Medición de Tamaño de Partículas por Difracción de Luz ... · Definiciones y principios de la...
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Medición de Tamaño de Partículas por Difracción de Luz Laser Estática
Modelo Clásico y Nuevos Conceptos para la Validación de Procedimientos
HORIBA ScientificCaracterización de Partículas
Oscar Quattrocchi
Mayo 21 de 2020
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Resultados de Difracción para el tamaño de partículas
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0 .0 2 5 .0Distribución de Tamaño de Partícula (µm)
Mediana d0.5
50% de partículas debajo de este diámetro
10% de partículas debajo de este diámetro
Sensible a partículas pequeñas
Resultados de Difracción para el tamaño de partículas
Medianad0.1
Medianad0.9
D[3,2] D[4,3] Sensible a partículas grandes
90% de partículas debajo de este diámetro
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es inversamente proporcional al diámetro de la partículasen = n /d
Definiciones y principios de la DifracciónExperimento de Young de la doble rendija
n: Orden de difracción: Longitud de ondad: Distancia entre rendijas: Ángulo de difracción
es inversamente proporcional a la distancia entre rendijassen = n /d
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Partículas GrandesAngulo pequeñoAlta intensidad
Partículas PequeñasAngulo grandeMenor intensidad
Definiciones y principios de la Difracción
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ReflexiónRefracción
Absorción
Difracción
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300 20050
Definiciones y principios de la Difracción
Modelo de Fraunhoffer
Modelo de Mie SENS
OR nk
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Segregación del Material
Muestreo
Tamaño de Partícula
Preparación de muestra
Extracción de muestra
Error Instrumental
Error %
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Métodos usuales de muestreo• Espátula• Cono y cuarteo• Canales de división• Mesa divisora• Divisor rotativo• Robador
Muestreo
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Surfactantes y estabilizadores de Uso Habitual
SURFACTANTES1. Photo-Flo 200 - no-iónico (humectante ® Kodak)2. Igepal CA630 (ANTES Nonidet P40)3. Darvan C - aniónico o catiónico4. Span 85, Span 805. Daxad - 236. Tween 80, Tween 207. Tritón X100, Tritón XL80N8. Surfinol9. Polidadmacs (polielectrolitos)10. Dioctil sulfosuccinato de sodio
Dispersantes habituales1. AGUA2. Alcohol isopropílico3. Glicerina / agua4. Etilenglicol / agua5. Hexano o Heptano6. Tolueno7. Metil-etil cetona8. Aceite de Silicona
ESTABILIZADORES1. Hexametafosfato de sodio2. Pirofosfato de sodio
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Factores• Dispersantes• Surfactantes• Velocidad agitación• Velocidad circulación• Ultrasonido
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Factores• Transmitancia• Índice de refracción• Coeficiente de extinción
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Típicamente, la validación de un procedimiento se puede determinar por la
evaluación de su especificidad, linealidad, rango, exactitud, precisión y robustez.
En el análisis del tamaño de partículas por difracción de luz láser no aplica la
especificidad, según la definición de la ICH, y no es posible discriminar los
diferentes componentes en una muestra, ni discriminar entre aglomerados y
partículas dispersas a menos que se complemente adecuadamente con técnicas
microscópicas. No se puede aplicar a este procedimiento la exploración de una
relación lineal entre concentración y respuesta o un modelo matemático de
interpolación. Más que evaluar la linealidad, este método requiere la definición de
un intervalo de concentración dentro del cual el resultado de las mediciones no
varíe significativamente.
Validación USP <429> (armonizado)
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Las concentraciones por debajo de ese intervalo producen un error debido a la
deficiente relación señal-ruido, mientras que las concentraciones por encima de
ese intervalo producen un error debido a la dispersión múltiple. El rango depende
principalmente del hardware del instrumento. La exactitud se debe confirmar a
través de una apropiada calificación del instrumento y de una comparación con un
análisis microscópico, mientras que la precisión se puede evaluar por medio de
una determinación de repetibilidad.
La repetibilidad que se consiga con el método depende principalmente de las
características del material (molido o sin moler, robusto o frágil, ancho de la
distribución de su tamaño, etc.) mientras que la repetitividad requerida depende
del propósito de la medición.
Validación USP (armonizado)
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No es posible especificar límites obligatorios en este capítulo puesto que la
repetitividad (diferentes preparaciones de la muestra) puede variar
apreciablemente de una sustancia a otra. Sin embargo, una buena práctica
consiste en aspirar a criterios de aceptación para repetitividad, tales como % RSD
≤ 10% [n = 6] para cualquier valor central de la distribución (p.ej., para d50). Los
valores a los lados de la distribución (p.ej., d10 y d90) serán sometidos a criterios de
aceptación menos estrictos, como % RSD ≤ 15% [n = 6]. Por debajo de 10 mm,
estos valores deben duplicarse.
La robustez se puede analizar durante la selección y optimización de los medios y
fuerzas de dispersión. El cambio de la energía dispersante se puede monitorear
por el cambio en la distribución del tamaño de las partículas.
Criterios de Aceptación
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Implementación de ciclo de vida y QbDQbD es una aproximación holística al desarrollo de un producto
La premisa fundamental de QbD es que la calidad puede ser diseñada dentro de un proceso a través de la implementación sistemática de estrategias de optimización, a partir del entendimiento de la respuesta del sistema de calidad a una serie de factores, y el uso de estrategias de control para asegurar la calidad en forma continua.
Nuevos pensamientos
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Materiales
ProductoQCA: SPECS
Maquinas
Manufactura
Concepto Global
ICH Q8-2009 Pharmaceutical developmentICH Q9-2005 Quality Risk ManagementICH Q10-2008 Pharmaceutical Quality SystemICH Q11-2011 Development and manufacture of drug substances
(chemical entities and biotechnological/biological entities)ICH Q12-2017 Technical and regulatory considerations for
pharmaceutical product lifecycle management
Reactivos
Resultado Reportable QCA: TMU
Sistemas
Procedimiento
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PROCESOENTRADAS SALIDAS
Factores Controlables
Factores Incontrolables Definición de ATP
ATP- Determinación del tamaño de partícula en [material] en un rango entre [… y … µm] con una incertidumbre no mayor de [… %]
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ParticulaTamañoonDistribuci
OPERADOR
GLP
MICROSCOPIA
CALIFICACION
RANGO
MEDICION
DISPERSION
MUESTREO
segregacion
amplitud disp
tamaño particula
estabilizadores
tensioactivo
agua-organico
indice refraccioncoef extincion
ultrasonidocirculacion
agitaciontransmitancia
3 nm-8 um
0.01-3000 um
1-600 um
Exactitud
Precision
tamañoverificacion
verificacion US
morfologia part
21CFR11
SOP
Conocimiento
Entrenamiento
Diagrama de Ishikawa para Difraccion de Luz Láser Estático
Brainstorming de atributos de calidad y parámetros de proceso
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DoE
Respuesta DoE Medición dp D[4,3], d50, d90, d10.Span
Factores DoE TransmitanciaVelocidad agitaciónVelocidad circulaciónTiempo ultrasonido
Niveles DoE Transmitancia 90-98Velocidad agitación 1-8Velocidad circulación 1-8Tiempo ultrasonido 0-60
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DoE2 niveles2 factores
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DoE2 niveles4 factores
34
DoE3 niveles4 factores
223= 8.388.608 pruebas
Combinaciones del Análisis factorial niveles factores2 factores (A y B)
2 niveles (0 y 1)Diseño factorial completo: 4 pruebas
A1B1A0B0A1B0A0B1
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Principio de Pareto
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Análisis de Riesgos223= 8.388.608 pruebas
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Análisis de Riesgos
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Análisis de Riesgos
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Análisis de Riesgos
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Seguimiento durante el ciclo de vida
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Conclusiones
La incorporación de los principios de QbD al desarrollo y validación de procedimientos analíticos busca mejorar y consolidar el conocimiento del método, mediante el análisis multivariado de los factores que intervienen en el proceso del análisis para comprender su efecto individual y combinado sobre la calidad del resultado, a la vez que promueven el control periódico y sistemático del procedimiento para mantenerlo en estado de control, y promover la mejora continua.
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Muchas Gracias
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