Medición de NP de Antimicrobianos y Antifungicos en UCIN · SeraneT, ZengeyaS, PenfordG, et...
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Medición de niveles plasmáticos de
antimicrobianos y antifungicos en UCIN
QF Rubén Hernández Mazurek
Hospital Clínico San Borja Arriaran
Agenda
• Introducción.
• Monitorización de :
Vancomicina.
Aminoglicósidos.
Voriconazol.
• Conclusiones.
Introducción
Mayor % de agua corporal-
Cambio en el VDFunción renal disminuida-
Cambios en el Clr
Función hepática inmadura-
Cambios en el metabolismoHipoalbuminemia- Mayor
fracción de fármaco libre
Dosing in neonates: special considerations in physiology and trial design. Pediatric Research 2014
Introducción
Thakkar N, Salerno S, Hornik C, at al..Clinical Pharmacology Studies in Critically Ill Children. Pharm Res. 2016 Sep.Roberts J.Using PK/PD to optimize antibiotic dosing for critically ill patients. Curr Pharm Biotechnol. 2011 Dec;12(12):2070-9.
Abdul-Aziz M, Lipman J, Akova M. Is prolonged infusion of piperacillin/tazobactam and meropenem incritically ill patients associated with improved pharmacokinetic/pharmacodynamic and patient outcomes? An observation from the Defining Antibiotic Levels in Intensive care unit patients (DALI) cohort. J Antimicrob Chemother, 2015.
Introducción
B-Lactámicos Aminoglicosidos
Vancomicina
Fluoroquinolonas
¿Qué sabemos de la vancomicina?
Alta variabilidad intra-interindividual.
Estrecho margen terapéutico.
Múltiples esquemas de dosificación.
Excreción renal en un 90% aprox.
UPP variable en neonatos.
Discreta llegada a SNC, pulmón , hueso y
corazón.
http://www.courses.ahc.umn.edu/pharmacy/6124/slides/vanco_2002.pdfMadigan T, Teng C, Koshaish J, et al . Optimization of Vancomycin Dosing in Very Low-Birth-Weight Preterm Neonates. Am J Perinatol. 2015 January ; 32(1): 83–86.
PK/PD de Vancomicina
PK/PD de Vancomicina
PK/PD de Vancomicina
PK/PD de Vancomicina
¿Qué solicitar?
• Nivel Valle , es decir 30 minutos previo a la nueva dosis. En caso de
SAMR con CIM de 2 mcg/ml o SCN con CIM de 4 mcg/ml; se puede
monitorizar peak y valle para calcular AUC.
Medición de NP de Vancomicina
¿Cuando solicitar?
• Cuando se logra el estado de equilibrio…. Pero clínicamente que
significa esto.
¿Cuándo solicitar?
• La vida media de vancomicina enneonatos es 4-7 hrs, por lo cual sepodría medir al segundo día.
• Excepciones:
• Falla renal.
• Pacientes con shock
.
Janssen E, Välitalo P, Allegaert K, et al.Towards Rational Dosing Algorithms for Vancomycin in Neonates and Infants Based on Population Pharmacokinetic Modeling. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Dec 7;60(2):1013-21
¿ Cual es el RT de Vancomicina?
Ajuste de dosis
¿ Cual es el RT de Vancomicina?
Ajuste de dosis
Ajuste de dosis
• Supraterapéutico:
Paciente de 35 semanas de EG y 21 días de vida.
Inicia vancomicina 20 mg cada 6 horas por
hemocultivo positivo a cocaceas Gram positivas en
racimo. Previo la quinta dosis de controla un nivel
valle con valor de 51,3 mg/l. ¿Que hacemos?
Función renal¿Toma de la
muestra?
Ante alta
sospecha,
recontrolar NP
Nefrotoxicos
concomitantes
Ajuste de dosis
• Si función renal esta normal y el nivel esta bien
tomado. Siempre suspender ante un nivel
supraterapeutico.
• En este caso, se suspende por 24 horas y se
recontrola un nuevo nivel plasmático con valor de 15
mg/l. ¿Que hacemos?
• En este caso de deja como posología 20 mg c/24 h.
Nefrotoxicos
concomitantesCIM bacteria
Foco infeccioso
Ajuste de dosis
Ajuste de dosis
Ajuste de dosis
• Subterapeutico:
Paciente de 31 semanas de EG y 18 días de vida(peso 1,7 kg). Inicia vancomicina 25 mg cada 8horas, por bacteremia SCN (CIM 2 mg/l). Previola quinta dosis de controla un nivel valle convalor de 7,8 mg/l. ¿Qué hacemos?
Foco infeccioso CIM bacteria
Incrementar la dosis, dar más veces al día y aumentar el tiempo de infusión.
Ajuste de dosis
Otras consideraciones
• Que pacientes son susceptibles de
monitorización. En general todos los que
utilicen vancomicina (excepto tratamientos
empíricos con duración menor a 72 horas).
• Es necesario repetir un nivel plasmático ,
luego de tener un nivel dentro de rango
terapéutico. Solo en tratamientos prolongados
esta recomendado volver a monitorizar
vancomicina.
Consideraciones Prácticas
• Bactericida. (% de R muy bajo).
• Vida media corta.
• ~ 98% se excreta en forma inalterada por el
riñón.
• Efecto post antibiótico.
• Dado sus características; su FK se ve alterada
por EG,DAP,uso de AINES y asfixia.
Sherwin K.Amikacin in neonates: dosing recommendations should be based on both pharmacokinetics and dynamics. Singapore Med J 2010; 51(1) : 89Allegaert K, Anderson BJ. Interindividual variability of aminoglycoside pharmacokinetics in preterm neonates at birth. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62:1011-2.
Allegaert K, Sherwin CM. Amikacin in neonates: dosing recommendations should be based on both pharmacokinetics and dynamics.Singapore Med J. 2010 Jan;51(1):88-9.Pineda L,, Watt, K. New Antibiotic Dosing in Infants. Clin Perinatol 42 (2015) 167–176.
Serane T, Zengeya S, Penford G, et al.,Once daily dose gentamicin in neonates — is our dosing correct?, Acta Pædiatrica ,2009 98, pp. 1100–1105 Siddiqi A, Khan D A, Khan F A, et al. Therapeutic drug monitoring of amikacin in preterm and term infants. Singapore Med J 2009; 50(5): 486-489
Consideraciones Prácticas
Peak
Valle
Eficacia Clínica
Seguridad
Allegaert K, Sherwin CM. Amikacin in neonates: dosing recommendations should be based on both pharmacokinetics and dynamics.Singapore Med J. 2010 Jan;51(1):88-9.
Pineda L,, Watt, K. New Antibiotic Dosing in Infants. Clin Perinatol 42 (2015) 167–176.
Monitorización de aminoglicosidos
¿Qué solicitar?
• Nivel Peak (30 minutos post finalizada infusión) para evaluar eficacia.
• Nivel valle (30 minutos previo a una nueva dosis) para evaluar
seguridad (Nefrotoxicidad)
Medición de NP de Aminoglicosidos
¿Cuando solicitar?
• Tienen una vida media variable en neonatos, pero en general se
puede monitorizar tras la segunda dosis .
• ¿ Cual es el RT de Aminiglicosidos?
Ajuste de dosis
Sherwin C, Svhan S, Reith D, et al. Individualised dosing of amikacin in neonates: a pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. Eur J Clin Pharmacol .2009 Jan (65) :705–713Pejović B, Ranković-Janevski M, Bozinović-Prekajski N. Aminoglycoside trough levels in neonates. Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan-Feb;138(1-2):50-5.
Setiabudy R, Suwento R, Rundjan L, Yasin FH, Louisa M, Dwijayanti A, Simanjuntak E..Lack of a relationship between the serum concentration of aminoglycosides and ototoxicity in neonates. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013 May;51(5):401-6
80 neonatos
EG:24-41 semanas
Peso: 930 – 2100 gramos
• ¿ Cual es el RT de Aminiglicosidos?
Ajuste de dosis
Pejović B, Ranković-Janevski M, Bozinović-Prekajski N. Aminoglycoside trough levels in neonates. Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan-Feb;138(1-2):50-5.
Setiabudy R, Suwento R, Rundjan L, Yasin FH, Louisa M, Dwijayanti A, Simanjuntak E..Lack of a relationship between the serum concentration of aminoglycosides and ototoxicity in neonates. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013 May;51(5):401-6
RT peak: 8 veces la CIM
RT valle: Menor a 2 mg/ml
Ototoxicidad no se relaciona ni con peak ni valle
Ajuste de dosis
¿Peak
Cmax/CIM > 8 ?
¿Valle < 1 mg/l?
Mantener dosisMantener dosis,
Ampliar intervalo
Aumento de dosis
mantener intervalo
Aumento de dosis aumento de intervalo
El aumento del peak es lineal generalmente. A la hora de ajustar un nivelvalle hay que tener en cuenta , nefrotoxicos concomitantes (Ej. Ibuprofeno ,
disminuye hasta un 20% clearence de amikacina)
Allegaert K, Rayyan M, Anderson B. Effect of ibuprofen administration on renal drug clearance in the first weeks of life. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006 Oct;28(8):519-22.
Si
Si
¿Peak
Cmax/CIM > 8 ?
Si
¿Valle < 1 mg/l?
No
¿Peak
Cmax/CIM > 8 ?
No
¿Valle < 1 mg/l?
Si
¿Peak
Cmax/CIM > 8 ?
No
¿Valle < 1 mg/l?
No
Otras consideraciones
• Que pacientes son susceptibles de
monitorización. En general todos los que
tengan un cultivo positivo (principalmente
bacteremia). Pacientes con alto riesgo de
nefrotoxicidad.
• Es necesario repetir un nivel plasmático ,
luego de tener un nivel dentro de rango
terapéutico. Solo en tratamientos prolongados
esta recomendado volver a monitorizar (sobre
todo nivel valle).
Consideraciones Prácticas
• Fungicida de amplio espectro
• Aprobado su uso en pacientes mayores de 2
años.
• Amplio metabolismo principalmente por
CYP2C19. Múltiples interacciones
farmacológicas.
• Alta variabilidad farmacocinética.
• Estrecho margen terapéutico.
PK/PD de Voriconazol
Aumento de hepatotoxicidad con Cmin> 3 mg/l y aumento de
neurotoxicidad con Cmin> 4 mg/l. A pesar des esto el rango
establecido es entre 1-5 mg/l.
Haiying J, Tiansheng W, Bonnie A, et al. Trough concentration of voriconazole and its relationship with efficacy and safety: a systematic review and meta-analysis. JAC, 2016.
¿Qué solicitar?
• Nivel Valle , es decir 30 minutos previo a la nueva dosis.
Medición de NP de Voriconazol
¿Cuando solicitar?
• Tras 72 horas de iniciado el tratamiento
Experiencia voriconazol neonatos
27 ddv y 14 ddv. Utilizaron voriconazol (4mg/kg c/12 hrs) durante dos semanas para
completar tratamiento por candidiasis
sistémica. No registra NP ni RAM.
Ajuste de dosis
• Supraterapeutico , suspender y reevaluar con nuevos
niveles.
• Subterapeutico, si es menor a 0,5 mg/l evaluar
posología cada 8 horas.
• Considerar siempre que voriconazol tiene múltiples
interacciones farmacológicas,
• Fenitoina y Fenobarbital: Disminuyen niveles de
voriconazol.
• Omeprazol: Aumenta niveles de voriconazol.
Conclusiones
• La monitorización de antimicrobianos y antifungicos
debe realizarse una vez llegado al estado de
equilibrio. Previo cuarta dosis vancomicina,
segunda dosis amikacina y tres días voriconazol.
• El ajuste de dosis luego de la toma de un nivel
plasmático debe ser realizado teniendo en cuenta el
microorganismo y los medicamentos concomitantes
del paciente para maximizar seguridad y eficacia.