Medicijnonderzoek voor Myotone Dystrofie · 2019. 12. 4. · Afdeling Celbiologie Afdeling...
Transcript of Medicijnonderzoek voor Myotone Dystrofie · 2019. 12. 4. · Afdeling Celbiologie Afdeling...
Medicijnonderzoek voor Myotone Dystrofie
Dr. Rick Wansink Associate Professor - Moleculaire Mechanismen van Neuromusculaire Ziekten
Spierziektecongres - 14 sept 2019 - Veldhoven
Succes & Uitdaging
De bouw van DNA
2
GTCCAGCATCTGCAGCTCAGCTCGAATGCGCGTTACGATCGCTGAGCCATGCCTACG
Vier DNA bouwstenen:
De CTG herhaling in myotone dystrofie
3
…CTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTG…
5 - 37 (gezond)
38 tot meer dan 3000 (myotone dystrofie)
4
= CTGCTGCTGCTGCTGCTGCTG
De CTG herhaling is te lang bij patiënten
met myotone dystrofie
De CTG herhaling verschilt per patiënt
5-37 gezond, geen drager
38-50 premutatie (ziekte in nageslacht)
Type (optreden eerste symptomen)
80-200 I: late vorm
150-400 II: volwassen-vorm
300-800 III: puber-vorm
500-1000 IV: kinder-vorm
> 800 V: congenitaal (aangeboren)
5
• is aanwezig in iedere cel
• langere herhaling = ernstiger ziekteverloop
Gentherapie (CRISPR/Cas)
gecorrigeerde spierstamcellen
injectie in bloedvat
6
CRISPR/Cas enzym 1
CRISPR/Cas enzym 2
7
Medicijntherapie:
Hoe veroorzaakt een te lange CTG herhaling de ziekte?
8
Medicijntherapie:
Hoe veroorzaakt een te lange CTG herhaling de ziekte?
te lange CTG herhaling in DNA
schadelijke kopie (RNA)
“cel-stress”
functieverlies en sterfte van cellen
functieverlies organen (spier, hart, hersenen, ...) (symptomen bij de patiënt)
ZIEKTEPROCES
Hoe kunnen we dit ziekteproces
stoppen of keren?
9
te lange CTG herhaling in DNA
ZIEKTEPROCES
X schadelijke kopie (RNA)
“cel-stress” gezonde cel
herstel van orgaanfunctie
te lange CTG herhaling in DNA
Gentherapie
[1] CTG herhaling verwijderen of corrigeren (= CRISPR gentherapie)
10
Strategieën voor medicijntherapie
schadelijke kopie (RNA)
“cel-stress”
[2] verlengen van de herhaling remmen
[3] RNA onschadelijk maken (= oligotherapie)
ZIEKTEPROCES STRATEGIE
te lange CTG herhaling in DNA
[4] Celstress wegnemen
functieverlies en sterfte van cellen
functieverlies organen (spier, hart, hersenen, ...) (symptomen bij de patiënt)
11
schadelijke kopie (RNA)
“cel-stress”
[3] RNA onschadelijk maken (= oligotherapie)
ZIEKTEPROCES STRATEGIE
te lange CTG herhaling in DNA
gezonde cel
Strategieën voor medicijntherapie
Wetenschappelijk onderzoek aan myotone dystrofie
12
= laboratorium voor onderzoek aan myotone dystrofie
= farmaceutische industrie die werkt aan myotone dystrofie
13
Strategieën voor therapie
schadelijke kopie (RNA)
“cel-stress”
[2] verlengen van de herhaling remmen
[1] CTG herhaling verwijderen of corrigeren (= CRISPR gentherapie)
[3] RNA onschadelijk maken (= o.a. oligotherapie)
ZIEKTEPROCES STRATEGIE
te lange CTG herhaling in DNA
[4] Celstress wegnemen
functieverlies en sterfte van cellen
functieverlies organen (spier, hart, hersenen, ...) (symptomen bij de patiënt)
√
√ √
X
Oligotherapie: actieve ‘plakkertjes’
schadelijke kopie (RNA)
te lange CTG herhaling in DNA
gezonde cellen en herstel van orgaanfunctie ?
14 Wheeler et al., Nature, 2012
Plakkertjes actief in cellen Plakkertjes actief in muizen
Slechte opname in patiënten Klinische studie (trial) gestopt
√ √ X X
15
Medicijntoediening, -opname, -afbraak en -uitscheiding
16
Oligotherapie: nanodeeltjes voor betere opname (1)
‘plakkertje’ (oligo)
verpakkingsmateriaal
17
Oligotherapie: nanodeeltjes voor betere opname (2)
Van der Bent et al., FASEB J, 2019
“Klein-moleculaire” therapie: betere opname?
schadelijke kopie (RNA)
te lange CTG herhaling in DNA
gezonde cellen en herstel van orgaanfunctie ?
18
Verminderen cell stress: klinische trial net gestart
schadelijke kopie (RNA)
“cel-stress”
te lange CTG herhaling in DNA
gezonde cellen en herstel van orgaanfunctie ?
19
Leren van successen bij andere spierziektes
20
• Spinale musculaire atrofie (SMA)
• Spinraza® (nusinersen) • oligotherapie (plakkertje) • injectie in het ruggemerg (ieder kwartaal)
• Zolgensma® • gentherapie (virus zorgt voor correct gen)
• Ziekte van Duchenne • Exondys 51® (eteplirsen)
• oligotherapie (plakkertje)
• intraveneuze toediening • ‘lekke’ spieren
N.B.: Totaal andere ziektemechanisme dan myotone dystrofie !
• Is het veilig genoeg? Zijn er geen ernstige bijwerkingen?
• Hoe moet de werking in de patiënt worden gemeten (binnen 1 jaar)? • bloed, urine, spier, MRI, …. • kosten?
• Hoe ziet de patiëntengroep eruit waarop kan worden getest? • Welk type myotone dystrofie? • Welk symptoom?
• Op welke leeftijd beginnen?
En dan zijn er nog veel andere openstaande vragen ….
21
www.myotonic.org/
Myotone-dystrofie-team
22
Radboud Institute for Molecular Life Sciences
Afdeling Celbiologie Afdeling Biochemie L. Ripken, MSc Prof. R. Brock, PhD R. van Cruchten, MSc N. El Boujnouni, MSc W. van den Broek, BSc M. Willemse, BSc R. Wansink, PhD Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour
Afdeling Neurologie Afdeling Genetica Prof. B. van Engelen, MD, PhD Prof. H. van Bokhoven, PhD F. Smulders R. Ausems, MSc Y. Cornelissen R. Raaijmakers, MSc