:1-25.


cannabinoids. 2013.

Johnson JR, Burnell-Nugent M, Lossignol D et al. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-

controlled, parallel-group study of the efficacy, safety and tolerability of THC:CBD extract and

THC extract in patients with intractable cancer-related pain. J Pain Symptom Manage 2010;

39:167-179.

Johnson JR, Lossignol D, Burnell-Nugent M et al. An open-label extension study to investigate the

long-term safety and tolerability of THC/CBD oromucosal spray and oromucosal THC spray in

patients with terminal cancer-related pain refractory to strong opioid analgesics. J Pain Sympt

Manage 2013; 46:207-218.

Lynch ME, Campbell F. Cannabinoids for treatment of chronic non-cancer pain; a systematic review

of randomized trials. Br J Clin Pharmacol 2011; 72:735-744.

Martin-Sanchez E, Furukawa TA, Taylor J, Maritn JLR. Systematic review and meta-analysis of

cannabis treatment for chronic patin. Pain Medicine 2009; 10:1353-1368.

Portenoy RK, Banae-Motan ED, Allende S et al. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with

poorly-controlled chronic pain: a randomized placebo-controlled dose-graded trial. J Pain 2012;

13:438-449.


12

Preporuka

Sativex (nabiksimols) jedini je pripravak „kanabinoida/kanabisa“ za kojeg postoje relevantni podaci

o analgetskoj djelotvornosti (kao „add-on“ na najviše podnošljive doze jakih opioida) u bolesnika s

uznapredovalom/terminalnom malignom bolešću i kroničnom umjerenom do srednje teškom boli.

Ukoliko proizvod bude odobren za tu indikaciju u RH, njegova primjena bit će u skladu s

regulatornim odobrenjem, odnosno, bude li odobren samo za MS, moguće kao „off-label“ primjena

prema odluci nadležnog liječnika.

Prema analogiji s MS, moguće je da oralni pripravak suhog ekstrakta biljne droge kemotipa koji

sadrži slične količine THC i CBD – dakle, kapsule koje sadrže uljnu otopinu ekstrakta s, primjerice,

2.5 mg THC/2.0 mg CBD po dozi (ili slično tome), u ukupnoj dnevnoj dozi od 12-15 kapsula (30-37.5

mg THC / 24-30 mg CBD), razdijeljeno u 4-6 dnevnih primjena poluči sličan analgetski učinak kao

nabiksimols u „scenariju“ umjereno do srednje teške boli unatoč primjeni najviše podnošljive doze

opijata u bolesnika s malignom bolešću.

Preporuka je Ministarstvu zdravstva da sponzorira jednu 2-3-tjednu placebo-kontroliranu studiju u

otprilike 80-tak takvih bolesnika (80% snage za detektirati razliku od 25% u proporciji

„respondera“ kako je definirano u studijama Sativexa – npr., 20% placebo vs. 45% kanabis, na

dvostranoj razini alfa 0.1). No, bez obzira na provođenje ili ne provođenje takve studije, navedeni

pripravak koristio bi se isključivo na slijedeći način:

Indiciran je u bolesnika koji unatoč visokim (još uvijek podnošljivim) dozama opijata trpe

umjerenu do srednje tešku bol;

Pripravak bi trebalo uvoditi postepeno, tijekom 5-7 dana i konačnu dozu odrediti prema

podnošljivosti – od 2 kapsule dnevno (jedna ujutro jedna uvečer), povećavajući prvo

frekvenciju (3 puta dnevno, pa 4 puta dnevno po jedna kapsula), a zatim i broj (npr. 4 puta

dnevno po dvije kapsule) do 4 x 3 kapsule dnevno ili 5 x 3 kapsule dnevno – dakle u

razmacima od 4-6 sati tijekom budnog dijela dana, odnosno tijekom svih 24 sata. Tijekom

prvog tjedna ne treba očekivati terapijski učinak, već dozu povećavati do preporučenog

maksimuma ili najviše doze koja se još dobro podnosi.

Ukoliko se uz podnošljivu dozu tijekom iduća dva tjedna ne vidi terapijski učinak (bolovi ne

jenjavaju ili se pogoršavaju, odnosno, potrebno je povećati dozu opijata) – liječenje treba

prekinuti.

Ako se postigne analgetski učinak, liječenje treba nastaviti dokle god to podnošljivost

dopušta ili do „gubitka djelotvornosti“.


13

3. Liječenje kaheksije/stimulacija apetita u bolesnika s malignim

bolestima

Za razliku od HIV/AIDS bolesnika, dronabinol je samo vrlo oskudno istraživan za stimulaciju

apetita/liječenje kaheksije u ovoj indikaciji bez jasnih znakova djelotvornosti. Podaci za druge

pripravke (uključujući „pušenu marihuanu“) gotovo da i ne postoje. Stoga, u ovom času nije moguće

donijeti nikakvu preporuku. Ne može se, međutim, isključiti da bi oralni pripravak ekstrakata biljne

droge preporučen kao magistralna alternativa Sativexu za ublažavanje boli, mogao imati neki

koristan učinak, no to je samo pretpostavka.

Reference:


cannabinoids. 2013.

Medicinska uporaba kanabinoida / kanabisa u bolesnika s ... · smislu liječenja malignih bolesti....

Documents

Transcript of Medicinska uporaba kanabinoida / kanabisa u bolesnika s ... · smislu liječenja malignih bolesti....